DE3536604A1 - 5- (2 '' - (BROM) -VINYL) -2,2 '- (ANHYDRO) -1- (SS-D- ARABINOFURANOSYL) -URACILER DERIVATIVES, METHODS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PRODUCTION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents

Abstract

1 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Gegenstand der Erfindung sind 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel worin R und R´, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und/oder carbocyclische Arylrest(e) substituierte, geradkettige beziehungsweise verzweigte Formyl- beziehungsweise Alkylcarbonylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aroylreste mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Heteroaroylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(en) als Heteroatom(en) stehen, sowie ihre Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antiviraler Wirkung. 11 Deckblatt1 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives, processes and intermediates for their preparation and medicaments containing them are the subject of the invention 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula in which R and R´, which can be the same or different, for hydrogen or, optionally, by 1 or more alkyl radical (s) with 1 to 6 carbon atoms and / or carbocyclic aryl radical (s) substituted, straight-chain or branched formyl or alkylcarbonyl radicals with 2 to 8 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl radicals with 4 to 9 carbon atoms , Aroyl radicals with 7 to 11 carbon atoms or heteroaroyl radicals with 4 to 11 carbon atoms and with 1 or 2 oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) as hetero atom (s), as well as their acid addition salts. The invention also relates to a process and intermediates for the preparation of these compounds and medicaments containing them, in particular with an antiviral effect. 11 cover sheet

Description

Die Erfindung betrifft neue 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antiviraler Wirkung, ganz besonders mit einer Wirkung gegen Herpes, sowie neue Zwischenprodukte darstellende weitere 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil-derivate.The invention relates to new 5- [2 ″ - (bromine) vinyl] -2,2 ″ - [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives, a process for the production of the same and medicaments containing them, in particular with antiviral effect, especially with an effect against herpes, as well as further 5- [2´´- (bromine) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] - representing new intermediate products uracil derivatives.

Es ist bekannt, daß 2´-(Desoxy)-nucleoside der 5-substituierten Uracilbase eine hervorragende antivirale Wirkung in vitro und in vivo aufweisen (Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 2 [1980], 253). Von den bekannten Nucleosiden sind die (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uracil-2´-[desoxy]-nucleoside gegen Virusarten Herpes simplex wirksam (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 2 947. Ferner ist es bekannt, daß die Zersetzung dieser Verbindungen unter Bedingungen in vivo sehr rasch ist, da sie im lebenden Organismus infolge der Spalunt der ß-Glykosidbindung zu wirkungslosen Verbindungen abgebaut werden (Biomed. Biochem. Acta, 42, [1983], 35; Biochemical Pharmacology, 32, [1983], 3 583).It is known that 2′- (deoxy) nucleosides of the 5-substituted uracil base have an excellent antiviral effect in vitro and in vivo (Meth. And Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 2 [1980], 253). Of the known nucleosides, the (E) -5- [2´´- (bromine) -vinyl] -uracil-2´- [deoxy] -nucleosides are effective against virus types Herpes simplex (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 2 947. It is also known that the decomposition of these compounds is very rapid under in vivo conditions, since they are broken down into ineffective compounds in the living organism as a result of the split in the ß-glycoside bond (Biomed. Biochem. Acta, 42 , [1983], 35; Biochemical Pharmacology, 32, [1983], 3583).

Es sind systematische Untersuchungen mit diesen Verbindungen, die gegen Herpesarten wirksam sind, durchgeführt worden, um ihre Stabilität zu erhöhen.Systematic studies have been carried out on these compounds, which are effective against types of herpes, in order to increase their stability.

Es ist bekannt, daß die 2,2´-(Anhydro)-derivate der genannten Verbindungen weit weniger wirksam und sogar biologisch unwirksam sind, wie es im Falle von 5-(Äthyl)-5-(n-Propyl)-oder 5-(Isopropyl)-2,2´-(anhydro)-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-uracil (J. Carbohydrates, Nucleosides,It is known that the 2,2'- (anhydro) derivatives of the compounds mentioned are far less effective and even biologically inactive, as is the case with 5- (ethyl) -5- (n-propyl) -or 5- (Isopropyl) -2,2´- (anhydro) -1- (ß-D-arabinofuranosyl) -uracil (J. Carbohydrates, Nucleosides,

Nucleotides, 6, [1979] 295) beschrieben wurde.Nucleotides, 6, [1979] 295).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2,2´-(Anydro)-derivate mit derselben oder sogar höherer antiviraler Wirksamkeit in vitro und geringerer Toxizität als die der bekannten Uracilderivate, welche aber unter Bedingungen in vivo nicht zersetzt werden, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel sowie neue Zwischenprodukte für ihre Herstellung zu schaffen.The invention is based on the object of providing a method for producing new 2,2'- (anydro) derivatives with the same or even higher antiviral effectiveness in vitro and lower toxicity than that of the known uracil derivatives, which, however, are not decomposed under conditions in vivo to create the same and medicinal products containing them, as well as new intermediate products for their manufacture.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.The above has surprisingly been achieved by the invention.

Gegenstand der Erfindung sind 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel worinThe invention relates to 5- [2 "- (bromine) vinyl] -2,2" - [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives of the general formula wherein

R und R´, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und/oder carbocyclische Arylrest(e) substituierte, gerad- kettige beziehungsweise verzweigte Formyl- beziehungsweise Alkylcarbonylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aroylreste mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Heteroaroylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(en) als Heteroatom(en) stehen,R and R ', which can be the same or different, represent hydrogen or, if appropriate, straight-substituted by 1 or more alkyl radical (s) with 1 to 6 carbon atom (s) and / or carbocyclic aryl radical (s) chain or branched formyl or alkylcarbonyl radicals with 2 to 8 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl radicals with 4 to 9 carbon atoms, aroyl radicals with 7 to 11 carbon atoms or heteroaroyl radicals with 4 to 11 carbon atoms and with 1 or 2 oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) stand as hetero atom (s),

sowie ihre Säureadditionssalze.as well as their acid addition salts.

Die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate haben dieselbe oder höhere antivirale Wirkung in vitro als die bekannten Uracilderivate, zum Beispiel 5-(Äthyl)-2´-(desoxy)-uridin oder (E)-5-[2´-(Brom)-vinyl]-2´-[desoxy]-uridin, werden aber unter Bedingungen in vivo nicht zersetzt. Durch unter Bedingungen in vivo durchgeführte Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß ihre Toxizität viel niedriger als die der bekannten Nucleosidderivate ist.The 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to the invention have the same or higher antiviral effect in vitro than the known uracil derivatives, for Example 5- (ethyl) -2´- (deoxy) uridine or (E) -5- [2´- (bromine) vinyl] -2´- [deoxy] uridine, but are not decomposed under in vivo conditions . Studies carried out under in vivo conditions have shown that their toxicity is much lower than that of the known nucleoside derivatives.

Von den erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten sind diejenigen, bei welchen R und R´ unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise, gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte, geradkettige beziehungsweise verzweigte Formyl- beziehungsweise Alkylcarbonylreste stehen, einschließlich ihrer Säureadditionssalze bevorzugt.Of the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention are those in which R and R´ independently of one another represent hydrogen or, optionally substituted as indicated above, straight-chain or branched formyl or alkylcarbonyl radicals, including their acid addition salts, are preferred.

Beispiele für Alkylcarbonylreste, für welche R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, sindExamples of alkylcarbonyl radicals, for which R and / or R 'can or can stand, are

Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Caproyl-, Pivaloyl-, Önanthoyl [Heptanoyl-] und Caprinoylreste [Octanoylreste]. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 4, insbesondere 2 bis 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatomen.Acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, caproyl, pivaloyl, enanthoyl [heptanoyl] and caprinoyl [octanoyl] radicals. The one or more R and / or R ′ can or are preferably one with 2 to 4, in particular 2 to 3, very particularly 2, carbon atoms.

Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Cycloalkylcarbonylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 6 bis 8, insbesondere 6 oder 7, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind. Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Cyclohexylcarbonylrest(e).It is also preferred that the cycloalkylcarbonyl radical (s) for which R and / or R ′ can or can stand is or are those with 6 to 8, in particular 6 or 7, carbon atoms . The cyclohexylcarbonyl radical (s) is or are very particularly preferred.

