DE3546725C2 - - Google Patents

Description

Citratester sind als Weichmacher für Polyvinylchlorid (PVC)- Harze brauchbar, da bestimmte dieser Ester geringe Toxizität im Vergleich zu herkömmlicherweise verwendeten Phthalatestern aufweisen. Weitere Vorteile sind bei der Verwendung bestimmter Citratester als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen und Erzeugnissen festgestellt worden, darunter eine verbesserte Beständigkeit gegenüber der Extraktion durch Seifenwasser und verbesserte Tieftemperatur- und Transporteigen­ schaften.Citrate esters are used as plasticizers for polyvinyl chloride (PVC) - Resins useful as these esters have low toxicity in comparison to conventionally used phthalate esters respectively. Other benefits include using certain Citrate esters as plasticizers in PVC compositions and products, including an improved one Resistance to extraction by soapy water and improved low temperature and transportation companies.

Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung gewisser Citratester, als Weichmacher hergestellt wurden, stellen eine verbesserte Umgebung für Vollblut und Blutplättchen, verglichen mit PVC-Formulierungen, bei denen herkömmliche Weichmacher verwendet wurden, zur Verfügung. Derartige medizinische Artikel können sein:Medical articles made from PVC compositions certain citrate esters were made as plasticizers, provide an improved environment for whole blood and  Platelets compared to PVC formulations in which conventional plasticizers were used. such Medical articles can be:

• 1. Beutel für die Aufbewahrung von Vollblut, abgepackten, roten Blutkörperchen, Blutplättchen und Plasma;1. Bag for the storage of whole blood, packaged, red Blood cells, platelets and plasma;
• 2. Intravenöse Schläuche zum Transport von Blut, Blutprodukten und Kristalloiden intravenösen Flüssigkeiten.2. Intravenous tubes for transporting blood, blood products and crystalloids intravenous fluids.
• 3. Im Körper verbleibende intravenöse und intraarterielle Katheter; und3. intravenous and intraarterial catheters remaining in the body; and
• 4. Biegsame Schläuche mit Kontakt zu Vollblut, die verwendet werden bei:
  • a) Nierendialyse-Vorrichtungen;
  • b) Korpuskular-Oxygenatoren, wie sie bei der Chirurgie am offenen Herzen verwendet werden;
  • c) Membran-Oxygenatoren bei Lungenversagen;
  • d) Phagozytose zur Sammlung von Blutplättchen und Leukozyten für Transfusionen; und
  • e) intensive Plasmaaustausch-Vorrichtungen.
  4. Flexible hoses with contact to whole blood, which are used in:
  • a) renal dialysis devices;
  • b) corpuscular oxygenators as used in open heart surgery;
  • c) membrane oxygenators in lung failure;
  • d) phagocytosis for the collection of platelets and leukocytes for transfusions; and
  • e) intensive plasma exchange devices.

Die Herstellung der Citratester hat sich durch die Verwendung bestimmter organischer Titanat-Katalysatoren als beträchtlich verstärkt erwiesen, die die Entfernung des überschüssigen Alkohols nach der Veresterungsstufe erlauben.The preparation of citrate esters has come through the use certain organic titanate catalysts as considerable strengthened the removal of excess alcohol allow after the esterification stage.

Unter Verwendung von Citronensäure kommerziell hergestellte Citratester waren seit langem erhältlich und sind als Weichmacher für PVC-Harze eingesetzt worden. Doch hatte die Leistung von aus den PVC-Harzzusammensetzungen hergestellten Erzeugnissen, ob unter Verwendung von bis dahin bekannten Citratestern oder herkömmlichen Phthalat-Weichmachern, von Haus aus zahlreiche Nachteile. Beispielsweise werden PVC- Zusammensetzungen von medizinischer Qualität zur Herstellung von Blutbeuteln, Schläuchen und einer Vielzahl von mit der Gesundheit im Zusammenhang stehenden Erzeugnisse verwendet, und in den jüngsten Jahren war die Toxizität ein Hauptpunkt für die Hersteller solcher Erzeugnisse. Jüngste Berichte haben Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEHP) oder (DOP) und Di-2- ethylhexyl-adipat (DEHA) als Leberkarzinogene in Nagern identifiziert (E. Hull und K. Mathur in Modern Plastics, Mai 1984, S. 66-88).Commercially produced using citric acid Citrate esters have long been available and are used as plasticizers used for PVC resins. But had the power of products made from the PVC resin compositions, whether using previously known Citrate esters or conventional phthalate plasticizers, from House of numerous disadvantages. For example, PVC Medical grade compositions for manufacturing of blood bags, tubes and a variety of with the  Used health-related products, and toxicity has been a major issue in recent years for the manufacturers of such products. Recent reports have Di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP) or (DOP) and Di-2 ethylhexyl adipate (DEHA) identified as liver carcinogens in rodents (E. Hull and K. Mathur in Modern Plastics, May 1984, Pp. 66-88).

Von Hollingsworth wird beispielsweise im J. Biomed. Mater. Res. 9, (1975) S. 687-697 berichtet, daß wäßrige Extrakte von PVC Transfusionsschläuchen, die unter Verwendung des Weichmachers Acetyl-N-tributyl-citrat hergestellt wurden, pharmakologische Nebeneffekte aufgrund des Weichmachers aufweisen.Von Hollingsworth, for example, J. Biomed. Mater. Res. 9, (1975) p. 687-697 reports that aqueous extracts of PVC Transfusion tubes made using the plasticizer Acetyl-N-tributyl citrate were prepared, pharmacological Have side effects due to the plasticizer.

In vitro Studien haben eine deutliche Wachstumshemmung von menschlichen, diploiden Fibrolasten bei DEHP-Konzentrationen, die in Vollblut nach 21-tägiger Lagerung und bei Blutplättchen nach 24-stündiger Lagerung in herkömmlichen Blutbeuteln gefunden wurde, gezeigt. Transfusions-Studien bei Affen zeigten physiologische und histologische Leiberabnormalitäten bis zu 26 Monaten nach dem Ende der Transfusionen. Patienten, die sich der Nierendialyse unterzogen, nahmen eine DEHP-Menge auf, die etwa 10 bis 20mal so hoch war wie die, die bei Affen Leberschäden hervorrief. Es wurde auch gezeigt, daß DEHP ein Peroxisomen-Proliferator und wahrscheinlich ein Leberkarzinogen bei Tieren ist. Diese Ergebnisse wurden größtenteils durch die Standard National Cancer Institute National Toxicolgy Bioassay Programm Studie bei Ratten und Mäusen unterstützt.In vitro studies have a marked growth inhibition of human, diploid fibrolasts at DEHP concentrations, in whole blood after 21 days storage and platelets after 24 hours of storage in conventional blood bags was found shown. Transfusion studies in monkeys showed physiological and histological liver abnormalities up to to 26 months after the end of transfusions. Patients who undergoing kidney dialysis, absorbed a DEHP amount, which was about 10 to 20 times as high as those in monkeys liver damage provoked. It has also been shown that DEHP Peroxisome proliferator and probably a liver carcinogen in animals. These results were largely due to the Standard National Cancer Institute's National Toxicolgy Bioassay Program study in rats and mice supported.

