DE3590232T - 1,24-Dihydroxy-Δ↑2↑↑2↑-Vitamin D↓3↓ und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
1,24-Dihydroxy-Δ↑2↑↑2↑-Vitamin D↓3↓ und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
Wisconsin Alumni Research Foundation 614 North Walnut Street
Madison, WI 53705 / USA
Madison, WI 53705 / USA
1,24-Dihydroxy-&22-Vitamin D3 und
Verfahren zu dessen Herstellung
Technisches Gebiet 20
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Vitamin D_ und
ein Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung 1,24-dihydroxylierte-
22
Δ -Vitamin D3~Verbindungen.
Δ -Vitamin D3~Verbindungen.
Seit der Entdeckung, daß die aktive hormonale Form von
Vitamin D bei der Stimulierung des intestinalen Calciumtransports,
des intestinalen Phosphattransports und der Knochen-Calcium-Mobilisierung das 1,25-Dihydroxyvitamin D3
(1,25-(OH)2D3) ist, wurde ein bemerkenswertes Interesse
entwickelt bezüglich der chemischen Synthese von Analogverbindungen dieser Verbindung unter Berücksichtigung
der Auffindung derartiger Analogverbindungen, die entweder
■ ^.
eine erhöhte biologische Aktivität aufweisen oder Spezielle
Wirkungen bezüglich eines bestimmten Zielörgans aufweisen. Die wirksamsten Analogverbindungen, die bislang hergestellt
wurden, sind 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-1,25-dihydroxyvitamin
D3 (26,27,F6~1,25-(OH)2D3) (US-Patentschrift
4 358 406) und 24,24-Difluor-1,25-dihydroxyvitamin
D3 (24,24,F2-I,25-(OH)2D3) (US-Patentschrift 4 201 881).
Diese Verbindungen stellen eine Wirksamkeit zur Verfügung, die mindestens den zehnfachen Wert der natürlichen Hormone
beträgt. Alle anderen Modifizierungen der Seitenkette scheinen die biologische Aktivität zu verringern, mit Ausnahme
der Ergosterol-Seitenkette, die eine NichtSättigung an der Δ -Stellung und eine Methylgruppe an der 24s-Stel~
lung aufweist. Diese Verbindung scheint in gleichem Maße wirksam zu sein bei der Bindung an den Küken-Intestinal-Cytosol-Rezeptor
und bezüglich der biologischen Wirksamkeit gegenüber Säugetieren, zeigt jedoch nur ein Zehntel
der Wirksamkeit bei Vögeln. Es ist somit von Interesse, verschiedene Analogverbindungen herzustellen, worin jede
dieser Modifizierungen getrennt untersucht wird. Ferner ist die Tatsache von Interesse, daß 1,24-Dihydroxyvitamin
D3 (1,24-(OH)2D3) in gleichem Maße wie 1,25-(OH)2D3
wirksam ist bei der Bindung an den Küken-Intestinal-Rezeptor,
jedoch bei der Verabfolgung in vivo 1,24R-(OH)2D3
lediglich ein Zehntel der Wirksamkeit von 1,25-(OH)2D3
aufweist, und daß das 1,24S-Isomer noch weniger wirksam
als das 1,24R-Isomer ist.
Zwei neue Vitamin D-Derivate wurden nun hergestellt. Diese
Verbindungen sind die trans-Isomeren von 1,24-Dihydroxyvitamin
D3 (1,24-(OH)2D3), worin eine Doppelbindung in die
22-Stellung eingeführt wurde und eine Hydroxylfunktion in
der S- und R-Sfcellung am Kohlenstoffatom 24 substituiert
wurde. Die Verbindungen sind (22E,24S)-1,24-Dihydroxy-Δ -
vitamin D und (22E,24R)-1,24-Dihydroxy-A2^-vitamin D_.
Beide Verbindungen weisen eine dem Vitamin D ähnliche Wirksamkeit auf*, wobei die 24-S-Verbindung die größere
Wirksamkeit der beiden Verbindungen zeigt und sich der Wirksamkeit von 1,25-(OH)2P2 annähert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß dem folgenden
schematischen Diagramm und nach der Beschreibung synthetisiert werden, worin gleiche Verbindungen durch
gleiche Zahlen identifiziert werden.
In der nachfolgenden Beschreibung werden die physiko-chemisehen
Messungen folgendermaßen durchgeführt: Schmelzpunk te wurden bestimmt mit einem Heißstufen-Mikroskop und wurden
nicht korrigiert. UV-Spektren wurden in ethanolischer Lösung mit einem Shimadzu UV-200-Doppelstrahl-Spektrometer
erhalten. H-NMR-Spektren wurden mit einem Hitachi R-24A-Spektrometer,
einem JEOL PS-100-Spektrometer oder einem JEOL FX-400-Spektrometer vermessen. Alle NMR-Spektren
wurden in einer DCDl3~Lösung mit Tetramethylsilan als interner
Referenz aufgenommen. Massenspektren wurden mit
2ß einem Shimadzu LKB 9000S-Spektrometer bei 70 eV erhalten.
Säulenchromatographie wurde durchgeführt mit Silikagel (Merck, 70-230 mesh). Präparative Dünnschichtchromatographie
wurde an vorbeschichteten Platten aus Silikagel (Merck, Silicagel 60 F354) durchgeführt. Die übliche Auf-
arbeitung betrifft die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Waschen bis zur
Neutralität, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
-fr- · 5
Schema
S, X=CHO
8-a. R1=OH, R2-K
S-b R^-OMXPA/ R.
