DE3531487C2

DE3531487C2 - Benzimidazolderivate

Info

Publication number: DE3531487C2
Application number: DE3531487A
Authority: DE
Inventors: Susumu Okabe; Masaru Satoh; Tomio Yamakawa; Yutaka Nomura; Masatoshi Hayashi
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1995-08-17
Anticipated expiration: 2005-08-31
Also published as: IT8567743A0; DE3531487A1; NL8502384A; AR242195A1; ES546445A0; SE500669C2; CH665417A5; FR2569691A1; AU4127189A; GB2163747A; AU2975092A; GB2163747B; IT1189601B; AU647978B2; SE8504048L; ES8703142A1; SE8504048D0; GB8521493D0; AU4640985A; FR2569691B1

Description

Es ist bekannt, daß die H⁺+K⁺ATPase eine wichtige Rolle bei der Endsekretion der Magensäure von Magenzellen spielt (scand. J. Gastroenterol., 14, 131-135, 1979). Norinium-Bromid ist als Substanz bekannt, die eine H⁺+K⁺ATPase hemmende Wirkung hat (Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, 172, 308-315, 1983).

Auf der anderen Seite ist 2-(2(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridyl methylsulfinyl)-(5-methoxy) benzimidazol(Omeprazol) als ein ge schwulsthemmendes Mittel entwickelt worden, das eine H⁺+K⁺ATPase- Hemmung besitzt (Am. J. of Physiol., 245, G64-71, 1983).

Die EP 0 174 717 (mit Prioritätsschrift GB 84 17 272) be trifft Benzimidazole, Benzoxazole, Benzothiazole, ein Ver fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hemm stoffe der Magensaftsekretion. Die EP 0 045 200 betrifft substituierte Alkylsulfinylbenzimidazole zur Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung und Verhütung ent zündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu schaffen, die eine verbesserte H⁺+K⁺ATPase-Hemmung be sitzen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die folgenden Benzimi dazolderivate gelöst:
2-(2-Aminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Methylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methoxybenzimidazol,
2-(2-Dimethylaininobenzylsulfinyl)-5-methoxycarbonylbenz imidazol,
2-(2-Dimethylaininobenzylsulf inyl)-5-methylbenzimidazol,
2-(2-Dimethylaininobenzylsulfinyl)-5-chlorbenzimidazol,
2-(2-Dimethylaininobenzylsulfinyl)-5-trifluormethyl benzimidazol,
2-(2-Dimethylaininobenzylsulfinyl)-4-methylbenzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-6-methylbenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-4-chlorbenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2Dimethylamino-5-methoxybenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-5-methylbenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Cyclohexylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Phenylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Phenylmethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Benzylinethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Isobutylmethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol.

Diese Verbindungen haben ausgezeichnete Eigenschaften hinsicht lich der Unterdrückung der Sekretion gastrischer Säure aufgrund ihrer spezifischen H⁺+K⁺ATPase-Hemmung verbunden mit einer zyto protektiven Wirkung. Die erfindungsgemäße Substanz kann also als geschwulsthemmendes Mittel verwandt werden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels und auf ein geschwulsthemmendes Mittel, das Benzimidazolderivate in wirksamer Konzentration ent hält.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können beispielsweise her gestellt werden durch Reaktion eines 2-Mercaptobenzimidazols gemäß Formel (II) mit einer 2-Aminobenzyl-Verbindung gemäß Formel (III). Dabei entsteht eine Verbindung gemäß Formel (IV). Dann wird diese Verbindung (IV) oxidiert gemäß folgendem Reaktions schema:

wobei X eine reaktive Gruppe und R₁ bis R₄ einschließlich gemäß den vorstehenden Derivaten definiert sind.

