DE3531241C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur gesteuerten Aus­ gabe von Flüssigkeiten mit höherem Partialdruck als eine wäßrige Lösung oder zur Injizierung einer Probenflüssig­ keit in lebende Zellen, mit einer Kanüle als Kapillare mit einer Bemessung zum Einsatz in der µl-Technik mit einem Austrittsdurchmesser in der Größenordnung von 0,1 bis 2 mm oder in der nl- bzw. pl-Technik mit einer Austrittsöffnung an der sich verjüngenden Spitze mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 µm zur Aufnahme der Flüssigkeit und einem axial bewegbaren, mit einer Antriebseinrichtung verbundenen Druckgeber an einem Ende der Kanüle, wobei zwi­ schen Kanüle und Druckgeber insbesondere eine in ihrem Vo­ lumen gleichbleibende Verbindung vorgesehen ist.

Vorrichtungen zur Ausgabe von Flüssigkeiten sind als Pipettiervorrichtungen, z. B. aus der DE P 12 91 142, be­ kannt. Dabei ist der Druckgeber ein durch Hand betätigbarer Kolben, der in einer zylindrischen Führung bewegbar ist, auf welcher am freien Ende der Pipette eine Pipettenspitze zur Aufnahme einer Probenflüssigkeit angeordnet ist. Durch die Handbetätigung ist die Kolbenbewegung undefiniert im Verlauf des Hubes und - wenn keine Anschläge vorgesehen sind - auch in der Länge des Hubes. Solche Anschläge sind aber beispielsweise bei einer Pipette aus der DE P 10 90 449 bekannt. Eine exakte Anpassungsfähigkeit fehlt daher.

Eine Dosierung der Aufnahme- und Abgabevolumina bei Pipetten ist beispielsweise aus der DE P 25 49 477 und .... (Anmeldung DE OS 32 04 178.01-52) bekannt.

Bei bekannten Pipettiervorrichtungen ist zwischen dem Kolben und dem aufzunehmenden Volumen der Flüssigkeit ein Luftpolster belassen, damit der Kolben nicht von der Flüssigkeit verunreinigt wird.

Eine solche Pipettiervorrichtung ist ein Handgerät für Labortätigkeiten.

Entsprechende Vorrichtungen sind auch in Form von Injek­ tionsspritzen bekannt, die als Kanüle eine Nadel haben, in welche durch Kolbenbewegung Flüssigkeit bis an den Kolben eingesaugt und wieder herausgestoßen werden kann.

In Form einer Spritze wird auch der hohle Durchgang eines zylindrischen Saugkörpers gefüllt oder entleert, wie aus der Europ. Pat.Anm. 00 32 719 hervorgeht. Solche Probe­ nahme-Vorrichtung eignet sich nicht für besondere Steue­ rungen zur Ausgabe von Flüssigkeiten, insbesondere kleinster Mengen.

In der FR PS 25 15 340 ist ein Flüssigkeitsaufnahme- und -abgabe-System beschrieben, bei dem durch die Manometer der Systemdruck erfaßt wird. Hier ist an einer Vorrichtung ohne Zusammenhang mit der Injektion einer Probenflüssig­ keit lediglich eine Anzeige erläutert, in der der System­ druck sichtbar gemacht wird. Damit findet keine aktive Steuerung der Dosiervorrichtung über den Drucksensor statt.

Wenn auch eine gewisse Automatisierung angesprochen ist, wird nur die Ablesung einer Anzeige behandelt. Eine Dosier­ vorrichtung wird nicht gesteuert. Eine Ausführung letzterer, auch als Peristaltik-Pumpe, ist insbesondere für Proben­ verdünnung vorgesehen. Dafür ausgeführte Geräte sind im Bereich der Zellinjektionstechnik nicht anwendbar.

Aus der Zeitschrift Chemie, Anlagen, Verfahren, Januar 1983, Seite 96, die sich allgemein auf Dosierpumpen unter dem Be­ griff "oszillierender Verdrängungspumpen" bezieht, ist nun nur der Hinweis auf eine Membranausführung bekannt. Dabei werden die Probleme einer Leckölergänzung durch Membran­ lagensteuerung und weitere Gesichtspunkte angesprochen, die im vorliegenden Fall weniger zur Geltung kommen. Die Membra­ ne soll bei der bekannten Ausführung mediumseitig frei im Arbeitsraum schwingen. Ferner ist eine Anlagensteuerung angesprochen, so daß eine andere Ausgestaltung vorhanden ist.

Aus dem DE GM 84 17 667 ist eine Gießvorrichtung bekannt, nämlich eine Vorrichtung zur dosierten Abgabe von mehreren Teilmengen zähflüssiger Stoffe, wie Gießharze, und dann unter Vakuum oder Unterdruck. Diese Ausführung unterliegt dem Problem, daß beispielsweise durch Gaseinschlüsse der Feststoffgehalt verfälscht wird und ferner ähnliche Fehler­ möglichkeiten aufgrund von Dampfabspaltungen von dem zäh­ flüssigen Stoff aufgrund des Unterdruckes denkbar sind. Dieses ist ein besonderes Problem, wobei nach der genann­ ten Veröffentlichung eine Vorrichtung dahingehend verbes­ sert werden soll, daß ohne Einbußen bei der Genauigkeit und mit verhältnismäßig geringem Aufwand die pro Zeitein­ heit abgebbaren Teilmengen zähflüssiger Stoffe verdoppelt oder vervielfacht werden. Dafür sind Verzweigungseinrich­ tungen einbezogen, welche ohne Zusammenhang mit der Erfin­ dung sind.

