DE3587252T2 - Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate. - Google Patents
Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf Keten-S,S-Acetalderivate, die als antimykotische Wirkstoffe oder landwirtschaftliche Chemikalien verwendbar sind.
- EP-A-61794 beschreibt antimikrobielle Imidazolderivate, und EP-A-80103 beschreibt Azolylvinyldithioacetale.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Keten-S,S-Acetalderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
- worin R ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Methylengruppe; eine Niedrigalkenylgruppe; eine Niedrigalkylgruppe substituiert durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Niedrigalkoxylgruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkenoyloxygruppe; eine Phenylgruppe, dargestellt
- durch
- (worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxylgruppe, die substituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Phenoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet); eine Benzylgruppe; eine Methylendioxybenzylgruppe; eine Phenoxyalkylgruppe; eine Phenoxyalkylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom; eine Naphthylgruppe; oder eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe bedeutet.
- Die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), sind als antimykotische Wirkstoffe und landwirtschaftliche Chemikalien verwendbar; insbesondere, nicht nur als Fungizide und Pflanzen-Wachstumsregulatoren, sondern auch als Insektizide.
- Der Substituent R in der obigen, allgemeinen Formel (I) umfaßt ein Wasserstoffatom, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, neo-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Oktyl-; Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl- oder Cyclohexyl-; eine Methylengruppe; Niedrigalkenylgruppen wie Vinyl- oder Allyl-; durch ein Halogenatom substituierte Niedrigalkylgruppen wie Chlormethyl- oder Dichlorethyl-; durch eine Cyanogruppe substituierte Niedrigalkylgruppen wie Cyanomethyl-; durch ein Niedrigalkoxyl- substituierte Niedrigalkylgruppen wie Methoxymethyl- oder Methoxyethyl- oder durch eine Niedrigalkylthiogruppe substituierte Niedrigalkylgruppen wie Methylthiomethyl -; durch eine Carbamoylgruppe substituierte Niedrigalkylgruppen wie Carbamoylmethyl- Niedrigalkylgruppen, substituiert durch eine Acylgruppe durch eine Alkenoyloxygruppe substituierte Niedrigalkylgruppen wie
- Acryloylmethyl -; Phenylgruppen, dargestellt durch
- (worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxylgruppe, die durch ein oder mehere Halogenatome substituiert sein kann, eine Phenoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet); eine Benzylgruppe; eine Methylendioxybenzylgruppe; eine Phenoxyalkylgruppe wie Phenoxymethyl-; eine Phenoxyalkylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom; eine Naphthylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe.
- Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) dieser Erfindung, kann, zum Beispiel, durch das unten gezeigte Verfahren synthetisiert werden:
- worin R wie oben definiert ist und X ein Halogenatom, eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe bedeutet. Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), kann erhalten werden durch Reaktion von 1-Cyanomethylimidazol, dargestellt durch die Strukturformel (II), mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart einer Base und einem Losungsmittel, um ein Zwischenprodukt zu bilden, dargestellt durch die Strukturformel (IV), und durch Reaktion des Zwischenproduktes mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), ohne dasselbe zu isolieren.
- Als das in der Erfindung verwendbare Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel benutzt werden, so lang es nicht den Ablauf der Reaktion hemmt, und da können, zum Beispiel, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylenphosphoramid oder Wasser als Beispiel dienen. Diese Lösungsmittel können allein verwendet werden oder als deren Mischung.
- Als die in dieser Erfindung verwendbare Base kennen da Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalium-t-butoxid als Beispiel dienen. Diese können im festen-Zustand oder in Lösung verwendet werden.
- Obgleich es ausreicht, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 0º bis 100ºC ausgewählt wird, ist es besonders vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur nahe Raumtemperatur durchzuführen.
- Es reicht aus, daß die Reaktionszeit passend im Bereich von 0,5 bis 24 h ausgewählt wird.