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Aroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 7 oder 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere [ein] Benzoylrest(e) und/oder Naphthoylrest(e), ist beziehungsweise sind.Furthermore, it is preferred that the aroyl radical (s) for which R and / or R 'can or can stand, [a] such [r] with 7 or 11 carbon atoms, in particular [a] benzoyl radical (s) and / or naphthoyl radical (s), is or are.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind. Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Heteroatom ist beziehungsweise sind.Furthermore, it is preferred that the heteroaroyl radical (s) for which R and / or R 'can or can stand is or are those with 4 or 5 carbon atoms. In addition, it is preferred that the heteroaroyl radical (s) for which R and / or R 'can or can stand is or are those with 1 oxygen or nitrogen atom as heteroatom.

Besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Furoyl-, Nicotinoyl- und/oder Isonicotinoylrest(e).Particularly preferred is or are the heteroaroyl radical (s) for which R and / or R 'can or can stand, [a] furoyl, nicotinoyl and / or isonicotinoyl radical (s).

Vorzugsweise ist die Zahl der gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an den Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- beziehungsweise Heteroaroylresten, für welche R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 3.The number of substituents which may be present on the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl or heteroaroyl radicals, for which R and / or R 'can or can stand, is preferably 1 to 3.

Beispiele für Alkylreste, durch welche der beziehungsweise die Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- und/oder Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und R´ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylreste. Bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- und/oder Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und R´ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).Examples of alkyl radicals by which the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl and / or heteroaroyl radical (s), for which R and R 'can or can stand, can be substituted, are methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl radicals. Preferred is or are the alkyl radical (s) by which the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl and / or heteroaroyl radical (s), for which R and R 'can or can stand, substituted can be or can be those with 1 to 4, in particular 1 or 2, very particularly 1, carbon atom (s).

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Arylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- und/oder Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und R´ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere [ein] Phenylrest(e) und/oder Naphthylrest(e), ganz besonders der beziehungsweise die erstere(n), ist beziehungsweise sind.It is also preferred that the aryl radical (s) through which the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl and / or heteroaroyl radical (s), for which R and R ′ can stand , can be substituted, [a] those [r] with 6 or 10 carbon atoms, in particular [a] phenyl radical (s) and / or naphthyl radical (s), very particularly the former (s), is or are.

Die am meisten bevorzugten von den oben erwähnten Substituenten sind die Methyl- und Phenylreste.The most preferred of the above mentioned substituents are the methyl and phenyl radicals.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate sind (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil, (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil und (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´, 5´-di-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil sowie seine Säureadditionssalze.Very particularly preferred 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention are (E) -5- [2´´- (Bromo) vinyl] -2,2 '- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil, (E) -5- [2' '- (bromo) vinyl] -2,2' - [anhydro] -3´- [0-acetyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil and (E) -5- [2´´- (bromo) -vinyl] -2,2´- [ anhydro] -3´, 5´-di- [0-acetyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil and its acid addition salts.

Zweckmäßig sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate solche mit physiologisch verträglichen organischen Säuren, zum Beispiel Milchsäure, Essigsäure, Apfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder physiologisch verträglichen anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure.The acid addition salts of the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention are expediently those with physiologically compatible organic acids, for example lactic acid , Acetic acid, malic acid or p-toluenesulphonic acid, or physiologically compatible inorganic acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin der FormelThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, which is characterized in that 5- [2´´- (bromine) vinyl] uridine of the formula

mit Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel worin R dieselbe Bedeutung wie oben mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umgesetzt werden und dann 1 oder mehrere der folgenden Umsetzungen durchgeführt werden: with salicylic acid derivatives of the general formula where R has the same meaning as above with the exception of hydrogen, are reacted and then 1 or more of the following reactions are carried out:

a) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens eines von R und R´ Wasserstoff bedeutet, zweckmäßig mit Säurechloriden der allgemeinen Formela) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which at least one of R and R´ Means hydrogen, expediently with acid chlorides of the general formula

Y - C1 oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel in welchen Formeln Y dieselben Bedeutungen wie R und R´ oben mit Ausnahme von Wasserstoff hat, acyliert werden und/oderY - C1 or acid anhydrides of the general formula in which formulas Y has the same meanings as R and R 'above with the exception of hydrogen, are acylated and / or

b) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens eines von R und R´ einen wie oben festgelegten Acylrest bedeutet, zweckmäßig mit methanolischem Ammoniak oder Natriummethylat, desacyliert werden und/oderb) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which at least one of R and R´ denotes an acyl radical as defined above, expediently with methanolic ammonia or sodium methylate, be deacylated and / or

c) in 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe eingeführt wird und die so erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel c) in 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ Mean hydrogen, at least 1 blocking group or protective group is introduced and the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives obtained in this way general formula

Leerseite legten Acylrest bedeutet, desacyliert werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.Blank page placed acyl radical means to be deacylated, whereupon the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives obtained may be obtained in a manner known per se of the general formula I are converted into acid addition salts with acids or, if appropriate, the acid addition salts obtained of the 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I are converted into the corresponding free bases of the general formula I and / or into other acid addition salts.

So können die 5-(2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ für Wasserstoff stehen, zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daßSo the 5- (2´´- (bromine) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ are hydrogen, are advantageously prepared in such a way that

kleines Alpha) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R´, die gleich oder verschieden sind, für wie oben festgelegte Acylreste stehen, mit Natriummethylat oder Natriumäthylat desacyliert werden odersmall alpha) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which R and R´, the are identical or different, stand for acyl radicals as defined above, are deacylated with sodium methylate or sodium ethylate or

ß) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen eines von R und R´ für einen wie oben festgelegten Acylrest steht und das andere eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe bedeutet, mit Natriummethylat desacyliert und dann die blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe abgespalten wird.ß) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which one of R and R´ for is an acyl radical as defined above and the other is a blocking group or protective group, deacylated with sodium methylate and then the blocking group or protective group is split off.

Die 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ für einen wie oben festgelegten Acylrest stehen, können zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daßThe 5- [2´´- (bromine) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R 'for a as defined above are acyl radical, can conveniently be prepared in such a way that

kleines Alpha) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen wie oben festgelegten Acylrest steht und R´ für Wasserstoff bedeutet, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V acyliert werden odersmall alpha) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which R stands for one as defined above Acyl radical and R 'denotes hydrogen, are acylated with acid chlorides of the general formula IV or acid anhydrides of the general formula V or

ß) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin der Formel II mit Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel III, worin R die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird und die so erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V acyliert werden oderß) 5- [2´´- (bromine) -vinyl] -uridine of the formula II with salicylic acid derivatives of the general formula III, where R has the above meaning, is reacted and the 5- [2´´- (bromine) thus obtained -vinyl] -2,2'- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I are acylated with acid chlorides of the general formula IV or acid anhydrides of the general formula V or

kleines Gamma) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen eines von R und R´ für Wasserstoff steht und das andere einen wie oben festgelegten Acylrest bedeutet, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V, acyliert werden odersmall gamma) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which one of R and R´ is hydrogen and the other is an acyl radical as defined above, are acylated with acid chlorides of the general formula IV or acid anhydrides of the general formula V, or

kleines Delta) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anyhdro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ für Wasserstoff stehen, mit Säurechloriden der allgemeinen For- mel IV oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V, acyliert werden.small delta) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anyhdro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ stand for hydrogen, with acid chlorides of the general formula mel IV or acid anhydrides of the general formula V, are acylated.

Die 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für Wasserstoff steht und R´ einen wie oben festgelegten Acylrest bedeutet, können zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daßThe 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which R stands for hydrogen and R´ a as defined above means acyl radical, can advantageously be prepared in such a way that

kleines Alpha) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ für einen wie oben festgelegten Acylrest steht, mit methanolischem Ammoniak umgesetzt werden odersmall alpha) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ stands for an acyl radical as defined above, reacted with methanolic ammonia or

ß) von 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und R´ einen wie oben festgelegten Acylrest bedeutet, die Schutzgruppe abgespalten wird oderß) of 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which R stands for a blocking group or respectively Protective group and R 'denotes an acyl radical as defined above, the protective group is split off or

kleines Gamma) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ für Wasserstoff stehen, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V, acyliert werden.small gamma) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ are hydrogen, with acid chlorides of the general formula IV or acid anhydrides of the general formula V, are acylated.

Die 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen wie oben festgelegten Acylrest steht und R´ Wasserstoff bedeutet, können zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daß kleines Alpha) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin der Formel II mit Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel III, worin R die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt werden oderThe 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which R stands for an acyl radical as defined above and R 'denotes hydrogen can expediently be prepared in such a way that small alpha) 5- [2´´- (bromo) -vinyl] -uridine of the formula II with salicylic acid derivatives of the general formula III, in which R has the above meaning, are reacted or

ß) von 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen wie oben festgelegten Acylrest steht und R´ eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt.ß) of 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives of the general formula I, in which R stands for one as defined above Acyl radical and R 'means a protective group which removes the protective group.