Aus Journal of Scientific Instruments (Journal of Physics E), 1969 Series 2; Vol. 2; Heft 12; S. 1129, 1130, ist eine Vorrichtung zur Gasabsorption unter dem Gesichtspunkt bekannt, daß die Gasabsorption spezieller Gase in Flüssig­ keiten unter konstantem Volumen mittels Drucksensor be­ stimmt wird. Dieses betrifft andere Probleme und Arbeits­ gebiete. Die Erfindung befaßt sich mit dem ganz besonderen Problem besonderer Flüssigkeiten in einem eingegrenzten technischen Gebiet.

Im Zusammenhang mit Probenflüssigkeiten in diesem Gebiet ergeben sich besondere Probleme hinsichtlich der Ausführung der Kanüle mit Querschnittsöffnung und gezogener Spitze in einer geringen Größenordnung, wie aus der DE OS 32 04 040 bekannt ist. Unter Berücksichtigung, daß µKapillaren ver­ wendet werden, um die sehr kleine Probenvolumina je zu in­ jizierender Zelle zu behandeln. Diese Volumina liegen im Bereich von 10^-11 bis 10^-13 µl. Um eine solche Injektion durchführen zu können, wird eine µKapillare mit gezogener Spitze verwendet, deren Außendurchmesser bei 1 µm und Innendurchmesser bei 0,5 µm liegen, um überhaupt die Auf­ gabe der Behandlung lebender Zellen erreichen zu können. Solche Abmessungen sind für die Erfindung einbezogen.

Bei solchen Spitzen ergeben sich weitere Probleme hin­ sichtlich der Überwachung, insbesondere dann, wenn bei Injizierung in lebende Zellen eine Kontrolle durch Potential­ änderung erfolgt. Beispielsweise wird dabei mit leitfähigen Flüssigkeiten verschiedener Zusammensetzung gearbeitet. Da­ zu wird auf die Dissertation EFFEKTE VON KALZIUM UND ANDEREN DIVALENTEN KATIONEN AUF DIE KONDUKTIVITÄT ELEKTRISCH ERREG­ BARER MEMBRANEN, Gerhard Hofmeier, 1979, der Fakultät für Physik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Seite 28, 29, verwiesen. Die Leitfähigkeit wird zur Überwachung aus­ genutzt im Zusammenhang mit einer elektrischen Potential­ änderung. Die Druckbildung erfolgt über Pneumatikbauteile, insbesondere aus einem vorhandenen Druckluftnetz über Druckregler und dergleichen. Dazu ist eine Fremdanlage notwendig, wobei der Übergang aus einem Hausdruckluftnetz oder aus einem Druckgas-Reservoir in eine außerordentlich fein zu bearbeitende Steuerung einen erheblichen Aufwand erfordert.

Mit Druckquellen in Form eines Gasdruckes arbeitet auch die bereits erwähnte Ausführung nach der DE-OS 32 04 040. Dabei wird die mit der Flüssigkeit gefüllte Kapillare über einen µManipulator geführt und aus den zwei Gas­ luftquellen unter einer Ventilsteuerung betrieben, und zwar derart, daß eine Beaufschlagung mit drei Gasdrücken möglich ist. Hierbei handelt es sich einmal um einen verhältnismäßig hohen Druck zum Durchblasen der Spitze, zum anderen um einen niedrigeren Injektionsdruck und ferner noch um einen demgegenüber herabgesetzten Halte­ druck. Diese Drücke können von Hand durch ein Drei­ stellungsventil eingestellt werden. In einem Fall kommt aus der einen Gasdruckquelle der Injektionsdruck, der in einer Ventilstellung so weit über eine Drossel gedämpft werden kann, daß ein Überschwingen verhindert wird. Die Umschaltung auf die andere Gasdruckquelle führt dann zu dem zuerst erwähnten Druck zum Durchblasen der Spitze.

Diese bekannte Ausführung ist aufwendig, weil sie von Fall zu Fall eingestellt werden muß. Auch wenn Regelventile zwischengeschaltet werden, führt eine der Druckänderungen in den Quellen zu abweichenden Drücken an der Kapillare. Die Druckvorräte müssen extern bereitgehalten werden. Die Druckregler selbst stellen einen zusätzlichen Aufwand aufgrund des Erfordernisses der zeitweiligen Druckabglei­ chung dar. Eine Programmierung für einen bestimmten Ablauf oder die Berücksichtigung der unterschiedlichen Zellmembra­ ne-Eigenschaften von Zelle zu Zelle ist praktisch nicht möglich. Eine solche Programmierung ist aber auch hinsicht­ lich der beiden verschiedenen Flüssigkeitsarten bezüglich ihres Einsatzes vielfach erwünscht.