9-a R1-H,
>-b R,=H.
OMa
11 R1-OH, R2-H
14-a
14-b
15-a
15-b
Anmerkung: THP = Tetrahydropyranyl
MPTA = α-Methoxy-oc-trif luormethylphenylacetyl
ph = Phenyl
.,a ■» » ♦ ·■ -s . ο « -i- s
Synthese
22-Hydroxy-23,24-dinorchol-1 ,4 y6-trien-3-on (_2) ·
Einer Lösung von Sß-Acetoxydinorcholensäure -(JU' (7,0 g,
18,04 mMol) in THF (20 ml) wurde Lithiumäluminiumhydrid
(3,0 g, 78,95 mMol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 14 Stunden bei 600C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden
Wasser und Ethylacetat vorsichtig zugesetzt. Das Filtrieren
und Abziehen des Lösungsmittels ergab den Rückstand (5,2 g). Der Rückstand in Dioxan (140 ml) wurde mit Dichlordicyanbenzochinon
(11,7 g, 51,54 mMol) unter Rückfluß für 14 Stunden behandelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der
auf eine Säule von Aluminiumoxid (200 g) gegeben wurde. Die Eluation mit Dichlormethan lieferte das Trienon [2)
(2,8 g, 47 %): Schmelzpunkt 156-157°C (aus Ether).
UV/\Et0H nm (£): 299 (13000), 252 (9200) , 224 (12000),
a max
1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz,
21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 und
OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H und 7-H), 7,05 (1H, d, J=10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M+), 311, 308, 293, 267,
112.
22-Tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchol-1α,2a-epoxy-4,6-dien-3-on
Der Alkohol U) (2,7 g, 8,28 mMol) in Dichlormethan (50 ml)
würde mit Dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mMol) und p-Toluolsulfonsäure
(50 mg) bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion)
ergab das Rohprodukt. Zu einer Lösung dieses Produkts in MeOH (70 ml) wurden.30 % H3O2 (4,8 ml) und 10 % NaOH/MeOH
(0,74 ml) zugesetzt und dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die übliche Aufarbeitung
3J? (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches
auf eine Säule aus Silikagel (50 g) gegeben wurde. Die
Eluation mit Benzol-Ethylacetat (100:1) lieferte das
Epoxid (3_) (1,45 g, 41 %): Schmelzpunkt 113-115°C (Hexan).
UvAEt0H nm (e): 290 (22000), 1H-NMR (CDCl7): 0,80 (3H, s,
18-H3), 1,07 (3Ή, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,18 (3H, s, 19-H3),
3,38 (1H, dd, J=4 und 1,5 Hz, 1-H), 3,55 (1H, d, J=4 Hz,
2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H2 und THP), 4,50 (1H, m, THP),
5,58 (1H, d, J=1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H und 7-H),
MS m/z_: 342 (M+ - DHP), 324 (M+ -THPOH), 309, 283, 85.
23,24-Dinorchol-5-en-1 α,3ß,22-triol-1 ,3-diacetat (4_)
Lithium (3,25 g) wurde in kleinen Portionen bei -780C unter
Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 30 Minuten flüssigem Ammoniak (130 ml) zugesetzt. Nach 1-stündigem
Rühren bei -78°C wurde das Epoxid (3_) (1,33 g, 3,12 mMol)
in wasserfreiem THF (100 ml) tropfenweise bei -78°C über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und dieses Gemisch
wurde bei -78°C für 1 Stunde gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurde wasserfreies NH4Cl (40 g) in kleinen Portionen
bei -780C über einen Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt♦ Nach
1,5 Stunden würde das Kühlbad entfernt und der größte Teil des Ammoniaks wurde mit durchperlendem Argon entfernt.
Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab das Rohprodukt (1,23 g). Dieses wurde mit Essigsäureanhydrid
(3 ml) und Pyridin (4 ml) bei Raumtemperatur für 14 Stunden
behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt (1,3 g). Dieses Rohprodukt
in Methanol (4 ml) und THF (5 ml) wurde mit 2 Tropfen 2M HCl bei Raumtemperatur für 2 Stunden behandelt. Die
übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt (1,1 g), welches auf eine Säule aus Silikagel
(40 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Benzol-Ethylacetat (10:1) lieferte das 1,3-Diacetat (4_) (575 mg, 42 %) %
Öl, 1H-NMR (CDCl3): 0,68 (3H, S, 18-H3) , 1,07 (3H, s,
19-H3), 1,99 (3H, s, Acetyl), 2,02 (3H, s, Acetyl), 3,02-3,72
(2H, m, 22-H2), 4,79 (1H, m, 3-H), 4,98 (1H, m, 1-H),
5,46 (1H, m, 6-H), MS m/z_: 372 (M+ - CH3COOH), 313, 312,
297, 279, 253.