Die obigen und weitere im erfindungsgemäßen Verfahren mögliche Umsetzungen sind im folgenden Reaktionsschema veranschaulicht.The above and other reactions possible in the process according to the invention are illustrated in the reaction scheme below.

Reaktionsschema Reaction scheme

Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren und Abdampfen des Lösungsmittels, abgetrennt werden. Das Rohprodukt kann auch in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren, weitergereinigt werden.The product can be separated from the reaction mixture by known procedures, for example by extracting and evaporating the solvent. The crude product can also be further purified in a manner known per se, for example by recrystallization and / or chromatography.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoff(en), enthalten, vorgesehen.Furthermore, medicaments according to the invention are provided which contain 1 or more of the compounds according to the invention as active ingredient (s), expediently together with 1 or more conventional carrier, auxiliary and / or additive (s).

Die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale, Wirkungen, vor allem gegen Herpes.The 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention have, as already mentioned, valuable pharmacological, in particular antiviral, effects especially against herpes.

Durch die folgenden biologischen Prüfungen wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate verschiedene Virusarten zu hemmen vermögen.The following biological tests demonstrated that the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives are able to inhibit various types of viruses .

Bei diesen Prüfungen wurden 2 Virusarten von Herpes simplex verwendet. Im internationalen Schrifttum wird HVS-1 als "HIL" und HVS-2 als "NAH" bezeichnet. Ihre Multiplikationszeit beträgt 24 bis 26 Stunden mit einem TCID[tief 50]-Wert von 10[hoch 6] (TCID = 50%-ige Gewebekulturansteckungsdosis [50% tissue culture infective dosis]).Two types of herpes simplex virus were used in these tests. In international literature, HVS-1 is referred to as "HIL" and HVS-2 as "NAH". Their multiplication time is 24 to 26 hours with a TCID [low 50] value of 10 [high 6] (TCID = 50% tissue culture infective dose).

Die Viren wurden an einer Fibroblast-Kultur mit Diploidchromosomen gezüchtet. Die frisch isolierten Zellen wurden in flüssigem Stickstoff gelagert und vor der Prüfung aufgeschmolzen. Sowohl HVS-1 als auch HVS-2 konnten sich an diesen Zellen leicht vermehren. Mycoplasmen wurden in diesen Zellkulturen nicht beobachtet.The viruses were grown on a fibroblast culture with diploid chromosomes. The freshly isolated cells were stored in liquid nitrogen and before melted the test. Both HVS-1 and HVS-2 could easily multiply on these cells. Mycoplasmas were not observed in these cell cultures.

Als Nährmedium wurde bei diesen Prüfungen ein Medium des Types "Minimal Essential Eagle" (MEM, GIBCO) zusammen mit "Earles"-Salzen und mit 10 gew.-%-igem wässrigem Schweinmagenmucin, 10 IE/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin ergänzt verwendet.A medium of the type "Minimal Essential Eagle" (MEM, GIBCO) together with "Earles" salts and with 10% by weight aqueous pig stomach mucin, 10 IU / ml penicillin and 100 mg / ml streptomycin was used as the nutrient medium in these tests supplements used.

Die jungen, nahezu miteinander zusammenfließenden (konfluenten) Zellkulturen wurden mit einem Virus infiziert, der sich sehr langsam vermehren konnte (TCID[tief 50] = 0,01). Nach Absorption des Virus (2 Stunden bei 37°C) wurde der nicht absorbierte Virus von der Zellkultur abgegossen und ein neues Kulturmedium wurde der Zellkultur zugesetzt. Als eine cytopathogene Wirkung von 75% beobachtet wurde, wurden die Zellen 3-mal nacheinander gefroren und wieder aufgeschmolzen. Die gebrochenen Stücke der Zellen wurden durch Schleudern (15 Minuten lang mit 30 000 Umdrehungen/Minute) entfernt. Die Virussuspension wurde bis zur Anwendung bei -70°C gelagert.The young, almost confluent) cell cultures were infected with a virus that was able to multiply very slowly (TCID [deep 50] = 0.01). After the virus had been absorbed (2 hours at 37 ° C.), the unabsorbed virus was poured off from the cell culture and a new culture medium was added to the cell culture. When a cytopathogenic effect of 75% was observed, the cells were frozen and remelted 3 times in succession. The broken pieces of the cells were removed by spinning (at 30,000 rpm for 15 minutes). The virus suspension was stored at -70 ° C until use.

Es wurde eine standardisierte Mikroverdünnungsverfahrensweise (Th. B Conrath: Handbook of Microtiter Procedures, 1972, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts) am obigen Kulturmedium angewandt, um die 50%-ige Gewebekulturansteckungsdosis (TCID[tief 50]-Wert) zu bestimmen. Dieser Wert stellt diejenige Dosis des Virus, welche 50% der eingeimpften Zellkulturen zu infizieren vermag, dar.A standardized microdilution procedure (Th. B Conrath: Handbook of Microtiter Procedures, 1972, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts) was used on the above culture medium to determine the 50% tissue culture infection dose (TCID [low 50] value). This value represents that dose of the virus which is able to infect 50% of the inoculated cell cultures.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate wurde auf Grund ihrer Fähigkeit, den TCID[tief 50]-Wert der Viren zu beeinflussen, bestimmt. Die verdünnten Virussuspensionen wurden in den Zellkulturen 2 Stunden lang bei 37°C absorbieren gelassen. Die nicht absorbierten Viren wurden mittels Waschens mit einer durch Phosphat gepufferten physiologischen Kochsalzlösung (PBS-Lösung, pH-Wert = 2,4) entfernt. Zu diesen infizierten Zellkulturen wurde ein frisches Kulturmedium, welches die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate in verschiedenen Konzentrationen enthielt, zugegeben.The effectiveness of the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention was due to their ability to the TCID [deep 50] - Determined to affect the value of the virus. The diluted virus suspensions were allowed to absorb into the cell cultures for 2 hours at 37 ° C. The unabsorbed viruses were removed by washing with a phosphate-buffered physiological saline solution (PBS solution, pH = 2.4). A fresh culture medium which contained the 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to the invention in various concentrations was added to these infected cell cultures , admitted.

Jede Prüfung wurde in 4 Wiederholungen durchgeführt. Die Zellkulturen wurden so lange bebrütet, bis der höchste TCID[tief 50]-Wert in den unbehandelten infizierten Zellkulturen erreicht wurde.Each test was carried out in 4 replicates. The cell cultures were incubated until the highest TCID [low 50] value was reached in the untreated infected cell cultures.

Es wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentrationen, die den TCID[tief 50]-Wert des Virus um 1 Logarithmuseinheit zu vermindern vermochte, bestimmt. Durch diesen Wert kann der Wirkungsgrad der Verbindungen charakterisiert und die Viren miteinander verglichen werden. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.The lowest active ingredient concentration which was able to reduce the TCID [low 50] value of the virus by 1 logarithm unit was determined. This value can be used to characterize the degree of effectiveness of the compounds and to compare the viruses with one another. These values are compiled in Table I below.

Tabelle ITable I.

Die niedrigste virushemmende Konzentration ("minimum imhibiting concentration") von erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten in µg/mlThe lowest virus-inhibiting concentration ("minimum imhibiting concentration") of 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention in µg / ml

Die antivirale Wirkung in vivo von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen, die mit Herpes encephalitis infiziert worden waren, bestimmt. Für die Prüfungen wurden Balb/C-Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 g verwendet.The in vivo antiviral activity of compounds according to the invention was determined on mice which had been infected with herpes encephalitis. Balb / C mice with a body weight of 18 g were used for the tests.

Die Mäuse wurden ohne Anästhesie mit einer Dosis von 10[hoch 2] x ID[tief 50] eines als "Virus 667" bezeichneten Virus (mit 0,05 ml MEM-Kulturmedium verdünnt) intracerebral (i.c.) infiziert.The mice were infected intracerebrally (i.c.) without anesthesia with a dose of 10 [high 2] x ID [low 50] of a virus designated as "Virus 667" (diluted with 0.05 ml MEM culture medium).

