DE3503303A1 - METHOD FOR PURIFYING OXACEPHALOSPORINES - Google Patents
METHOD FOR PURIFYING OXACEPHALOSPORINESInfo
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Description
Bei der Herstellung von Oxacephalosporinen werden Verunreinigungen durch wiederholte Extraktion, Fällung, Kristallisation, Adsorption an üblichen synthetischen Adsorptionsmitteln, wie Amberlite XAD-2, XAD-4, XAD-7, XAD-8, Diaion HP-1O, HP-20, HP-30, HP-4-0 oder HP-50 und Eluierung in der Aufarbeitungsstufe entfernt. Diese Reinigungsverfahren sind jedoch unbefriedigend. Impurities are used in the manufacture of oxacephalosporins by repeated extraction, precipitation, crystallization, adsorption on conventional synthetic adsorbents such as Amberlite XAD-2, XAD-4, XAD-7, XAD-8, Diaion HP-1O, HP-20, HP-30, HP-4-0 or HP-50 and elution in the work-up stage removed. However, these cleaning methods are unsatisfactory.
Die Verwendung makroporöser polymer Adsorptionsmittel ist für die Entfernung von elektrisch neutralen Stoffen und Stoffen mit niedrigem Molekulargewicht von wäßrigen Cephalosporin-Lösungen bekannt, vgl. JP-AS SHO-52-50799 und 54-16922 sowie JP-OS SHO-50-106996 und 51-110587- Die bekannten Verfahren haben jedoch mehrere Nachteile, z.B. geringe Adsorptionskapazität der Harze, Trübung der eluierten Lösung und Handhabungsschwierigkeiten infolge ihrer geringen Dichte.The use of macroporous polymer adsorbents is for the removal of electrically neutral substances and substances low molecular weight of aqueous cephalosporin solutions known, see JP-AS SHO-52-50799 and 54-16922 and JP-OS SHO-50-106996 and 51-110587- The known methods however, have several disadvantages such as poor adsorption capacity of the resins, turbidity of the eluted solution, and handling difficulties due to their low density.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Reinigung von Oxacephälosporin-Carbonsäuren bereitzustellen, das mit hohem Reinigungswirkungsgrad verläuft.The invention is based on the object of providing a new process for the purification of oxacephälosporin carboxylic acids, which runs with high cleaning efficiency.
Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß bei Verwendung eines makroporösen polymeren Adsorptionsmittels mit einer Dichte über 1,05 s/cnr und einer gesättigten Adsorptionskapazität für Cephalosporin C von mehr als 60 mg/ml eine ausgezeichnete Reinigungswirkung erreicht wird.This task is solved by the surprising finding, that when using a macroporous polymeric adsorbent with a density above 1.05 s / cnr and a saturated one Adsorption capacity for cephalosporin C of more than 60 mg / ml achieves an excellent cleaning effect will.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Reinigung von Oxacephalosporinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wäßrige Lösung von Oxacephalosporin-Carbonsäure bei einem pH-Wert, der niedriger als ihr pKa-Wert ist, zur Abtrennung von nicht adsorbierbaren Verunreinigungen mitThe invention thus relates to a method for cleaning of oxacephalosporins, which is characterized in that an aqueous solution of oxacephalosporin carboxylic acid at a pH lower than its pKa, for Separation of non-adsorbable impurities with
einem makroporösen polymeren Adsorptionsmittel zusammenbringt, dessen Dichte höher als 1,05 g/cnr und dessen gesättigte Adsorptionskapazität für Cephalosporin C größer als 60 mg/ml ist, und dann zur Abtrennung von nicht-eluierenden Verunreinigungen das Adsorptionsmittel mit einem wäßrigen hydrophilen organischen Lösungsmittel eluiert.a macroporous polymeric adsorbent whose density is greater than 1.05 g / cnr and whose saturated adsorption capacity for cephalosporin C is greater than 60 mg / ml, and then for the separation of non-eluting impurities the adsorbent is eluted with an aqueous hydrophilic organic solvent.