1g,3ß-Diacetoxy-23,24-dinorcholan-22-al _
per 22-Alkohol [i) (550 mg, 1,27 mMol) in Dichlormethan
(20 ml) wurde mit Pyridiniumchlorchromat (836 mg, 3,85 mMol) und Natriumacetat (100 mg) bei Raumtemperatur für
1 Stunde behandelt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Ether (100 ml) zugesetzt und dieses Gemisch wurde durch eine
kurze Florisilsäule filtriert* Das Filtrat wurde eingeengt,
um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher auf eine Silikagelsäule (20 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit
1Q Benzol-Ethylacetat (20:1) lieferte den 22-Aldehyd (5_)
(448 mg, 82 %): Öl, 1H-NMR (CDCl3): 0,70 (3H, s, 18-H3),
1,07 (3H, s, 19-H3), 1,09 (3H, d, J=7 Hz, 21-H3), 1,99
(3H, s, Acetyl), 2,02 (3H, s, Acetyl), 4,79 (1H, m, 3-H), 4,98 (1H, m, 1-H), 5,45 (1H, m, 6-H), 9,45 (1H, d, J=4 Hz,
22-H), MS m/z: 310 (M+- 2 χ CH-COOH), 295, 253.
(22E)-1 α,Sß-Diacetoxy-cholesta-S,22-dien-24-on (6_)
Einer Lösung des 22-Aldehyds (5_) (420 mg, 0,977 mMol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde Isobutyrylmethylentriphenyl
phosphoran (2,03 g, 5,87 mMol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 72 Stunden bei 95 0C gerührt. Die übliche Aufarbeitung
(Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule aus Silikagel (10 g) aufgegeben
wurde. Die Eluation mit Benzol-Ethylacetat (10:1) lieferte
das Enon {§) (392 mg, 81 %): Öl, 1H-NMR (CDCl3): 0,71
(3H, s, 18-H3), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,09 (9H, d, J=7 Hz,
21-H3, 26-H3 und 27-H3), 1,99 (3H, s, Acetyl), 2,02 (3H,
S, Acetyl),4,79 (1H, m, 3-H), 4,98 (1H, m, 1-H), 5,45 (IH, m, 6-H), 5,96 (1H, d, J=16 Hz, 23-H), 6,65 (TH, dd,
J=16 und 8 Hz, 22-H), MS m/z: 438 (M+-CH3COOH), 378
(M+- 2 χ CH3COOH), 363, 335, 307, 253, 43.
(22E)-1g,3ß-Diacetoxy-5g,8a-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-cholesta-6,22-dien-24-on
(2) Zu einer Lösung des Enons (£) (385 mg, 0,773 mMol) in
Kohlenstofftetrachlorid (20 ml) wurde N-Bromsuccinimid
(193 mg, 1,4 Äq) zugegeben und.dieses Gemisch wurde unter
Argonatmosphäre für 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf 00C wurde der erhaltene Niederschlag
abfiltriert. Das Filtrat wurde unterhalb von 400C eingeengt,
wobei ein 'Rückstand verblieb. Dieser Rückstand in THF (15 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Tetra-η-butylammoniumbromid
bei Raumtemperatur für 50 Minuten behandelt. Sodann wurde zu diesem Reaktionsgemisch eine
Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (3,5 ml,
3,5 mMol) zugesetzt und dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die übliche Aufarbeitung
(Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein rohes 5,7-Dien (380 mg). Dieses Dien in Chloroform (15 ml) wurde mit
einer Lösung von "J-Phenyl-1 ,2,4-triazolin-3,5-dion (95 mg,
0,54 mMol) in Chloroform (10 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck ergab den Rückstand, welcher auf eine Silikagelsäule (10 g) aufgegeben wurde. Die Eluation
mit Benzol-Ethylacetat (5:1) lieferte das Triazolin-Addukt
(2) (191 mg, 37 %): öl, 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, s, 16-H3),
1,01 (3H, s, 10-H3), 1,08 (9H, d, J=7 Hz, 21-H3, 26-H3 und
27-H3), 1,97 (3H, s, Acetyl), 1,98 (3H, s, Acetyl), 5,03
(1H, m, 1-H), 5,84 (1H, m, 3-H) , 5,96 (1H, d, J=16 Hz,
23-H), 6,28 (1H,d, J=8,5Hz, 6-H oder 7-H), 6,41 (1H, d,
J=8,5 Hz, 6-H oder 7-H), 6,65 (1H, dd, J=16 und 8 Hz, 22-H), 7,20-7,60 (5H, m, -ph), MS m/z: 436 (M+ - PhC0N-O9-CH3COOH),
376 (436 -CH3COOH), 333, 305, 251, 43.
(22E,24R)- und (22E,24S)-1a,3ß-Diacetoxy-5a,8a-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2 ,4-triazolidino) T-cholesta-6 ,22-dien-24-ol
(9a, und 8a)
Das Enon (7> (150 mg , 0,224 mMol) in THF (6 ml) und Methanol
(6 ml) wurde mit Natriumborhydrid (17 mg, 0,448 mMol) bei Raumtemperatur für 10 Minuten behandelt. Die übliche
Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt (150 mg), welches der präparativen TLC unterworfen wurde
(Benzol-Ethylacetat, 3:1, 7mal entwickelt). Das Band mit
. jo-
einem R^-Wert 0,53 wurde abgestreift und mit Ethylacetat
eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab den weniger polaren (24S)-24-Alkohol
(8a) (43,2 mg, 28,7 %): Schmelzpunkt 142-144°C (Ether-Hexan), MS m/z: 438 (M+- PhC3N3O3 - CH3COOH), 420, 378
(438 -CH3COOH), 360, 363, 345, 335, 318, 109, 43. Das
Band mit einem R^-Wert 0,50 wurde abgestreift und mit
Ethylacetat eluiert, um den höher polaren (24R)-24-Alkohol (9a.) (64,8 mg, 43,1 %) zu erhalten: Schmelzpunkt 140-1420C
(Ether-Hexan) . Das Massenspektrum von (9a.) war mit demjenigen von (8_a) identisch.