Besonders bei feinfühligen Steuerungen mit exakt dosierten Ausgaben von Flüssigkeiten ist aus "Methods in Enzymology, Volume 79, Interferons, Part B, 1981" Seite 78 bekannt, Verbindungen im Zusammenhang mit der Hochdruck-Chromato­ graphy flexibel genug zu machen, um keine Vibrationen auf eine µPipette zu übertragen. Eine solche Ausgestal­ tung von Verbindungen ist problematisch, weil sie einer­ seits auch Schwingungen anregt und andererseits durch Deformationen Volumenänderungen herbeiführen kann, die keine genauen Dosierungen zulassen, auch wenn noch eine genügend starre Ausführung der Verbindungen angesprochen ist. Da Deformationen klein sein sollen, lassen sich solche bei einer im Sinne einer Schwingungsdämpfung flexiblen Ausführung nicht vermeiden, so daß die genannten Nachteile auftreten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrich­ tung der eingangs angegebenen Art auch im Hinblick auf die gesteuerte Ausgabe dahingehend zu verbessern, daß jeg­ liche externe Druckversorgung oder Vorratshaltung von Druck­ behältern, die Platz und Geräte erfordern, vermieden werden und trotzdem eine Ausführung geschaffen wird, die mit ein­ fachen Mitteln auf kleinem Raum auskommt und an program­ mierte Abläufe anpaßbar ist, wobei durch eine der Program­ mierung vergleichbare Einstellung auch genaue Druckwerte in den in Frage kommenden Toleranzbereichen eingehalten werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß im Bereich zwischen der Kanüle und dem Druckgeber ein Drucksensor angeordnet ist und eine Regelverbindung zwischen dem Drucksensor und der Antriebseinrichtung für den axial bewegbaren Druckgeber vorgesehen ist. Die Anordnung eines solchen Drucksensors ermöglicht in überraschender Weise eine genau gesteuerte Ausgabe unter obigen Gesichtspunkten.

Die Einschaltung des Drucksensors praktisch in der Ausgabe­ strecke in die Betätigung der Antriebseinrichtung läßt durch entsprechende Einstellung jede Anpassung zu, bildet aber auch eine unmittelbare Überwachung für die Tätigkeit des Druckgebers, der in diesem Fall nicht handgetrieben, sondern von der Antriebseinrichtung bewegbar und daher steuerbar ist.

Mit besonderem Vorteil ist die Antriebseinrichtung für den Druckgeber umsteuerbar, und dieser Druckgeber ist in dem Überdruck- und Unterdruckbereich einstellbar, wobei die Umsteuerung in Abhängigkeit von Ausgangsgrößen des Drucksensors durch eine Steuereinheit, insbesondere mit einer Recheneinrichtung erfolgt. Hierbei läßt sich nicht nur ein Ausgabedruck für die Flüssigkeit einstellen, sondern auch über einen Haltedruck hinausgehend eine Rückführung der Druckwerte an der Kanülenspitze. Das ist besonders vorteilhaft, wenn mit der Kanüle zugleich An­ teile, insbesondere einer Flüssigkeit aufgenommen und übertragen werden sollen, d. h. ein Vorgang vollzogen wird, der über das Halten der Flüssigkeit hinausgeht.

Die Recheneinrichtung ermöglicht eine Umsteuerung in Ab­ hängigkeit von eingespeisten Programmen. Solche Programme bilden praktisch Steuercharakteristika, die vorgehalten werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Druckgeber ein Kolben, der in einer zylindrischen Führung bewegbar ist, an die die Verbindung angeschlossen ist. Dadurch wird praktisch eine Kolbenpumpe geschaffen, mit der die Untersteuerung des Drucksensors mit großem Auflösungs­ vermögen sehr fein steuerbar ist.

Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform ist der Druckgeber eine Membrane in einem Gehäuse, an das die Verbindung angeschlossen ist, die als Zwischenglied zur Kanüle oder einem entsprechenden Element vorgesehen ist. Diese Membrane läßt sich durch die Antriebseinrich­ tung in beiden Richtungen auswölben, so daß dadurch An­ triebsimpulse bzw. Druckverhältnisse in der Kanüle ein­ stellbar sind.

Mit diesem Druckgeber kann die Antriebseinrichtung eine hin- und herbewegbare Stange in Form einer Kolben­ stange oder einer Spindel aufweisen, die mit dem Druck­ geber in Verbindung steht. Dabei ist aber die Antriebs­ vorrichtung in einer vorteilhaften Ausgestaltung ein Schrittmotor, und sie weist eine hin- und herbewegbare Stange in Form einer Kolbenstange oder eine Spindel auf, die mit dem Schrittmotor in Verbindung steht. Schritt­ motoren sind bekannt und geeignet, einen Antrieb in klein­ sten Schritten zwecks guter Dosierung durchzuführen.