Die Ausgangsverbindung (II) ist an sich bekannt. Die Verbindung (II) kann beispielsweise hergestellt werden wie in Org. Synth., 30, 56 beschrieben. Die reaktive Gruppe X in der anderen Aus gangsverbindung (III) kann ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie Methylsufonyloxy oder Toluolsul fonyloxy, enthalten. Die Verbindung (III), bei der ein Chloratom als X eingebunden ist, kann beispielsweise hergestellt werden, wie in J. Chem. Soc., 98-102, 1942, beschrieben ist. Beide Aus gangsverbindungen können auch als Salze vorliegen.

Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) oder zwischen deren Salzen kann dadurch erfolgen, daß man sie in ein inertes Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol, Ethanol oder Aze ton, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zur Rückfluß temperatur reicht, in einer Zeit zwischen 30 Minuten und 24 Stun den umrührt. Unter solchen Umständen ist vorzugsweise eine Alkali verbindung, wie NaOH, KOH, K₂CO₃ oder NaHCO₃, anwesend, so daß die resultierende Säure neutralisiert wird.

Die Verbindung (IV) kann in ihre korrespondierende Oxoverbindung durch irgendeine bekannte Methode umgewandelt werden. Beispiels weise kann diese Umwandlung durch Oxydation der Verbindung (IV) mit einem Oxidierungsmittel, z. B. einer organischen Persäure (m-Chloroperbenzol-Säure, Wasserstoff-Peroxyd, Natrium-Hypochlorid oder Natrium-Metaperiodat), erfolgen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Dichlormethan, Methanol oder Äthyl-Azetat, bei Temperaturen zwischen -30° bis +50°C, vorzugsweise zwischen -15° und +5°C, erfolgen.

Bei einigen typischen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden die pharmakologischen Wirkungen getestet. Die Testergebnisse werden nachfolgend wiedergegeben:

(1) H⁺+K⁺ATPase-Hemmungseffekt:

Gemäß der Methode von Forte et al (J. Applied Physiol., 32, 714-717, 1972) wurden Magensäure absondernde Zellen von Mucosa des Kaninchenmagens isoliert und Bläschen enthaltende H⁺+K⁺ATPase wurde präpariert, indem man die Zellen in Ficoll mit diskontinuierlichem Dichtegradienten zentrifugierte. Nach dem das Enzym bei Raumtemperatur 25 Minuten lang in einer 0,5 ml-Lösung, die 5 mM eines Imidazolpuffers (pH 6,0) und 2×10^-4 M jeder Testverbindung enthielt, inkubiert war, wur de die Mischung auf 37°C erhitzt. Auf dieser Temperatur wur de sie 5 Minuten lang gehalten. Der Mischung wurden 0,5 ml einer Lösung zugesetzt, die 4 mM Magnesium-Chlorid, 80 mM eines Imidazolpuffers (pH 7,4), 20 mM Kalium-Chlorid und 4 mM ATP enthielt. Die sich daraus ergebende Mischung reagierte bei 37°C 15 Minuten lang. Dann wurde 1 ml einer 24%igen Lösung aus trichlorazetischer Säure zugesetzt, um die Reak tion zu beenden. Der frei gewordene anorganische Phosphor wurde quantitativ analysiert mittels eines Verfahrens, das von Taussky und Shorr vorgeschlagen wurde (J. Biol. Chem., 202, 675-685, 1953). Die K⁺-abhängige Aktivität der ATPase wurde bestimmt, indem man die Aktivität, die man erhielt, wenn kein Kalium-Chlorid enthalten war, subtrahierte. Die Er gebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt, in der die er findungsgemäßen Verbindungen 1 bis 18 Verbindungen sind, die man erhielt bei mehreren der Beispiele 1 bis 18. Die Ver gleichsverbindung 1 ist die Verbindung, die man durch das Referenzbeispiel 1 erhielt. Alle diese Beispiele sind weiter unten erläutert.