(22E) ,24S) -ig^ß-Diacetoxy-ScSa- (3 ,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-cholesta-6,22-dien-24-ol (+)-MTPA- Ester (8b)
Der 24-Alkohol (8a) (8,3 mg, 0,0123 mMol) in Pyridin
(1 ml) wurde mit 3 Tropfen (+)-MTPA-Cl bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die-übliche Aufarbeitung (Ethylacetat)
lieferte den MTPA-Ester (8b) (10,4 mg, 95 %):
2Q 1H-NMR (CDCl3, 100 MHz): 0,85 (3H, s, 18-H3), 0,88 (3H,
d, J=7 Hz, 26-H3), 0,92 (3H, d, J=7 Hz, 27-H3), 1,04 (3H,
d, J-I Hz, 21-H3), 1,08 (3H, s, 19-H3), 2,03 (3H,'s, Acetyl),
2,06 (3H, s, Acetyl), 3,27 (1H, m), 3,54 (3H, s, -OCH3), 6,28 (1H, d, J=8 Hz, 6-H oder 7-H), 6,41 (1H, d,
J=8 Hz, 6-H oder 7-H), 7,24-7,56 (5H, m, -ph).
(22E,24R)-1 α,3ß-Diacetoxy-5a,8 α-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-cholesta-6,22-dien-24-ol-24-(+)-MTPA-Ester
Der 24-Alkohol (9a.) (7,9 mg, 0,0117 mMol) wurde gemäß der
Beschreibung für (8b) in den MTPA-Ester (9b>) (9,3 mg,
89 %) überführt: 1H-NMR (CDCl3, 100MHz): 0,83 (3H, s,
18-H3), 0,88 (6H, d, J=7 Hz, 26-H3 und 27-H3), 1,04 (3H,
d, J=7 Hz, 21-H3), 1,08 (3H, s, 19-H3), 2,03 (3H, s, Acetyl),
2,05 (3H, s, Acetyl), 3,27 (1H, m), 3,54 (3H, s, -OCH3), 6,28 (1H, d, J=8 Hz, 6-H oder 7-H), 6,41 (1H, d,
J=8 Hz, 6-H oder 7-H), 7,24-7,56 (5H, m, -ph).
-?-■ M ■
(22E, 24S)-6B-Methoxy-3a, S-
24-(+)-MTPA-Ester (14b)
Der bekannte (24S) -24-Alkohol (Ua.) (10,1 mg, 0,0244 mMol)
wurde gemäß der'Beschreibung für (8b) in den (24S)-MTPA-Ester (Jib) (8,2 mg, 54 %) überführt: 1H-NMR (CDCl3,
100 MHz): 0,72 (3H, S, 18-H3), 0,89 (3H, d, J=7 Hz, 26-H3),
0,93 (3H, d, J=7 Hz, 27-H3), 1,02 (3H, d, J=7 Hz, 21-H3),
1,04 (3H, s, 19-H3), 2,75 (1H, m, 6-H) , 3,33 (3H, s, -OCH3),
3,54 (3H, s, -OCH3).
(22E,24R)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholesta-22-en-24-ol-24-(+)-MTPA-Ester
(15b)
Der bekannte (24R)-24-Alkohol (15a) (11,0 mg, 0,0266 mMol)
wurde gemäß der Beschreibung für (8b) in den (24R)-MTPA-Ester (J_5b) (9,4 mg, 56 %) überführt: 1H-NMR (CDCl3,
100 MHz): 0,76 (3H, s, 18-H3), 0,88 (6H, d, J=7 Hz, 26-H3
und 27-H3), 1,04 (3H, d, J=7 Hz, 21-H3), 1,05 (3H, s,
19-H3), 2,77 (1H, m, 6-H), 3,36 (3H, s, -OCH3), 3,57 (3H,
s, -OCH3).
(22E,24R)-Cholesta-5,7,22-trien-1α,3ß,24-triol (JJ))
Das Triazolin-Addukt (9a) (15,0 mg, 0,0223 mMol) in THF
(5 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden mit Lithiumaluminiumhydrid
(5 mg, 0,132 mMol) behandelt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und es wurde filtriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand verblieb,.welcher der präparativen TLC
unterworfen wurde (Benzol-Ethylacetat, 1:1, dreimal entwickelt). Das Band mit einem R£-Wert 0,35 wurde abgestreift
und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Losungsmittels lieferte das 5,7-Dien (JJ^) (3,3 mg, 36 %),
UVA^°H : 294, 282, 272, MS m/z: 414 (M+), 396, 381,
378, 363, 353, 335, 317, 287, 269, 251, 127, 109.
(22E,24S)-Cholesta-5,7,22-trien-1α,3ß,24-triol [Vl)
Das Triazolin-Addukt (8a) (16,5 mg, 0,0245 mMol) wurde ge-
-yz- ■ M'
maß der Beschreibung für (JjO) in das 5,7-Dien (VO (3,5 mg,
35 %) überführt. Die UV- und MS-Spektren von (JJJ waren
mit denjenigen von (JjO) identisch.
