DE3586543T2

DE3586543T2 - Diphosphonate und ihre verwendung in arzneimitteln.

Info

Publication number: DE3586543T2
Application number: DE8888114437T
Authority: DE
Inventors: James John Benedict; Karen Yvonne Johnson
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1993-01-07
Anticipated expiration: 2005-12-17
Also published as: AU583873B2; US4687768A; PH25769A; IE853285L; EP0304962A3; ATE46167T1; JP2680264B2; US4939131A; EP0304962A2; ATE79628T1; EP0304961B1; DE3587527T2; EP0189662A1; NZ214650A; DK599585A; DK173943B1; ES8704958A1; ZA859361B; EP0304961A3; PH23500A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, welche zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten nützlich sind, die durch abnormalen Calcium- und Phosphatstoffwechsel gekennzeichnet sind, insbesondere von jenen, welche durch einen abnormalen Knochenstoffwechsel gekennzeichnet sind. Diese Erfindung bezeiht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten.
Eine Anzahl von pathologischen Zuständen, welche Warmblüter betreffen können, beinhalten einen abnormalen Calcium- und Phosphatstoffwechsel. Solche Zustände können in zwei breite Kategorien eingeteilt werden.
1. Zustände, welche durch eine anormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat gekennzeichnet sind, welche zu einem allgemeinen oder speziellen Knochenverlust oder zu übermäßig hohen Calcium- und Phosphatgehalten in den Körperflüssigkeiten führen. Solche Zustände werden manchmal hierin als pathologische Demineralisierung des harten Gewebes bezeichnet.
2. Zustände, welche die anormale Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper hervorrufen oder aus dieser resultieren. Diese Zustände werden manchmal hierin als pathologische Verkalkungen bezeichnet.
Die erste Kategorie umfaßt Osteoporose, einen Zustand, bei welchem das harte Knochengewebe unverhältnismäßig zur Entwicklung von neuem harten Gewebe verlorengeht. Zwischenräume im Knochenmark und im Knochen werden größer, die Faserbindung nimmt ab und der kompakte Knochen wird brüchig. Osteoporose kann als durch die Menopause hervorgerufene, durch das Alter hervorgerufene, durch Arzneimittel hervorgerufene (z.B. durch Adrenocorticoid, wie sie in der Steroidtherapie auftreten kann), durch Krankheit hervorgerufene (z.B. durch Arthritis und Tumor) Osteoporose und andere weiter klassifiziert werden, die Symptome sind jedoch im wesentlichen die gleichen. Ein anderer Zustand der ersten Kategorie ist Paget's Krankheit (Osteitis deformans). In dieser Krankheit tritt eine Auflösung des normalen Knochens auf, welcher anschließend willkürlich durch weiches, schlecht mineralisiertes Gewebe ersetzt wird, so daß der Knochen durch Drücke des zu tragenden Gewichtes, besonders im Schienbein und im Oberschenkelknochen, deformiert wird. Hyperparathyroidismus, bösartige Hyperkalzämie und osteolytische Knochenmetastasen sind Zustände, welche ebenfalls in der ersten Kategorie enthalten sind.
Die zweite Kategorie, welche Zustände einschließt, die sich durch eine anormale Calcium- und Phosphatablagerung manifestieren, umfaßt Myositis ossificans progressiva, Calcinosis universalis, und solche Krankheiten, wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tendonitis und andere entzündliche Zustände, welche das betroffene Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphaten anfällig machen.
Polyphosphonsäuren und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für die Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe solcher Zustände vorgeschlagen worden. Insbesondere Diphosphonate wie Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP), Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (APD) und Dichlormethandiphosphonsäure (Cl&sub2;MDP) sind Gegestand beträchtlicher Forschungsanstrengungen auf diesem Gebiet gewesen. Paget's Krankheit und heterotopische Verknöcherung werden gegenwärtig erfolgreich mit EHDP behandelt. Die Diphosphonate neigen dazu, die Resorption von Knochengewebe zu verhindern, was für Patienten vorteilhaft ist, die unter übermäßigem Knochenverlust leiden. EHDP, APD und viele andere Disphosphonate, welche Stand der Technik sind, zeigen jedoch die Neigung, die Knochenmineralisierung zu verhindern, wenn sie in hohen Dosierungsmengen verabreicht werden.
Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, neue Diphosphonatverbindungen bereitzustellen, welche die Resorption von Knochengewebe verhindern und eine verringerte Neigung zeigen, die Knochenmineralisierung zu inhibieren. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, Zusammensetzungen für die Behandlung und die Prophylaxe von abnormalem Calcium- und Phosphatstoffwechsel bereitzustellen.
Die Herstellung des Tetraethylesters von Xanthan-9,9-diphosphonsäure ist in Mustafa et al., Ann., 698, 109 (1966), enthalten. Die Synthese des Diphosphonomethylenethers von 1,2-Dihydroxybenzol ist in Gross et al., Liebigs Ann. Chem., 707, 35 (1967), beschrieben. Keine Referenzstelle enthält eine spezielle Anwendung für die hierin beschriebenen Verbindungen.
In US-A-3 683 080, ausgegeben am 8. August 1972, Francis, sind Zusammensetzungen, welche Polyphosphonate, insbesondere Diphosphonate enthalten, und deren Verwendung zur Verhinderung anormaler Ablagerung und Mobilisierung von Calciumphosphat in tierischem Gewebe beschrieben.