(2) Hemmungseffekt gegenüber der Sekretion von Magensäure:

Es wurden männliche Donryu-Ratten verwendet, die ein Körper gewicht vom 200 bis 250 g hatten. Diese mußten 24 Stunden gemäß der üblichen Methode (Shay, H. et al, Gastroenterology, 5, 43-61, 1945) fasten (während sie freien Zugang zu Wasser hatten). Unter Ätheranästhesie wurde der Pylorus abgebunden, und jede Testverbindung wurde intraduodenal eingegeben. Vier Stunden später wurde jede Ratte getötet, und der Magen wurde entfernt und die gastrische Flüssigkeit gesammelt. Der Hem mungseffekt wurde bestimmt, indem man den Säureausstoß ver glich, welcher erhalten wurde durch Titration auf pH 7,0 mit 0,1-N NaOH mit Hilfe eines automatischen Titrators, mit dem korrespondierenden Wert einer Vergleichsratte, die in der gleichen Weise präpariert worden war mit Ausnahme der Tatsache, daß ein Vehikel allein verabreicht worden ist. Die Resultate finden sich in der Tabelle 2.

Tabelle 2

(3) Hemmungeffekte in vier gastrischen Schädigungen:

Es wurden gastrische Schädigungen bei männlichen Donryu-Ratten (180 bis 240 g) erzeugt, die 24 bis 48 Stunden vor den Experimenten ohne Nahrung waren, aber Wasser trinken durften.

Ratten, die 24 Stunden lang vor den Experimenten gefastet hatten, wurden in einen die Bewegungen hemmenden Käfig gesperrt. Die Tiere wurden vertikal zu dem Niveau des Xiphoid in ein Wasserbad (21°C) 7 Stunden lang getaucht und dann getötet. Der Magen jeder Ratte wurde entfernt und durch Injektion von 10 ml 1%igem Formalin aufge blasen, um die inneren und äußeren Schichten der Magen wände zu fixieren. Diese Formalin-Behandlung wurde bei allen folgenden Experimenten durchgeführt. Der Magen wur de anschließend längs einer größeren Kurve aufgeschnitten und im Hinblick auf irgendeine Erosion in dem Glandular- Abschnitt untersucht. Jede Test-Verbindung oder ein Ve hikel allein wurde 10 Minuten vor dem Stress oral einge geben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammen gefaßt.

Tabelle 3

Stress-induzierte Erosionen bei Eintauchen in Wasser

(4) Test bezüglich akuter Toxizität:

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 80 bis 90 g wurden intraperitonal Suspensionen gewisser er findungsgemäßer Verbindungen eingegeben, die in 0,2%iger CMC-physiologischer Salzlösung suspendiert waren. Die Ratten wurden 7 Tage lang beobachtet. Die Resultate ergeben sich aus Tabelle 4.

Erfindungsgemäße Verbindung
LD₅₀
9
600 mg/kg oder mehr
11	500-600 mg/kg
12	600 mg/kg oder mehr
17	300 mg/kg oder mehr
18	300 mg/kg oder mehr

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral und parenteral verabreicht werden. Die Präparationsformen für die orale Verabreichung kann beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, Sirup u. dgl. erfolgen. Die Prä parationsformen für parenterale Verabreichung kann durch Injektionen u. dgl. erfolgen. Für beide Verabreichungen kön nen Exzipienten, Lösungsvermittler, Binder, Gleitmittel, Pigmente, Verdünner u. dgl., wie sie allgemein üblich sind, verwendet werden. Die Exzipienten können Dextrose, Lactrose u. dgl. sein. Als Lösungsvermittler kommen in Frage Stärke, Karboxymethylcellulose u. dgl. Als Schmiermittel kommen in Frage Magnesium-Stearat, Talk u. dgl. Als Binder kommen in Frage Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon u. dgl.

Die Dosen können in üblicher Weise ungefähr 1 mg/Tag bis 50 mg/ Tag in den Fällen der injektiven Verabreichung und ungefähr 10 mg/Tag bis 500 mg/Tag in den Fällen der oralen Verabreichung sein, beide Verabreichungen bezogen auf Erwachsene. Die Dosen können entweder vergrößert oder verringert werden in Abhängig keit von dem Alter oder anderen Bedingungen.