(22E,24R) -la ,24-Dihydroxy-A22-vitantin D 3 (Jj2)
Eine Lösung des (24R) -5,7-Diens (JjO) (3,3 mg, 7,97 mMol)
in Benzol (90 ml) und Ethanol (40 ml) wurde mit einer
Mitteldruck-Quecksilberlampe durch ein Vycor-Filter für 2,5 Minuten unter Eiskühlung und unter Argonatmosphäre
bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Argonatmosphäre und unter Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, welches der ,präparativen TLC unterworfen wurde (Benzpl-Ethylacetat,
1:1, dreimal entwickelt). Das Band mit einem Rf-Wert 0,40 wurde abgestreift und mit Ethylacetat
eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermin- ·, dertem Druck lieferte die Vitamin D3-Analogverbindung (12)
(0,59 mg, 18 %). Diese wurde weiter durch Hochleistungs-Flüssigkeit
schromatographie über eine Zorbax-SIL-Säule
(4,6 mm χ 15 cm) bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min mit 2 % Methanol in Dichlormethan als Eluationsmittel
gereinigt. Die Retentionszeit von (Jj2) betrug 5,2 Minuten. UVÄJ^°H 265 nm,Ά ?J°H 228 nm, MS m/z: 414 (M+),
396,. 378, 363, 360, 345, 335, 317, 287, 269, 251, 249, 152, 135, 109. 1H-NMR (CDCl3, 400,5 MHz): 0,57 (3H, S,
18-H3), 0,87 (3H, d, J=6,7 Hz, 26-H3), 0,92 (3H, d, J=6,7
Hz, 27-H3), 1,04 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-H3), 2,32 (1H, dd,
J=i13,7 und 6,6 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,4 und 3,4 Hz),
2,83 (1H, dd, J=12,6 und 4,0 Hz), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, bs, W1/2=4,3 Hz, 19-H9, 5,33
(1H, bs, W1,2=4,3 Hz, 19-H) 5,39 (1H, dd, J=15,2 und 7,1
Hz, 22-H), 5,51 (1H, dd, J=15,2 und 8,3 Hz, 23-H), 6,01
(1H, d, J=11,4 Hz, 6-H), 6,38 (1H, d, J=11,4 Hz, 7-H).
(22E,24S) -1 α, 24-Dihydroxy-A22-vitamin D 3 (jU)
Das (24S)-5,7-Dien (JM_) (3,5 mg, 8,45 mMol) wurde gemäß
der Beschreibung für (JT2) in die Vitamin D3~Form (13)
(0,56 mg, 16 %) umgewandelt. Die Retentionszeit von (13)
unter der oben beschriebenen HPLC-Bedingung betrug 4,7 Minuten.
Die UV- und MS-Spektren von (Jl_3,) waren mit denjenigen
von (12) identisch. 1H-NMR (CDCl,, 400,5 MHz): 0,57
(3H, s, 18-H3), 0,87 (3H, d, J=6,7 Hz, 26-H3), 0,92 (3H,
d, J=6,7 Hz, 27-H3), 1,05 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-H3), 2,32
(1H, dd, J=13,7 und 6,6 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,4 und 3,4
Hz), 2,83 (1H, dd, J=12,6 und 4,0 Hz), 4,23 (1H, m, 3-H) ,
.4,43 '(1H, m, 1-H) , 5,00 (1H, bs, W1/2=4,3 Hz, 19-H), 5,33
(1H, bs, W1/2=4,3 Hz, 19-H), 5,37 (IH, dd, J=15,4 und 7,5
Hz, 22-H), 5,46 (1H, dd, J=15,4 und 8,3 Hz, 23-H), 6,01
(1H, d, J=11,4 Hz, 6-H), 6,38 (1H, d, J=11,4 Hz, 7-H).
Zur Bestimmung der Konfiguration an der C-24-Stellung wurden
die 24-Alkohole 8a und 9ai in die entsprechenden (♦)'-MTPA-Ester
8b und 9b überführt. Die 1H-NMR-Spektren von
8b und 9b wurden mit denjenigen der (+)-MTPA-Ester 14b
und 15b verglichen, welche von dem bekannten (24S)-24-Alkohol
14a bzw. dem (24R)-Isomeren 15a stammten. Die H-NMR·
Daten der Methylgruppen von 8b, 9b, 14b und 15b sind in
Tabelle 1 gezeigt.
Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, befinden sich die 1H-NMR-Daten
von C-22- und C-23-Protonen der (24R)-Vitamin D3-
Analogverbindung J_2 und diejenigen des bekannten (24S)-Isomeren
J_3_ in guter Übereinstimmung mit denjenigen des
bekannten (24R)-Allylalkohols 15a bzw. dessen (24S)-IsO-mer
14a. Diese H-NMR-Daten (wie sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt sind) bestätigen die Zuweisung der synthetischen
Vitamin D-j-Analogverbindungen I^ und 13.
