DE3611097A1 - Neues, in 11-stellung substituiertes 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neues, in 11-stellung substituiertes 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE3611097A1 DE19863611097 DE3611097A DE3611097A1 DE 3611097 A1 DE3611097 A1 DE 3611097A1 DE 19863611097 DE19863611097 DE 19863611097 DE 3611097 A DE3611097 A DE 3611097A DE 3611097 A1 DE3611097 A1 DE 3611097A1
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Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues in 11-Stellung substituiertes 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.
Aus EP-A-00 39 519 und 00 57 428 sowie aus US-A 36 60 380; 36 91 159; 42 13 984; 42 13 985; 42 10 648; 44 10 527; 44 24 225; 44 24 222 und 44 24 226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulkushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist das 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel I
Die Verbindung der Formel I kann nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindung der Formel I nach folgendem Verfahren:
Durch Umsetzung der Verbindung der Formel II
mit N-Methylpiperazin oder mit dessen Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(I)- chlorid, Eisen(II)-chlorid. Als Salze des N-Methylpiperazins werden vorzugsweise dessen Halogenide, z. B. dessen Hydrochloride, oder dessen Acetate eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, sie gelingt aber auch ohne Verwendung zusätzlicher Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit dem N-Methylpiperazin bzw. dessen Salzen, z. B. dessen Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der Formel II zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert.
Die Ausgangsverbindung der Formel II läßt sich durch Umsetzung des Dilithiumsalzes der Verbindung der Formel III
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist, herstellen.
Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-ons der Formel III in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und +20°C, vorzugsweise aber bei -10°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Säurehalogenids der allgemeinen Formel IV hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Man isoliert die gebildete Verbindung der Formel I nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch und überführt sie anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze.
Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV läßt sich aus der 2-Methyl-4-pentinsäure durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid herstellen.
Die 2-Methyl-4-pentinsäure wird nach der in Bull. Soc. Chim. France, 1954, Seiten 797 und 798, beschriebenen Methode erhalten, ausgehend von Methylmalonsäurediethylester.
Das 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel III wird in dem US-Patent Nr. 34 06 168 beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträgliche Salze enthalten.
Die Verbindung der Formel I läßt sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung verabreicht wird.
Die erhaltene Verbindung liegt aufgrund des Vorhandenseins eines Asymmetriezentrums in der Seitenkette der Formel I als racemisches Gemisch vor. Die Spaltung des. Racemats der Verbindung der Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.
Nach einem üblichen Verfahren zur Enantiomerentrennung wird das Racemat der Verbindung der Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze anschließend unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur ein Enantiomeres wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthese mit einem optisch aktiven enantiomerenreinen Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV durchführt.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; überraschenderweise besitzt diese Verbindung und ihre Salze eine stark antithrombotische Wirkung. Dies zeigt sich deutlich bei der Beeinflussung von Plättchenthromben an Ratten durch die Substanz der Formel I, die bei den Untersuchungen in Form ihres Dihydrochlorids eingesetzt wurde. Im folgenden werden diese Untersuchungen beschrieben.
Beeinflussung von Plättchenthromben an der Ratte
Es wurde im wesentlichen die von Poliwoda, Lilli, Hagemann, Schyma, in Z. ges. exp. Med. 145, 252, (1968) beschriebene Methodik angewandt.
Methodik:
Männliche SPF-Ratten (Chbb: THOM) im Gewicht von 70 bis 90 g, die bis zum Versuchsbeginn freien Zugang zu Futter (Altromin®) und Wasser haben, erhalten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (50 bis 60 mg/kg Pentobarbital-Na). Zur Vermeidung einer Hypothermie werden sie auf einem geheizten Versuchstisch (37°C) gelagert.
Nach Anlegen eines transversalen Bauchschnittes wird eine Dünndarmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Mesenterialvene mit einem Durchmesser von 300 µm unter einem binokularen Operationsmikroskop mit 40facher Vergrößerung eingestellt.
An die Vene wird eine in Glas eingebettete monopolare V4A-Stahl-Elektrode von 100 µm Spitzendurchmesser als Reizkathode angelegt. Die Anode liegt am gleichen Gefäß der Kathode gegenüber. Die Reizung geschieht mit 150 Volt Gleichstrom für die Dauer von 100 µsec. Nach der Reizung wird das Beobachtungsgebiet kontinuierlich mit warmer (37°C) physiologischer Kochsalzlösung bespült.
Entstehung und Wachstum des Thrombus wird unter dem Mikroskop über einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt. Während der gesamten Beobachtungsdauer wird anfangs im 10 sec-Abstand, später jede Minute die prozentuale Einengung des Gefäßdurchmessers durch den Thrombus ermittelt und protokolliert.
Die Werte werden gegen die Zeit in ein Koordinatensystem eingetragen. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve ("area under curve") stellt ein Maß für die Thrombusgröße über die Zeit dar.
Eine Gruppe von 5 Tieren erhält 5 Minuten vor Beobachtungsbeginn 1 mg/kg der Substanz I als Dihydrochlorid intravenös verabreicht (0,1 ml pro 100 g Körpergewicht, Lösungsmittel Aqua dest.). Eine Kontrollgruppe von ebenfalls 5 Tieren erhält bei sonst gleicher Behandlung das Vehikel intravenös.
Die "area under curve" der substanzbehandelten Tiere wird mit der der Kontrolltiere verglichen. Die Reduktion der Thrombusgröße unter Substanzeinfluß wird erfaßt als prozentuale Verminderung des Mittelwertes der "area under curve" der substanzbehandelten Tiere über die gesamte Beobachtungszeit gegenüber dem Mittelwert der Kontrolle.
Die Signifikanz der Verminderung wird berechnet nach dem t-Test für unabhängige Stichproben nach STUDENT (CAVALLI-SFORZA: Biometrie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, Seite 72).
Ergebnis:
Das Dihydrochlorid der Substanz I vermindert in der Dosierung 1 mg/kg i. v. die Größe der elektrisch induzierten Mesenterialthromben bei Ratten hochsignifikant um 29,2%. Es wurde also überraschenderweise gefunden, daß diese Substanz eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung entfaltet.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Substanz der Formel I und ihrer Salze verdeutlichen:
Beispiel 1 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on. a.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester
In eine Alkoholatlösung (hergestellt aus 23 g Natrium und 800 ml absolutem Ethanol) tropft man bei 35-40°C unter Rühren 174 g (1,0 Mol) Methylmalonsäurediethylester ein, rührt noch eine Stunde nach und läßt anschließend bei 45°C 130,8 g (1,1 Mol) Propargylbromid zutropfen. Der Ansatz wird weitere zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser eingerührt und die wässerige Lösung mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende Öl setzt man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ein.
Ausbeute: 187 g (88% der Theorie).
b.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure
Zu einer Lösung von 101 g (1,8 Mol) Kaliumhydroxid in einer Mischung von 560 ml Wasser/Ethanol (1 : 1) gibt man 187 g (0,88 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester und erhitzt den Ansatz unter Rühren während zwei Stunden zum Rückfluß. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum zur Trockne ein und nimmt anschließend den Rückstand in Wasser auf. Die wässerige Lösung wird mit 50%iger Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die vereinigten Auszüge, engt im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 135°C.
Ausbeute: 135 g (98% der Theorie).
c.) 2-Methyl-4-pentinsäure
62,4 g (0,4 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure werden im Ölbad bei 180°C bis zur Beendigung der<ze CO2-Entwicklung erhitzt (ca. 30 Minuten). Man erhält ein gelbliches Öl welches direkt in der nächsten Stufe<ze weiterverarbeitet wird.
Ausbeute: 41 g (91,5% der Theorie).
d.) 2-Methyl-4-pentinsäurechlorid
40 g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäure werden in 85 g Thionylchlorid gelöst und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert anschließend vom Thionylchlorid ab und setzt das erhaltene Säurechlorid ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe ein.
Ausbeute: 46,8 g (100% der Theorie).
e.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 63 g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 1500 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0-10°C 416 ml (0,65 Mol) einer n-Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur eine Stunde weiter, kühlt dann auf 5-10°C ab und tropft bei dieser Temperatur 46,8 g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäurechlorid (nicht gereinigt), gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, in die Reaktionslösung ein. Der Ansatz wird noch drei Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschließend in 2000 ml einer gesättigten Kochsalzlösung eingetragen und mit ca. 2000 ml Essigester verdünnt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie zweimal mit jeweils 500 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als gelbbraunes Produkt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiter verwendet wird.
Rohausbeute: 88 g (96% der Theorie).
Eine kleine Probe wurde säulenchromatographisch gereinigt.
Fp.: 202-204°C (Ether).
f.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Eine Reaktionsmischung, bestehend aus 36,6 g (0,12 Mol) 5,11- Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on, 4 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd, 13,2 g (0,13 Mol) N-Methylpiperazin, 0,2 g Kupfer(I)chlorid und 600 ml Dioxan, wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man über Aktivkohle von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einer Lösung von 15,4 g (0,13 Mol) Maleinsäure in 600 ml Wasser aufgeschlämmt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab, stellt das Filtrat durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch und nimmt das ausgefallene Harz in 600 ml Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit 150 ml Essigester aufgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt. Durch Digerieren in wenig Essigester erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Waschen mit Ether bei 212-214°C schmilzt.
Ausbeute: 30,5 g (60,9% der Theorie).
Beispiel 2 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
28 g (0,067 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on werden in 350 ml absolutem Ethanol aufgeschlämmt und unter Rühren in der Siedehitze mit 45 ml etherischer Salzsäure versetzt. Man erhält vorübergehend eine klare Lösung, die sich nach einiger Zeit wieder eintrübt. Es kommt zur Abscheidung eines feinen Kristallbreis, den man nach dem Abkühlen absaugt und mit 50 ml absolutem Ethanol und 150 ml Aceton nachwäscht.
Fp.: 220-221°C.
Ausbeute: 32,5 g (98,9% der Theorie).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 50 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 50,0 mg Milchzucker148,0 mg Kartoffelstärke 65,0 mg Magnesiumstearat  2,0 mg 265,0 mg
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht:220 mg Stempel:  9 mm
Beispiel II Drag´es mit 50 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Beispiel III Ampullen mit 10 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirkstoff10,0 mg Natriumchlorid 8,0 mg Dest. Wasser ad 1 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel IV Suppositorien mit 50 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff   50,0 mg Zäpfchenmasse
(z. B. Witepsol W 45®1 695,0 mg 1 745,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,745 g
Beispiel V Tropfen mit 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
p-Hydroxybenzoesäuremethylester  0,035 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester  0,015 g Anisöl  0,05 g Menthol  0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirkstoff  5,0 g Natriumcyclamat  1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

Claims (5)

1.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel I und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) Arzneimittel enthaltend 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl- 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on und/oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
3.) Verwendung von 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4- methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on und/oder dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels mit antithrombotischen Eigenschaften.
4.) Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel I und von dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit N-Methylpiperazin oder mit dessen Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt wird und, gegebenenfalls, anschließend die so erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Monohydrochlorid des 4-Methyl-piperazins umgesetzt und die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen von Kupfer(I)-chlorid oder Eisen(II)chlorid durchgeführt wird.
DE19863611097 1985-06-27 1986-04-03 Neues, in 11-stellung substituiertes 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3611097A1 (de)

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