In US-A-4 330 537, ausgegeben am 28. Oktober 1980, Francis, sind Zusammensetzungen enthalten, welche bestimmte Phosphonatverbindungen in Kombination mit Vitamin D-artigen Verbindungen zur Verwendung in der Hemmung der Mobilisierung von Calciumphosphat in tierischem Gewebe umfassen. Unter den darin enthaltenen Phosphonatverbindungen sind Cycloalkyl-substituierte Hydroxymethandiphosphonate und vicinale Diphosphonate fluorierter Cycloalkene.
In US-A-3 988 433, ausgegeben am 26. Oktober 1976, Ploger et al., sind Azacycloalkan-2,2-diphosphonsäuren beschrieben. Die Verbindungen sollen als Komplexierungsmittel, als Stabilisatoren für Perverbindungen, in der Verzögerung des Abbindens von Gips, in der Verhinderung der Bildung von Weinstein und Zahnstein und in der Behandlung von Krankheiten nützlich sein, welche mit der abnormalen Ablagerung oder Lösung von schwierig löslichen Calciumsalzen im tierischen Körper in Verbindung stehen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine geminale Cycloalkyldiphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, ausgewählt unter:
(a) substituierten oder unsubstituierten Dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäuren; und
(b) substituierten oder unsubstituierten Dihydro-2-pyrindin-6,6,diphosphonsäuren;
worin die Substituenten der genannten substituierten Cycloalkyldiphosphonsäure unter Methyl, Methylamino, Amino, Chlor, Hydroxy und Methoxy ausgewählt sind.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Diphosphonsäureverbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutischen Träger umfassen.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern", wie sie hierin verwendet werden, werden Salze der Diphosphonatverbindungen verstanden, welche die gleichen allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wie die Säureform besitzen, aus welcher sie erhalten werden und welche vom Standpunkt der Toxizität annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Alkalimetall- (Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (Calcium und Magnesium), nichttoxische Schwermetall- (Zinn und Indium) und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze (Mono-, Di- und Triethanolamin) mit niedrigem Molekulargewicht. Bevorzugte Verbindungen sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Zuständen bei Menschen und Tieren geeignet, die durch einen abnormalen Calcium- und Phosphatstoffwechel gekennzeichnet sind. Es wurden andere Diphosphonate für solche eine Verwendung vorgeschlagen, insbesondere Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (EHDP), Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (APD) und Dichlormethandiphosphonsäure (Cl&sub2;MDP).
Obwohl durch Stoffwechsel hervorgerufene Knochenerkrankungen mit den vorstehenden, in der Technik bekannten Diphosphonaten erfolgreich behandelt worden sind, weisen EHDP und APD die Neigung auf, sowohl die Knochenmineralisierung als auch die Knochenresorption zu verhindern. Die Verabreichung dieser Verbindungen muß daher sorgfältig überwacht werden, um die Verhinderung der Knochenresorption bei gleichzeitiger Vermeidung der Verhinderung der Knochenmineralisation zu maximieren.
Es wurde festgestellt, daß cyclische Diphosphonate in vitro im allgemeinen eine viel verringerte Potenz zur Verhinderung der Knochenmineralisierung aufweisen, wenn sie mit EHDP und APD verglichen werden. Es wurde auch gefunden, daß bestimmte cyclische Diphosphonate in vivo die Resorption von Knochengewebe verhindern. Es wird daher erwartet, daß bei in gleicher Weise wirksamen Dosierungen zur Verhinderung der Knochenresorption die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Knochenmineralisation in einem geringeren Ausmaß hemmen als viele technikbekannte Diphosphonate. Die Verbindungen dieser Erfindung erlauben daher eine Flexibilität in der Behandlung von Patienten, welche unter abnormalem Calcium- und Phosphatstoffwechsel leiden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nach Markieren mit 99m-Technetium auch als Mittel zum Scannen von Knochen nützlich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Komplexierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere zwei- und dreiwertige Metallionen, nützliche und können daher für viele technische Anwendungen, wie als Gerüststoffe in Detergentien und Reinigungsmitteln, sowie zur Wasserbehandlung verwendet werden. Sie können auch als Stabilisatoren für Perverbindungen angewandt werden. Andere Verwendungen für die Diphosphonsäuren der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann augenfällig.
Spezielle Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen: Dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 2-Chlor-dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 4-Methoxy-dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 5-Amino-dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; Dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 4-Chlor-dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 7-Methyl-dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsäure; 1-(Aminomethyl)-dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.

