DE3528079C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Orot­ säure als Nebenprodukt der Lactosegewinnung.

Orotsäure (2,6-Dioxo-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure, Uracil-4-carbonsäure) hat im Säugetierorganismus eine wich­ tige Funktion beim Aufbau der Nucleinsäuren; sie ist die Muttersubstanz der biologischen Nucleotid-Synthese.

Als parenchy-matöses drüsiges Organ ist die Leber besonders reich an Zellkernen, also den Zellbestandteilen, in denen die Nucleinsäuren lokalisiert sind; als Vorstufe der Nuclein­ säuren kommt deshalb der Orotsäure vor allem auf Grund ihrer regenerationsfördernden Wirkung eine hohe Bedeutung in der Leberschutztherapie und als Therapeutikum bei Erkrankungen der Leber zu, wie insbesondere bei chronisch-persistierender und chronisch-aggressiver Hepatitis sowie Zirrhose, akuter Hepatitis sowie bei Fettleber.

Die Orotsäure läßt sich z. B. durch Synthese aus Harnstoff und Oxalessigsäuremonoäthylester (US-PS 29 37 175) oder Chloracetoacetylchlorid (DE-PS 17 70 117) herstellen, oder aus Hydantoin oder Hydantoinsäurenitril und Glykolsäure über Carboxymethylenhydantoin (DE-AS 25 02 951), oder auf fermentativem Wege (vgl. JP-Anmeldung 75/135 287; 76/06 756).

Orotsäure ist auch in der Milch der Säugetiere enthalten, in der Kuhmilch z. B. in einer Konzentration von 6 bis 10 mg/ l; bei der Milchzucker(Lactose)gewinnung reichert sie sich in den Prozeßwässern (Mutterlaugen) an und tritt dabei auch als Verunreinigung der Lactose in Mengen von bis zu 10 000 ppm auf; mit diesen Verunreinigungen entspricht die Lactose nicht mehr den erhöhten Reinheitsanforderungen des europä­ ischen Arzneibuches.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war deshalb ein technisch einfach durchzuführendes und wirtschaftliches Verfahren zur Gewinnung von Orotsäure als Nebenprodukt der Lactosegewinnung aus Milch, mit dem auch gleichzeitig eine Lactose hoher Rein­ heit erhalten werden kann, die z. B. den Anforderungen des europäischen Arzneibuches entspricht. Diese Aufgabe wird mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gelöst.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von Orotsäure als Nebenprodukt der Lactosegewinnung gemäß Anspruch 1; nach diesem Verfahren werden Orotsäure ent­ haltende Prozeßwässer aus der Lactosegewinnung einer Kristal­ lisation und/oder einer Behandlung mit Ionenaustauscherharzen unterzogen; zweckmäßige Ausgestaltungen dieses Verfahrens sind den Ansprüchen 2 bis 11 zu entnehmen.

Als Prozeßwässer aus der Lactosegewinnung können alle anfal­ lenden, Orotsäure enthaltenden Prozeßwässer eingesetzt wer­ den, wie z. B. alle bei der Lactosegewinnung anfallenden Mut­ terlaugen, Rezirkulationsflüssigkeiten usw., und vorzugswei­ se Waschwässer, wie z. B. insbesondere Feinstzuckerwaschwasser, das einen geringen Asche- und Eiweißanteil und eine hohe Orot­ säurekonzentration aufweist und in der Regel einen Gehalt von ca. 8 ± 2% Trockenmasse und einen Orotsäure-Gehalt bis zu 10 000 ppm, bezogen auf die Trockenmasse, besitzt.

Zur Vervollständigung der Einstellung des Orotsäure-Löslich­ keitsgleichgewichts ist es zweckmäßig, die Prozeßwässer, wie z. B. die Mutterlauge nach der Abtrennung der Lactose z. B. aus Siebschleudern und dergleichen, in einem Verweil­ zeitbehälter zu belassen, z. B. mit einer mittleren Verweil­ zeit von 30 bis 60 Minuten; dabei kann es auch zweckmäßig sein, durch eine zusätzliche Wasserzugabe die Menge an gelö­ ster Orotsäure zu erhöhen.

Die Kristallisation der Orotsäure erfolgt aus einer übersättigten Lösung; dazu werden die Prozeßwässer, z. B. Feinstzucker-Waschwässer, eingedickt, z. B. von einem Gehalt von 8% Trockenmasse auf einen Gehalt von 30 bis 40% Trockenmasse; das Eindicken kann dabei nach einem dafür geeigneten, an sich bekannten Verfahren erfolgen, z. B. mit einem Verdampfer, wie z. B. einem Vakuumverdampfer.