Die Versuche der Industrie bei der Entwicklung anderer PVC- Weichmacher führten nur zu einem begrenzten Erfolg. Zwei der Polymere die in einer unlängst durchgeführten vergleichenden Studie verwendet wurden, PVC-TOTM und Polyolefin sind gegenwärtig für die Aufbewahrung von Blutplättchen bis zu 7 Tagen erprobt. Dies beruht sowohl auf in vivo Überlebens- und Funktionsstudien, wie auch auf deren im Vergleich zu PVC-DEHP verbesserten Gas­ permeabilität. Die genannten Formulierungen (PVC-DEHP und Polyolefine) und alle anderen, die bisher erprobt wurden, haben sich wegen der Studien, das Überleben von roten Blutkörperchen betreffend, als nicht geeignet erwiesen. Die erwähnten Formu­ lierungen zeigen auch einen Anstieg in der osmotischen Fragilität der roten Blutkörperchen, erhöhte Hämoglobinspiegel im Plasma und Kaliumspiegel der roten Blutkörperchen. Das würde im Zusammenhang mit Membranschäden von roten Blutkörperchen stehen.Industry's attempts to develop other PVC Plasticisers led to only limited success. Two of the polymers in a recent comparative study PVC-TOTM and polyolefin are currently in use tested for storage of platelets up to 7 days. This is based on both in vivo survival and functional studies, as well as their improved gas compared to PVC-DEHP permeability. The above formulations (PVC-DEHP and polyolefins) and all the others that have been tested so far because of the studies, the survival of red blood cells concerning, proved not suitable. The mentioned formu  lations also show an increase in osmotic fragility of red blood cells, increased plasma hemoglobin levels and potassium levels of red blood cells. That would be related with membrane damage from red blood cells.

Während bestimmte der Phthalate ausgezeichnete Weichmachereigenschaften haben, macht ihre vermutete karzinogene Natur sie zu zweifelhaften Anwärtern für künftige Anwendungen auf medizinischem Gebiet. Als Alternative wurden bekannte Citronsäureester, wie Acetyltri-n-butyl- und Tri-n-butyl- citrat als PVC-Weichmacher bei Anwendungen auf medizinischem Gebiet versucht, aber es wurde ermittelt, daß diese Verbindungen auf Grund ihrer hohen Prozentsätze der Extraktion durch seifenhaltiges Wasser nicht ganz befriedigend waren und daher in vielen medizinischen Anwendungsbereichen nicht brauchbar wären. Auch ist gefunden worden, daß neue Produktionstechniken für die neueren Citronensäureester entworfen werden mußten, für die geeignete Toxizität- und physikalische Eigenschaften bei Verwendung als PVC-Weichmacher ermittelt wurden.While certain of the phthalates have excellent plasticizing properties have their suspected carcinogenic nature they become dubious candidates for future applications in the medical field. As an alternative, known Citrates, such as acetyltri-n-butyl and tri-n-butyl citrate as a PVC plasticizer in medical applications Region tried, but it was determined that this Compounds due to their high percentages of extraction were not completely satisfactory by soapy water and therefore in many medical applications not usable. It has also been found that new Production techniques for the newer citric acid esters designed had to be for the appropriate toxicity and physical Properties determined when used as a PVC plasticizer were.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, PVC-Weichmacher zur Verfügung zu stellen, die bei biologischen Untersuchungen überlegene Toxizitätsergebnisse liefern. Weiter sollen erfindungsgemäß Weichmacher für PVC-Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden, die ohne Schwierigkeit unter Anwendung herkömmlicher Extrusions-, Kalander- oder Plastisol-Techniken erarbeitet werden können. Es sollen neue Citronensäureester geschaffen werden, nämlich Acetyltri- n-hexyl-citrat, n-Butyryltri-n-hexyl-citrat, Acetyl-n- (hexyl/octyl/decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)- citrat, die als Weichmacher mit wünschenswerten physikalischen Eigenschaften eingesetzt werden können, wenn sie in PVC-Zusammensetzungen eingebracht sind. Die Erfindung soll weiter PVC-Zusammensetzungen und Formerzeugnisse daraus mit überlegenen Ergebnissen bei toxikologischen Untersuchungen hinsichtlich dermaler Toxizität, oraler Toxizität und genetischer Tests sowie ein Verfahren zur Herstellung der vier neuen Citronensäureester unter Verwendung organischer Titanate zur Verfügung stellen, um wirtschaftliche und wirksame Produktionsmethoden zu liefern.It is therefore an object of the present invention to use PVC plasticizers to provide that in biological studies provide superior toxicity results. Continue According to the invention softeners for PVC compositions be made available without difficulty using conventional extrusion, calendering or plastisol techniques can be worked out. It should new citric acid esters, namely acetyltri- n-hexyl citrate, n-butyryltri-n-hexyl citrate, acetyl-n- (hexyl / octyl / decyl) citrate and acetyltri-n- (octyl / decyl) - Citrate, which is desirable as a plasticizer with physical Properties can be used when used in PVC compositions are introduced. The invention is intended to further PVC compositions and molded products thereof with superior Results in toxicological studies regarding  dermal toxicity, oral toxicity and genetic testing and a process for producing the four new citric acid esters using organic titanates available provide economic and effective production methods to deliver.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, einen medizinischen Artikel und das Verfahren zu dessen Herstellung zur Verfügung zu stellen, wie z. B. einen Blutbeutel, der eine verbesserte Umgebung zur Aufbewahrung von Vollblut oder Blutplättchen schafft.Another object of the invention is to provide a medical article and the process for its preparation available ask, such as B. a blood bag that has an improved environment to store whole blood or platelets.

Weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Citronensäureester zur Verfügung zu stellen.Another object of the present invention is therefore a method for the preparation of such citric acid esters available deliver.