Der ID[tief 50]-Wert des Virus 667 an Mäusen beträgt 10[hoch 6]/0,1 ml. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere wurden nur mit dem Kulturmedium behandelt. Die Mäuse wurden am Tage der Infektion und täglich nach der Infektion intraperitoneal mit einer Dosis von 140 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung (0,2 ml, 1-mal täglich) behandelt. Die Wirkstoffe waren in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere wurden nur mit der physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Die bekannte antivirale Verbindung (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2´-[desoxy]-uridin wurde als Vergleichssubstanz gewählt. Nach den Schrifttumsangaben (Antiviral Research 2 [1983], 255) ist die wirksame Dosis dieser Vergleichssubstanz 140 mg/kg und daher wurden die zu untersuchenden Verbindungen in derselben Dosis verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.The ID [low 50] value of the virus 667 in mice is 10 [high 6] / 0.1 ml. The blind test animals or control animals were treated only with the culture medium. The mice were treated intraperitoneally on the day of infection and daily after infection with a dose of 140 mg / kg of the compound to be tested (0.2 ml, once a day). The active ingredients were dissolved in physiological saline solution. The blind test and control animals were treated only with the physiological saline solution. The well-known antiviral compound (E) -5- [2´´- (bromine) -vinyl] -2´- [deoxy] -uridine was chosen as a comparison substance. According to the literature (Antiviral Research 2 [1983], 255), the effective dose of this comparison substance is 140 mg / kg and therefore the compounds to be investigated were used in the same dose. The results are shown in Table II below.

Tabelle IITable II

Wirkung von erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten auf die durch HSV-1 Virus induzierte Encephalitis von MäusenEffect of 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives on the HSV-1 virus-induced encephalitis in mice

Aus der obigen Tabelle II geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nahezu die gleiche beziehungsweise eine bessere antivirale Wirkung als die Vergleichssubstanz haben.From the above Table II it can be seen that the compounds according to the invention have almost the same or a better antiviral effect than the comparison substance.

Auch die Toxizität der untersuchten Verbindungen gegen die nicht infizierten Zellkulturen wurde jeden Tag bestimmt und die Ergebnisse wurden mit den an den unbehandelten Zellkulturen gewonnenen Angaben verglichen. Es konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate in der verwendeten Dosis nicht toxisch sind.The toxicity of the compounds examined against the uninfected cell cultures was also determined every day and the results were compared with the information obtained on the untreated cell cultures. It was found that the 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention are not toxic in the dose used.

Die erfindungsgemäßen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate können in irgendeiner Weise, durch welche der betreffende Wirkstoff mit der Wirkungsstelle im Körper in Kontakt gebracht wird, verabreicht werden. Sie können als einzelne Wirkstoffe oder in Kombination miteinander oder mit anderen therapeutischen Wirkstoffen als solche oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln auf irgendeinem für die Wirkstoffe nützlichen Weg eingegeben werden. Obwohl sie auch allein anwendbar sind, werden sie üblicherweise in Mischung mit 1 oder mehr pharmazeutischen Trägermaterial(ien), welche[s] gemäß der Verabreichungsart und dem Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Praxis gewählt wird beziehungsweise werden, eingesetzt.The 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives according to the invention can be used in any way, through which the active ingredient concerned with the site of action in the Body is brought into contact. They can be introduced as individual active ingredients or in combination with one another or with other therapeutic active ingredients as such or together with customary pharmaceutical formulations in any way useful for the active ingredients. Although they can also be used alone, they are usually used in admixture with 1 or more pharmaceutical carrier material (s) selected according to the mode and route of administration and common pharmaceutical practice.

Die verwendete Dosis hängt natürlich von den bei anderen Arzneimitteln bestimmenden Faktoren ab, nämlich von den pharmakodynamischen Eigenschaften des betreffenden Wirkstoffes, von der Art und vom Weg der Verab- reichung, vom Alter, Gesundheitszustand und Körpergewicht des Patienten, von der Natur und dem Grad der Symptome, von der Art der gleichzeitigen Behandlung und der Frequenz der Behandlung sowie von der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann der Wirkstoff täglich in einer Menge von 100 bsi 500 mg/kg Körpergewicht, auf 2 bis 4 Dosen aufgeteilt oder in einer Retardform verabreicht werden.The dose used depends of course on the factors that determine other drugs, namely on the pharmacodynamic properties of the active ingredient in question, on the type and route of administration. range, the age, health status and body weight of the patient, the nature and degree of the symptoms, the type of simultaneous treatment and the frequency of treatment and the desired effect. In general, the active ingredient can be administered daily in an amount of 100 to 500 mg / kg body weight, divided into 2 to 4 doses, or administered in a sustained-release form.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate enthalten den Wirkstoff üblicherweise in Mengen von 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittelpräparates.The pharmaceutical preparations according to the invention usually contain the active ingredient in amounts of 0.5 to 95% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in festen Darreichungsformen, beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Pulvern, oder in flüssigen Darreichungsformen, beispielsweise Elixieren, Sirupen oder Suspensionen zur peroralen Verabreichung vorliegen. Sie können aber auch in sterilen flüssigen Darreichungsformen zur parenteralen Verabreichung zubereitet sein.The medicaments according to the invention can be in solid dosage forms, for example capsules, tablets or powders, or in liquid dosage forms, for example elixirs, syrups or suspensions for oral administration. But they can also be prepared in sterile liquid dosage forms for parenteral administration.

Die Gelatinkapseln können den Wirkstoff in Mischung mit pulverisierten Trägerstoffen enthalten. Solche Trägerstoffe sind zum Beispiel Milchzucker (Lactose), Rohrzucker (Saccharose), Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ähnliche Verdünnungsmittel sind beim Tablettenpressen anwendbar. Sowohl die Tabletten als auch die Kapseln können in Retardform hergestellt werden, um die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes während mehrerer Stunden zu sichern. Die Tabletten können mit Zucker oder Film überzogen sein, um einen eventuellen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder sie können mit einem darmlöslichen Überzug versehen sein, um den Tablettenzerfall im Darmtrakt zu sichern.The gelatin capsules can contain the active ingredient mixed with powdered carriers. Such carriers are, for example, milk sugar (lactose), cane sugar (sucrose), mannitol, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate and stearic acid. Similar diluents are applicable to tablet pressing. Both the tablets and the capsules can be produced in sustained-release form in order to ensure the continuous release of the active ingredient for several hours. The tablets can be coated with sugar or a film in order to mask any unpleasant taste and to protect the tablet from the atmosphere protect, or they can be provided with an enteric coating to secure the tablet disintegration in the intestinal tract.

Die flüssigen Darreichungsformen zur peroralen Verabreichung können Farbstoffe und Aromastoffe enthalten, um das angenehmere Einnehmen zu begünstigen.The liquid dosage forms for oral administration can contain colorings and flavorings in order to make them more pleasant to take.

Beispiele für geeignete Trägerstoffe für die parenteral zu verabreichenden Lösungen sind Wasser, Pflanzenöle, Kochsalzlösungen, wässrige Glucoselösungen und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, beispielsweise Propylenglykol, und Polyäthylenglykole. Die zur parenteralen Verabreichung bestimmten Lösungen enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, Stabilisiermittel und erforderlichenfalls Puffersubstanzen. Beispiele für geeignete Stabilisiermittel sind Antioxydationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit und Ascorbinsäure allein oder in Kombination miteinander. Weitere Beispiele sind Citronensäure und ihre Salze und Natriumäthylendiamintetraacetat. Zur parenteralen Verabreichung bestimmte Lösungen können daneben auch Konservierungsmittel, zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, p-Oxybenzoesäuremethylester [Methylparaben], p-Oxybenzoesäure-n-propylester [Propylparaben] und/oder Chlorbutanol, enthalten.Examples of suitable carriers for the solutions to be administered parenterally are water, vegetable oils, saline solutions, aqueous glucose solutions and similar sugar solutions, and also glycols, for example propylene glycol, and polyethylene glycols. The solutions intended for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, stabilizers and, if necessary, buffer substances. Examples of suitable stabilizers are antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite and ascorbic acid alone or in combination with one another. Further examples are citric acid and its salts and sodium ethylenediaminetetraacetate. Solutions intended for parenteral administration can also contain preservatives, for example benzalkonium chloride, methyl p-oxybenzoate [methyl paraben], n-propyl p-oxybenzoate [propyl paraben] and / or chlorobutanol.

Brauchbare pharmazeutische Trägerstoffe sind in Remington´s Pharmaceutical Sciences (A. Osol), einem als Standardwerk dieses Fachgebietes angenommenen Handbuch, beschrieben.Useful pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Osol), a handbook that has been accepted as the standard work in this field.