- Es reicht aus, daß die Menge der verwendeten Base im Bereich von 2 bis 4 Mol pro Mol 1-Cyanomethylimidazol ausgewählt wird, dargestellt durch die Strukturformel (IV).
- Es reicht aus, daß die Reaktionslösung nach Beendingung der Reaktion auf dem üblichen Weg behandelt wird. Zum Beispiel wird das Reaktionsprodukt extrahiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel getrennt und kann dann durch Rekristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
- Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), wird oft als eine Mischung von zwei Arten geometrischer Isomere erhalten, wie unten gezeigt. (Z-Isomer) (E-Isomer)
- Die obengenannte Mischung von Z- und E-Isomeren kann oft in die zwei Isomere durch eine geeignete Trennungsmethode isoliert werden, zum Beispiel durch Rekristallisation oder Chromatographie.
- Diese Erfindung umfaßt die geometrischen Isomere, im einzelnen die E- und Z-Isomere, und alle Mischungen der zwei Isomere in jedem Verhältnis.
- Typische Beispiele der Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (Z-Isomer) (E-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (Z-Isomer) (E-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt Viskose ölige Substanz (1H auf Getero-Ring für jeden) (Z-Isomer) (E-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Viskose ölige Substanz Schmelzpunkt (Z-Isomer) (E-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (E-Isomer) Viskose ölige Substanz (Z-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (Z-Isomer) (E-Isomer) Viskose ölige Substanz (1H für jeden, H auf Azol-Ring) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (Z-Isomer) (E-Isomer) Viskose ölige Substanz Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Viskose ölige Substanz (Z-Isomer) (E-Isomer) Verbindung Nr. R Physikalische Eigenschaft, Schmelzpunkt, Brechungsindex, NMR-Wert (TMS/CDCl&sub3;) Schmelzpunkt (E-Isomer) Viskose ölige Substanz (Z-Isomer)
- Bevorzugte Verbindungen sind die, worin R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe substituiert durch eine Niedrigalkoxyl oder eine Alkylthiogruppe, oder
- bedeutet; worin R&sub1; ein Halogenatom, besonders
- ein Chlor- und Bromatom, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, besonders Methyl-, bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet. Beispiele dieser Erfindung werden unten gezeigt.
- Zu einer gemischten Lösung von 0,55 g (0,005 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 0,4 g (0,005 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurde 0,8 g (0,014 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver unter Rühren hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 1,5 g (0,006 Mol) 1,2-Dibrom-4-methylpentan tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für 2 h unterzogen. Nach Vollendung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung hinzugefügt, danach wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica-Gelchromatographie gereinigt, um 0,45 g Z-Isomer und 0,3 g E- Isomer, einzeln in Form von farblosen Kristallen, zu erhalten.
- Das Z-Isomer (Verbindung Nr. 8): Schmelzpunkt 73,3ºC, Ausbeute 34%
- Das E-Isomer (Verbindung Nr. 9): Schmelzpunkt 118,1ºC, Ausbeute 23 %
- Zu einer gemischten Lösung von 0.55 g (0,005 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 0,4 g (0,005 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurde 0.8 g (0,014 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver unter Rühren hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 1,4 g (0,006 Mol) 1,2-Dibrom-3-chlorpropan tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für 2 h unterzogen. Nach Vollendung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung hinzugefügt, danach wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica- Gelchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat-n-Hexan rekristallisiert, um 0,8 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen zu erhalten: Schmelzpunkt : 96,2ºC, Ausbeute 62 %.
- In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,52 g (0,002 Mol) des in Beispiel 2 erhaltenen 2-(1-Imidazolyl)-2-(4-chlormethyl-1,3- dithiolan-2-yliden)acetonitril und 0,31 g 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-7-undecen gelöst, und die Reaktion wurde durch Erhitzen unter Rückfluß für 1 h durchgeführt. Nach dem Abkühlen-lassen der Reaktionslösung wurde das abgesetzte Salz durch Filtration getrennt, und das Filtrat wurde konzentriert, um grobe Kristalle zu erhalten, die dann aus Ethylacetat-n-Hexan rekristallisiert wurden, um 0,35 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen zu erhalten: Schmelzpunkt 115,7 ºC, Ausbeute 79%.