Die gesättigte Adsorptionskapazität für Cephalosporin C des erfindungsgemäß verwendeten makroporösen polymeren Adsorptionsmittels ist mehr als 1,2 Mal höher als diejenige der im Stand der Technik verwendeten Adsorptionsmittel. Überraschenderweise weist das erfindungsgemäß verwendete makroporöse polymere Adsorptionsmittel nicht die erwähnten Rachteile der im Stand der Technik verwendeten Mittel, wie geringe Adsorptionskapazität und Trübung des eluierten Lösungsmittels, auf, sondern eignet sich in hervorragender Weise zur Reinigung der unstabilen freien Oxacephalosporin-Carbonsäuren. The saturated adsorption capacity for cephalosporin C of the macroporous polymeric adsorbent used in the present invention is more than 1.2 times higher than that of the adsorbents used in the prior art. Surprisingly, the macroporous used according to the invention has polymeric adsorbents do not have the mentioned rake parts of the means used in the prior art, such as minor Adsorption capacity and turbidity of the eluted solvent, but is extremely suitable to purify the unstable oxacephalosporin free carboxylic acids.
Spezielle Beispiele für geeignete makroporöse polymere Adsorptionsmittel sind Amberlite XAD-2000, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisatharz von Rohm und Haas Co. und Diaion SP-206 und SP-207, Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisatharze von Mitsubishi Chemical Industries Limited.Specific examples of suitable macroporous polymeric adsorbents are Amberlite XAD-2000, a styrene-divinylbenzene copolymer resin available from Rohm and Haas Co. and Diaion SP-206 and SP-207, styrene-divinylbenzene copolymer resins from Mitsubishi Chemical Industries Limited.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren zu reinigende Oxacephalosporin ist eine 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4~carbonsäure oder ein Derivat davon mit mindestens einer Carboxylgruppe und einer Acylaminogruppe in 7ß-Stellung, einem Wasserstoffatom oder einer Methoxygruppe in 7«--Stellung und einem Rest R oder -CHqR in 3-Stellung, wobei R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Arylthio-, heterocyclische Thio-, Pyridinium-, substituierte Pyridinium- oder ähnliche nukleophile Gruppe bedeutet. Der Acylrest in der Acylaminogruppe ist einer der in der Penicillin-The oxacephalosporin to be purified in the process according to the invention is a 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4 ~ carboxylic acid or a derivative thereof having at least one carboxyl group and one acylamino group in the 7β-position, a hydrogen atom or a methoxy group in the 7 "position and a radical R or -CHqR in the 3-position, where R is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, carbamoyl, carboxyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, means heterocyclic thio, pyridinium, substituted pyridinium or similar nucleophilic group. The acyl residue in the acylamino group is one of the penicillin
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oder Cephalosporin-Chemie bekannten Amido-Seitenkettenreste. Die heterocyclischen Reste sind mono- oder dicyclische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom, nämlich einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Sie sind gegebenenfalls durch Alkyl- oder R-substituierte Alkylreste substituiert. Die Verbindungen können Reste R oder andere in der Cephalosporin-Chemie übliche Substituenten aufweisen.or cephalosporin chemistry known amido side chain residues. The heterocyclic radicals are mono- or dicyclic heterocyclic Residues with at least one heteroatom, namely a nitrogen, oxygen or sulfur atom. They are where appropriate substituted by alkyl or R-substituted alkyl radicals. The compounds can contain radicals R or others in the Have cephalosporin chemistry usual substituents.
Die erfindungsgemäß eingesetzte Menge an makroporösem polymeren Harz mit einer Dichte über 1,05 g/cm un<i einer gesättigten Adsorptionskapazität für Cephalosporin C von mehr als 60 mg/ml, d.h. mehr als das 1,2fache der in der Literatur beschriebenen Adsorptionsmittel, beträgt vorzugsweise 5 bis Mal das Gewicht der Beschickung an freier Oxacephalosporin-Carbonsäure. The amount of macroporous polymeric resin used according to the invention with a density of over 1.05 g / cm and a saturated adsorption capacity for cephalosporin C of more than 60 mg / ml, ie more than 1.2 times that of the adsorbents described in the literature, is preferably 5 to times the weight of the oxacephalosporin free carboxylic acid charge.