Gegenstand der Erfindung sind auch die 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel worin mindestens 1 von R´´ und R´´´ für eine blockierende Gruppen beziehungsweise Schutzgruppe steht und das gegebenenfalls von ihnen verbleibende Wasserstoff bedeutet, beziehungsweise der allgemeinen Formel The invention also relates to the 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula in which at least 1 of R ″ and R ″ ″ stands for a blocking group or protective group and any remaining hydrogen or of the general formula

worin eines von R´´´´ und R´´´´´ für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und das verbleibende einen wie oben festgelegten Acylrest bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze. Die Eigenschaften dieser neuen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel Ia sind die Ursache für die wertvollen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben. In diesen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten kann die blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe irgendeine in der organischen Chemie verwendete Gruppe, die ohne Schädigung der (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´[anhydro]-1-[ß-D-arabinfuranosyl]-uracil-Struktur abspaltbar ist, sein. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind die blockierende(n) Gruppe(n) beziehungsweise Schutzgruppe(n), für die R´´ und/oder R´´´ beziehungsweise R´´´´ oder R´´´´´ steht beziehungsweise stehen, [ein] [4-(Methoxy)-triphenyl]-, Triphenylmethyl-, kleines Alpha-(Naphthyl)-diphenylmethyl-, Triisopropylsilyl- und/oder 9-[9-(Phenyl)]-xanthenylrest(e). Von diesen ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die [4-(Methoxy)-triphenyl]-rest(e) besonders bevorzugt. Soweit R´´ und/oder R´´´ beziehungsweise R´´´´ oder R´´´´´ für [einen] wie oben festgelegte[n] Aclyrest(e) steht beziehungsweise stehen, gelten dieselben Bevorzugungen wie für R´ beziehungsweise R.where one of R´´´´ and R´´´´´ stands for a blocking group or protective group and the remaining one means an acyl radical as defined above, as well as their acid addition salts. The properties of these new 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives of the general formula Ia are the cause of the valuable pharmacological effects of the end products according to the invention which can be prepared from them 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I or acid addition salts thereof. In these 5- [2´´- (bromine) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives, the blocking group or protective group can be any group used in organic chemistry, which can be split off without damaging the (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´ [anhydro] -1- [ß-D-arabinfuranosyl] -uracil structure. Preferably, the blocking group (s) or protective group (s), for which R ″ and / or R ″ ″ or R ″ ″ or R ″ ″ ″ respectively stands or are, [a ] [4- (methoxy) triphenyl], triphenylmethyl, small alpha (naphthyl) diphenylmethyl, triisopropylsilyl and / or 9- [9- (phenyl)] xanthenyl radical (s). Of these, the [4- (methoxy) triphenyl] radical (s) is or are particularly preferred. As far as R´´ and / or R´´´ or R´´´´ or R´´´´´ stands for [an] aclyrest (s) as defined above, the same preferences apply as for R´ and respectively R.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples.

Beispiel 1example 1

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil-hydrochlorid(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 "- [0-acetyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil hydrochloride

25 g (0,07l Mol) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin werden in 250 ml trockenem Acetonitril suspendiert, dann werden 35,5 g (0,179 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei einer äußeren Temperatur von 50-60°C gerührt. Nach dieser Periode wird eine klare Lösung erhalten. Die äußere Heizung wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach 15 - 20 Minuten scheiden sich Kristalle ab. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge wird bei einer äußeren Temperatur von 50°C eingedampft. Der gewonnene Sirup wird mit 100 ml Äther durchgemischt, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit 20 ml Äther gewaschen.25 g (0.07l mol) of (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] uridine are suspended in 250 ml of dry acetonitrile, then 35.5 g (0.179 mol) of acetylsalicylic acid chloride are added and the reaction mixture is added is stirred for 10 minutes at an external temperature of 50-60 ° C. After this period a clear solution is obtained. The external heating is removed and the reaction mixture is stirred for a further hour at room temperature. Crystals separate out after 15-20 minutes. The precipitate is filtered off and the mother liquor is evaporated at an external temperature of 50 ° C. The syrup obtained is mixed with 100 ml of ether, the crystals obtained are filtered off and washed with 20 ml of ether.

So werden durch Vereinigen der Kristalle 25 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 120-130°C erhalten. Diese Substanz wird in 50 ml 2-3% Salzsäure enthaltendem Methanol gelöst, notwendigenfalls filtriert und mit einem 5-fachen Volumen Äther verdünnt. Das Gemisch wird über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. So erhält man 20 - 20 g (74 - 81%) der Titelverbindung (Hydrochlorid), F: 152 - 155°C.Thus, by combining the crystals, 25 g of crude product with a melting point of 120-130 ° C. are obtained. This substance is dissolved in 50 ml of methanol containing 2-3% hydrochloric acid, filtered if necessary and diluted with a 5-fold volume of ether. The mixture is left to stand in a refrigerator overnight, the crystalline precipitate is filtered off and dried. This gives 20-20 g (74-81%) of the title compound (hydrochloride), melting point 152-155 ° C.

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 35,53 35,35C 35.53 35.35

H 3,76 4,10H 3.76 4.10

N 7,68 7,50N 7.68 7.50

Br 21,32 21,62Br 21.32 21.62

Cl 9,46 9,50Cl 9.46 9.50

Beispiel 2Example 2

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´, 5´-di-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil(E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -3´, 5´-di- [0-acetyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil

40 ml Essigsäureanhydrid, 2 ml Triäthylamin und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin (Katalysator) werden zu 7 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Rohproduktes gegeben. Der Hauptteil der Substanz löst sich sofort. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht stehen, dann wird es im Vakuum bei einer Temperatur von 50 - 60°C eingedampft. Der Rückstand (Sirup) wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wird entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. So erhält man 5 - 5,5 g (64 - 70%) der Titelverbindung, F.: 177°C.40 ml of acetic anhydride, 2 ml of triethylamine and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine (catalyst) are added to 7 g of the crude product prepared according to Example 1. Most of the substance dissolves instantly. The reaction mixture is left to stand overnight, then it is evaporated in vacuo at a temperature of 50-60 ° C. The residue (syrup) is taken up in 50 ml of chloroform and extracted twice with 20 ml of saturated aqueous potassium bicarbonate solution. The organic phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is removed and the solution is evaporated in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from ethanol. This gives 5-5.5 g (64-70%) of the title compound, mp .: 177 ° C.

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 43,28 43,54C 43.28 43.54

H 3,8 4,1H 3.8 4.1

N 6,73 6,79N 6.73 6.79

Br 19,19 19,20Br 19.19 19.20

Beispiel 3Example 3

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil

100 ml 0,5 m Natriummethylatlösung werden zu 10 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem Rohprodukt gegeben. Die erhaltene klare Lösung läßt man 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung mit einem H[hoch +]-Ionenaustauscher aus einem Styrol/Divinylbenzol-Copolymer mit austauschfähigen Sulfonatgruppen [Dowex 50] neutralisiert, das Harz wird abfiltriert und gewaschen und das Gemisch wird im Vakuum bei einer Temperatur von 50°C eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. So erhält man 5 - 6 g (63 - 79%) der Titelverbindung, F.: 193°C.100 ml of 0.5 M sodium methylate solution are added to 10 g of crude product prepared according to Example 1. The clear solution obtained is left to stand at room temperature for 3 hours. The solution is then treated with an H [high +] ion exchanger made from a styrene / divinylbenzene copolymer with exchangeable sulfonate groups [Dowex 50] neutralized, the resin is filtered off and washed and the mixture is evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C. The crystalline residue is recrystallized from water. This gives 5-6 g (63-79%) of the title compound, mp: 193 ° C.

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 39,66 39,80C 39.66 39.80

H 3,33 4,1H 3.33 4.1

N 8,60 8,59N 8.60 8.59

Br 23,99 24,00Br 23.99 24.00

Beispiel 4Example 4

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-propionyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 "- [0-propionyl] -1- [β-D-arabinofuranosyl] uracil

6,38 g (30 mMol) 0-Propionylsalicylsäurechlorid werden zu der Suspension von 3,49 g (10 mMol) [E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin in 30 ml trockenem Acetonitril gegeben und das Gemisch wird 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 50 - 60°C gerührt. Nach 10 Minuten erhält man eine klare Lösung. Die Heizung wird entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde lang weitergerührt. Die Lösung wird im Vakuum bei 50°C eingedampft, 20 ml trockenes Methanol werden zu dem Rückstand gegeben und wieder abgedampft, um den Überschuss des Säurechlorids zu zersetzen. Der sirupartige Rückstand wird mit 100 ml Äther gemischt und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag besteht aus dem Hydrochlorid der Titelverbindung; er wird abfiltriert und getrocknet. So erhält man 3 g Rohprodukt, F.: 150 - 160°C.6.38 g (30 mmol) of 0-propionylsalicylic acid chloride are added to the suspension of 3.49 g (10 mmol) of [E) -5- [2´´- (bromo) vinyl] -uridine in 30 ml of dry acetonitrile and the mixture is stirred at a temperature of 50-60 ° C. for 10 minutes. A clear solution is obtained after 10 minutes. The heating is removed and the solution is stirred for a further hour at room temperature. The solution is evaporated in vacuo at 50 ° C., 20 ml of dry methanol are added to the residue and evaporated again in order to decompose the excess of the acid chloride. The syrupy residue is mixed with 100 ml of ether and the resulting solution is stirred for 2 hours at room temperature. The crystalline precipitate consists of the hydrochloride of the title compound; it is filtered off and dried. This gives 3 g of crude product, F .: 150-160 ° C.