Referenz-Beispiel 1

(1) 2-Benzylthiobenzimidazol:

Einer Lösung mit 1,47 g NaOH, gelöst in einem Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Wasser und 50 ml Ethanol, wurden 5 g 2- Mercaptobenzimidazol und 4,2 g Benzyl-Chlorid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde unter Reflux eine Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man in Eiswasser fließen und die sich niederschlagenden Kristalle wurden durch Fil tration gesammelt, wodurch 7,7 g rohe Kristalle (96%) er halten wurden. Die Kristalle wurden rekristallisiert von Ethanol, um 5,9 g 2-Benzylthiobenzimidazol in Form von farb losen Nadeln zu bekommen. Schmelzpunkt 184°C.

(2) 2-Benzylsulfinylbenzimidazol (Vergleichsverbindung 1):

In 30 ml Chloroform wurden 4,5 g 2-Benzylthiobenzimidazol gelöst. Danach folgte eine graduelle Hinzusetzung von 4,6 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) bei einer Temperatur unter 0°C. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt und die sich ablagernden Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde suk zessive mit saturierter NaHCO₃-Lösung, Natrium-Thiosulfat und gesättigter Sole gewaschen und das auf diese Weise ge waschene Filtrat dann getrocknet mit anhydridischem Natrium- Sulfat. Die Lösung wurde destilliert bei reduziertem Druck, wobei 4,3 g rohe Kristalle entstanden. Die Kristalle wurden vom Ethanol rekristallisiert,und man erhielt 2,0 g 2-Benzyl sulfinylbenzimidazol als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 169-170°C.

Beispiel 1

(1) 2-(2-Aminobenzylthio)benzimidazol:

In 40 ml Ethanol wurden 1,8 g 2-Aminobenzyl-Chlorid-Hydro chlorid und 1,5 g 2-Mercaptobenzimidazol gelöst. Bei ab gedecktem Licht wurde die resultierende Lösung bei Raum temperatur 23 Stunden lang gerührt. Ein ausgefälltes Pul ver wurde im Wege der Filtration gesammelt. Nachdem dieses mit Ethanol und Äther gewaschen wurde, wurde das Pulver von einer Lösung aus Methanol und Äther rekristallisiert, so daß man 1,8 g 2-(2-Aminobenzylthio)benzimidazol-Hydro chlorid als farblose granulierte Kristalle erhielt. Schmelz punkt 207°C (Zersetzung).

(2) 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 1):

Ein Gramm 2-(2-Aminobenzylthio)benzimidazol-Hydrochlorid wurde in Eiswasser gelöst. Die Lösung wurde mit 512 mg Natrium-Bikarbonat neutralisiert. Dann folgte eine Extrak tion mit Chloroform. Die resultierende Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroform-Lösung mit anhydridischem Natrium-Sulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei Raum temperatur herausdestilliert. Die 0,5 g 2-(2-Aminobenzylthio) benzimidazol, die man auf diese Weise erhielt, wurden in einem Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Chloroform und 3 ml Methanol, gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf -10°C gekühlt, und es wurde in kleinen Portionen 0,4 g m-chlorbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) zugesetzt. Die Mischung wurde dann bei derselben Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Ein hellgelbes Pulver, das sich niederschlug, wurde im Wege der Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Äther wurde das Pulver von einer Lösung aus Methanol und Äther rekristallisiert, und man erhielt 0,33 g 2-(2- Aminobenzylsulfinyl)benzimidazol als weißes kristallines Pulver. Schmelzpunkt 150°C (Zersetzung).

Beispiel 2

(1) 2-(2-Methylaminobenzylthio)benzimidazol:

2-Mercaptobenzimidazol (1,8 g) und 2-Methylaminobenzyl- Chlorid-Hydrochlorid (2,5 g) wurden in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 10 ml Ethanol zugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen, und es entstanden 3,5 g 2-(2-Methylaminobenzylthio) benzimidazol-Hydrochlorid (85%). Die Kristalle wurden in Äthyl-Azetat suspendiert und dann durch Zugabe von gesättig ter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Nach dem Waschen mit Sole wurde die organische Schicht mit anhydridischem Natrium- Sulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 1,87 g 2-(2-Methylaminobenzylthio) benzimidazol als farblose Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 107°-108°C.