Test betreffend die Hemmung des Kristallwachstums

Die relative Affinität cyclischer Diphosphonate für verkalkte Gewebe wird durch den Test betreffend die Hemmung des Kristallwachstums gezeigt. Dieser Test wurde für Polyphosphonate entwickelt, um deren Potential zur Verringerung der Calciumphosphatablagerung nachzuweisen, und es hat sich gezeigt, daß er für die Affinität dieser Verbindungen für verkalkte Gewebe wie Knochen voraussagend ist. Der Test ist im Detail durch Nancollas et al., Oral Biol., 15, 731 (1970), beschrieben.
In diesem Test werden Hydroxyapatit-Impfkristalle zu einer Calcium/Phosphat-Lösung zugesetzt, welche im Hinblick auf die induzierte Ausfällung von Calciumphosphaten übersättigt, aber gegenüber einer spontanen Ausfällung metastabil ist. Die Impfkristalle rufen eine Ausfällung und ein Kristallwachstum hervor. Die zu testenden Chemikalien werden vor dem Impfen zu der metastabilen Ca/P-Lösung zugesetzt. Es ist gezeigt worden, daß die Wirkung dieser Chemikalien auf die durch Impfkristalle hervorgerufene Bildung von Hydroxyapatit mit den in vivo-Wirkungen dieser Chemikalien auf den Calciumstoffwechsel korreliert.
Die Bildung von Calciumphosphatkristallen führt zur Freisetzung von Wasserstoffionen (d.h. einer pH-Änderung). Die Geschwindigkeit des Kristallwachstums wird durch Beobachten der Zugabe an Base, welche benötigt wird, um einen konstanten pH-Wert aufrecht zu erhalten, überwacht. Geringe Mengen (1 x 10&supmin;&sup6; M) an Polyphosphonaten sind fähig, die Bildung von Calciumphosphat für 20 min oder mehr zu verhindern. Die Verhinderung des Kristallwachstums hängt von der Neigung der Polyphosphonate ab, auf dem Calciumphosphatkristallkern zu adsorbieren.
In dem Test wird die verstrichene Zeit T zwischen der Zugabe des Impfkristalls und dem Beginn des Kristallwachstums gemessen. Die Wirkung des Vorliegens einer Diphosphonatverbindung wird als
Tlag = TDP - Tcontr
berechnet, worin TDP die verstrichene Zeit für das Experiment ist, worin 1 x 10&supmin;&sup6; M der Diphosphonatverbindung in der Testlösung vorhanden sind. Tcontr steht für die verstrichene Zeit im Experiment ohne Diphosphonat und Tlag ist die Zeitverzögerung, welche aus dem Vorliegen des Diphosphonats in der Lösung herrührt. Für den vorliegenden Zweck wurden die Zeitverzögerungen normalisiert (Tn; worin Tn (EHDP) = 1,0), durch Dividieren der Zeitverzögerung jeder Verbindung durch jene, die für EHDP (Tn - Tlag (Testverbindung)/Tlag (EHDP)) ermittelt wurde. Die Tn-werte für verschiedene Verbindungen sind in der Tabelle 1 angegeben.
Es wurde festgestellt, daß Diphosphonate, welche relativ zu EHDP in diesem Test niedrige Tlag-Werte aufweisen, eine verhältnismäßig geringe Neigung zur Verhinderung der Knochenmineralisierung in vivo zeigen. Tabelle I Verhinderung der Mineralisierung (Test, betreffend die Hemmung des Kristallwachstums) Diphosphonatverbindung Dihydro-1-pyrindin-6,6-DP * * = Verbindung, welche in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich ist
1) Ethan-1-hydroxy-1,1-DP
2) 3-Aminopropan-1-hydroxy-1,1-DP
3) Dichlormethan-DP