Citronensäureester der FormelCitric acid esters of the formula

worin R₁, R₂ und R₃ = CH₃ bis C₁₈H₃₇, R₄ = CH₃ bis C₇H₁₅, und spezieller Acetyltri-n-hexyl-citrat, n-Butyryltri-n- hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat werden unter Verwendung eines organischen Titanat-Katalysators hergestellt, und solche Ester haben sich als brauchbar als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen von medizinischer Qualität erwiesen. Die Weichmacher haben einen geringen Toxizitätsgrad und verleihen dem PVC das ge­ eignete Gleichgewicht physikalischer Eigenschaften, das für die Gesundheitsvorsorge und Anwendungen auf medizinischem Gebiet nötig ist. Die Produktionsstufen für die Citronensäureester umfassen die Veresterung, die bevorzugt bei niederen Temperaturen, wie etwa 140°C oder darunter, durchgeturnt wird, das Entfernen irgendwelchen überschüssigen Alkohols und danach Alkoxylierung. Dann erfolgt herkömmliches Neutralisieren und Endbearbeitung. Die Alkoxylierung erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 110°C.wherein R₁, R₂ and R₃ = CH₃ to C₁₈H₃₇, R₄ = CH₃ to C₇H₁₅, and more particularly acetyltri-n-hexyl citrate, n-butyryltri-n- hexyl citrate, acetyltri-n- (hexyl / octyl / decyl) citrate and Acetyltri-n- (octyl / decyl) citrate are prepared using a prepared organic titanate catalyst, and such esters have proven useful as plasticizers in PVC compositions of medical quality. The plasticizers have a low toxicity level and give the ge  suitable balance of physical properties, that for health care and medical applications is necessary. The production stages for the citric acid esters include esterification, which is preferred at low temperatures, as about 140 ° C or below, is cycled removing any excess alcohol and afterwards Alkoxylation. Then conventional neutralization and finishing takes place. The alkoxylation takes place at a temperature below about 110 ° C.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Weichmachers für Polyvinylchloridzusammensetzungen auf der Basis von Citronensäureestern der FormelThe inventive method for producing a plasticizer for polyvinyl chloride compositions based on Citric acid esters of the formula

worin R₁, R₂ und R₃ = CH₃ bis CH₁₈H₃₇ und R₄ = CH₃ bis C₇H₁₅ bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt: Citronensäure und ein für die Veresterung vorgesehener Alkohol wird bis auf 150°C in Gegenwart eines organischen Titanats zur Veresterung erhitzt, überschüssiger Alkohol wird entfernt und der Ester wird durch Zugabe des geeigneten Säureanhydrids und von Schwefelsäure unter Halten der Temperatur unter etwa 110°C bis zum Ende der Alkoxylierungsreaktion alkoxyliert.wherein R₁, R₂ and R₃ = CH₃ to CH₁₈H₃₇ and R₄ = CH₃ to C₇H₁₅ mean characterized in that it comprises the following steps: Citric acid and an alcohol intended for esterification is up to 150 ° C in the presence of an organic titanate to Esterification heated, excess alcohol is removed and the ester is prepared by adding the appropriate acid anhydride and Sulfuric acid while maintaining the temperature below about 110 ° C until Alkoxylated at the end of the alkoxylation reaction.

Ein PVC-Harz kann mit einem der oben genannten Citronensäureester, zusammen mit geeigneten Stabilisatoren und Gleitmitteln, zu einem weichgemachten PVC kombiniert werden, das extrudiert, kalandert oder anderweitig zu geeigneten gewerblichen Erzeugnissen verarbeitet werden kann, einschließlich Blutbeuteln, Schläuchen und anderen Erzeugnissen. So hergestellte Erzeugnisse haben einen geringen Toxizitätsgrad und bieten überlegene Extraktionseigenschaften, insbesondere bei Extraktionstests mit seifenhaltigem Wasser. Der Seifenwasser- Extraktionstest ist ein Standardtest, dessen Ergebnisse den mit Körperflüssigkeiten, wie menschliches Blut, erzielten stark gleichen. A PVC resin can be mixed with one of the above citric acid esters, together with suitable stabilizers and lubricants, be combined to a plasticized PVC, the extruded, calendered or otherwise made suitable industrial Products can be processed, including Blood bags, tubes and other products. So made Products have a low toxicity level and offer superior extraction properties, especially at Extraction tests with soap-based water. The soapy water Extraction test is a standard test, the results of which with body fluids, such as human blood strong same.  

Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung der oben erwähnten Citronensäureester hergestellt wurden, weisen bei der Aufbewahrung von Vollblut oder Blutplättchen verbesserte Stabilitätsmerkmale auf.Medical articles made from PVC compositions the citric acid esters mentioned above were prepared, show when storing whole blood or platelets improved stability characteristics.

Fig. 1 zeigt einen typischen Blutbeutel, der mit einem Citronen­ säureester-Weichmacher der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, und Fig. 1 shows a typical blood bag made with a citric acid ester plasticizer of the present invention, and

Fig. 2 zeigt eine Seitenansicht des Blutbeutels von Fig. 1. FIG. 2 shows a side view of the blood bag of FIG. 1. FIG .

Die vier bevorzugten Formen der Citratester sind wie folgt:The four preferred forms of citrate esters are as follows:

Die bevorzugte Herstellungsmethode für die oben genannten Citronensäureester umfaßt das Verestern, das bevorzugt unter 150°C und besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 125°C bis 130°C durchgeführt wird, des geeigneten Alkohols (wie n-Hexylalkohol für Acetyltri-n-hexyl-citrat) mit Citronensäure in Gegenwart des organischen Titanats, Tetra-n- butyltitanat, das Entfernen irgendwelchen überschüssigen n-Hexylalkohols und dann das Acetylieren der gebildeten Ester mit Essigsäureanhydrid. Bei Veresterungstemperaturen über 150°C unterliegen die Citrate einem schnellen Abbau, der zu zahlreichen Abbauprodukten führt. Bei Temperaturen etwas unter 150°C ist das Hauptabbauprodukt ein Aconitatester. Das Acetylieren erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 110°C. Tetra-n-butyltitanat wird bevorzugt, da der Esteraustausch, der zwischen den Titanat-Alkylgruppen und Citrat-Alkylgruppen erfolgt, nicht zur Einführung von Alkylgruppen führt, die normalerweise nicht in den Citronensäureestern vorliegen.The preferred manufacturing method for the above Citric acid ester includes the esterification, which is preferred among  150 ° C and more preferably in a temperature range of 125 ° C to 130 ° C, the appropriate alcohol (such as n-hexyl alcohol for acetyltri-n-hexyl citrate) with citric acid in the presence of the organic titanate, tetra-n- Butyl titanate, removing any excess n-hexyl alcohol and then acetylating the formed Ester with acetic anhydride. At esterification temperatures above 150 ° C, the citrates are subject to rapid degradation, which leads to numerous degradation products. At temperatures something below 150 ° C, the major degradation product is an aconite ester. Acetylation occurs at a temperature below about 110 ° C. Tetra-n-butyl titanate is preferred because the ester exchange, the between the titanate alkyl groups and citrate alkyl groups, does not lead to the introduction of alkyl groups, which are normally not present in the citric acid esters.