In einer anderen vorteilhaften Ausführung ist die Antriebs­ einrichtung eine durch Änderung der Speisung einer Erreger­ spule einstellbare Magnetanordnung, die mit dem Druck­ geber mittels einer hin- und herbewegbaren Stange in Form einer Kolbenstange oder einer Spindel zusammenwirkt. Diese Magnetanordnung ist in einer zweckmäßigen Ausgestaltung einstellbar. Die angegebene Gestaltung führt zu einer günstigen Ausführungsform.

Eine solche Antriebseinrichtung eignet sich besonders im Zusammenhang mit einem Druckgeber in Form einer Membrane. Dabei wird in einer zweckmäßigen Ausgestaltung nicht ausge­ schlossen, daß der Druckgeber selbst einen Anker trägt, der unmittelbar mit der Magnetanordnung zusammenwirkt. Dabei können auch verschiedene Bewegungszonen vorteilhaft durch getrennte Erregungswicklungen bestimmt werden, die auch in diesem Fall nach einem Programm oder in Abhängigkeit von Werten des Drucksensors schaltbar sind.

Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform ist auch als sogenannte Zusatzeinrichtung an dem als Membrane ausgeführten Druckgeber eine Zylinderspule angeordnet, die in einen Spalt einer Magnetanordnung eintaucht und über eine mit dem wenigstens einen Drucksensor verbundene Regelschaltung durch Einstellung der Strom- und/oder Spannungswerte steuerbar ist. Dabei bleibt eine Einstel­ lung der Magnetanordnung oder Zusatzeinrichtung vorbehalten.

Bevorzugt wird, daß die Magnetanordnung aus Permanent­ magneten besteht und die Zylinderspule durch Einstellung und/oder Spannungswerte steuerbar ist. Diese Ausführung hat auch den Vorteil sowohl einer Selbstausrichtung der an sich flexiblen Membrane als auch der Möglichkeit einer sehr feinfühlig ansprechenden Steuerung.

Zweckmäßig ist eine Druckumsteuerung des Druckgebers zur Einstellung eines Unterdruckes an der Kanüle vorgesehen. Dieses läßt sich mit der beschriebenen Vorrichtung verhält­ nismäßig günstig verwirklichen.

Einbezogen wird ferner vorteilhaft, daß zwischen dem Druck­ geber und der Flüssigkeit in der Kanüle ein Gas-Körper, gegebenenfalls Luft, angeordnet ist, wobei der Gas-Körper in einem Raum als Kanülenhalter angeordnet ist, wobei be­ vorzugt wird, daß als Gas ein inertes Gas vorgesehen ist. Ein solcher Gas-Körper stellt ein kompressibles Medium dar. Er wirkt als Dämpfung und koppelt praktisch die Proben­ flüssigkeitsausgabe von Impulswirkungen der Antriebsein­ richtung ab und gewährleistet schon in diesem Fall eine gleichbleibende Flüssigkeitsausgabe bei der Injektion in lebende Zellen.

Gemäß einer weiteren zweckmäßigen Ausgestaltung ist zwi­ schen der Flüssigkeit in der Kanüle und insbesondere dem Gas-Körper und dem Druckgeber eine Übertragungsflüssigkeit angeordnet.

Diese Übertragungsflüssigkeit ist inkompressibel. Es kann eine inerte Flüssigkeit sein. Sie stellt insbesondere den Übergang zwischen der zylindrischen Führung eines Kolbens oder dem Membranengehäuse und insbesondere der kleineren Querschnitt aufweisenden Verbindung oder der Kanüle unmit­ telbar her. Durch das Volumen dieser Flüssigkeit läßt sich dabei die Größe des kompressiblen Gas-Körpers einstellen, so daß die Übertragungsflüssigkeit ein Steuerelement ist.

Die soweit beschriebene Vorrichtung kann kompakt ausgeführt und leicht an bestimmte Bedingungen angepaßt werden.

Unter Einbeziehung der Verarbeitung beider Flüssigkeits­ arten, die oben angesprochen sind, bzw. der beiden Tech­ niken in bestimmter Größenordnung wird bevorzugt, daß eine vom Drucksensor steuerbare, druckabhängig arbeitende Schal­ tung der Antriebseinrichtung für den Austritt einer vorge­ sehenen Flüssigkeitsdosis und eine Zeitsteuerung in Ab­ hängigkeit von der Einschaltung der Antriebseinrichtung zur Herstellung des Ausgabedruckes vorgesehen sind und der Schaltungszeitpunkt in Abhängigkeit von der Kompressi­ bilität des Gas-Körpers, der Viskosität der Flüssigkeit und der Spitzenform der Kanüle vorgesehen ist. Hierin liegt die Möglichkeit einer automatischen Anpassung an bestimmte Arbeitsbedingungen, die praktisch trägheitslos in die ver­ schiedenen Zustände übergehen und dabei eine erhöhte Ar­ beitsgeschwindigkeit der Vorrichtung ermöglichen. Dabei werden verschiedene Einsatzmöglichkeiten und Betriebsmittel unter entsprechender Abwandlung einbezogen.

Ein Drucksensor einer solchen Ausführungsform im pl-Bereich ist beispielsweise eine handelsüblich verfügbare Type KPY 31 R von der Firma Siemens mit einer Auflösung von +/- 20 mbar.