- Zu einer gemischten Lösung von 0,55 g (0,005 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 0,4 g (0,005 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,8 g (0,014 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver unter Rühren hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 2,0 g (0,006 Mol) 2',4'-Dichlor-1,2-dibromethylbenzol tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für 2 h unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica- Gelchromatographie gereinigt, um 0,25 g des Z-Isomer und 0,5 g des E-Isomer einzeln in Form einer gelben, viskosen Substanz zu erhalten: Ausbeute (Totalausbeute der Z- und E-Isomere) 42%, Schmelzpunkte 110,5ºC (das Z-Isomer) und 100,4ºC (das E- Isomer).
- Zu einer gemischten Lösung von 0,55 g (0,005 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 0,4 (0,005 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylformamid wurde 0,8 g (0,014) Mol Kaliumhydroxid-Pulver hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurde 1,8 g (0,006 Mol) 2'-Isopropyl-1,2-dibromethylbenzol tropfenweise unter Rühren hinzugefugt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für weitere 2 h unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica- Gelchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung in Form einer hellgelben, öligen Substanz zu erhalten: nD¹&sup6; 1,6196, Ausbeute 34%.
- Zu einer gemischten Lösung von 2,2 g (0,02 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 1,60 g (0,02 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,0 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 4,2 g (0,02 Mol) 2'-Chlor-(1,2-dichlorethyl)benzol tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für weitere 2 h unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben, danach wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica-Gelchromatographie gereinigt, um 2,0 g Z-Isomer und 2,4 g E-Isomer einzeln in Form von hellgelben Kristallen zu erhalten.
- Das Z-Isomer: Schmelzpunkt 119,4ºC, Ausbeute 31%.
- Das E-Isomer: Schmelzpunkt 141,5ºC, Ausbeute 38%.
- Zur gemischten Lösung von 2,2 g (0,02 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 1,60 g (0,02 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,0 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 6,0 g (0,02 Mol) 2'-Chlor-(1,2-dibromethyl)benzol tropfenweise unter Rühren hinzugeführt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für weitere 2 h unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben, danach wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica-Gelchromatographie gereinigt, um 0,3 g Z-Isomer und 1,3 g E-Isomer einzeln in Form von hellgelben Kristallen zu erhalten.
- Das Z-Isomer: Schmelzpunkt 119,4ºC, Ausbeute 5%.
- Das E-Isomer: Schmelzpunkt 141,5ºC, Ausbeute 20%.
- Zu einer gemischten Lösung von 2,2 g (0,02 Mol) 1-Cyanomethylimidazol, 1,60 g (0,02 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,0 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 h durchgeführt. Dann wurden 6,6 g (0,02 Mol) 2'-Chlor-(1,2-dimesyloxyethyl)benzol tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde der Reaktion für weitere 2 h unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 20 ml Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, danach wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rest wurde durch Silica-Gelchromatographie gereinigt, um 1,3 g des Z-Isomer und 1,8 g des E-Isomer einzeln in Form von hellgelben Kristallen zu erhalten.
- Das Z-Isomer: Schmelzpunkt 119,4ºC, Ausbeute 20%.
- Das E-Isomer: Schmelzpunkt 141,5ºC, Ausbeute 28%.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind antimykotische Wirkstoffe, die zur Verhütung einer Pilzinfektion bei Menschen und Tieren verwendbar sind. Zum Beispiel können diese Verbindungen zur Heilung von Mykosen wie einer lokalen mykotischen Infektion, inykotischen Schleimhaut-Infektion oder systemischen mykotischen Infektion verwendet werden, die durch Dermatophyten wie Microsporum, Epidermophyton oder Trichophyton und Candida verursacht werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können mit konventionellen, chemotherapeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägern und, wenn gewünscht, anderen Hilfsstoffen gemischt werden und können in pharmazeutischen Darreichungsformen wie Lösungen, Cremes, Suppositorien, Salben oder Tabletten verwendet werden.