Die bevorzugte PVC-Zusammensetzung umfaßt das Mischen und Mahlen von PVC-Harz mittleren Molekulargewichts mit einem der obigen Citronensäureester im Verhältnis 2 : 1 Harz zu Weichmacher, zusammen mit Stabilisatoren, Gleitmitteln und Streckmitteln, je nach Erfordernis. Aus den bevorzugten PVC-Zusammensetzungen hergestellte Erzeugnisse umfassen Blutbeutel, Schläuche und andere Gegenstände für das medizinische und Ge­ sundheitsvorsorge-Gebiet.The preferred PVC composition comprises mixing and Milling of medium molecular weight PVC resin with a the above citric acid ester in the ratio 2: 1 resin to plasticizer, together with stabilizers, lubricants and extenders, as required. From the preferred PVC compositions manufactured products include blood bags, Hoses and other items for medical and ge sundheitsvorsorge area.

Ein medizinischer Artikel, wie z. B. ein Blutbeutel, kann aus Komponenten, die zur medizinischen Verwendung geeignet sind, hergestellt werden, indem eine PVC-Zusammensetzung mit einen PVC-Harz, einem Citronensäureester als Weichmacher und mit anderen Bestandteilen gebildet wird, wie im folgenden beschrieben:A medical article, such as B. a blood bag, can Components suitable for medical use by adding a PVC composition with a PVC resin, a citric acid ester as a plasticizer and with others Components is formed as described below:

Gewichtsanteileweight a) PVC-Harz mit einer inneren Viscosität von 0,97a) PVC resin with an internal viscosity of 0.97 100100 b) n-Butyryltri-n-hexyl-citrateb) n-butyryltri-n-hexyl citrate 5050 c) Epoxidiertes Sojabohnenölc) Epoxidized soybean oil 1010 d) Stabilisator (Ca/Zn)d) stabilizer (Ca / Zn) 11 e) Gleitmittel (Stearinsäure)e) lubricant (stearic acid) 0,10.1

Die Komponenten werden nach herkömmlichen Methoden gemischt und geschmolzen. Die Komponenten werden gemischt und bei Temperaturen im Bereich von 154,4°C-182,2°C durch herkömmliche Mittel, wie z. B. durch die Verwendung eines Mischers und anschließendes Pelletisieren durch einen Extruder geschmolzen. Die Pellets werden dann wieder geschmolzen, in einem Extruder gemischt und ein Film, geformte Artikel, etc. werden aus der zweiten Extrusion hergestellt.The components are mixed according to conventional methods and melted. The components are mixed and at temperatures in the range of 154.4 ° C-182.2 ° C by conventional means, such. B. by the use of a Mixer and then pelletizing by an extruder melted. The pellets are then melted again, mixed in an extruder and a film, molded articles, etc. are made from the second extrusion.

Das Filmmaterial kann dann zugeschnitten und miteinander verschweißt werden, um Beutel zur Aufbewahrung von Vollblut, gepackten roten Blutkörperchen, Blutplättchen, Plasma und intravenösen Lösungen herzustellen. Derartige Blutbeutel bestehen im allgemeinen aus einem transparenten Beutel mit einer oder mehreren Öffnungen zum Füllen, Entleeren oder zur Einsetzung eines Schlauches.The film material can then be cut to size and welded together are packed to bags for the storage of whole blood red blood cells, platelets, plasma and intravenous To produce solutions. Such blood bags exist in general from a transparent bag with one or more Openings for filling, emptying or inserting a Hose.

Bestimmte Citronensäureester, nämlich Acetyltri-n-hexyl- citrat, n-Butyryltri-n-hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/ decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat haben sich als besonders brauchbar bei medizinischen Anwendungen erwiesen, wenn sie mit PVC-Harzen nach herkömmlichen Plastisol-, Kalander- oder Strangpreßtechniken zusammengestellt werden. Ein so weichtgemachtes PVC zeigt gute Klarheit, gute Tieftemperatur­ eigenschaften, geringe Flüchtigkeit und geringe Extrahierbarkeit in verschiedene Medien. Auch wurde ein geringes Maß an akuter Toxizität belegt, und vollständige Kompatibilität mit PVC-Harzen mittleren Molekulargewichts macht die vier genannten Ester einzigartig und wertvoll. Studien haben gezeigt, daß die vier Citronensäureester keine toxischen Substanzen, primäre Hautreizmittel oder die Augen reizende Mittel gegenüber ungespülten Augen sind, und orale Verabreichung hat keine Anzeichen systemischer Toxizität ergeben und keine Mortalität in nüchternen Mäusen oder Ratten gezeigt. Genetische Toxikologietests zum Nachweis mutagener Aktivität auf der Ebene der Gene oder Chromosomen haben gezeigt, daß diese Ester weder in Mikrobenzellen noch in Säugetierzellen in vitro Genmu­ tation oder in vivo oder in vitro chromosomale Mutation induzieren. Studien haben auch gezeigt, daß unter in vivo-Bedingungen diese Citronensäureester in für den Menschen realistisch anzusehenden Konzentrationen rasch und vollständig hy­ drolysieren.Certain citric acid esters, namely acetyltri-n-hexyl citrate, n-butyryltri-n-hexyl citrate, acetyltri-n- (hexyl / octyl) decyl) citrate and acetyltri-n- (octyl / decyl) citrate have become proven to be particularly useful in medical applications, when using PVC resins after conventional plastisol, calendering or extrusion techniques. Such a softened PVC shows good clarity, good cryogenic temperature properties, low volatility and low extractability in different media. Also became a small measure acute toxicity, and full compatibility with PVC resins of average molecular weight makes the four mentioned Ester unique and valuable. Studies have shown, that the four citric acid esters do not contain any toxic substances, primary irritant or eye irritant Unpurged eyes are, and oral administration has none Show signs of systemic toxicity and no mortality shown in fasted mice or rats. Genetic toxicology tests to detect mutagenic activity at the level The genes or chromosomes have shown that these esters neither in microbial cells still in mammalian cells in vitro Genmu  or induce chromosomal mutation in vivo or in vitro. Studies have also shown that under in vivo conditions these citric acid esters are realistic for humans concentrations to be rapidly and completely hy drolysieren.