Die Konzentration der Oxacephalosporin-Carbonsäure beträgt vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichtsprozent. Vorzugsweise enthält die Lösung keine die Adsorption hemmende Stoffe, beispielsweise organische Lösungsmittel in höherer als der inhibierenden Konzentration. Die Arbeitstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis 5O°C.The concentration of the oxacephalosporin carboxylic acid is preferably 0.1 to 30 percent by weight. Preferably contains the solution does not contain any substances that inhibit adsorption, for example organic solvents higher than those that inhibit Concentration. The working temperature is preferably 0 to 50 ° C.
Die Adsorption wird durch Zusammenbringen der wäßrigen Oxacephalosporinlösung mit dem makroporösen polymeren Adsorptionsmittel erreicht. Dabei werden die üblichen Verfahren, wie Eintopf- (batch) oder Säulenchromatographie angewendet.Adsorption is achieved by bringing together the aqueous oxacephalosporin solution achieved with the macroporous polymeric adsorbent. The usual procedures such as one-pot (batch) or column chromatography.
Um nicht-adsorbierbare Stoffe aus dem adsorbierten Material zu entfernen, wird das Harz, an das das Oxacephalosporin adsorbiert wurde, mit einer Flüssigkeit gewaschen, welche die nicht-adsorbierbaren Verunreinigungen auswäscht, ohne den gewünschten Stoff zu eluieren. Beispiele für solche Flüssigkeiten sind Wasser, Pufferlösungen, Salzlösungen oder wäßrige Ketzmittellösungen. Auch dafür v/erden wieder übliche Verfahren angewendet, beispielsweise das Eintopf- oder Säu-In order to remove non-adsorbable substances from the adsorbed material, the resin to which the oxacephalosporin is attached was adsorbed, washed with a liquid that washes out the non-adsorbable impurities without to elute the desired substance. Examples of such liquids are water, buffer solutions, salt solutions or aqueous solutions Adhesive solutions. For this, too, the usual methods are used again, for example the stew or sauce
lenverfahren oder Eluierung mit einem Lösungsmittelgradienten. Das Waschen kann fortgesetzt werden, bis im Auslauf des Harzes keine Verunreinigungen mehr nachgewiesen werden. Die bevorzugte Temperatur beträgt 0 bis 500C.len procedure or elution with a solvent gradient. The washing can be continued until no more impurities can be detected in the resin outlet. The preferred temperature is 0 to 50 0 C.
Zur Eluierung des adsorbierten gewünschten Stoffes wird bevorzugt ein wäßriges organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Ester, Keton, Alkohol oder Äther, verwendet. Bevorzugt sind niedere Alkanole. Die Lösung kann einen Stoff zur Kontrolle des Wirkungsgrades der Eluierung oder einen von der Eluierung unabhängigen Stoff, beispielsweise ein anorganisches Salz, Säure, Base oder ein kationisches Wetzmittel, enthalten. Die Eluierung kann in üblicher Weise, z.B. im Eintopf- oder Säulenverfahren, als chromatographisches Verfahren oder unter Anwendung eines Gradienten, vorzugsweise bei 0 bis 500C durchgeführt werden. Die Eluierung wird abgebrochen, wenn der gesuchte Stoff eluiert ist und nur die nichteluierenden Verunreinigungen auf dem Adsorptionsmittel verbleiben. An aqueous organic solvent, for example an ester, ketone, alcohol or ether, is preferably used to elute the adsorbed desired substance. Lower alkanols are preferred. The solution can contain a substance for controlling the efficiency of the elution or a substance independent of the elution, for example an inorganic salt, acid, base or a cationic wetting agent. The elution can in a conventional manner, for example in one-pot or column process, as chromatographic methods or using a gradient, are preferably carried out at 0 to 50 0 C. The elution is stopped when the substance being searched for has eluted and only the non-eluting impurities remain on the adsorbent.