Es wird einbezogen, daß die Antriebseinrichtung für den Druckgeber durch vorgegebene Schaltpunkte auslösbar ist, deren elektrisches Steuersignal vom Drucksensor lieferbar ist.

Die Zeitsteuerung der erwähnten Recheneinrichtung fordert eine automatische Betriebsweise. Das bedeutet, daß die Recheneinrichtung oder aber auch eine entsprechende Regel­ schaltung mit einem Zeitgeberblock ausgestattet ist, der Umschaltungen auslöst. Dadurch lassen sich nicht nur unmittelbar im Ablauf des Betriebs der Vorrichtung An­ passungen herstellen, sondern in Verbindung mit den er­ wähnten Programmspeichern auch Programm-Kennlinien in diesen Speichern an die genannten Bedingungen anpassen.

Vorzugsweise ist in diesem Zusammenhang eine zeitlich bemessene Umsteuerung der Antriebseinrichtung zur Druck­ entlastung zum Schaltungszeitpunkt und Ausschaltung der Antriebseinrichtung der zeitlich bemessenen Umsteuerung vorgesehen. Die erforderlichen Schalteinrichtungen werden einbezogen.

Eine andere vorteilhafte Ausführung vereinigt die Antriebs­ einrichtung in einer räumlich geschlossenen Baugruppe mit dem wenigstens einen Drucksensor und gegebenenfalls einem mechanischen Ausgangselement in ein Getriebe zum Antrieb einer Kolbenstange oder Spindel.

Ein besonderes Merkmal besteht darin, daß an dem Raum eine verschließbare Bypass-Öffnung angeordnet ist, die insbeson­ dere durch ein mechanisch in genauer Proportion zwischen der Betätigungseinrichtung und dem Ventilglied gesteuertes Ventil betätigbar ist und daß eine Funktionsverbindung zwischen dem Ventil und dem Drucksensor angeordnet ist.

In der beschriebenen Ausführung hat, wie an sich bekannt, die Kapillare zweckmäßig an ihrer sich verjüngenden Spitze eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser in der Größen­ ordnung von 0,5 µm. Die sich verjüngende Spitze kann dabei auch im Zusammenhang mit der Viskosität der Flüssigkeit einen besonderen Widerstand bilden, der in speziellen Aus­ führungen durch eine konische Verjüngung auch in bestimmter Weise herbeigeführt sein kann. In diesem Fall wirkt sich ein kompressibler Gas-Körper bei unterschiedlichen Dichten der Medien aus, weil er sich spannt und bei Überschreiten eines Schwellenwertes die Flüssigkeit ausstößt. Hierbei wird einbezogen, daß eine im wesentlichen zum Druckaufbau pro­ portionale Ausgabe vorgesehen ist.

Bei einer Druckumsteuerung des Druckgebers zur Einstellung eines Unterdrucks an den Kapillaren kann die Probenflüs­ sigkeit sparsam zu verwenden sein und beim Übergang zwischen verschiedenen Zellen die Rückhaltung leicht eingestellt wer­ den.

Einerseits kann die Umsteuerung eines Schrittmotors im er­ forderlichen Leistungsbereich praktisch trägheitslos voll­ zogen werden und andererseits läßt sich die Auslenkung einer Membrane in der einen oder anderen Richtung mit höchster Ge­ nauigkeit steuern.

Dabei bleibt einbezogen, daß zwischen der Kapillare und der im Volumen gleichbleibenden starren, gegebenenfalls flexiblen Verbindung ein Raum mit dem Gaspolster angeordnet ist und daß dieser zylindrische Raum als Kapillarenhalter angeord­ net ist. Hierdurch werden bereits günstige Arbeitsbedingungen erreicht.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungs­ beispielen gezeigt, die in der Zeichnung dargestellt sind. In der Zeichnung zeigt

Fig. 1 eine schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;

Fig. 2 eine schematische und im Schnitt gezeigte Teilansicht in prinzipieller Darstellung mit einem Druckgeber als Membrane einer besonderen Ausgestal­ tung der Antriebseinrichtung und auch ihrer Ansteuerung;

Fig. 3 eine schematische Seitenansicht im Schnitt für eine weitere Ausgestaltung mit einem Druckgeber als Kolben;

Fig. 4 eine Teildarstellung aus Fig. 1 zur Erläuterung einer besonderen Ausgestaltung.

In allen Figuren sind gleiche Teile mit gleichen Bezugs­ zeichen bezeichnet.

Die Fig. 1 zeigt eine vorteilhafte Ausführung mit einer Kanüle 1 vorteilhaft als µKapillare zur Aufnahme einer in eine Zelle zu injizierenden Flüssigkeit. Diese µKapillare befindet sich an einem zugleich als Kapillarenhalter dienenden Raum 2, der über eine flexible Verbindung 3, beispielsweise einen Schlauch, mit einer zylindrischen Führung bzw. einem Zylinder 4 verbunden ist. Der Raum 2 kann beliebigen Querschnitt haben. In einer besonderen Ausführungsform ist er zylindrisch.