Es wurde gefunden, daß die Löslichkeit der Orotsäure stark vom pH-Wert abhängig ist und mit steigendem pH-Wert stark zunimmt; so beträgt die Löslichkeit bei 20°C bei einem pH = 2 ca. 500 ppm, bei pH = 12 ca. 100 000 ppm. Die Kristallisation wird deshalb bei einem pH-Wert von 2 bis 3 durch­ geführt; die Temperatur, bei der die Kristallisation erfolgt, beträgt vorzugsweise 15 bis 20°C, kann aber, insbesondere abhängig vom pH-Wert, auch darunter oder darüber liegen.

Die auf die Kristallisationstemperatur, z. B. auf 15 bis 20°C, abgekühlte Lösung wird zur Auskristallisation zweck­ mäßigerweise längere Zeit, z. B. 10 bis 30, und insbesondere ca. 24 Stunden, unter ständiger Umwälzung belassen; danach erfolgt die Abtrennung der Orotsäure auf an sich bekannte Weise. Die Abtrennung kann z. B. in einem Selbstentschlammer erfolgen, wobei ein Orotsäure-Schlamm mit einem Orotsäure- Gehalt von 50 bis 55% i. T. erhalten wird, der Schlamm kann auch noch ca. 1,0 bis 8,0% i. T., insbesondere 3 bis 5% i. T., Riboflavin (Vitamin B₂, Lactoflavin) enthalten. Das abgetrennte Waschwasser mit einem nunmehr stark verringerten Orot­ säure-Gehalt kann rezirkuliert werden. Der erhaltene Schlamm, der auch noch einen Restgehalt an Lactose auf­ weisen kann, kann, wenn erwünscht, einer weiteren Reinigung, z. B. durch Umkristallisation oder andere an sich bekannten Reinigungsoperationen, unterzogen und anschließend getrocknet werden, oder z. B. einer weiteren Verarbeitung zur Auftrennung von Orotsäure und Rivoflavin, zugeführt werden.

Nach einer Verfahrensvariante ist es auch möglich, in den auf einen Gehalt von ca. 55 bis 60% Trockenmasse eingedickten Prozeßwässern die Orotsäure im alkalischen Bereich als leicht lösliches Salz von der Lactose abzu­ trennen. Dazu werden die eingedickten Prozeßwässer einer Kühlungskristallisation unterzogen und durch Zugabe von Lauge, wie z. B. Alkalilauge und insbeson­ dere Natronlauge, auf einen alkalischen pH-Wert einge­ stellt, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 10,0 bis 11,0, und insbesondere von 10,5 bis 10,7. Dabei geht die Orotsäure in Lösung und kann nach Abtrennung der Lactose, z. B. über einen Dekanter, aus der Mutterlauge nach dem Ansäuern, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 2 bis 3, wie vorstehend für die direkte Kristallisation im sauren Bereich beschrieben, gewonnen werden. Die Zugabe der Lauge kann bereits während des Abkühlvorgangs erfolgen, z. B. bei einer Temperatur von 40°C. Oder aber es wird zunächst durch Abkühlung, z. B. auf 20°C, eine (teilweise) Kristallisation von Lactose und Orot­ säure bewirkt und dann die Lauge zugegeben; nach einer entsprechenden Verweilzeit, von z. B. 1 bis 2 Stunden löst sich die Orotsäure in der Mutterlauge und wird von der kristallisierten Lactose abgetrennt.

Die erfindungsgemäße Behandlung der Prozeßwässer mit Ionenaus­ tauscherharzen erfolgt mit schwach basischen oder mit mittel basischen Anionenaustauschern.

Zur quantitativen Orotsäure-Entfernung (Orotsäure-Adsorption) wird die Orotsäure vor der Behandlung mit dem Anionenaustauscherharz in die Säureform zu überführt. Diese Überführung erfolgt durch eine Behandlung mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz.

Erfindungsgemäß verwendbare Ionenaustauscherharze sind ins­ besondere die an sich bekannten organischen Kunstharz-Ionen­ austauscher (vgl. z. B. Kühne, Chem. Ind. 28 (1976) 659 bis 662; Ullman, Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 13, 4. Auflage, Verlag-Chemie) und in erster Linie schwach ba­ sische oder mittel basische Anionenharze mit Styrol- Divinylbenzol-Copolymerisaten als Matrix und mono- oder poly­ funktionellen Alkylaminen als Ankergruppen. Als Kationen­ harze werden insbesondere stark saure Kationenharze mit Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisaten als Matrix und Arylsul­ fonsäuren als Ankergruppen verwendet. Dichte, Schüttgewicht, maxi­ male Betriebstemperatur und Korngröße liegen im üblichen Rahmen und richten sich insbesondere nach der Art und Konzen­ tration der Prozeßwässer; die Betriebstemperatur liegt vor­ zugsweise zwischen 10 und 50°C. Die Behandlung mit den Ionen­ austauschern kann z. B. in Ionenaustauschersäulen durchge­ führt werden, oder aber durch Perkolieren der Prozeßwässer mit den Ionenaustauscherharzen im Gleich- oder Gegenstrom.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchge­ führt, daß man die Orotsäure enthaltenden Prozeßwässer zu­ nächst über einen stark sauren Kationenaustauscher und dann über einen schwach basischen oder mittel basischen Anionen­ austauscher leitet; die Orotsäure liegt zusammen mit Rest­ aschebestandteilen am Anionenharz gebunden vor und wird aus dem Eluat des Anionenaustauschers durch Ansäuern gewonnen. Es kann auch zweckmäßig sein, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Kationenaustauscherharze und/oder Anionenaus­ tauscherharze hintereinanderzuschalten oder aber auch mit einem Mischbettaustauscher zu arbeiten. Die Prozeßwässer können nach der Behandlung mit dem Anionenaustauscher re­ zirkuliert werden.