Das verwendete Adsorptionsmittel kann dann in üblicher Weise zur erneuten Verwendung regeneriert werden, z.B. mit Natronlauge, neutralem oder saurem Methanol oder Isopropanol oder Gemischen davon.The adsorbent used can then be regenerated in the usual way for reuse, e.g. with caustic soda, neutral or acidic methanol or isopropanol or mixtures thereof.
Das Oxacephalosporin kann aus dem Auslauf in üblicher V/eise, z.B. durch Extraktion, Konzentrierung, Fällung, Kristallisation oder Lyophilisieren, gewonnen werden.The oxacephalosporin can be extracted from the outlet in the usual way, e.g. by extraction, concentration, precipitation, crystallization or lyophilize.
Alle Stufen des Verfahrens der Erfindung können bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 0 bis 50 C innerhalb von 30 Minuten bis 50 Stunden durchgeführt werden.All steps of the process of the invention can be carried out at room temperature or in a temperature range from 0 to 50 C within 30 minutes to 50 hours.
Die erfindungsgemäß mit geringem Energieverbrauch erhaltenen Oxacephalosporin-Carbonsäuren sind hochrein und fallen in hoher Ausbeute an.The oxacephalosporin carboxylic acids obtained according to the invention with low energy consumption are highly pure and fall in high yield.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Eine 0,11% wäßrige Lösung von rohem Latamoxef-Natrium, d.h. Dinatriumsalz von 7ß-(2-p-Hydroxyphenyl-2-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-ttiiomethyl-7oc -methoxy-i-dethia-1-oxa-3-cephem—4—carbonsäure, hergestellt durch Hydrolyse von Latamoxef-Dibenzhydrylester mit Aluminiumchlorid und Entfernung der organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 1,5 eingestellt. Ein nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Amberlite XAD-2000, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat-Adsorptionsharz von Rohm and Haas Co.) wird in einer Menge von 200 ml in einem Glasrohr mit einem Innendurchmesser von 32 mm und einer Höhe von 350 mm bis zu einer Höhe von 270 mm eingebracht. 2780 g der genannten Lösung werden dann zur Adsorption von Latamoxef durch die gepackte Säule geführt. Die Säule wird hierauf mit 1360 ml Wasser und dann mit 125 ml 50% Methanol gewaschen, um nicht-adsorbierende Verunreinigungen, wie Salze, zu entfernen. Dann wird das Latamoxef mit 535 ml 70% Methanol eluiert. Der Auslauf enthält den gesuchten Stoff in einer Konzentration von 0,5%, geschätzt durch UV-Spektrophotometrie.A 0.11% aqueous solution of crude Latamoxef sodium, i. Disodium salt of 7β- (2-p-Hydroxyphenyl-2-carboxyacetamido) -3- (1-methyl-tetrazol-5-yl) -ttiiomethyl-7oc -methoxy-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid, made by hydrolysis of latamoxef dibenzhydryl ester with aluminum chloride and removal the organic solvent from the reaction mixture is adjusted to pH 1.5 with hydrochloric acid. A non-ionic macroporous polymeric adsorbent (Amberlite XAD-2000, a styrene-divinylbenzene copolymer adsorption resin from Rohm and Haas Co.) is in an amount of 200 ml in a glass tube with an inner diameter of 32 mm and a height of 350 mm up to a height of 270 mm brought in. 2780 g of said solution are then passed through the packed column for the adsorption of latamoxef. The column is then washed with 1360 ml of water and then with 125 ml of 50% methanol to remove non-adsorbent impurities, like salts, to remove. Then the Latamoxef is eluted with 535 ml of 70% methanol. The outlet contains the one you are looking for Substance at a concentration of 0.5% as estimated by UV spectrophotometry.
Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Natronlauge neutralisiert und zur Gewinnung von reinem Latamoxef -Natrium lyophilisiert. Ausbeute: 86%.The eluate is evaporated under reduced pressure with Sodium hydroxide solution neutralized and lyophilized to obtain pure Latamoxef sodium. Yield: 86%.