SYNTHESE CYCLISCHER DIPHOSPHONATVERBINDUNGEN

Die Synthesereaktion wird in folgender Weise ausgeführt: In einem ersten Schritt wird ein Methandiphosphonatester in Lösung in das entsprechende Carbanion unter Verwendung von Standardverfahren der organischen Chemie übergefüht. In einem zweiten Schritt wird zu diesem Reaktionsgemisch eine Lösung aus einer Kohlenwasserstoffverbindung zugesetzt, welche für eine zweifache nukleophile Substitution geeignet aktiviert ist.
In typischer Weise wird eine Lösung von Methandiphosphonatester zu einer kalten Suspension von Kaliumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt werden, und die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Weile rühren gelassen. Der geeignet aktivierte Kohlenwasserstoff wird danach als eine Lösung zum Reaktionsgemisch zugestetzt werden, und das gesamte Gemisch wird anschließend bis zur Beendigung auf etwa 80ºC erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt, filtriert und eingeengt worden ist, wird das Konzentrat über Silicagel chromatographiert, um den gewünschten Ester zu erhalten. Der Ester wird durch Erhitzen zum Rückfluß in HCl hydrolysiert und das entstehende Material wird unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in H&sub2;O gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird die Lösung eingeengt und das Produkt wird anschließend unter Vakuum getrocknet. Die Synthese von Salzen und Estern dieser Verbindungen wird unter Verwendung von Standardverfahren der organischen Chemie, welche den Fachleuten gut bekannt sind, erzielt.
Es folgen Beispiele der Synthese spezieller cyclischer Diphosphonate dieser Erfindung. Die Verbindungen wurden durch ¹H-NMR unter Verwendung von Me&sub4;Si oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat als interne Standards und durch ³¹P-NMR unter Verwendung von H&sub3;PO&sub4; als externen Standard (positive Werte bezeichnen eine chemische Verschiebung feldabwärts von der Referenz); durch chemische Ionisierungs-Massenspektrometrie; durch Schmelzpunktbestimmung; und durch Elementaranalyse identifiziert.

BEISPIEL I

Synthese von Dihydro-1-pyridin-6,6-diphosphonsäure

Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 35 % Kaliumhydrid in Mineralöl (5,2 g, 0,045 Mol), welche unter Argon in 70 ml DMSO (trocken) gerührt wurde, wurde eine Lösung von Tetraisopropylmethandisphosphonat (7,82 g, 0,023 Mol) in 30 ml DMSO zugesetzt. Nach Beendigung einer tropfenweisen Zugeabe wurde die entstehende Lösung bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Eine Lösung von 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin (4,0 g, 0,023 Mol) (Rohprodukt, wie es nach K. Tsuda et al., Chem.Pharm.Bull. 1, (1953), 142, isoliert wird) in 15 ml DMSO wurde langsam zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde danach bei 90ºC während 1 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde das DMSO unter Vakuum entfernt. 2,1 g (21 %) des gewünschten Produktes wurden mittels Flashchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5-15 % Ethanol in Methylenchlorid über Silicagel gereinigt. Das resultierende gelbbraune Öl lieferte die folgenden spektralen Kennmerkmale:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8,34 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 4,77 (m, 4H),
3,58 (dt, 4H), 1,35 (d, 24H);
³¹P-NMR (CDCl&sub3;) 23,97 ppm (s).
Der Ester (1,92 g, 0,0043 Mol) wurde zu 38 ml 6N HCl zugesetzt und danach unter Rühren unter einer Argonatmosphäre während 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (2x5 ml) gespült und getrocknet, um 0,8 g (66,5 %) eines gebrochen-weißen kristallinen Festoffes vom Fp. > 300ºC (Zers.) zu erhalten;
¹H-NMR (D&sub2;O/NaOD) 8,19 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=3,4 und 7,5 Hz), 3,46 (t, 4H, J=15,8 Hz);
³¹P-NMR (D&sub2;O/NaOD) 24,84 ppm (s).