Gemäß Fig. 1 handelt es sich um die Ausführung, in der der Druckgeber 5 ein Kolben ist. Dieser Kolben ist in der zylindrischen Führung des Zylinders 4 zur Wand des Zylin­ ders abgedichtet bewegbar. Er wird von einer Gewinde­ spindel 6 angetrieben, die an dem Läufer eines Schritt­ schaltmotors 7 befestigt ist. Dieser Schrittschaltmotor ist in üblicher Weise für die Fortschaltung in kleinen Winkelschritten ausgeführt. Diese bekannte Ausführung ist nicht näher dargestellt.

Etwa im Bereich des Anschlusses der Verbindung 3 an den Zylinder 4 ist an diesem ein an sich bekannter Drucksen­ sor 8 mit hohem Auflösevermögen angeordnet. Solche Druck­ sensoren sind handelsmäßig verfügbar und beispielsweise bekannt unter der Handelsbezeichnung KP Y 31 R von Firma Siemens.

Der Drucksensor ist in diesem Ausführungsbeispiel nach Fig. 1 über eine Steuerverbindung 9 mit dem Schrittschalt­ motor 7 verbunden. Im Ausführungsbeispiel liegt in dieser Steuerverbindung eine Recheneinrichtung 10 und ein Ver­ stärker 11. In der Recheneinrichtung werden die im Druck­ sensor erzeugten elektrischen Signale umgesetzt in Steuer­ impulse für den Schrittmotor.

Die im ganzen in einem Gehäuse 12 angeordnete Vorrich­ tung hat einen Spannungs- und Stromversorgungsteil 13 mit einem Anschluß 14 an ein Netz und den Ausgangsver­ bindungen an jeweilige Baugruppen. Die Recheneinrichtung 10 ist durch eine in der Wand des Gehäuses 12 angebrach­ te Tastatur 15 programmierbar, wozu auf obige Ausführun­ gen hingewiesen wird. Die Art der Programmierung kann einerseits von der Art der zu verarbeitenden Flüssig­ keiten, ihrer Dosierung und einem entsprechenden Ausgabe­ takt, auch im Hinblick auf die Form der verwendeten Kanüle oder Kapillare erfolgen. Der jeweilige Vorgang wird auf einer Anzeigetafel 16 zwecks möglicher Überwachung zur Kenntnis gebracht, wobei auch Fehleranzeigen einbezogen werden.

Das Gehäuse beinhaltet eine kompakte Baugruppe mit einer flexiblen Leitung 17 zu einem als Stecker ausgeführten Anschluß 14 und mit der herausgeführten flexiblen Ver­ bindung zur Kanüle 1.

Die Betätigung kann durch die Tastatur 15 in einer Wand des Gehäuses gesteuert werden.

Einbezogen wird eine Fußtaste 18 mit einer Funktionsver­ bindung 19 in das Gehäuse 12 und einem Funktionsanschluß an die Recheneinrichtung 10 zu einer erleichterten Aus­ lösung, wenn nämlich die Kanüle mit dem vom zylindrischen Raum gebildeten Instrumentenhalter geführt wird.

Damit wird eine kompakte Baugruppe geschaffen aus einem Gehäuse mit einer schlauchartigen, flexiblen Leitung als Austrittsöffnung in fester Verbindung zum zylindrischen Raum und Kanüle 1 einerseits und ferner mit der flexiblen Leitung 17 zum als Verbindungseinrichtung ausgeführten Stecker.

Das Gehäuse 12 faßt dabei räumlich in festen Zuordnungen den Zylinder 4, die Antriebseinrichtung 7, die Rechen­ einrichtung 10, in ihrer Wand die Tastatur 15 und die Anzeigetafel 16 zusammen. Diese räumliche Ausführung auf kleinster Basis ist eine besonders vorteilhafte Ausge­ staltung.

Im Zusammenhang mit der beschriebenen Gewindespindel 6 als Teil der Antriebseinrichtung, gegebenenfalls auch in der Ausgestaltung als Kolbenstange, wird die Hin- und Her­ bewegung durch Anschlagkontakte 20, 21 in Form von End­ schaltern mit einem Betätigungselement 22 an der Gewinde­ spindel 6 oder Kolbenstange gegen Überbewegung geschützt.

Für die Bewegung in Form einer Kolbenstange ist die Aus­ führung leicht übersichtlich. Auch die Gewindespindel 6 ist in ihrer axialen Richtung mit dem Betätigungselement 22 zwischen den Endschaltern 20 und 21 bewegbar.

Für den Fall - was nicht ausgeschlossen wird -, in welchem die Gewindespindel auch den Druckgeber 5 in Form eines Kolbens durchsetzt, der mit einer Mutter aufgesetzt ist und in Abhängigkeit von der Drehung der Gewindespindel bewegbar ist, versteht sich, daß dann das Betätigungs­ element 22 auch als Mutter auf die Gewindespindel aufge­ setzt und durch eine äußere, axial gerichtete Anschlag­ führung undrehbar gehalten ist, so daß dann das Betäti­ gungselement 22 auch zwischen den Endschaltern 20 und 21 hin- und herwandert.