(2) 2-(2-Methylaminobenzylsuifinyl)benzimidazol (erfindungsge mäße Verbindung 2):

2-(2-Methylaminobenzylthio)benzimidazol (1,0 g) wurde in 20 ml Chloroform gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf -10°C wurde 0,87 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) tröpfchenweise zugesetzt. Nach Rühren bei derselben Tempera tur 10 Minuten lang wurde die Mischung sukzessive mit satu rierter NaHCO₃-Lösung und saturierter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck destilliert, und der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 0,43 g 2- (2-Methylaminobenzylsulfinyl) benzimidazol erhielt, dies in Form eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt 122,5- 124°C.

Beispiel 3

(1) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-5-methoxybenzimidazol:

2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol (2,70 g) wurden in 60 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 3,09 g 2-Dimethylaminobenzyl- Chlorid-Hydrochlorid zugesetzt. Die sich daraus ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang ge rührt. Ausgefallene Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Dann wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung den Kristallen zugegeben, und dann wurde mit Chloroform extra hiert. Die Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat ge trocknet. Das Chloroform wurde bei reduziertem Druck ab destilliert, und man erhielt 3,85 g 2-(2-Dimethylaminobenzyl thio)-5-methoxybenzimidazol in Form einer farblosen öligen Masse.

(2) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-5-methoxybenzimidazol (2,43 g) wurde in einer Lösung, bestehend aus 25 ml Chloroform und 2 ml Methanol gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf 0°C wurden 3,86 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) tröpfchen weise zugesetzt. 10 Minuten später wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugefügt, und dann wurde mit Chloroform extra hiert. Die Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole ge waschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrock net. Schließlich wurde das Chloroform im Wege der Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde im Wege der Silikagel-Säulen-Chromatographie (Chloroform/Methanol: 50/1) gereinigt. Dann wurde von einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan rekristallisiert, und man erhielt 1,50 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methoxybenzimidazol in Form von hellgelben Kristallen. Schmelzpunkt 105°C (Zer setzung).

Beispiel 4

(1) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4-methylbenzimidazol:

2-Dimethylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid (1,26 g) wurden einer Suspension aus 1,0 g 2-Mercapto-4-Methylbenzimidazol in 10 ml Ethanol zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Ausge fällte Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Nachdem das Ganze sukzessive mit Methanol und Äther ge waschen worden ist, wurden die Kristalle in Chloroform ge löst. Die Chloroform-Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung neutralisiert, mit gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Sodium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Äther zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Man erhielt 13,8 g 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4-methylbenzi midazol in Form eines weißen kristallinen Pulvers.

¹H-NMR (CDCl₃): δ
2,52 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 6,8-7,6 (in, 7H).

(2) 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-methylbenzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 8):

2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4-methylbenzimidazol (1,1 g) wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Dann folgte eine gradu elle Zufügung von 0,8 g (Reinheit: 80%) von m-CPBA bei Eiskühlung. Nach Rühren bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang wurde das resultierende Gemisch sukzessive mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 0,81 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-methyl benzimidazol in Form von gelben Kristallen erhielt. Schmelzpunkt 112-114°C (Zersetzung).

IRν cm^-1: 3200, 1480, 1440, 1420, 1290, 1040, 750
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2,2-2,8 (br. 3H), 2,60 (s, 6H), 4,52 und 4,84 (jedes d, J=13Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H)

Beispiel 5

(1) 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylthio)benzimidazol:

2-Dimethylamino-6-methylbenzyl-Chlorid-Hydrochlorid (4,41 g) wurden in 40 ml Azeton gelöst. Dann wurden 3,64 g 2-Mercapto benzimidazol, 10 g K₂CO₃ und 4 ml Wasser zugefügt. Die re sultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde Chloroform und Wasser zugesetzt, und die Chloroform-Schicht wurde getrennt und mit gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroform-Schicht mit anhydridischem Natriumsultat wurden das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Ethanol und Hexan kristallisiert, und die Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt, so daß man 4,68 g 2-(2-Dimethylamino-6-methylbenzylthio)benzi midazol in Form eines hellbraunen Puders erhielt.