Eine wäßrige Lösung von 0,19% rohem Latamoxef wird auf den pH-Wert 2,9 eingestellt.An aqueous solution of 0.19% crude Latamoxef is adjusted to pH 2.9.
100 ml nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Amberlite XAD-2000, ein Styrol-Divinylbenzol-Copoly-100 ml non-ionic macroporous polymeric adsorbent (Amberlite XAD-2000, a styrene-divinylbenzene copoly-
merisatharz von Rohm and Haas Co.) wird bis zu einer Höhe von 255 nun in ein Glasrohr mit einem Innendurchmesser vonmerisatharz from Rohm and Haas Co.) is used up to a height from 255 now into a glass tube with an inner diameter of
22 mm eingebracht. 4800 ml der genannten Lösung mit einem Gehalt von 8,02 g der gewünschten Verbindung werden zur Adsorption des zu reinigenden Materials durch die gepackte Säule geführt. Die Säule wird dann mit 2480 ml Wasser gewasehen. Die gereinigte Verbindung wird anschließend mit 810 ml 50 bis 80% Methanol eluiert. Das Eluat enthält 68,7$ der gesuchten Verbindung, geschätzt durch UV-Spektrophotometrie.22 mm introduced. 4800 ml of the above solution with a Content of 8.02 g of the desired compound will be used for adsorption of the material to be cleaned through the packed Column led. The column is then washed with 2480 ml of water. The purified compound is then eluted with 810 ml of 50 to 80% methanol. The eluate contains $ 68.7 of the searched for Compound estimated by UV spectrophotometry.
Eine wäßrige Lösung von 0,94$ rohem Latamoxef wird auf den pH-Wert 2 bis 3 eingestellt. 40 ml nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Diaion SP-207, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisatharz, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries Limited) werden bis zu einer Höhe von 115 mm in ein Glasrohr mit einem Innendurchmesser von'19 mm gefüllt. 200 ml der genannten Lösung mit einem Gehalt von 1,88 g der genannten Verbindung werden zur Adsorption des Latamoxef durch die gepackte Säule geführt. Die Säule wird mit 200 ml Wasser gewaschen. Dann wird die gereinigte Verbindung mit 220 ml 50$ Aceton eluiert. Das Eluat enthält 93,3$ der zu reinigenden Verbindung, geschätzt durch Hochpräzisions-Flüssigchromatographie. An aqueous solution of 0.94 $ crude Latamoxef is adjusted to pH 2 to 3. 40 ml of nonionic macroporous polymeric adsorbent (Diaion SP-207, a styrene-divinylbenzene copolymer resin, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) is filled to a height of 115 mm in a glass tube having an inner diameter of 19 mm. 200 ml of the gene ann th solution containing 1.88 g of said compound are fed to the adsorption of the latamoxef through the packed column. The column is washed with 200 ml of water. The purified compound is then eluted with 220 ml of 50% acetone. The eluate contains $ 93.3 of the compound to be purified, estimated by high-precision liquid chromatography.
Das zur Eluierung verwendete Lösungsmittel, 5>0prozentiges Aceton, kann auch durch 70$ Isopropanol ersetzt werden. Es wird das gleiche reine Produkt in hoher Ausbeute erhalten.The solvent used for elution, 5> 0 percent Acetone, can also be replaced by $ 70 isopropanol. It the same pure product is obtained in high yield.
Eine wäßrige Lösung von 1,0$ rohem 7ß-Difluormethylthioacetamido-3-/:T-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl7-thiomethyl- 7 oc-methoxy-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure wird auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt.An aqueous solution of 1.0 $ crude 7ß-difluoromethylthioacetamido-3- / : T- (2-hydroxyethyl) tetrazol-5-yl7-thiomethyl- 7 oc-methoxy-1-dethia-1-oxa-3-cephem- 4-carboxylic acid is adjusted to a pH of about 2.