Dieses Rohprodukt wird in 10 - 20 ml Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit Natriummethylatlösung auf 5 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum bei einer äußeren Temperatur von 50°C eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Titelverbindung scheidet sich langsam über Nacht ab, dann wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So gewinnt man 2,5 g (64,43 %) der Titelverbindung, F.: 191 - 192°C; R[tief f] = 0,56 [an Kieselgel (Merck) mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 eluiert].This crude product is dissolved in 10-20 ml of methanol and the pH of the solution is adjusted to 5 with sodium methylate solution. The solution will be evaporated in vacuo and the residue taken up in 20 ml of ethyl acetate. The precipitate is filtered off, washed twice with 5 ml of ethyl acetate, and the combined solutions are evaporated in vacuo at an external temperature of 50.degree. The residue is dissolved in 5 ml of ethanol and left to stand at room temperature. The title compound separates slowly overnight, then the precipitate is filtered off and dried. 2.5 g (64.43%) of the title compound are obtained in this way, mp .: 191-192 ° C .; R [deep f] = 0.56 [eluted on silica gel (Merck) with a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 95: 5].

Elementaranalyse: (C[tief 14]H[tief 15]BrN[tief 2]O[tief 6]; M = 387,19)Elemental analysis: (C [deep 14] H [deep 15] BrN [deep 2] O [deep 6]; M = 387.19)

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 43,42 43,13C 43.42 43.13

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

H 3,90 4,03H 3.90 4.03

N 7,23 7,00N 7.23 7.00

Br 20,63 20,40Br 20.63 20.40

Beispiele 5 bis 10Examples 5 to 10

Weitere erfindungsgemäße 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, die aus passenden Ausgangssubstanzen nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.Further inventive 5- [2 ″- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, which are made from suitable starting substances according to the examples 1 to 4 described procedures were prepared, are summarized in the following Table III.

Tabelle IIITable III

Beispiel 11Example 11

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl-2,2´-[anhydro]-5´-[4´´´-(methoxy)-triphenyl-methyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil(E) -5- [2 ""- (bromine) -vinyl-2,2 "- [anhydro] -5 "- [4" "- (methoxy) -triphenyl-methyl] -1- [ß-D -arabinofuranosyl] uracil

3,12 g (11,4 mMol) [4-(Methoxy)-triphenyl-methyl]-chlorid warden zu einer Lösung von 3,31 g (10 mMol) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil in 20 ml trockenem Pyridin unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Choroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und auf 20 g Silicagel durch Vakuumeindampfen eingetrocknet. Die an Silicagel gebundene Substanz wird auf eine Silicagelsäule geschichtet und zuerst mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther im Volumverhältnis von 8 : 2 und dann mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumverhältnis von 8 : 2 eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und das so erhaltene Produkt wird aus einem Cyclohexan/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 2,5 - 2,8 g (80-90%) der Titelverbindung, F.: 121°C.3.12 g (11.4 mmol) [4- (methoxy) -triphenyl-methyl] -chloride are added to a solution of 3.31 g (10 mmol) (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2 '- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil in 20 ml of dry pyridine was added with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours, then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in chloroform and extracted with water. The organic phase is dried, evaporated, the residue is dissolved in methanol and dried on 20 g of silica gel by vacuum evaporation. The substance bound to silica gel is layered on a silica gel column and eluted first with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether in a volume ratio of 8: 2 and then with a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 8: 2. The fractions containing the desired product are evaporated and the product thus obtained is recrystallized from a cyclohexane / methanol mixture. 2.5-2.8 g (80-90%) of the title compound are obtained, melting point: 121 ° C.

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 61,7 62,2C 61.7 62.2

H 4,51 4,39H 4.51 4.39

N 4,64 4,80N 4.64 4.80

Beispiel 12Example 12

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 "- [0-acyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives

11 mMol passendes Säurechlorid werden unter Rühren und Eiskühlung einer Lösung von 3,0 g (5 mMol) 5´-[4´´m(Methoxy)-triphenyl-methyl]-2,2´-[anhydro]-(E)-5-[2´´´-(brom)-vinyl]-uridin in 10 ml trockenem Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann werden 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und dreimal mit 5 ml Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 80%-iger Essigsäure gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Diese homogene Lösung wird im Vakuum eingedampft. Nach der Zugabe von Chloroform kristallisiert der Rückstand. Nach Filtrieren und Waschen mit Chloroform erhält man 2,5 - 4 mMol (50 - 80%) gewünschtes Produkt.11 mmol of suitable acid chloride are used with stirring and ice-cooling of a solution of 3.0 g (5 mmol) 5´- [4´´m (methoxy) -triphenyl-methyl] -2,2´- [anhydro] - (E) -5- [2´ ´´- (bromo) -vinyl] -uridine in 10 ml of dry pyridine was added dropwise. The reaction mixture is stirred overnight and then 50 ml of methanol are added. The solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in chloroform and extracted three times with 5 ml of water. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of 80% acetic acid and left to stand for 4 hours at room temperature. This homogeneous solution is evaporated in vacuo. After the addition of chloroform, the residue crystallizes. After filtering and washing with chloroform, 2.5-4 mmol (50-80%) of the desired product are obtained.

Beispiel 13Example 13

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[benzoyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 "- [benzoyl] -1- [β-D-arabinofuranosyl] uracil

1,28 ml (11 mMol) Benzoylchlorid werden unter Rühren und Eiskühlung einer Lösung von 3,02 g (5 mMol) 5´-[4´´-(Methoxy)-triphenyl-methyl]-2,2´-[anhydro]-(E)-5-[2´´´-(brom)-vinyl]-uridin in 10 ml trockenem Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand in 150 ml 80%-iger Essigsäure unter Rühren gelöst. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Wassergehalt durch wiederholte azeotrope Destillation mit1.28 ml (11 mmol) of benzoyl chloride are stirred and ice-cooled to a solution of 3.02 g (5 mmol) of 5´- [4´´- (methoxy) -triphenyl-methyl] -2,2´- [anhydro] - (E) -5- [2´´´- (bromo) -vinyl] -uridine in 10 ml of dry pyridine was added dropwise. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then 50 ml of methanol are added. The solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in chloroform and extracted three times with water. The organic solution is evaporated in vacuo and the solid residue is dissolved in 150 ml of 80% acetic acid with stirring. After 4 hours, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the water content is increased by repeated azeotropic distillation

Äthanol entfernt. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,6 g (75%) der Titelverbindung, F.: 240 - 241°C. Der R[tief f]-Wert der Substanz ist 0,50 (entwickelt mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumverhältnis von 95 : 5).Ethanol removed. The residue is crystallized from chloroform. The product is filtered off and dried. 1.6 g (75%) of the title compound are obtained, mp .: 240 ° -241 ° C. The R [deep f] value of the substance is 0.50 (developed with a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 95: 5).

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet (%) gefunden (%)calculated (%) found (%)

C 49,67 49,78C 49.67 49.78

H 3,47 3,38H 3.47 3.38

N 6,44 6,41N 6.44 6.41

Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise wurden auch die Verbindungen der Beispiele 6 bis 10 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften waren dieselben, die in der Tabelle III angegeben wurden. Die Ausbeuten waren wie folgt:The compounds of Examples 6 to 10 were also prepared according to the procedure described above. The physical properties were the same as given in Table III. The yields were as follows:

Nr. des AusbeuteNo. of yield

Beispieles (%)Examples (%)

6 806 80

7 637 63

8 508 50

9 729 72

10 7510 75

Beispiele 14 bis 16Examples 14 to 16

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-5´-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate(E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -5 "- [0-acyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives

10 mMol (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´,5´-di-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil warden in 100 ml methanolischem Ammoniak gelöst. (Das methanolische Ammoniak wird in der Weise bereitet, daß die bei 0°C mit Ammoniakgas gesättigte Methanollösung auf das 10-fache Volumen vor der Verwendung verdünnt wird.) Das Reaktionsgemisch wird in der Flasche hermetisch verschlossen, 10 bis 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.10 mmol (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -3´, 5´-di- [0-acyl] -1- [ß-D- arabinofuranosyl] uracil are dissolved in 100 ml of methanolic ammonia. (The methanolic ammonia is prepared in such a way that the methanol solution saturated with ammonia gas at 0 ° C is diluted to 10 times its volume before use.) The reaction mixture is hermetically sealed in the bottle, allowed to stand for 10 to 20 minutes at room temperature, and then evaporated. The solid residue is recrystallized from methanol.