¹H-NMR (CDCl₃): δ
2,42 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H)

(2) 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylsulfinyl)benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 9):

2-(2-Dimethylamino-6-methylbenzylthio)benzimidazol (2,97 g) wurden in einer Mischung aus 30 ml Chloroform und 3 ml Methanol gelöst. Bei Eiskühlung wurden 2,18 g m-CPBA (Rein heit: 80%) tröpfchenweise zugesetzt. Die resultierende Mi schung wurde bei derselben Temperatur 10 Minuten gerührt.

Dann folgte ein Waschprozeß zunächst mit gesättigter NaHCO- Lösung und dann mit gesättigter Sole. Dann wurde mit anhydri dischem Natrium-Sulfat getrocknet. Dann folgte die Entfernung des Lösungsmittels im Wege der Destillation bei reduziertem Druck. Der Rückstand wurde rekristallisiert aus einer Mischung aus Chloroform und Ethanol, und man erhielt 0,75 g 2-(2-Di methylamino-6-Methylbenzylsulfinyl)benzimidazol in Form eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt 141-142°C (Zersetzung).

IRν cm^-1: 3230, 1435, 1400, 1270, 1040, 740
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 und 4,92 (jedes d, J=13Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 7H)

Beispiele 6-19

In der gleichen Weise wie bei den Beispielen 4 oder 5 wurden sieben Verbindungen hergestellt, wobei sich die Einzelheiten aus der Tabelle 5 ergeben.

Beispiel 13

(1) 2-(2-Piperidinobenzylthio)benzimidazol:

Einer Lösung aus 1,42 g 2-Piperidinbenzyl-Chlorid-Hydro chlorid in 35 ml Ethanol wurden versetzt mit 0,87 g 2-Mer captobenzimidazol und 0,5 g NaOH. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dann wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt, und schließlich wurde mit Äthyl-Azetat extrahiert. Die Äthyl-Azetat-Lösung wurde suk zessive mit einer 10%-igen NaOH-Lösung und gesättigter Sole gewaschen. Nach einem Trocknungsvorgang mit anhydridischem Sodium-Sulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, und man erhielt 1,0 g 2-(2-Piperidinobenzylthio)benzimidazol in Form eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt 165°C.

NMR (CDCl₃) δ:
1,4-2,1 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H)

(2) 2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)benzimidazol (erfindungsge mäße Verbindung 13):

2-(2-Piperidinobenzylthio)benzimidazol (0,70 g) wurden in einer Mischung aus 50 ml Chloroform und 2 ml Methanol ge löst. Dann wurden graduell 1,3 g m-CPBA (Reinheit: 80%) bei Eiskühlung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung sukzessive mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rück stand wurde aus Äther rekristallisiert, so daß man 0,45 g 2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)benzimidazol in Form eines weißen Pulvers erhielt. Schmelzpunkt 158°C (Zersetzung).

IRν ^-1: 3160, 1435, 1325, 1215, 1030, 920, 740
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
1,3-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 4H), 4,41-4,74 (jedes d, J=12Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H)

Beispiele 14-18

In gleicher Weise wie das Beispiel 13 wurden fünf weitere Verbindungen hergestellt. Die Einzelheiten ergeben sich aus der Tabelle 6.