1H-NMR (100 MHz)-Spektraldaten der Methylgruppen
8b_, SJb, 14b und 15b
Chemische Verschiebung a Verbindung 18-Me 19-Me 21-Me 26-Me und 27-Me
1,04 (J=7) 0,88 (J=7), 0,92 (J=7) 1,04 (J=7) 0,88 (J=7)
10 -^u W"Ä """" 1'02 (J=7) °'89 (J=7)' °'93 (J=7)
__ 1,04 (J=7) 0,88 (J=7)
Die Verschiebungen sind angegeben in ppm und J-Werten in Hz
8b | O | ,85 | 1 | ,08 |
9b | O | ,83 | 1 | •,08 |
14b | O | ,72 | 1 | ,04 |
15b | O | ,76 | 1 | ,05 |
20 H-NMR-Spektraldaten vom C-22- und C-23-Proton
in 12, j_3 (400 MHz) und t4a, JjLa (360 MHz)
Chemische Verschiebung
Verbindung 22-H
23-H
25 V2 5,39 (dd, J=15,2, 7,1) 5,51 (dd, J=15,2, 8,3
15a 5,374 (dd, J=15,39, 6,80) 5,494 (dd, J=15,40, 8,23)
JJ3 5,37 (dd, J=15,4, 7,5) 5,46 (dd, J=15,4, 8,3)
14a 5,353 (dd, J=15,38, 7,06) 5,448 (dd,. J=15,03, 8,20)
on Die Verschiebungen sind angegeben in ppm und
J-Werten in Hz
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindun-35
gen wurde in Übereinstimmung mit den gut bekannten Verfahren
gemäß nachstehender Angabe gemessen.
ι ha
Ratten
Männliche Weanling-Ratten wurden von der Firma Holtzman (Madison, WI) bezogen und entweder mit" einer Vitamin DJ
Mangeldiät von'niedrigem Phosphorgehalt (0,1 %) und hohem
Calciumgehalt (1,2 %) gefüttert gemäß der Beschreibung von Tanaka und DeLuca (Proc. Nat'l. Acad. Sei. USA (1974), 71,
1040) (Tabelle 3) oder mit einer Vitamin D-Mangeldiät von geringem Calciumgehalt (0,02 %) und einem adäquaten Phosphorgehalt
(0,3 %) gemäß, der Beschreibung von Suda et al
(J. Nutrition (1970) 100, 1049) (Tabelle 4) für einen Zeitraum
von 3 Wochen.
Bestimmung des Calciums und des anorganischen Phosphors
im Serum
Serum-Calcium wurde durch Atomabsorptionsspektrometrie bestimmt
unter Verwendung von Proben, die in 0,1 % Lanthanchlorid verdünnt waren. Das verwendete Instrument war ein
Perkin-Elmer-Atomabsorptionsspektrometer Modell 403. Der anorganische Phosphor im Serum wurde nach dem VeriahrW
von Chen et al (Anal. Chem. (1956) 28, 1756) bestimmt.
Die Messungen der Knochenasche wurden an Oberschenkelknochen durchgeführt. Das Bindegewebe wurde entfernt, die
Oberschenkelknochen wurden, nacheinander für 24 Stunden mit
100 % Ethanol und anschließend für 24 Stunden mit 100 % Diethylether unter Verwendung eines Soxhlet-Extraktors
extrahiert. Der fettfreie Knochen wurde 24 Stunden getrocknet und in einem Muffelofen bei 6500C für 24 Stunden verascht.
Messung der intestlnalen Calciumtransportaktivität
Der intestinale Calciumtransport wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens mit dem umgestülpten Duodenumbeutel
gemäß der Beschreibung von Martin und DeLuca (Am. J. Physiol. (1969) 216, 1351).
Verdrängung von 1,25- (OH) >,- [26 ,27- H]D 3 vom Küken-Intesti
nal-Cytosol-Rezeptorprotein durch eine der Verbindungen
Die Verdrängung von 1,25-(OH)»-[26,27-3H]D3 vom Küken-Intestinal-Rezeptor
wurde bestimmt nach dem Verfahren von Shepard et al (Biochem. J. (1979) 182, 55-69).
Die in diesen Messungen erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 1 und in den Tabellen 3 und 4 angegeben.
Anstieg der Konzentration von anorganischem Phosphor im Serum und von Knochenasche in Ansprache auf :
(22E,24R)-1 ,,24-(OH)2-A22D3, (22E,24S)-1 ,24-(OH) 2~A22-D3
Oder 1,25-(OH)2D3
Oder 1,25- | (OH) | 2D3 | anorganischer im Serum (mg/100. ml) |
Phosphor | Knochenasche (mg) |
1 4,6 | e) |
Vorgegebene Verbindung |
2,4 +0,1* | a) | 35,0 | +_ 6,9 | t) | ||
Keine | 3,3 + 0,4 | b) | 53,2 | + 6,7 | |||
1,25-(OH)2D3 | 2,7 + 0,4 | c) | 35,0 | + 4,2 | g) | ||
(22E,24R)-1 , | 24- | 2,9 _+ 0,4 | α) | 46,5 | |||
(22E,24S)-1, | 24- | ||||||
Mänriliche Weanling-Rätten wurden mit einer Rachitis erzeugenden
Diät für 3 Wochen gefüttert. Sie erhielten sodann 32,5 ρ Mol/Tag einer der Verbindungen aufgelöst in einem
0,1 ml-Gemisch von 95 % Ethanol/Propylenglykol (5/95) subkutan
täglich für einen Zeitraum von 7 Tagen. Ratten in einer Kontrollgruppe wurde der Träger verabfolgt. Jede
Gruppe umfaßte 6 bis 7 Ratten. * Standard-Abweichung von dem Mittel.