BEISPIEL II

Synthese von Dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsäure

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel I wurde Tetraisopropylmethandiphosphonat in Tetraisopropyldihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonat durch Umsetzen mit 3,4-Bis(chlormethyl)pyridin übergeführt. Der entstehende Ester wird wie im Beispiel I hydrolysiert, um die Dihydro-2-pyridin-6,6-diphosphonsäure zu ergeben.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten verwendet, die durch abnormalen Calciumund Phosphatstoffwechsel gekennzeichnet sind, insbesondere von jenen, welche durch einen abnormalen Knochenstoffwechsel gekennziechnet sind, bei Personen, welche ein Risiko solch einer Krankheit tragen. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist oral, aber andere Verabreichungsarten umfassen ohne Beschränkung die transdermale, mucosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Verabreichung sowie die topische Verabreichung.
Unter "abnormalem Calcium- und Phosphatstoffwechsel", wie hierin verwendet, werden (1) Zustände, welche durch abnormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat, die zu einem allgemeinen oder speziellen Knochenverlust führen, oder durch übermäßig hohe Calcium- und Phosphatgehalte in den Körperflüssigkeiten gekennziechnet sind; und (2) Zustände, welche eine anormale Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper hervorrufen oder dauaus resultieren, verstanden. Die erste Kategorie umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein, Osteoporose, Paget's Krankheit, Hyperparathyroidismus, bösartige Hyperkalzämie und osteolytische Knochenmetastasen. Die zweite Kategorie umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein, Myositis ossificans progressiva, Calcinosis universalis und solche Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tendonitis und andere entzündliche Zustände, welche das betroffene Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphaten anfällig machen.
Unter "Risikoperson" oder "Person, welche solch einer Behandlung bedarf", wie hierin verwendet, wird jeder beliebige Mensch oder jedes beliebige niedere Tier verstanden, welcher oder welches unter einem beträchtlichen Risiko eines abnormalen Calcium- und Phosphatstoffwechsels leidet, wenn er oder es nicht behandelt wird, und jeder beliebige Mensch oder jedes beliebige niedere Tier, welcher oder welches als einer oder eines diagnostiziert ist, der oder das von abnormalem Calcium- und Phosphatstoffwechsel betroffen ist. Beipielsweise Frauen in der Postmenopause; Personen, welche einer bestimmt Steroidtherapie unterworfen werden; Personen, welche bestimmt antikonvulsive Arzneimittel erhalten; Personen, welche als solche diagnostiziert sind, die unter Paget's Krankheit, Hyperparathyroidismus, bösartiger Hyperkalzämie oder osteolytischen Knochenmetastasen leiden; Personen, welche als solche diagnostiziert sind, die unter einer oder mehreren der verschiedenen Formen von Osteoporose lieden; Personen, welche zu einer Bevölkerungsgruppe gehören, von der bekannt ist, daß sie eine gegenüber der durchschnittlichen Chance beträchtlich höhere Chance der Entwicklung von Osteoporose besitzen, z.B. Frauen in der Postmenopause, Männer im Alter über 65 und Personen, welche mit Arzniemitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, daß die Osteoporose als Nebenwirkung hervorrufen; Personen, welche als solche diagnostiziert sind, die unter Myositis ossificans progressiva oder Calcinosis universalis leiden; und Personen, welche von Arthritis, Neuritis, Burstitis, Tendonitis und anderen entzündlichen Zuständen betroffen sind, welche das betroffene Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphat anfällig machen.
Unter "Mensch oder niederes Tier, welches von Osteoporose betroffen ist oder das Risiko von Osteoporose trägt", wie hierin verwendet, wird ein Patient verstanden, welcher als solcher diagnostiziert ist, er unter einer oder mehreren der verschiedenen Formen von Osteoporose leidet, oder ein Patient verstanden, welcher zu einer Gruppe zu zählen ist, von der bekannt ist, daß sie eine gegenüber der durchschnittlichen Chance beträchtlich höhere Chance, Osteoporose zu entwickeln, aufweist, z.B. frauen in der Postmenopause, Männer im Alter über 65, und Personen, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, daß sie Osteoporose als eine Nebenwirkung hervorrufen (wie Adrenocorticoid).