Die Herstellung der Citronensäureester verläuft wie folgt:The preparation of the citric acid esters proceeds as follows:

Beispiel 1Example 1 Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citratPreparation of acetyltri-n-hexyl citrate

149,69 kg n-Hexylalkohol, 81,64 kg Citronensäure und 0,7 kg Tetra-n-butyltitanat und 68,1 l Heptan wurden in einen mit Rührer, Thermometer, Dampfkolonne, Kühler und Dekanter zum Entfernen von während der Reaktion unter rückflußkochendem Hexan gebildetem Wasser ausgestatteten Behälter gebracht. Die Veresterung erfolgt bei 140°C, um den Aconitat-Gehalt (THA) unter 0,5% bei der allgemeinen Produktion zu halten. Wie Fig. 3 zeigt, kann der Aconitatgehalt durch längere Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen mit der optimalen Zeit gut unter 0,2% gehalten werden, wobei die Aconitatgehalte durch Temperaturen zwischen 125°C und 130°C erreicht werden. Wie gezeigt, kann bei einer Temperatur von etwa 130°C ein einzigartiges Ergebnis erreicht werden, wobei der Gehalt des gebildeten Aconitats abfällt und so einen Citratester mit einer außerordentlichen Reinheit liefert. Während der Veresterung wird Wasser periodisch vom Dekanter abgelassen, um geeignete Temperatur und Reaktionsgeschwindigkeiten aufrechtzuerhalten. Die Veresterung wird fortgesetzt, vorzugsweise bei 140°C, bis das Veresterungsgemisch maximal 0,5% Säure, berechnet als Citronensäure, ergibt, obgleich eine Veresterung bei niederen Temperaturen, und ein Säureanteil für Produkte mit höherer Reinheit verwendet werden kann, wie oben erläutert. Sodann wird der Behälter auf 120°C gekühlt und Wasser vom Abscheider abgelassen und auch Hexan darin für künftige Verwendung abgelassen. Die Rückflußleitung des Behälters wird geschlossen und der Druck im System langsam reduziert. Der Kessel wird wieder auf 130°C-140°C erhitzt und Dampf eingeführt, um irgendwelchen Restalkohol zu entfernen. Dieses Vakuum-Dampf-Entfernen wird fortgeführt, bis Alkohol durch herkömmliche Labortests nicht mehr nachweisbar ist. Wenn kein Alkohol mehr gefunden werden kann, wird kein Dampf mehr eingeleitet, und die Temperatur wird auf 100°C gesenkt und das Vakuum mit Stickstoffgas aufgehoben.149.69 kg of n-hexyl alcohol, 81.64 kg of citric acid and 0.7 kg of tetra-n-butyl titanate and 68.1 l of heptane were added to one with stirrer, thermometer, vapor column, condenser and decanter to remove during the reaction with refluxing Hexane formed water equipped container. The esterification is carried out at 140 ° C to keep the aconitate content (THA) below 0.5% in general production. As shown in Fig. 3, the aconitate content can be maintained well below 0.2% by longer reaction times at lower temperatures with the optimum time, the aconitate contents being achieved by temperatures between 125 ° C and 130 ° C. As shown, at a temperature of about 130 ° C, a unique result can be achieved whereby the content of the formed aconitate falls off to provide a citrate ester of exceptional purity. During esterification, water is periodically drained from the decanter to maintain appropriate temperature and reaction rates. The esterification is continued, preferably at 140 ° C, until the esterification mixture yields a maximum of 0.5% acid, calculated as citric acid, although esterification at low temperatures, and an acid level can be used for higher purity products, as discussed above. The container is then cooled to 120 ° C and water is drained from the separator and also hexane is drained therein for future use. The return line of the container is closed and the pressure in the system slowly reduced. The kettle is reheated to 130 ° C-140 ° C and steam introduced to remove any residual alcohol. This vacuum-vapor removal continues until alcohol is no longer detectable by conventional laboratory tests. When no more alcohol can be found, steam is no longer introduced and the temperature is lowered to 100 ° C and the vacuum is released with nitrogen gas.

Sodann werden 0,18 kg konzentrierte Schwefelsäure (H₂SO₄) in den Behälter gebracht, worauf dieser verschlossen wird und etwa 48,53 kg Essigsäureanhydrid (in vorbestimmter Molmenge) langsam so zugegeben werden, daß die Temperatur nicht über 110°C hinausgeht. Wenn das gesamte Anhydrid zugesetzt ist, wird das Gemisch etwa eine weitere Stunde gerührt, bis die Acetylierungsreaktion beendet ist.Then 0.18 kg of concentrated sulfuric acid (H₂SO₄) placed in the container, whereupon this closed and about 48.53 kg of acetic anhydride (in a predetermined Molar amount) are slowly added so that the Temperature does not exceed 110 ° C. When all the anhydride is added, the mixture is about one more Stirred until the acetylation reaction is complete.

Sodann wird ein volles Vakuum an das System angelegt und genügend Wärme zugeführt, um die Destillation mit vernünftiger Geschwindigkeit ablaufen zu lassen. Diese Stufe dauert an, bis Essigsäure nach herkömmlichen Labortests 5% oder weniger ausmacht, worauf das Gemisch zum Neutralisieren auf 75°C gekühlt wird.Then a full vacuum is applied to the system and sufficient Heat is added to the distillation at a reasonable rate to expire. This stage continues until Acetic acid according to conventional laboratory tests 5% or less and the mixture cooled to 75 ° C to neutralize becomes.

Die weiteren Stufen des Neutralisierens, Bleichens, Waschens usw. werden durchgeführt wie bei herkömmlichen Veresterungsvor­ gängen.The further stages of neutralizing, bleaching, washing etc. are carried out as in conventional Veresterungsvor transitions.

Beispiel 2example 2 Herstellung von n-Butyryltri-n-hexyl-citratPreparation of n-butyryltri-n-hexyl citrate

Der in Beispiel 1 verwendete Behälter wird wieder mit 149,68 kg n-Hexylalkohol, 81,65 kg Citronensäure und 0,7 kg Tetra-n-butyltitanat beschickt. Die Veresterung erfolgt wie in Beispiel 1, ebenso wie das Befreien vom Heptan-Alkohol. Danach erfolgt das Butyrylieren mit der Zugabe von 0,18 kg konzentrierter Schwefelsäure und 75,3 kg n-Buttersäureanhydrid, wie oben beim Acetylieren gezeigt. Die Buttersäure kann entfernt werden, wie oben gezeigt, oder durch Neutralisieren. The container used in Example 1 is again charged with 149.68 kg of n-hexyl alcohol, 81.65 kg of citric acid and 0.7 kg of tetra-n-butyl titanate. The esterification as in Example 1, as well as the liberating from heptane alcohol. Thereafter, the butyrylation is carried out with the Add 0.18 kg of concentrated sulfuric acid and 75.3 kg of n-butyric anhydride as above for acetylation shown. The butyric acid can be removed as above shown, or by neutralizing.  