In Fig. 2 ist der Druckgeber als Membrane 35 ausgeführt. Diese Membrane ist mit ihrem äußeren Rand in einer abge­ dichteten Halterung 36 in einem Gehäuse 37 gehalten, an das die Verbindung 3 oder aber auch die Kanüle oder Kapil­ lare 1 angeschlossen ist. In den Übergang zwischen Gehäuse 36 und Verbindung 3 bzw. Kanüle 1 ist der Drucksensor 8 eingeführt.

Es wird einbezogen, gemäß bisheriger Beschreibung die Mem­ brane 35 als Druckgeber 5 durch eine Kolbenstange oder Spindel 6 (Fig. 1) anzutreiben. Es wird einbezogen, die Kolbenstange oder Spindel 6 mit einem Linear-Motor anzu­ treiben.

Bei der Ausführung des Druckgebers 5 als Membrane 35 liegt jedoch eine vorteilhafte Ausführung darin, daß in der Membrane ein Magnetanker und außerhalb des Gehäuses 36 eine Magnetanordnung angeordnet ist. Dabei kann die Magnet­ anordnung in mehrere getrennt einschaltbare Zonen aufge­ teilt sein.

In der gezeigten besonders bevorzugten Ausführung ist an der aus unmagnetischem und flexiblem Material bestehenden Membrane 35 eine Zylinderspule 38 angeordnet, welche in einen Spalt 39 einer Magnetanordnung 40 eintaucht. Hierbei handelt es sich um eine Magnetanordnung aus Permanent­ magneten mit einem zylindrischen Magnetelement 41 auf einer zur Magnetanordnung gehörenden Grundplatte 42, die unter Umständen auch als Magnet ausgeführt sein kann, ins­ besondere aber einen Rückschluß zwischen dem äußeren ring­ förmigen Magnetelement und einem mittleren zylindrischen Magnetelement 43 bildet, wobei zwischen den Teilen 41 und 43 der Spalt 39 angeordnet ist. Die Zylinderspule 38 ist über eine herausgeführte Anschlußleitung 44 mit einer elektrischen Regelschaltung 45 verbunden, in welche die Steuerverbindung 9 als Drucksignalleitung geführt ist.

Es versteht sich, daß über der Membrane 35 ein Druckraum 46 für die Flüssigkeit angeordnet ist und die Membrane 35 in Abhängigkeit von dem Strom und/oder der Spannung, wel­ che über die Anschlußleitung 44 in die Zylinderspule 38 eingegeben werden, nach oben oder unten bewegbar ist, und zwar durch Feldüberlagerung in dem Feld der Magnet­ anordnung 40 aus Permanentmagneten.

Fig. 3 zeigt eine mechanisch räumlich geschlossene Bau­ gruppe 63 mit topfförmigem Querschnitt. Von dieser geht oben der Drucksensor 8 in die zylindrische Führung 4, wobei das Gehäuse der Baugruppe 63 nicht nur die zylin­ drische Führung 4 aufnimmt und anschließt, sondern auch in ihrer Basis die Antriebseinrichtung 7, so daß hier eine räumlich geschlossene Einheit vorliegt.

Gemäß Fig. 4 ist am Raum 2, der gegebenenfalls zylindrisch sein kann, eine bypass-Öffnung 84 angeordnet, die durch ein mechanisches, sehr exakt gesteuertes Ventil 85 ange­ schlossen ist, um einem Stutzen 86 entweder aus einer nicht gezeigten Quelle Mittel einzuführen oder über diesen Stutzen 86 eine Entlastung herbeizuführen.

Das Ventil 85 steht über eine insbesondere mechanische Funktionsverbindung 87 mit einer Antriebsvorrichtung 88 in Verbindung, welche eine sehr genaue Steuerung des Ventils bewirkt. Diese Steuerung dieses Ventils kann über zwei Anschlüsse erfolgen, und zwar entweder über eine druckabhängige Funktionsverbindung 89 mit Anschluß an den Drucksensor 8 oder über eine andere elektrische Funktions­ verbindung 90 mit Anschluß an die Recheneinrichtung 10. Dadurch ist es möglich, die ein sehr vorteilhaftes Merkmal bildende bypass-Öffnung 84 in besonderer Weise zu steuern. Durch diese bypass-Öffnung kann die Kanüle 1 bzw. Kapillare mit der Probeflüssigkeit versehen werden bzw. kann auch unter Einsatz von in Fig. 1 nicht dargestellten Steuer­ mitteln eine Druckentlastung am hinteren Ende der Kanüle oder Kapillare 1 eingeführt werden.