- Wenn sie als antiinykotische Wirkstoffe benutzt werden, können die Verbindungen dieser Erfindung als lokale Linimente in pharmazeutischen Darreichungsformen wie Cremes, Salben oder einer Lösung verwendet werden. Wenn sie in der Form einer endermatischen Lösung benutzt werden, wird ihre praktische Konzentration von 0,1% oder mehr für geeignet gehalten. Die vorliegenden Arzneimittel können natürlich in einer Beimischung mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen wie Amphotericin B, Nystatin, Trichomycin, Variotin oder Clotrimazol verwendet werden.
- Außerdem sind die Verbindungen dieser Erfindung als landwirtschaftliche und gartenbauliche Fungizide verwendbar. Zum Beispiel sind sie sehr wirksam gegen verschiedene phytopathogene Krankheiten, zum Beispiel Reisbrand (Piricularia oryzae); pulvriger Mehltaupilz von Gerste und Weizen (Erysiphe graminis) und andere pulvrige Mehltaupilze von verschiedenen Wirtspflanzen wie die der Gurke (Sphaerotheca fulginea), die des Apfels (Podosphaera leucotricha), und die der Weintraube (Uncinula necator); Weizenbrand (Puccinia vecondita); Kronen- Brand von Hafer (Puccinia coronate) und Brand von anderen Wirtspflanzen.: später Mehltau von Tomaten (Phytophthora capsici) und Phythophthora-Fäule anderer Wirtspflanzen.
- Wenn die Verbindung dieser Erfindung als aktiver Bestandteil in einem landwirtschaftlichen und einem gartenbaulichen Fungizid verwendet wird, wird das Fungizid in einer konventionellen Weise als eine landwirtschaftliche Chemikalie in einer für den Gebrauch geeigneten Formulierung hergestellt. Zum Beispiel wird das Fungizid in Form von Staub, Körnchen, feinen Körnchen, benetzbarem Pulver, emulgierbarem Konzentrat, öliger Lösung, Aerosol, schwebendem Staub, Desinfektionsmitteln, Zubereitungen, die geeignet sind, den aktiven Bestandteil durch Hitze oder andere physikalische Methoden zu verdampfen, oder Tabletten durch Mischen der Verbindung der Erfindung mit Adjuvantien hergestellt und wird an Stengeln und Blättern von Gemüse, blühenden Pflanzen, Saaten für industrielle Nutzung, Obstbäumen und anderen Bäumen, so wie es ist oder nach Verdünnung auf ein geeignetes Volumen mit Wasser, aufgetragen. Obgleich die Dosierung des aktiven Bestandteils in dieser Erfindung abhängig von der Art der Verbindung, der zu behandelnden Pflanze oder der Verwendungsweise variiert, kann sie im Bereich von 5 bis 500 g pro 10 Ar gewählt werden.
- Die Verbindung dieser Erfindung kann, wenn sie angewendet wird, auch in Verbindung mit anderen landwirtschaftlichen Chemikalien, Düngemitteln oder Pflanzen-Nährstoffen, die ähnlich wie die Verbindung gebraucht werden können, verwendet werden.
- Zum Beispiel, wenn eine phytopathogene Krankheit durch Gebrauch eines landwirtschaftlichen und gartenbaulichen Fungizides, das die Verbindung dieser Erfindung als aktiven Bestandteil umfaßt, kontrolliert wird, kann das Fungizid zu einem mehrzweck-verhütenden und heilenden Wirkstoff hergestellt werden, indem damit ein Wirkstoff zur Verhütung und Heilung anderer Krankheiten und/oder Ungeziefer-Insekten, die gleichzeitig mit der obengenannten Krankheit ausbrechen, gemischt wird. Einige Test-Beispiele und Formulierungs-Beispiele werden unten gegeben, um die Nützlichkeit der Verbindungen dieser Erfindung zu demonstrieren.