Die Beispiele 1 und 2 liefern Ester mit den folgenden Eigen­ schaften:Examples 1 and 2 provide esters with the following properties companies:

Analysendaten data analysis

Es wurde festgestellt, daß eine Ausbeute an Citratester mit einer Reinheit von 99% mit einem Minimum an Aconitatbildung und unacetylierten Estern, durch eine Erniedrigung der Veresterungstemperatur auf 130°C mehr oder weniger, mit einem bevorzugten Temperaturbereich von 125°C-130°C, erreicht werden kann. Die Tabelle 1 und Fig. 3 zeigen den Anteil an Tri-n-hexyl-aconitat (THA), das bei der Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citratestern gebildet wurde, wobei die Reaktion bei einem Säuregehalt von etwa 0,2%, als Citronensäure, beendet wurde. Wie die Tabelle 1 und Fig. 3 zeigen, bewegen sich die Gehalte an Aconitat zwischen etwa 0,14 und 0,19% bei einer Reaktionszeit zwischen 25 und 19 Stunden bei Temperaturen zwischen 125°C und 130°C. Es wurde festgestellt, daß durch eine Temperaturerniedrigung von 140°C auf 130°C eine zusätzliche Reaktionszeit von nur 90 Minuten benötigt wird, wobei der Aconitatgehalt von 0,35 auf 0,19% fällt, d. h. eine Abnahme von etwa 45%. Wie gezeigt, kann der Gehalt an Aconitat durch eine Temperaturerniedrigung von etwa 10° von 140°C auf 130°C ohne eine wesentliche Verlängerung der Reaktionszeit, auf der Grundlage eines Säuregehalts von 0,2% (Citronensäure) als Indikator für die Vollständigkeit der Reaktion, enorm gesenkt werden. Wie Fig. 3 zeigt, findet eine Stabilisierung der Bildung von Aconitat während der Veresterung bei einer kritischen Temperatur von etwa 130°C statt, wodurch ein Verfahren zur Herstellung von Estern hoher Reinheit mit niedrigen Gehalten an Aconitat zur Verfügung gestellt wird. Die niedrigen Prozentsätze an Aconitat und anderen Verunreinigungen liefern Weichmacher hoher Qualität, die für medizinisch verwendbare Produkte benötigt werden.It has been found that a yield of citrate ester of 99% purity with a minimum of aconitate formation and unacetylated esters, by a lowering of the esterification temperature to 130 ° C more or less, with a preferred temperature range of 125 ° C-130 ° C, can be reached. Table 1 and Fig. 3 show the proportion of tri-n-hexyl-aconitate (THA), the n-hexyl-citrate acetyltri-formed in the production of, wherein the reaction with an acid content of about 0.2%, as citric acid. As shown in Table 1 and Fig. 3, the contents of aconitate range between about 0.14 and 0.19% with a reaction time between 25 and 19 hours at temperatures between 125 ° C and 130 ° C. It has been found that by lowering the temperature from 140 ° C to 130 ° C an additional reaction time of only 90 minutes is needed, the aconitate content falling from 0.35 to 0.19%, ie a decrease of about 45%. As shown, the content of Aconitat can be reduced by a temperature decrease of about 10 ° from 140 ° C to 130 ° C without a substantial extension of the reaction time, based on an acidity of 0.2% (citric acid) as an indicator of the completeness of the reaction to be lowered enormously. As Fig. 3 shows, stabilization of the formation of aconitate takes place during the esterification at a critical temperature of about 130 ° C, thereby providing a process for the preparation of high purity esters with low levels of aconitate. The low percentages of Aconitat and other impurities provide high quality plasticizers needed for medically useful products.

Tabelle 1 Table 1

Reaktionszeit und Aconitat-Bildungswerte bei verschiedenen Temperaturen Reaction time and Aconitat education values at different temperatures

Man nimmt an, daß Säuren, wie z. B. Citronensäuren, mit niedrigen pK-Werten einen synergischen Effekt mit Titanat-Katalysatoren bei niedrigen Temperaturen im Bereich von 150°C oder weniger zeigen. Phthalsäure, die einen hohen pK-Wert hat, wird keine Veresterung mit den Titanat-Katalysatoren bei diesen niederen Temperaturen eingehen.It is believed that acids, such as. As citric acids, with low pK values have a synergistic effect with titanate catalysts at low temperatures in the range of 150 ° C or less demonstrate. Phthalic acid, which has a high pK value, does not become Esterification with the titanate catalysts in these lower ones  To enter temperatures.

Bei herkömmlichen Veresterungsprozessen kann das Befreien von Alkohol erfolgen, wenn die sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ohne schädliche Folgen verwendet werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Citronensäureester jedoch wurde gefunden, daß das Entfernen des Alkohols nicht erfolgen kann, wenn diese sauren Katalysatoren verwendet werden, aufgrund der Bildung von Aconitat, schlechter Farbe, Ausbeute und anderer Reinheitsprobleme. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet einen deutlichen Vorteil gegenüber dem herkömmlichen Verfah­ ren.In conventional esterification processes, the liberating of alcohol, if the acidic catalysts, such as Sulfuric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, be used without harmful consequences. In the preparation of however, the citric acid ester of the invention has been found that the removal of the alcohol can not take place, if These acid catalysts are used because of Formation of aconitate, bad color, yield and others Purity problems. The inventive method offers a distinct advantage over the conventional method ren.

Auch können andere organische Titanat-Katalysatoren zur Herstellung der vier erfindungsgemäßen Ester verwendet werden, wie Tetrakis-2-ethylhexyltitanat, wenngleich überlegene Ergebnisse unter Verwendung von Tetra-n-butyltitanat belegt worden sind.Also, other organic titanate catalysts for the preparation the four esters of the invention are used, such as tetrakis-2-ethylhexyl titanate, albeit superior results documented using tetra-n-butyl titanate have been.

Herstellung und Testen von PVC-ZusammensetzungenProduction and testing of PVC compositions Zusammenstellungcompilation Gewichtsteileparts by weight Harz (PVC mittleren Molekulargewichts)Resin (PVC of average molecular weight) 100100 Weichmachersoftener 5050 Stabilisator (Calcium/Zink)Stabilizer (calcium / zinc) 2,52.5 Gleitmittel (Stearinsäure)Lubricant (stearic acid) 0,250.25

Die obige Zusammenstellung wurde gemischt und für 5 bis 10 min bei 163 bis 171°C vermahlen. Das Mahlgut wurde (3 min bei 171 bis 182°C und 2200 bar zu Platten von 1,02 bis 1,78 mm (40 bis 70 mil) gepreßt und 48 h bei Raumtemperatur zur Auswertung gealtert. Alle Tests wuden mit asu 1,78 mm Preßmaterial geschnittenen Proben durchgeführt, ausgenommen die Extraktionstests, die an 1,02 mm Proben erhalten wurden. Die Leistungsdaten wurden nach anerkannten ASTM-Methoden erhalten, unter Abwandlungen, wie nachfolgend in Tabelle 2 im einzelnen angegeben. The above compilation was mixed and for 5 to 10 min milled at 163 to 171 ° C. The regrind was (3 min at 171 to 182 ° C and 2200 bar to 1.02 to 1.78 mm (40 to 70 mil) plates pressed and aged for 48 h at room temperature for evaluation. All tests were with 1.78 mm press material sliced samples except for the extraction tests, obtained on 1.02 mm samples. The performance data were obtained according to recognized ASTM methods, with modifications as detailed in Table 2 below specified.  