Deutlich unterschiedlich: a) von b) ρ < 0,001
c) ρ < 0,025
d) ρ < 0,005
e) von f) und g) ρ < 0,001
f) von g) ρ < 0,05
* *
• Si.
• Si.
Anstieg des intestinalen Calciumtransports und der Serum-Calciumkonzentration in Ansprache auf
(22E,24R)-i'f24-(OH) 2-^?2-D3, (22E,24S)-1,24-(OH) 2~
^22-D3 oder 1,25-(OH)2D3
vorgegebene intestihaler CaI- Serum-Calcium
Verbindung ciumtransport
(Ca serosal/Ca mucosal) (mg/100 irtl)
keine 2,5 +_ 0,3*a) 3,5 ± 0,1 e)
1,25-(OH)2D3 6,4 +_ 1,1 b) 3,8 +; 0,1 f)
(22E,24R)-1,24-
(OH)2-^?2-D3. 3,4 + 0,6 c) 3,4+0,1
(22E,24S)-1,24-
(OH)2-^2-D3 3,9 +_ 0,4 d) 3,6 +_' 0,1
Männliche Weanling-Ratten wurden mit einer Vitamin D-Mangeldiät
von geringem Calciumgehalt für 3 Wochen gefüttert. Sie erhielten sodann 32,5 ρ Mol/Tag einer der Verbindungen
aufgelöst in einem 0,1 ml-Gemisch von 95 % Ethanol/Propylenglykol
(5/95) subkutan täglich für einen Zeitraum von 7 Tagen. Ratten in einer Kontrollgruppe erhielten den Träger.
Jede Gruppe umfaßte 7 Ratten. * Standardr-Abweichung vom Mittel.
Deutlich unterschiedlich: a) von b) und d) ρ < 0,001
a) von c) ρ < 0,005
b) von c) und d) ρ < 0,001
e) von f) ρ < 0,005
Figur 1 demonstriert die Fähigkeit der beiden synthetic
sehen 1,24-(OH)2D -Isomeren zur Verdrängung von radioaktiv
markiertem 1,25-(OH) 2D3 aus dem Küken-Intestinal-1
Rezeptor. Die Ergebnisse demonstrieren, daß das 24S-Isomere
in gleichem Maße wie das nicht markierte 1/25-(OH)2D3 wirksam
jLst bei der Verdrängung des radioaktiv markierten
1,25-(OH)2D- von dem Rezeptor. Es zeigte sich, daß das 24R-Ispmere
etwa ein Zehntel der Aktivität von 1,25-(OH)2D3
5· oder des S-isomers aufweist. Bei der Stimulierung des intestinalen
CaIciumtransports von Ratten auf einer Vitamin D-Mangeldiät geringen Calciumgehaltes ist es offensichtlich,
daß kein Isomer 1,25-(OH)2D3 hinsichtlich dieser
Kapazität gleichkommt (Tabelle 4). Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen, die bei dem Küken-Intestinal-Rezeptor
erhalten wurden, worin das S-Isomer dem 1,25-(OH)2D3
hinsichtlich der Fähigkeit zur Verdrängung des radioaktiv markierten 1,25-(QH)„D_ aus dem Rezeptor gleichkam.
Keines der Isomeren war bei den verabfolgten Dosen in der Lage, eine Knochencalcium-Mobilisierungsansprache
hervorzurufen, wie durch die Anhebung des Serumcalciums vpn Ratten auf einer Diät mit geringem CaIciumgehalt unterstrichen
wird. Im Gegensatz dazu stimulierte 1,24-(OH)9D-diese
Ansprache auf ein minimales Maß bei dieser Dosierung.
Tabelle 3 veranschaulicht die Fähigkeit der Isomeren zur Mineralisierung des Oberschenkelknochens von rachitischen
Ratten. Die verwendete Dosierung von 1,25-(OH)2D- war voll
in der Lage, den rachitischen Oberschenkelknochen innerhalb von 7 Tagen zu mineralisieren. Auf der anderen Seite
war das R-Isomer nicht in der Lage, deutliche Knochenmengen
bei diesem Dosierungsmaß zu mineralisieren, während die 24S-Verbindung weniger aktiv war als 1,25-(OH)2D3,
jedoch deutlich wirksam.war bezüglich dieser Fähigkeit.
Der Anstieg der Konzentration von anorganischem Phosphor
im Serum bei Tieren auf einer Diät geringen Phosphorgehaltes
igt eine kritische Ansprache bezüglich der Mineralisierüng von Knochen. Es ist deutlich* daß alle drei Formen
von Vitamin D die Konzentration des anorganischen Phosphors
im Serum stimuliertenj jedoch war keines der Isomeren bezüglich
dieser Fähigkeit dem 1,25-(OH)2D3 gleich.