Die Regenerierung (Elution) der Ionenaustauscher kann nach den dafür üblichen Methoden erfolgen, also z. B. durch Elution mit Salzsäure/Schwefelsäure (Kationenharz) oder durch Elution mit Natronlauge oder Ammoniak (Anionenharze). Die Elution der Anionenharze erfolgt erfindungsgemäß vorzugs­ weise mit Natronlauge. Durch Ansäuern des Eluats und gegebenenfalls Eindickung, das (nach Nachspülung) ca. 2 bis 3% Trockensubstanz enthält, kann die Orotsäure ausgefällt werden; die Abtrennung der ausgefällten Orotsäure kann dann auf eine an sich bekannte Weise erfolgen, z. B. mittels eines Separators.

Ob die Prozeßwässer der Kristallisation oder der Ionenaus­ tauscherbehandlung unterzogen werden oder einer Kombination beider Verfahrensmaßnahmen, kann sich z. B. nach der Art der Prozeßwässer richten, oder nach dem gewünschten Reinheits­ grad von Orotsäure und/oder Lactose. So kann es z. B. zweck­ mäßig sein, den Kristallisationsverfahren eine Ionenaustau­ scherbehandlung nachzuschalten, oder aber die Verfahrensmaß­ nahme der Kristallisation der Ionenaustauscherbehand­ lung nachzuschalten.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, das kontinuierlich, dis­ kontinuierlich oder halbkontinuierlich durchgeführt werden kann, ist es deshalb auf einfache und wirtschaftliche Weise möglich, Orotsäure aus natürlichen Quellen (Milch/Lactose) zu gewinnen und gleichzeitig auch eine Lactose mit hohem Reinheitsgrad (erfindungsgemäß können 97 bis 99% des Orot­ säuregehaltes der Lactose entfernt werden) zu erhalten, die insbesondere auch den Reinheitsanforderungen des europäischen Arzneibuches entspricht.

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich in der Beschrei­ bung und den Ansprüchen Prozentangaben auf Gewichtsprozent.

Beispiele Beispiel 1

In der Fig. 1 wird eine kontinuierlich durchführbare Ausfüh­ rungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens schematisch dar­ gestellt:

Nach der Abtrennung der Lactose durch eine Siebschleuder (1) wird die Mutterlauge, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, in einem 3 m³-Vorlauftank (2) zur Einstellung des Orotsäure- Lösungsgleichgewichtes mit einer mittleren Verweilzeit von ca. 30 Minuten belassen, und dann einem Feinstzuckerdekanter (3) zugeführt. Das Waschwasser des Feinstzuckerdekanters, das ca. 8 bis 9% Trockenmasse enthält, wird einer Zwischen­ stapelung im 100 m³-Tank (4) zugeführt. Daran kann sich eine Kristallisation und/oder Ionenaustauscherbehandlung an­ schließen.

Zur Kristallisation wird das Waschwasser aus dem Tank (4) einem Verdampfer (5) zugeführt, in dem eine Eindickung auf 32 bis 33% Trockenmasse erfolgt. Am Verdampfer wird der pH- Wert auf 2 bis 3 eingestellt. Die auf 15 bis 20°C gekühlte Flüssigkeit wird dann ca. 24 Stunden (mittlere Verweilzeit) in einem Prozeßtank (6) unter ständiger Umwälzung belassen. Dabei kristallisiert die Orotsäure aus. Anschließend erfolgt in einem selbstentschlammenden Separator (7) eine Abtrennung des Orotsäure-Schlammes (50 bis 55% Orotsäure, 1,5 bis 7,5% Riboflavin). Das ge­ klärte Waschwasser kann rezirkuliert werden. Der erhaltene Schlamm kann einer weiteren Reinigung, z. B. durch Umkristal­ lisation oder anderen an sich bekannten Reinigungsoperationen, unterzogen und anschließend getrocknet werden, oder z. B. einer weiteren Verarbeitung zur Auftrennung von Orotsäure und Riboflavin zugeführt werden.