Tabelle 2 (Weichmacher-Leistungsdaten) Table 2 (Softener performance data)

Die Weichmacher-Leistungsdaten in Tabelle 3 demonstrieren die Ergebnisse von Tests mit Citronensäureestern/epoxidiertem Sojabohnenöl (ESO)-Gemischen. ESO wird gewöhnlich in Verbindung mit DEHP bei Gehalten im Bereich von 1-5%, bezogen auf DEHP, als Stabilisierungshilfsmittel verwendet. Das Verhältnis 2,5/97,5 ESO/Citrat wurde bei den Untersuchungen als Ausgangspunkt verwendet. Testergebnisse an dieser Kombination sind in Spalte 1 gezeigt. Eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften, insbesondere der Seifenwasserextraktion, ist festzustellen. The plasticizer performance data in Table 3 demonstrate the Results of tests with citric acid esters / epoxidized soybean oil (ESO) mixtures. ESO is usually associated with DEHP at levels in the range of 1-5%, based on DEHP, used as a stabilizing aid. The ratio 2.5 / 97.5 ESO / citrate was used as the starting point in the investigations used. Test results on this combination are shown in column 1. A considerable improvement in the Properties, in particular the soapy water extraction, is determine.  

Tabelle 3 (Weichmacher-Leistungsdaten) Table 3 (Softener performance data)

Da ESO nicht so teuer ist wie Citrate, ergibt sich eine Senkung der Weichmacher-Kosten, wenn ESO an die Stelle eines Teils der Citrate treten kann. Die Ergebnisse von Tests mit höheren ESO/Citratverhältnissen finden sich in den Spalten 2 bis 5 der Tabelle 3 und eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften bis zu und vielleicht über das Verhältnis von 20/80 ESO/Citrat-Verhältnis ist zu ersehen. Since ESO is not as expensive as Citrate, it results in a Lowering the plasticizer cost when replacing ESO with a Part of the citrate can occur. The results of tests with higher ESO / citrate ratios can be found in columns 2 to 5 of Table 3 and a considerable improvement in the Properties up to and maybe over the ratio of 20/80 ESO / citrate ratio can be seen.  

Eine in-vitro-Auswertung von Vollblut und Blutplättchen wurde in Blutbeuteln, die aus PVC-Zusammensetzungen mit den Weichmachern Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEPH) oder Tri-2-ethyl-hexyl-trimellithat (TOTM) hergestellt wurden, durchgeführt und verglichen mit Beuteln, bei denen die Citratester dieser Erfindung verwendet wurden. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen die Verbesserung der Merkmale bei Vollblut und Blutplättchen, wenn diese in den PVC-Blutbeuteln, die mit den verbesserten Citratestern hergestellt wurden, gelagert wurden. Bei diesen Untersuchungen veranschaulichen die verminderten Glucosemengen den erhöhten Verbrauch durch die lebenden Blutzellen wie folgt:An in vitro evaluation of whole blood and platelets was made in blood bags made of PVC compositions containing the plasticizers Di-2-ethylhexyl phthalate (DEPH) or tri-2-ethylhexyl trimellitate (TOTM) were made, performed and compared with bags containing the citrate esters of this invention were used. The results in Table 4 show the improvement the characteristics of whole blood and platelets, though these in the PVC blood bags, those with the improved citrate esters were stored. In these investigations Illustrate the reduced levels of glucose the increased consumption by the living blood cells as follows:

Tabelle 4 Table 4

Glukose mg/0,1 l Glucose mg / 0.1 l

Wie die nachfolgende Tabelle 5 zeigt, nahm die Anzahl der Blut­ plättchen in einem PVC-Beutel bei Verwendung eines Polyolefein- Polymers um 47%, in einem PVC-Beutel mit dem Weichmacher TOTM um 38% nur um 25%, nach einer Aufbewahrung von 7 Tagen ab.As shown in Table 5 below, the number of blood decreased  platelets in a PVC bag when using a polyolefin Polymers by 47%, in a PVC bag with the plasticizer TOTM by 38% only by 25%, after a storage of 7 Days off.

Tabelle 5 Table 5

Anzahl der Blutplättchen (x 10⁹/ml) Number of platelets (x 10⁹ / ml)

Diese Testergebnisse zeigen eine höhere Überlebensrate von Blutplättchen in den PVC-Zusammensetzungen, unter Verwendung der neuen Citratester als Weichmacher als in den Polyolefin oder PVC-TOTM-Zusammensetzungen.These test results show a higher survival rate of platelets in the PVC compositions, using the new citrate esters as plasticizers as in the polyolefin or PVC-TOTM compositions.

PVC-Zusammensetzungen, die zum Extrudieren von Schläuchen, zum Kalandern in Bogen oder Filme zur Herstellung von Blutbeuteln und für andere medizinische Aspekte geeignet sind, beinhalten einen Weichmacher der allgemeinen Formel:PVC compositions suitable for extruding hoses, for calendering in sheets or films for making blood bags and are suitable for other medical aspects a plasticizer of the general formula:

mit R₁, R₂ und R₃ = CH₃ = C₁₈H₃₇,
und R₄ = CH₃ CH₇H₁₅
der mit einer PVC-Zusammensetzung von medizinisch verwendbarer Qualität oder FDA geprüften Komponenten, einschließlich eines PVC-Harzes mit mittlerem Molekulargewicht, bestimmt durch die Viskosität, mit einer inneren Viskosität des PVC-Harzes im Bereich von eta 0,9 bis 1,2, einem Calcium-Zink-Stearat-Stabilisator, der unter mehreren Handelsbezeichnungen verkauft wird, und einem Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure, gemischt wird. Außerdem kann der medizinische Artikel aus einer PVC-Zusammensetzung, der epoxidiertes Sojabohnenöl in der Größenordnung von 0 bis 30 Gew.-% zugefügt werden kann, hergestellt werden. Eine Aus­ gangsformulierung kann enthalten:with R₁, R₂ and R₃ = CH₃ = C₁₈H₃₇,
and R₄ = CH₃ CH₇H₁₅
the components tested with a medical grade or FDA grade PVC composition, including a medium molecular weight PVC resin, as determined by the viscosity, having an intrinsic viscosity of the PVC resin in the range of 0.9 to 1.2 Calcium-zinc stearate stabilizer, sold under several trade names, and a lubricant such. As stearic acid is mixed. In addition, the medical article can be made from a PVC composition which can be added to epoxidized soybean oil on the order of 0 to 30% by weight. An initial formulation may contain:

Komponenten:components: Gewichtsanteile:Weight: a) PVC-Harz (0,9 bis 1,2 innere Viskosität)a) PVC resin (0.9 to 1.2 intrinsic viscosity) 100100 b) Citratesterb) citrate ester 40 bis 7040 to 70 c) Epoxidiertes Sojabohnenölc) Epoxidized soybean oil 0 bis 300 to 30 d) Stabilisatord) stabilizer 0,5 bis 5,00.5 to 5.0 e) Gleitmittele) lubricant 0,050 bis 0,50.050 to 0.5

Ein typischer Blutbeutel, der Blutplättchen (15) enthält, mit einem Schlauch (11), hergestellt mit einem Citratester dieser Erfindung, als Weichmacher, ist in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Die Ausmündungen 12 und 13 können zum Füllen oder Entleeren von Beutel 10 verwendet werden. Die Ausmündung 13 ist mit dem darin eingesetzten Schlauch 11 gezeigt. Der Beutel 10 wird aus einer PVC-Zusammensetzung der Erfindung hergestellt, indem Abschnitte, die aus PVC-Blättern geeigneter Dicke so wie sie üblicherweise im Handel hergestellt werden, ausgeschnitten werden, durch Hitze verschweißt werden. Der Schlauch 11 wird auch einer PVC- Zusammensetzung hergestellt, wobei ein Citratester der Erfindung verwendet wird. Er kann extrudiert werden oder auf eine andere Art zu gewünschter Dicke, Durchmesser oder Länge geformt werden.A typical blood bag containing platelets ( 15 ) with a tube ( 11 ) made with a citrate ester of this invention, as a plasticizer, is shown in Figures 1 and 2. The orifices 12 and 13 may be used to fill or empty bag 10 . The orifice 13 is shown with the tube 11 inserted therein. The pouch 10 is made from a PVC composition of the invention by heat-sealing portions cut from PVC sheets of suitable thickness as commonly made commercially. The tube 11 is also made of a PVC composition using a citrate ester of the invention. It can be extruded or otherwise formed to the desired thickness, diameter or length.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung eines Weichmachers für Polyvinylchloridzusammensetzungen auf der Basis von Citronensäureestern der Formel worin R₁, R₂ und R₃ = CH₃ bis C₁₈H₃₇ und R₄ = CH₃ bis C₇H₁₅ bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt:
Citronensäure und ein für die Veresterung vorgesehener Alkohol wird bis auf 150°C in Gegenwart eines organischen Titanats zur Veresterung erhitzt, überschüssiger Alkohol wird entfernt und der Ester wird durch Zugabe des geeigneten Säureanhydrids und von Schwefelsäure unter Halten der Temperatur unter etwa 110°C bis zum Ende der Alkoxylierungsreaktion alkoxyliert.1. A process for the preparation of a plasticizer for polyvinyl chloride compositions based on citric acid esters of the formula wherein R₁, R₂ and R₃ = CH₃ to C₁₈H₃₇ and R₄ = CH₃ to C₇H₁₅, characterized in that it comprises the following steps:
Citric acid and an alcohol intended for esterification are heated to 150 ° C in the presence of an organic titanate for esterification, excess alcohol is removed and the ester is removed by adding the appropriate acid anhydride and sulfuric acid while maintaining the temperature below about 110 ° C until Alkoxylated at the end of the alkoxylation reaction. 2. Polyvinylchloridzusammensetzung enthaltend einen Citronen­ säureester der Formel gemäß Anspruch 1 als Weichmacher, dadurch gekennzeichnet, daß der Citronensäureester nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellt worden ist.2. Polyvinyl chloride composition containing a citron Acid ester of the formula according to claim 1 as a plasticizer, characterized characterized in that the citric acid ester according to the method has been prepared according to claim 1. 3. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Citronensäureester Acetyltri-n-hexyl-citrat ist.3. polyvinyl chloride composition according to claim 2, characterized that the citric acid ester acetyltri-n-hexyl citrate is. 4. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Citronensäureester n-Butyryltri-n-hexyl- citrat ist. 4. polyvinyl chloride composition according to claim 2, characterized in that that the citric acid ester n-butyryltri-n-hexyl- citrate is.   5. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Citronensäureester Acetyltri-n- (hexyl/octyl/decyl)-citrat ist.5. Polyvinyl chloride composition according to claim 2, characterized in that that the citric acid ester Acetyltri-n- (hexyl / octyl / decyl) citrate. 6. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Citronensäureester Acetyltri-n-(oxtyl/decyl)- citrat ist.6. polyvinyl chloride composition according to claim 2, characterized in that that the citric acid ester acetyltri-n- (oxtyl / decyl) - citrate is. 7. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyvinylchloridzusammensetzung ein Polyvinylchloridharz mittleren Molekulargewichts umfaßt und außerdem gekennzeichnet ist durch das Verhältnis des Polyvinylchloridharzes zu dem Weichmacher von 2 : 1.7. Polyvinyl chloride composition according to claim 2, characterized that the polyvinyl chloride composition a polyvinyl chloride resin of average molecular weight and additionally characterized by the ratio of the polyvinyl chloride resin to the plasticizer from 2: 1. 8. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetyltri-n-hexyl-citrat eine Wärmebeständigkeit nach Erhitzen für 2 Stunden bei 150°C aufweist, wobei es eine Farbe nicht größer als 50-60 APHA und einen milden Geruch bei 25°C aufweist.8. polyvinyl chloride composition according to claim 3, characterized in that the acetyltri-n-hexyl citrate a heat resistance after heating for 2 hours at 150 ° C, wherein it does not have a color larger than 50-60 APHA and one has a mild odor at 25 ° C. 9. Polyvinylchloridzusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das n-Butyriltri-n-hexyl-citrat eine Wärmebeständigkeit nach Erhitzen für 2 Stunden bei 150°C aufweist, wobei es eine Farbe von nicht mehr als 50-60 APHA und einen milden Geruch bei 25°C aufweist.9. polyvinyl chloride composition according to claim 4, characterized in that the n-butyriletri-n-hexyl citrate has a heat resistance after heating for 2 hours at 150 ° C, wherein It has a color of not more than 50-60 APHA and one has a mild odor at 25 ° C. 10. Verwendung einer Polyvinylchloridzusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 9 zur Herstellung eines Artikels mit geringer Toxizität.10. Use of a polyvinyl chloride composition according to Claims 3 to 9 for the preparation of an article with low toxicity. 11. Verwendung einer Polyvinylchloridzusammensetzung nach den Ansprüchen 2 bis 9 für die Herstellung eines medizinischen Artikels.11. Use of a polyvinyl chloride composition according to Claims 2 to 9 for the production of a medical Article. 12. Verwendung einer Polyvinylchloridzusammensetzung nach den Ansprüchen 2 bis 9 für die Herstellung eines Blutbeutels.12. Use of a polyvinyl chloride composition according to Claims 2 to 9 for the preparation of a blood bag.