- In 1 Liter Wasser wurden 10 g Pepton und 4,0 g Glukose gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf pH 6,0 eingestellt, danach wurde ein Arzneimittel, das 50 ppb (1% DMSO-Lösung) von jedem aktiven Bestandteil enthielt, hinzugefügt. In eine 3,5 cm Petri-Schale wurden 30 ml des so erhaltenen Sabouraud- Mediums gegossen, um eine Agar-Platte vorzubereiten. Dann wurde die vorgezüchtete Impfkultur des Pilzes auf die Platte in einer Menge von 0,1 ml pro Petri-Schale gegossen. Die so vorbereiteten Platten wurden bei 28ºC für 4-6 Tage inkubiert. Der Test wurde doppelt für jede Verbindung durchgeführt, und die makroskopisch ausgewerteten Ergebnisse pro Schale werden in Tabelle 2 gezeigt.
- + Vermehrung der Zellen wurde vollständig gehemmt.
- + Vermehrung der Zellen wurde gehemmt.
- Weiße Kolonien wurden gebildet.
- Der Durchmesser der weißen Kolonien nahm zu. Tabelle 2 Verbindung Nr. Wachstumsgrad Kontrolle (keine Verbindung hinzugefügt)
- Weiße, männliche Meerschweinchen (Stamm Hartley) (400 bis 600 g) wurden als Versuchstiere verwendet. Das Haar wurde an drei Stellen auf dem Rücken von jedem Meerschweinchen geschoren und dann in einem Umkreis mit einem Durchmesser von ungefähr 3 cm durch Verwendung einer Enthaarungscreme entfernt, danach wurde die Haut an den enthaarten Stellen leicht mit Sandpapier abgerieben. Die so behandelten Flecken wurden mit 0,1 ml (106 Sporen/Fleck) einer Kultur eines Trichophyton mentagrophytes IFO-5466 Stammes, der auf Sabouraud-Glukose Agar-Medium gewachsen war, geimpft. Beginnend 72 h nach der Impfung wurde jedes Test-Arzneimittel, das durch Verwendung von Polyethylenglycol als Basis hergestellt wurde, einmal täglich für 11 auf einanderfolgende Tage auf die Impfstellen in einer Menge von 0,2 ml pro Impfstelle appliziert. Die Auswertung wurde durch makroskopische Beurteilung und umgekehrten Kultur-Test gehandhabt.
- Nach der Impfung wurden die Linderung und die Entwicklung der Symptome an den oben-genannten Stellen jeden Tag für 15 Tage beobachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt:
- 0: Kein Symptom wurde beobachtet.
- 1: Einige kleine Erytheme wurden beobachtet.
- 2: Erytheme wurden inselartig verstreut oder verschmolzen in eines, und eine Hautrötung wurde um sie herum beobachtet.
- 3: Schuppen wurden beobachtet, und die Bildung einer dicken Läsion wurde beobachtet.
- 4: Die Läsion erreichte ein extremes Stadium mit Blutung.
- Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
- Jedes Meerschweinchen wurde 15 Tage nach der Impfung geopfert, danach wurde die Haut an den ganzen Impfstellen abgeschnitten, und die abgeschnittene Haut wurde dann in kleine Stücke (ungefähr 5 mm-Quadrat) geschnitten. Die so vorbereiteten Stücke wurden auf Sabouraud-Glukose Agar-Medium plaziert, das 20 i.u./ml Penicillin G und 40 ug/ml Streptomycin enthielt, und dann bei 27ºC für 2 Wochen kultiviert. Die Auswertung wurde durch Untersuchen der Kolonien durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 (Makroskopische Beurteilung) A.M. getestet (Konzentration Tage Verbindung 53 Tolnaftat Kontrolle (Keine Verbindung behandelt) Anm.: A. M. Abk. für Arzneimittel Tabelle 4 (Ergebnisse des umgekehrten Kultur-Testes) A.M. getestet Konzentration Verbindung 53 Tolnaftat Kontrolle (keine Verbindung behandelt)
- Junge Gerste-Pflanzen (Sorte: Kanto Nr. 6, 2-Blattstadium), die in Porzellan-Töpfen (12 cm im Durchmesser) kultiviert worden waren, wurden durch Konidien von Erysiphe graminis graminis F.Sp. hordei, dem ursächlichen Pilz vom pulvrigen Mehltau, geimpft. Den Tag nach der Impfung wurden die Pflanzen auf einem Drehtisch durch Versprühen von Lösungen (200 ppm) der vorliegenden Verbindungen mittels Spray-Pistole behandelt. Die behandelten Pflanzen wurden bei 25ºC für 6 Tage in einem Treibhaus gehalten, und die Entwicklung der Läsionen wurde bewertet. Die kontrollierenden Effekte der Verbindungen wurden im Vergleich zu den unbehandelten Bereichen kalkuliert.
- Die Kriterien für die kontrollierenden Effekte sind:
- 4; 100 - 95% Kontrolle
- 3; 94 - 80% Kontrolle
- 2; 79 - 60% Kontrolle
- 1; 59 - 0% Kontrolle
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Verbindung Nr. Konzentration (ppm) Kontrollierende Effekte
- Gurken-Samen, die mit Fusarium oxysporum f.sp. cucumerinum befallen waren, wurden in Lösungen (200 ppm) der vorliegenden Verbindungen für 20 h eingeweicht. Die behandelten Samen wurden dann auf ein selektives Medium für Fusarium spp. (Komada-Medium) plaziert. Nach einer Wochen-Inkubation bei 25ºC, wurde das Myzel-Wachstum um die behandelten Samen herum bewertet, und die kontrollierenden Effekte wurden im Vergleich zu den unbehandelten Bereichen kalkuliert. Die Kriterien für kontrollierende Effekte sind die gleichen wie in Test-Beispiel 3. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Verbindung Nr. Konzentration (ppm) Kontrollierende Effekte
- Die unten gezeigten Rezepte als Formulierungsbeispiele 1 bis 3 sind für medizinische Zwecke. Für diese Zwecke sollten die verschiedenen Adjuvantien und Bestandteile, die verwendet werden sollen, von pharmazeutisch akzeptabler Qualität sein. In den Formulierungs-Beispielen 1 bis 3 werden alle Teile nach Gewicht angegeben.
- Verbindung 35 1 Teil
- Polyethylenglycol 300 95 Teile
- Diese Bestandteile werden gemischt, um eine endermatische Lösung herzustellen.
- Verbindung 53 2 Teile
- Polyethylenglycol 400 40 Teile
- Polyethylenglycol 1500 58 Teile
- Diese Bestandteile werden unter Erhitzen gemischt, um eine Lösung zu erhalten, die dann zur Herstellung einer Salbe abgekühlt (colled) wird.
- Verbindung 38 2 Teile
- 1,2- Propandiol 5 Teile
- Glyzerinstearat 5 Teile
- Spermaceti 5 Teile
- Isopropylmyristat 10 Teile
- Polysorbat 60 4 Teile
- Eine Mischung dieser Verbindungen wird erhitzt und dann abgekühlt, danach werden 69 Teile Wasser unter Rühren hinzugefügt, um eine Creme herzustellen.
- Zusätzlich zu den oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen ist eine Zubereitung in pharmazeutisch verwendbaren Darreichungsformen wie Injektionen oder Tabletten möglich.
- Die Rezepte, die in den Formulierungs-Beispielen 4 bis 7 gezeigt werden, sind für landwirtschaftliche Chemikalien. In diesen Beispielen werden alle Teile nach Gewicht angegeben, wie in den Formulierungs-Beispielen 1 bis 3.