Die Struktur der erhaltenen Substanzen wurde durch NMR-Spektroskopie bewiesen. Die Reinheit der Substanzen wurde durch ihre Schmelzpunkte sowie durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Die Dünnschichtchromatographie-Analyse wurde auf Kieselgel (Merck) ausgeführt; das Chromatogramm wurde mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 9 : 1 entwickelt und die Flecke wurden unter UV-Licht nachgewiesen.The structure of the obtained substances was proved by NMR spectroscopy. The purity of the substances was checked by their melting points and by thin layer chromatography. Thin layer chromatography analysis was carried out on silica gel (Merck); the chromatogram was developed with a mixture of benzene and methanol in a volume ratio of 9: 1 and the spots were detected under UV light.

Die physikalischen Konstanten und die Ausbeuten der so erhaltenen (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-5´-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.The physical constants and the yields of the (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -5´- [0-acyl] -1- [ß- D-arabinofuranosyl] uracil derivatives are listed in Table IV below.

Tabelle IVTable IV

Beispiele 17 bis 29Examples 17 to 29

(E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl-2,2´-[anhydro]-3´,5´-di-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate(E) -5- [2´´- (bromine) -vinyl-2,2´- [anhydro] -3´, 5´-di- [0-acyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] - uracilderivate

1) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate, hergestellt durch Acylierung von (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil1) (E) -5- [2´´- (bromo) vinyl] -2,2´- [anhydro] -3´- [0-acyl] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives, produced by acylation of (E) -5- [2´´- (bromo) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil

a) Acylierung mit einem Säureanhydrida) Acylation with an acid anhydride

5 mMol passendes Säureanhydrid5 mmoles of suitable acid anhydride

(wie Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid), 0,2 ml Triäthylamin und 4 - 5 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin (Katalysator) werden zu 1 mMol (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil gegeben und dann unter wasserfreien Bedingungen bei 60 - 80°C erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach einer halben Stunde beginnt die Kristallisation. Nach 5 - 6 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit einem kleinen Volumen Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert.(such as acetic or propionic anhydride), 0.2 ml of triethylamine and 4 - 5 mg of 4- (dimethylamino) pyridine (catalyst) become 1 mmol of (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] - 2,2'- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil and then heated at 60 - 80 ° C under anhydrous conditions. The clear solution obtained is left to stand at room temperature. Crystallization begins after half an hour. After 5-6 hours the precipitate is filtered off and washed with a small volume of ether. The crude product is recrystallized from alcohol.

b) Acylierung mittels eines Säurechloridsb) acylation using an acid chloride

3 ml trockenes Pyridin und 2,5 mMol3 ml of dry pyridine and 2.5 mmol

passendes Säurechlorid werden zu 1 mMol (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil gegeben und das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen auf 60 - 80°C erwärmt. Aus der so erhaltenen klaren Lösung beginnen Kristalle bei Raumtemperatur nach etwa 1 Stunde sich abzuscheiden. Der Niederschlag wird nach 3 - 4 Stunden abfiltriert, mit einer kleinen Menge von kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert.Appropriate acid chloride are added to 1 mmol (E) -5- [2´´- (bromine) -vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil and the reaction mixture is under heated to 60 - 80 ° C in anhydrous conditions. From the clear solution thus obtained, crystals begin to separate out after about 1 hour at room temperature. The precipitate is filtered off after 3-4 hours, washed with a small amount of cold ethanol and recrystallized from ethanol or dimethylformamide.

2) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´,5´-di-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate, hergestellt durch Acylierung von (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivaten2) (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -3´, 5´-di- [0-acyl] -1- [ß-D- arabinofuranosyl] uracil derivatives, prepared by acylation of (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -3´- [0-acyl] -1- [ß- D-arabinofuranosyl] uracil derivatives

a) Acylierung mit einem Säureanhydrida) Acylation with an acid anhydride

Diese Reaktion kann man gemäß der oben unter 1a) beschriebenen Verfahrensweise mittels eines kurzkettigen Carbonsäureanhydrids ausführen.This reaction can be carried out according to the procedure described above under 1a) using a short-chain carboxylic acid anhydride.

b) Acylierung mit einem Säurechloridb) acylation with an acid chloride

Die oben unter 1b) beschriebene Verfahrensweise wird befolgt, aber 1,25 mMol Säurechlorid werden anstatt 2,5 mMol Säurechlorids (auf 1 mMol der Ausgangssubstanz bezogen) verwendet.The procedure described above under 1b) is followed, but 1.25 mmol of acid chloride are used instead of 2.5 mmol of acid chloride (based on 1 mmol of the starting substance).

Die physikalischen Konstanten, Ausbeuten, Elementaranalyse und Ausgangssubstanzen der nach den obigen Verfahrensweisen hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.The physical constants, yields, elemental analysis and starting substances of the compounds of general formula I prepared by the above procedures are compiled in Table V below.

Tabelle VTable V

<Tabelle Fortsetzung><Table continuation>

In den folgenden Beispielen werden verschiedene, die erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen enthaltende Präparate beschrieben.In the following examples, various preparations containing the antiviral compounds according to the invention are described.

Tablette 1Tablet 1

in einer Tablettein a tablet

Verbindung der Formel I,Compound of formula I,

worin R für eine Acetylgruppewhere R is an acetyl group

und R´ für Wasserstoff steht 140 mgand R 'stands for hydrogen 140 mg

Trägerstoff in genügender Menge für eine Tablette.Carrier in sufficient quantity for one tablet.

Tablette 2Tablet 2

Verbindung der Formel I,Compound of formula I,

worin R für eine Acetylgruppewhere R is an acetyl group

und R´ für Wasserstoff steht 500 mgand R 'stands for hydrogen 500 mg

Trägerstoff in genügender Menge für eine Tablette.Carrier in sufficient quantity for one tablet.

Tablette 3Tablet 3

Verbindung der Formel I,Compound of formula I,

worin sowohl R als auch R´where both R and R '

für Wasserstoff stehen 140 mg140 mg stand for hydrogen

Trägerstoff in genügender Menge für eine Tablette.Carrier in sufficient quantity for one tablet.

Kapselcapsule

in einer Kapselin a capsule

Verbindung der Formel I,Compound of formula I,

worin sowohl R als auch R´where both R and R '

für Wasserstoff stehen 300 mg300 mg stand for hydrogen

Ascorbinsaures Natrium 30 mgSodium ascorbic acid 30 mg

Trägerstoff in genügender Menge für eine Kapsel.Carrier in sufficient quantity for one capsule.

Tropfendrops

Hydrochlorid der VerbindungHydrochloride of the compound

der Formel I, worin sowhlof the formula I, in which sowhl

R als auch R´ für eine Acetyl- gruppe stehen 600 mgR as well as R´ for an acetyl group stand 600 mg

Vitamin C 3 mgVitamin C 3 mg

Verdünnungsmittel in genügender MengeA sufficient amount of thinner

zum Auffüllen auf 100 ml.to fill up to 100 ml.

InfusionslösungInfusion solution

Hydrochlorid der Verbindung derHydrochloride of the compound of

Formel I, worin R für eineFormula I, where R is a

Acetylgruppe und R´ für Wasserstoff 6 gAcetyl group and R 'for hydrogen 6 g

stehtstands

gelöst in einer physiologischenresolved in a physiological

Kochsalzlösung, steril filtriertSaline solution, sterile filtered

und in Ampullen von 2,0 - 5,0 mland in ampoules of 2.0-5.0 ml

eingefüllt in genügender Mengefilled in in sufficient quantity

zum Auffüllen auf 1000 ml.to fill up to 1000 ml.