B. Arneimittelformulierungen Beispiel 19 Tabletten

Jede Tablette (220 mg) enthielt die folgenden Komponenten:

Effektive Komponente\|50 mg
Lactose	103 mg
Stärke	50 mg
Magnesium-Stearat	2 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg

Beispiel 20 Kapseln

Jede Kapsel aus harter Gelatine (350 mg) enthielt die fol genden Komponenten:

Effektive Komponente\|40 mg
Lactose	200 mg
Stärke	70 mg
Polyvinylpyrrolidon	5 mg
Kristalline Zellulose	35 mg

Beispiel 21 (Granulat)

Jedes Korn (1 g) enthielt die folgenden Komponenten:

Effektive Komponente\|200 mg
Lactose	450 mg
Korn-Stärke	300 mg
Hydroxypropylcellulose	50 mg

Beispiel 22 Darmbeschichtete Tabletten

Jede darmbeschichtete Tablette enthielt die Komponenten des Beispiels 19.

C Versuchsbericht Test I auf thermische Stabilität

Jede der in der nachstehenden Tabelle angegebenen drei Verbindungen wurde unter atmosphären Bedingungen, aber lichtgeschützt, bei 60°C gehalten und nach 14 Tagen, 21 Tagen und 33 Tagen hinsichtlich des Verhältnisses der Menge an verbleibender Verbindung untersucht. Die Prüfung auf die Menge der verbleibenden Verbindung wurde mittels HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) durchge führt. Die quantitative Bestimmung wurde unter Verwendung von UV-Strahlen (Wellenlänge 284 nm) durchgeführt.

Test II auf thermische Stabilität

Jede der zwei in der folgenden Tabelle dargestellten Verbindungen wurde bei 40°C, 75% RH lichtgeschützt gehalten und wurde nach 1 Monat, 2 Monaten, 3 Monaten und 4 Monaten hinsichtlich des Verhältnisses der Menge der verbleibenden Verbindung untersucht. Die Untersuchung der Menge der verbleibenden Verbindung wurde wie vorstehend durchgeführt.

Test auf akute Toxizität

Jede der zwei in der folgenden Tabelle dargestellten Verbindungen wurde in einer 1%igen wäßrigen Methyl celluloselösung dispergiert, und die so erhaltene Dis persion wurde oral Ratten (Stamm SD, Gewicht 120 bis 160 g, männlich und weiblich) verabreicht. Die Ratten wurden dann 14 Tage lang beobachtet, um die akute Toxizität der verabreichten Verbindung zu bewerten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Schädigende Wirkung auf die Harnblase

Eine Testverbindung wurde täglich oral einem Beagle-Hund in einer Dosis von 135 mg/kg täglich für 14 aufeinander folgende Tage verabreicht, und die schädigende Wirkung auf die Harnblase wurde an dem Hund beobachtet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Claims

1. Benzimidazolderivat, nämlich
2-(2-Aminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Methylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol oder
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methoxybenzimidazol.

2. Benzimidazolderivat, nämlich
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methoxycarbonylbenz imidazol,
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methylbenzimidazol,
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-chlorbenzimidazol,
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-trifluormethyl benzimidazol,
2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-methylbenzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-6-methylbenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-4-chlorbenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Dimethylamino-5-methoxybenzylsulfinyl)benzimidazol oder
2-(2-Dimethylamino-5-methylbenzylsulfinyl)benzimidazol.

3. Benzimidazolderivat, nämlich
2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Cyclohexylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Phenylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol,
2-(2-Phenylmethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol oder
2-(2-Benzylmethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol.

4. 2-(2-Isobutylmethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazol.

5. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivates gemäß allgemeiner Formel (I) wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ in ihren Bedeutungen und in ihren Kombinationen so gewählt sind, daß sich die Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 ergeben, dadurch gekenn zeichnet, daß 2-Mercaptobenzimidazol gemäß Formel (II) mit einer 2-Aminobenzylverbindung gemäß Formel (III) reagiert und X eine reaktive Gruppe ist, wobei eine Verbin dung gemäß Formel (IV) gebildet und dann die Verbindung gemäß Formel (IV) oxidiert wird.

6. Antiulkusagens, enthaltend ein Benzimidazolderivat gemäß Ansprüchen 1 bis 4, sowie übliche Hilfs- und Träger stoffe.