Claims (18)

1. Vorrichtung zur gesteuerten Ausgabe von Flüssigkeiten mit höherem Partialdruck als eine wäßrige Lösung oder zur In­ jizierung einer Probenflüssigkeit in lebende Zellen, mit einer Kanüle als Kapillare mit einer Bemessung zum Einsatz in der µl-Technik mit einem Austrittsdurchmesser in der Größenordnung von 0,1 bis 2 mm oder in der nl- bzw. pl- Technik mit einer Austrittsöffnung an der sich verjüngen­ den Spitze mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 µm zur Aufnahme der Flüssigkeit und einem axial be­ wegbaren, mit einer Antriebseinrichtung verbundenen Druck­ geber an einem Ende der Kanüle, wobei zwischen Kanüle und Druckgeber insbesondere eine in ihrem Volumen gleichblei­ bende Verbindung vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß im Bereich zwischen der Kanüle und dem Druckgeber ein Drucksensor (8) angeordnet ist und eine Regelverbindung zwischen dem Drucksensor und der Antriebseinrichtung (7, 40) für den axial bewegbaren Druckgeber vorgesehen ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antriebseinrichtung (7) für den Druckgeber (5, 35) umsteuerbar, dieser Druckgeber (5) in den Überdruck- und Unterdruckbereich einstellbar ist und daß die Umsteue­ rung in Abhängigkeit von Ausgangsgrößen des Drucksensors (8) durch eine Steuereinheit insbesondere mit einer Rechen­ einrichtung (10) erfolgt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß der Druckgeber ein Kolben (5) ist, der in einer zylindrischen Führung (4) bewegbar ist, an die die Ver­ bindung (3) angeschlossen ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Druckgeber (5) eine Membrane (35) in einem Gehäuse (37) ist, an das die Verbindung (3) an­ geschlossen ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Antriebseinrichtung (7) ein Schrittmotor ist und eine hin- und herbewegbare Stange in Form einer Kolbenstange oder eine Spindel (6) auf­ weist, die mit dem Schrittmotor in Verbindung steht.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Antriebseinrichtung (40) eine durch Änderung der Speisung einer Erregerspule (38) einstellbare Magnetanordnung ist, die mit dem Druckge­ ber (5, 35) mittels einer hin- und herbewegbaren Stange in Form einer Kolbenstange oder einer Spindel zusammen­ wirkt.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Druckgeber (35) einen Anker trägt, der unmittelbar mit der Magnetanordnung (40) zusammenwirkt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß an dem als Membrane (35) ausgeführten Druckgeber eine Erregerspule als Zylinderspule (38) angeordnet ist, die in einen Spalt (39) der Magnetanordnung (40) eintaucht und eine Steuerung über eine mit dem wenigstens einen Drucksensor (8) verbundene Regelschaltung (45) durch Einstellung der Strom- und/oder Spannungswerte vorge­ sehen ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetanordnung (40) aus Permanentmagneten besteht und die als Zylinderspule (38) ausgeführte Erregerspule durch Einstellung und/oder Spannungswerte steuerbar ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1 und einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Druckum­ steuerung des Druckgebers (5, 35) zur Einstellung ei­ nes Unterdruckes an der Kanüle (1) vorgesehen ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem Druckgeber (5, 35) und der Flüssigkeit in der Kanüle (1) ein Gas-Körper, gegebenenfalls Luft, angeordnet ist, wobei der Gas-Kör­ per in einem Raum (2) als Kanülenhalter angeordnet ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Gas ein inertes Gas vorgesehen ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß zwischen der Flüssigkeit in der Kanüle (1) und insbesondere dem Gas-Körper und dem Druckgeber (5, 35) eine Übertragungsflüssigkeit angeordnet ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine vom Drucksensor (8) steuer­ bare, druckabhängig arbeitende Schaltung der Antriebs­ einrichtung (7, 38, 40) für den Austritt einer vorge­ sehenen Flüssigkeitsdosis und eine Zeitsteuerung in Abhängigkeit von der Einschaltung der Antriebseinrich­ tung (7, 38, 40) zur Herstellung des Ausgabedruckes vorgesehen sind und der Schaltungszeitpunkt in Abhängig­ keit von der Kompressibilität des Gas-Körpers, der Viskosität der Flüssigkeit und der Spitzenform der Ka­ nüle vorgesehen ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Antriebseinrichtung für den Druckgeber (5, 35) durch vorgegebene Schaltpunkte auslösbar ist, deren elektrisches Steuersignal von wenigstens einem Druck­ sensor (8) lieferbar ist.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 und 15, gekenn­ zeichnet durch eine zeitlich bemessene Umsteuerung der Antriebseinrichtung für den Druckgeber (5, 35) zur Druck­ entlastung zum Schaltungszeitpunkt und Ausschaltung der Antriebseinrichtung der zeitlich bemessenen Umsteuerung.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekenn­ zeichnet durch die Vereinigung der Antriebseinrichtung (7, 40) in einer räumlich geschlossenen Baugruppe (63) mit dem wenigstens einen Drucksensor (8) und gegebenen­ falls einem mechanischen Ausgangselement in ein Getriebe zum Antrieb einer Kolbenstange oder Spindel (6).

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 17, da­ durch gekennzeichnet, daß an dem Raum (2) eine ver­ schließbare bypass-Öffnung (84) angeordnet ist, die insbesondere durch ein mechanisch gesteuertes Ventil (85) betätigbar ist und daß eine Funktionsverbindung (89) zwischen dem Ventil (85) und dem Drucksensor (8) angeordnet ist.