Die gemessene biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen deutet auf ihre Verwendung bei physiologischen Zuständen, in denen eine dem Vitamin D ähnliche
Wirksamkeit angezeigt ist. Das 1,24S-Isomere kann tatsächlich
als eine sehr wirksame 1-hydroxylierte Form von Vitamin
D betrachtet werden, welche dort Anwendung findet, wo eine vorzugsweise Wirksamkeit bezüglich der Intestinal-
und Knochenminerälisierung im Gegensatz zur Knochenmobili^
sierung in Ordnung zu sein scheint.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen davon
mit arideren Vitamin D-Derivaten oder anderen therapeutischen Mitteln können leicht verabfolgt werden als
sterile parenteral^ Lösungen durch Injektion oder intra*-
venöse Verabfolgung oder durch einen Ernährungskanal ii»
der Form von oralen Dosierungen oder transdermal Oder durch Suggositor^en. Dosierungen von etwa 0,5 Mikrogrämm
bis etwa 25 Mikrogratrm der Verbindungen pro Tag allein oder in Kcmblnaticnmit
andaceü·. vitamn D-Derivaten,wobei die Anteile der Verbindungen
ih der Kombination abhängig ist von dem speziellen Krankheitszustand, der angesprochen wird, und von dem
Maß der gewünschten Knochenmineralisierung und/oder Kno->
chenmobilisierung, sind allgemein wirksam zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung. Wenn auch die tatsächlich verwendete
Menge dejr Verbindungen nicht kritisch ist, sollte in allen Fällen eine hinreichende Menge der Verbindung
verwendet werden; um die Knochenmineralisierung zu induzieren. Überschüssige Mengen von etwa 25 Mikrogrämm pro
Tag von den Verbindungen allein oder in Kombination mit einem die Knochenmobilisierung induzierenden Vitamin D-Derivat
sind allgemein nicht erforderlich, um die gewünsch*-
ten Ergebnisse zu erzielen und mögen in der Praxis nicht ökonomisch zu sein. In der Praxis werden höhere DoSierUn**
gen verwendet, wo eine therapeutische Behandlung eines
Erkrankungszustandes das gewünschte Ergebnis ist, während
geringere Dosierungen allgemein zu prophylaktischen Zwekken
verwendet werden, wobei zu verstehen ist, daß die spezifisch verabfolgte Dosierung in jedem gegebenen Fall
eingerichtet wird in Übereinstimmung mit den speziell verabfolgten
Verbindungen, der zu behandelnden Erkrankung, d^m Zustand des Patienten und den anderen relevanten medizinischen
Faktoren, welche die Aktivität des Arzneimittels TO qder die Ansprache des Patienten modifizieren können, wie
es den Fachleuten auf diesem Gebiet vertraut ist.
Dosierungsformen der Verbindungen können durch Kombination
mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern,
wie sie dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Derartige Träger können entweder Feststoffe oder Flüssigkeiten
sein, beispielsweise Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Propylenglykol. Wenn ein
fester Träger verwendet wird, kann die Dosierungsform der Verbindungen Tabletten, Kapseln, Pulver, Pastillen oder
Tabletten (lozenges) sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet
wird, können Weichgelatinekapseln oder eine Sirupoder Flüssigkeitssuspension, Emulsionen oder Lösungen die
Dosierungsform sein. Die Dosierungsformen können ebenfalls
Zusatzstoffe umfassen, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
Netzmittel oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren etc. enthalten. Sie können ebenfalls andere
therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Es wird verstanden, daß die acylierten Derivate der Verbindungen
TO, 11, 12 und 13 als ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet werden, wobei
bestimmte Acylate der Verabfolgung zugänglich sind, wie für die Verbindungen 12 und 13 beschrieben ist, unter
Umwandlung der Acylate in die Hydroxy-Derivate, welche in vivo durchgeführt wird. Somit haben die Verbindungen die
'·■ Struktur
und
worin R1 und R„ für Wasserstoff oder Hydroxyl stehen,
mit der Ausnahme, daß sofern R. Wasserstoff ist, R 2
Hydroxyl ist, und wenn R. Hydroxyl ist, R2 Wasserstoff
ist, und R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome oder Acylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
ebenfalls in ihrer kristallinen Form erhalten werden durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel
oder einem Lösungsmittelsystem, z.B. in Methähoi-Ether,
Methanol-Hexan und anschließender Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung oder durch andere bekannte Maßnahmen.
Claims (1)
- -X- ■ . . !■10 Wisconsin Alumni Research Foundation 614 North Walnut Street
Madison, WI 53705 / USA15 1,24-Dihydroxy-& -Vitamin D3 undVerfahren zu dessen HerstellungPatentansprüche 201. Verbindungen der Formel30 worin R1 und R2 für Wasserstoff oder Hydroxyl stehen, i mit der Ausnahme, daß,sofern R1 Wasserstoff ist, R_ I Hydroxyl ist, und wenn R1 Hydroxyl ist, R2 Wasserstoff ist, und R3 und R. Wasserstoffatome oder Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.35. ; ■. ■■..-. ■ ■ ;2, (22E,24R)-1,24-Dihydroxy-Zs>22-vitamin D3. 'r ι ι:I 3. Verbindung nach Anspruch 2 in kristalliner Form. 4. (22E,24S)-1,24-Dihydroxy-A22-vitamin D3.5 5. Verbindung nach Anspruch 4 in kristalliner Form. 6. Verbindungen der Formelworin R- und R2 für Wasserstoff oder Hydroxyl stehen, 15 mit der Ausnahme, daß sofern R1 Wasserstoff ist, R-Hydroxyl ist, und wenn R- Hydroxyl ist, R- Wasserstoff ist, und R3 und R. Wasserstoffatome oder Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.20 7. (22E,24R)-Cholesta-5,7,22-trien-1a,3ß,24-triol. 8. (22E,24S)-Cholesta-5,7,22-trien-1α,3ß,24-trioiι
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