Unter "sicherer und wirksamer Menge", wie hierin verwendet, wird im Rahmen einer fundierten medizinischen Beurteilung eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung verstanden, welche groß genug ist, um den zu behandlnden Zustand in beträchtlicher Weise positiv zu verändern, aber gering genug ist, um ernste Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis) zu vermeiden. Die sichere und wirksame Menge cyclischer Diphosphonate der vorliegenden Erfindung wird mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physikalischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur der gleichzeitigen Therapie und der speziellen angewandten Disphosphonate variieren. Einzelne Dosierungen können jedoch von etwa 0,1 mg P bis etwa 3500 mg P oder von etwa 0,01 bis etwa 500 mg P/kg Körpergewicht reichen. Bevorzugte Einseldosierungen sind von etwa 5 mg bis etwa 600 mg P oder von etwa 0,5 bis etwa 50 mg P/kg Körpergewicht. Es können bis zu etwa vier Einzeldosierungen täglich verabreicht werden. Tägliche Dosierungen, welche größer als etwa 2000 mg P/kg sind, werden nicht benötigt, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, und können unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Die höheren Dosierungen innerhalb dieses Bereiches sind selbstverständlich auf Grund der begrenzten Aufnahme im Fall oraler Verabreichung erforderlich.
Ein zusätlicher Aspekt dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine sichere und wirksame Menge an Diophosphonat der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutischen Träger umfaßt.
Unter "pharmazeutischem Träger", wie hierin verwendet, werden ein oder mehrere verträgliche feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Substanzen zur Verkapselung verstanden. Unter "verträglich", wie hierin verwendet, wird verstanden, daß die Komponenten der Zusammensetzung geeignet sind, um miteinander vermischt zu werden, ohne in solche einer Weise in Wechselwirkung zu treten, welche die Wirksamkeit der Gesamtzusammensetzung unter herkömmlichen Verwendungssituationen wesentlich verringern würde.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverisierter Tragacanth; Malz; Gelatine, Talkum; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Agar; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische verträgliche Substanzen, welche in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Benetzungsmittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel können ebenfalls verwendet werden. Andere verträgliche pharmazeutische Zustatzstoffe und wirksame Stoffe können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
Die Auswahl eines pharmazeutischen Trägers, welcher in Verbindung mit dem Diphosphonat der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im allgemeinen durch die Art, in welcher das Diphosphonat verabreicht werden wird, bestimmt. Wenn die Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutische Träger eine sterile physiologische Kochsalzlösung, deren pH-Wert auf etwa 7,4 engestellt worden ist. Die bevorzugte Art der Verabreichung der Diphosphonate der vorliegenden Erfindung ist jedoch oral, und die bevorzugte Einheitsdosierungsform sind daher Tabletten, Kapseln und dgl., welche 15 mg P bis 600 mg P einer Diphosphonsäureverbindung der vorliegenden Erfindung umfassen. Pharmazeutische Träger, welche für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung geeigent sind, sind in der Technik gut bekannt. Deren Auswahl wird von sekundären Überlegungen, wie Geschmack, Kosten, Lagerungsstabilität, abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und können ohne Schwierigkeit durch einen Fachmann vorgenommen werden. Der in Verbindung mit den Diphosphonaten der vorliegenden Erfindung angewandte pharmazeutische Träger wird in einer Konzentration verwendet, die geeignet ist, um ein praktisches Verhältnis von Größe zu Dosierung zu gewährleisten. Vorzugsweise umfaßt der pharmazeutische Träger von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.

Claims

1. Geminale Cycloalkyldiphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, ausgewählt unter:

(a) substituierten oder unsubstituierten Dihydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsäuren; und

(b) substituierten oder unsubstituierten Dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsären;

worin die Substituenten der genannten substituierten Cycloalkyldiphosphonsäure unter Methyl, Methylamino, Amino, Chlor, Hydroxy und Methoxy ausgewählt sind.

2. Dihydro-1-pyridin-6,6-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

3. Dihydro-2-pyridin-6,6-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend

a) von 15 mg P bis 600 mg P einer Diphosphonsäureverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; und

b) einen pharmazeutischen Träger.