- Verbindung 12 50 Teile
- Mischung von Kieselgur und Ton 45 Teile und Ton
- Polyoxyethylennonylphenylether 5 Teile
- Diese Bestandteile werden homogen gemischt und dann pulverisiert, um ein benetzbares Pulver herzustellen.
- Verbindung 23 20 Teile
- Tetrahydrofuran 20 Teile
- Xylen 45 Teile
- Mischung von Polyoxyethylennonylphenylether und Alkylbenzolsulfonat 15 Teile
- Diese Bestandteile werden homogen gemischt, um ein emulgierbares Konzentrat herzustellen.
- Verbindung 29 4 Teile
- Mischung von Kieselgur, Ton und Talk 95 Teile
- Calciumstearat 1 Teil
- Diese Bestandteile werden homogen gemischt und dann pulverisiert, um einen Staub herzustellen.
- Verbindung 46 3 Teile
- Mischung von Bentonit und Ton 92 Teile
- Calciumligninsulfonat 5 Teile
- Diese Bestandteile werden homogen gemischt und dann pulverisiert, danach wird eine angemessene Menge Wasser hinzugefügt, und die resultierende Mischung wird ausreichend geknetet und dann granuliert, um Körnchen herzustellen.
Claims (9)
1. Keten-S,S-Acetalderivat, dargestellt durch die
allgemeine Formel (I):
worin R ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen; eine Methylengruppe; eine
Niedrigalkenylgruppe; eine Niedrigalkylgruppe, substituiert
durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine
Niedrigalkoxylgruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine
Carbamoylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkenoyloxygruppe;
eine Phenylgruppe, dargestellt durch
(worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, eine
Niedrigalkoxylgruppe, die substituiert sein kann durch
ein oder mehrere Halogenatome, eine Phenoxygruppe oder
eine Methylendioxygruppe bedeutet und in eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet); eine Benzylgruppe; eine
Methylendioxybenzylgruppe; eine Phenoxyalkylgruppe; eine
Phenoxyalkylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom; eine
Naphthylgruppe; oder eine substituierte oder
unsubstituierte Pyridylgruppe bedeutet.
2. Keten-S,S-Acetalderivat nach Anspruch 1, worin R
bedeutet,
worin R&sub1; ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet
und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
3. Keten-S,S-Acetalderivat nach Anspruch 1, welches
2-(1-Imidazolyl)-2-[4-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]acetonitril (E-Isomer) ist.
4. Keten-S,S-Acetalderivat nach Anspruch 1, welches
2-(1-Imidazolyl)-2-[4-(2-chlorphenyl)-1,3-dithiolan-
2-yliden]acetonitril (E-Isomer) ist.
5. Keten-S,S-Acetalderivat nach Anspruch 1, welches
2-(1-Imidazolyl)-2-[4-(2-bromphenyl)-1,3-dithiolan-
2-yliden]acetonitril (E-Isomer) ist.
6. Keten-S,S-Acetalderivat nach Anspruch 1, welches
2-(1-Imidazolyl)-2-[4-(4-chlorphenyl)-1,3-dithiolan-
2-yliden]acetonitril (E-Isomer) ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines
Keten-S,S-Acetalderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das die
Umsetzung von 1-Cyanomethylimidazol, dargestellt durch die
allgemeine Formel (II):
mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart einer Base und die
anschließende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer
Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
(III):
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein
Halogenatom, eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe
bedeutet, umfaßt.
8. Landwirtschaftliche und gartenbauliche
fungizide Zusammensetzung, umfassend eine fungizid wirksame
Menge eines Keten-S,S-Acetalderivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 6.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
pharmazeutisch wirksame Menge eines Keten-S,S-Acetalderivats
nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
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| EP19850112797 EP0218736B1 (de) | 1985-10-10 | 1985-10-09 | Keten-S,S,-acetalderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Methode zur Heilung von Mykose unter Verwendung dieser Derivate |
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Legal Events
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| 8364 | No opposition during term of opposition |