Zur Ionenaustauschbehandlung wird das Waschwasser aus dem Tank (4) einer Kationenaustauscher-Vorrichtung (8) und einer Anionenaus­ tauscher-Vorrichtung (9), die hintereinandergeschaltet sind, zugeführt; die aus der Anionenaustauscher-Vorrichtung (9) austretende Flüssigkeit wird rezirkuliert; das Anionenaustauscher­ harz wird mit Natronlauge (10) regeneriert und aus dem Eluat (11), das ca. 2 bis 3% Trockensubstanz enthält, die Orotsäure durch Ansäuern (12) ausgefällt und in einem Separator abgetrennt.

Beispiel 2

In der Fig. 2 wird eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens schematisch dargestellt:

Die bei der Lactosegewinnung anfallenden Prozeßwässer (Feinstzuckerwaschwasser) mit einem Gehalt von ca. 8 bis 9% Trockenmasse werden (1) gestapelt. Auf dem Vorverdampfer (2) wird auf ca. 30% Trockenmasse ein­ gedickt und dann das Produkt ungekühlt (3) gelagert. Sobald die Menge ausreichend groß ist, wird im Ver­ dampfer (4) auf 57 bis 58% Trockenmasse eingedampft. Im Kristallisationsbehälter (5) erfolgt dann eine normale Kühlungskristallisation, wobei die Lauge bei ca. 40°C zugegeben wird. Der pH-Wert wird auf 10,5 bis 10,7 eingestellt. Nach der Abkühlung auf 20°C und 1,5 bis 2 Stunden Standzeit wird die Lactose auf dem Dekanter (6) abgetrennt, im Behälter (7) mit Wasser angeteigt und in einem Pufferbehälter (8) mit anderer Mutterlauge vereinigt. Von dort erfolgt Abtrennung über einen Feinstzuckerdekanter (9); das Waschwasser wird in (1) zurückgeführt. Die am Trenndekanter (6) anfallende Mutterlauge wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 eingestellt und im Prozeßtank (10) unter Umwälzen ca. 10 Stunden belassen. Die dabei kristalli­ sierende Orotsäure wird mit dem selbstentschlammenden Separator (11) abgetrennt. Die Mutterlauge kann rezir­ kuliert werden, und der Schlamm wie in Beispiel 1 ange­ geben einer weiteren Reinigung unterworfen werden.

Claims (11)

1. Verfahren zur Gewinnung von Orotsäure als Nebenpro­ dukt der Lactosegewinnung, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Orotsäure ent­ haltende Prozeßwässer aus der Lactosegewinnung einer Kristallisation bei einem pH-Wert von 2 bis 3 und/oder einer Behandlung mit einem stark sauren Kationenaustauscher und nachfolgend mit einem schwach basischen oder mittel basischen Ionenaus­ tauscher unterzieht, wobei man die Orotsäure aus dem Eluat des Anionenaustauschers gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Prozeßwässer zur Einstellung des Orotsäurelöslichkeitsgleichge­ wichtes in einem Verweilzeitbehälter einer Verweil­ zeit von mindestens 30 Minuten unterwirft.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man von einge­ dickten Prozeßwässern mit einem Gehalt von mindestens 30% Trockenmasse ausgeht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation aus einer übersättigten Lösung durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation bei einer Temperatur von 15 bis 20°C durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation der Orotsäure unter ständiger Umwälzung durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da­ durch gekennzeichnet, daß man von Orotsäure enthaltenden Prozeßwässern mit einem Gehalt von ca. 8% Trockenmasse ausgeht, auf ca. 30% Trockenmasse eindampft und die Kristallisation nach Einstellung des pH-Wertes durch Abkühlung auf 20°C durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Orotsäure aus den auf 55 bis 60% Trockenmasse eingedickten Prozeßwässern durch anschließende übliche Kühlungskristallisation, Überführung in stark alka­ lischen Bereich, vorzugsweise pH 10 bis 11, in gelöster Form hält bzw. überführt, von der ungelösten Lactose abtrennt und nach Abtrennung der Lactose und Ansäuern der Mutterlauge die Orotsäure durch Kristallisation gewinnt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Orotsäure als Schlamm mit einem Orotsäuregehalt von 50 bis 55% abtrennt und die verbleibenden Prozeßwässer rezirkuliert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Anionenaustauscher mit Natronlauge eluiert und aus dem erhaltenen Eluat die Orotsäure durch An­ säuern ausfällt und abtrennt.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prozeßwässer Mutterlaugen oder Waschwässer aus der Lactosegewinnung oder deren Rezirkulations­ flüssigkeiten einsetzt.