Claims (16)

1.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabino-furanosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel worin1.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabino-furanosyl] -uracil derivatives of the general formula wherein R und R´, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und/oder carbocyclische Arylrest(e) substituierte, geradkettige beziehungsweise verzweigte Formyl- beziehungsweise verzweigte Formyl- beziehungsweise Alkylcarbonylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aroylreste mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Heteroaroylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder 2 Sauerstoff-,R and R ', which can be the same or different, represent hydrogen or, if appropriate, straight-chain or branched formyl or branched formyl or branched ones, optionally substituted by 1 or more alkyl radical (s) with 1 to 6 carbon atom (s) and / or carbocyclic aryl radical (s) Formyl or alkylcarbonyl radicals with 2 to 8 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl radicals with 4 to 9 carbon atoms, aroyl radicals with 7 to 11 carbon atoms or heteroaroyl radicals with 4 to 11 carbon atoms and with 1 or 2 oxygen, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(en) als Heteroatom(en) stehen,Sulfur and / or nitrogen atom (s) stand as hetero atom (s), sowie ihre Säureadditionssalze.as well as their acid addition salts. 2.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arbinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylcarbonylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche [r] mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.2.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arbinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1, characterized in that the or the alkylcarbonyl radical ( e), for which R and / or R 'can stand, is or are those with 2 to 4 carbon atoms. 3.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die cycloalkylcarbonylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.3.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 or 2, characterized in that the or the cycloalkylcarbonyl radical (s), for which R and / or R 'can or can stand, is or are those with 6 to 8 carbon atoms. 4.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 7 oder 11 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.4.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 3, characterized in that the or the Aroyl radical (s), for which R and / or R 'can stand, is or are those with 7 or 11 carbon atoms. 5.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder5.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 4, characterized in that the or the Heteroaroyl radical (s) for which or the R and / or R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.R 'can stand or can, is or are such [r] with 4 or 5 carbon atoms. 6.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Heteroatom ist beziehungsweise sind.6.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 5, characterized in that the or the Heteroaroyl radical (s), for which R and / or R 'can stand, is or are those with 1 oxygen or nitrogen atom as hetero atom. 7.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und/oder R´ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Furoyl-, Nicotinoyl- und/oder Isonicotinoylrest(e) ist beziehungsweise sind.7.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 6, characterized in that the or the Heteroaroyl radical (s), for which R and / or R 'can or can stand, is or are [a] furoyl, nicotinoyl and / or isonicotinoyl radical (s). 8.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- und/oder Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und R´ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.8.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 7, characterized in that the or the Alkyl radical (s) by which the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl and / or heteroaroyl radical (s), for which R and R 'can or can stand, can be substituted, [a ] is or are those [r] with 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atom (s). 9.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aryl- rest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Alkylcarbonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aroyl- und/oder Heteroaroylrest(e), für den beziehungsweise die R und R´ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere [ein] Phenylrest(e) und/oder Naphthylrest(e), ist beziehungsweise sind.9.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 1 to 8, characterized in that the or the Aryl radical (s) by which the alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, aroyl and / or heteroaroyl radical (s), for which R and R 'can or can stand, can be substituted, [a ] is or are those [r] with 6 or 10 carbon atoms, in particular [a] phenyl radical (s) and / or naphthyl radical (s). 10.) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil sowie seine Säureadditionssalze.10.) (E) -5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil and its acid addition salts. 11.) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil sowie seine Säureadditionssalze.11.) (E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 "- [0-acetyl] -1- [β-D-arabinofuranosyl] uracil as well as its acid addition salts. 12.) (E)-5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-3´,5´-di-[0-acetyl]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracil sowie seine Säureadditionssalze.12.) (E) -5- [2 "- (bromo) vinyl] -2,2" - [anhydro] -3 ", 5" -di- [0-acetyl] -1- [β-D -arabinofuranosyl] -uracil and its acid addition salts. 13.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-uridin der Formel 13.) Process for the preparation of the compounds according to claim 1 to 12, characterized in that 5- [2´´- (bromine) vinyl] uridine of the formula mit Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel worin R dieselbe Bedeutung wie in den Ansprüchen 1 bis 9 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt und dann 1 oder mehrere der folgenden Umsetzungen durchführt:with salicylic acid derivatives of the general formula wherein R has the same meaning as in claims 1 to 9 with the exception of hydrogen, reacts and then carries out 1 or more of the following reactions: a) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens eines von R und R´ Wasserstoff bedeutet, zweckmäßig mit Säurechloriden der allgemeinen Formela) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which at least one of R and R´ Means hydrogen, expediently with acid chlorides of the general formula Y - C1Y - C1 oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel or acid anhydrides of the general formula in welchen Formeln Y dieselben Bedeutungen wie R und R´ in den Ansprüchen 1 bis 9 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, acyliert und/oderin which formulas Y has the same meanings as R and R 'in claims 1 to 9 with the exception of hydrogen, acylated and / or b) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen formel I, bei welchen mindestens eines von R und R´ einen wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegten Acylrest bedeutet, zweckmäßig mit methanolischem Ammoniak oder Natriummethylat, desacyliert und/oderb) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which at least one of R and R´ denotes an acyl radical as defined in claims 1 to 9, expediently deacylated and / or with methanolic ammonia or sodium methylate c) in 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl R als auch R´ Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe einführt und die so erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel c) in 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which both R and R´ Mean hydrogen, introduces at least 1 blocking group or protective group and the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula worin mindestens 1 von R´´ und R´´´ für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und das gegebenenfalls von ihnen verbleibende Wasserstoff bedeutet, zweckmäßig mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel IV oder V, acyliert und die so erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate desacyliert oderin which at least 1 of R ″ and R ″ ″ stands for a blocking group or protective group and any remaining hydrogen from them is, expediently acylated with acylating agents of the general formula IV or V, and the 5- [2 ″- (Bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives are deacylated or d) in 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen eines von R und R´ Wasserstoff und das andere einen wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegten Acylrest bedeutet, eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe einführt und die so erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel d) in 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I, in which one of R and R´ Hydrogen and the other is an acyl radical as defined in claims 1 to 9, introduces a blocking group or protective group and the 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1 obtained in this way - [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula worin eines von R´´´´ und R´´´´´ für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und das verbleibende einen wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegten Acylrest bedeutet, desacyliert,wherein one of R´´´´ and R´´´´´ stands for a blocking group or protective group and the remaining one is an acyl radical as defined in claims 1 to 9, deacylated, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze der 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt.whereupon the obtained 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula I with acids can be added in a manner known per se in acid addition salts of 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of general formula I into the corresponding free bases of general formula I. and / or converted into other acid addition salts. 14.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoff(en).14.) Medicines, characterized by a content of 1 or more compound (s) according to claim 1 to 12 as active ingredient (s), advantageously together with 1 or more conventional carrier, auxiliary and / or additive (s). 15.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate der allgemeinen Formel 15.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] -uracil derivatives of the general formula worin mindestens 1 von R´´ und R´´´ für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und das gegebenenfalls von ihnen verbleibende Wasserstoff bedeutet, beziehungsweise der allgemeinen Formel worin eines von R´´´´ und R´´´´´ für eine blockierende Gruppe beziehungsweise Schutzgruppe steht und das verbleibende einen wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegten Acylrest bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.in which at least 1 of R ″ and R ″ ″ stands for a blocking group or protective group and any remaining of them denotes hydrogen, or the general formula wherein one of R ″ ″ ″ and R ″ ″ ″ stands for a blocking group or protective group and the remainder denotes an acyl radical as defined in claims 1 to 9, as well as their acid addition salts. 16.) 5-[2´´-(Brom)-vinyl]-2,2´-[anhydro]-1-[ß-D-arabinofuranosyl]-uracilderivate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die blockierende(n) Gruppe(n) beziehungsweise Schutzgruppe(n), für die R´´ und/oder R´´´ beziehungsweise R´´´´ oder R´´´´´ steht beziehungsweise stehen, [ein] [4-(Methoxy)-triphenyl]-, Triphenylmethyl-, kleines Alpha-(Naphthyl)-diphenylmethyl-, Triisopropylsilyl- und/oder 9-[9-(Phenyl)]-xanthenylrest(e) ist beziehungsweise sind.16.) 5- [2´´- (bromine) vinyl] -2,2´- [anhydro] -1- [ß-D-arabinofuranosyl] uracil derivatives according to claim 15, characterized in that the blocking (s) Group (s) or protective group (s), for which R´´ and / or R´´´ or R´´´´ or R´´´´´ stands or stand, [a] [4- (methoxy) -triphenyl ] -, triphenylmethyl, small alpha- (naphthyl) -diphenylmethyl-, triisopropylsilyl and / or 9- [9- (phenyl)] - xanthenyl radical (s) is or are.