40 ml nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Diaion SP-207, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat-Adsorptionsharz, hergestellt von Mitsubishi Chemical40 ml non-ionic macroporous polymeric adsorbent (Diaion SP-207, a styrene-divinylbenzene copolymer adsorption resin, manufactured by Mitsubishi Chemical
Industries Limited) wird bis zu einer Hohe von 105 nim in ein Glasrohr mit 22 mm Innendurchmesser gefüllt. 210 ml der Lösung mit einem Gehalt von 2,0 g der genannten Verbindung wird zur Adsorption der Verbindung durch die gepackte Säule geführt. Dann wird die Säule mit 100 ml Wasser gewaschen. Hierauf wird die gesuchte Verbindung mit 140 ml 70# Isopropanol eluiert. Der Auslauf enthält 87,1$ der zu reinigenden Verbindung, geschätzt nach UV-Spektrophotometrie.Industries Limited) is used up to a height of 105 nim in a Glass tube filled with an inner diameter of 22 mm. 210 ml of the solution with a content of 2.0 g of said compound is passed through the packed column to adsorb the compound. Then the column is washed with 100 ml of water. On that becomes the searched compound with 140 ml of 70 # isopropanol eluted. The spout contains $ 87.1 of the connection to be cleaned, estimated by UV spectrophotometry.
Eine wäßrige Lösung von 1,0% rohem 7ß-Difluormethylthioacetamido-3-/1-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl7-thiomethyl-7 <x methoxy-i-dethia-i-oxa^-cephem-^--carbonsäure wird auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt.An aqueous solution of 1.0% crude 7ß-difluoromethylthioacetamido-3- / 1- (2-hydroxyethyl) tetrazol-5-yl7-thiomethyl-7 <x methoxy-i-dethia-i-oxa ^ -cephem - ^ - carboxylic acid is adjusted to a pH of about 2.
30 ml nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Amberlite XAD-2000, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat-Adsorptionsharz, hergestellt von Rohm and Haas Co.) v/erden bis zu einer Höhe von 275 nun in ein Glasrohr mit einem Innendurchmesser von 12 mm eingefüllt. 206 ml der Lösung mit einem Gehalt von 2,0 g der genannten Verbindung werden zur Adsorption der gesuchten Verbindung durch die gepackte Säule geführt. Dann wird die Säule mit 300 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die gereinigte Verbindung mit 80 ml 70$ Isopropanol eluiert. Der Auslauf enthält 99,4$ ''der gesuchten Verbindung aus der Beschickung, geschätzt nach UV-Spektrophotometrie. 30 ml non-ionic macroporous polymeric adsorbent (Amberlite XAD-2000, a styrene-divinylbenzene copolymer adsorption resin, manufactured by Rohm and Haas Co.) v / ground up to a height of 275 now in a glass tube with a Filled inside diameter of 12 mm. 206 ml of the solution with a content of 2.0 g of said compound are used for Adsorption of the desired compound passed through the packed column. Then the column is washed with 300 ml of water. Afterward is the purified compound with 80 ml of 70 $ isopropanol eluted. The spout contains $ 99.4 '' of the one you are looking for Compound from the feed estimated by UV spectrophotometry.
Beispiel 6 Eine wäßrige Lösung von 0,15$ rohem 7ß-/2*-(2-Carbamoyl-2-fluorvinylthio)-acetainido7-3-/^-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl7-thiomethyl-7 a--methoxy-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4~carbonsäure wird auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt.Example 6 An aqueous solution of 0.15% crude 7β- / 2 * - (2-carbamoyl-2-fluorovinylthio) -acetainido7-3 - / ^ - (2-hydroxyethyl) -tetrazol-5-yl7-thiomethyl-7 a - methoxy-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4 ~ carboxylic acid is adjusted to a pH of about 2.
30 ml nicht-ionisches makroporöses polymeres Adsorptionsmittel (Diaion SP-207, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat-30 ml non-ionic macroporous polymeric adsorbent (Diaion SP-207, a styrene-divinylbenzene copolymer
harz, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries Limited) werden bis zu einer Höhe von 1.-52 mm in ein Glasrohr mit einem Innendurchmesser von 16 mm eingefüllt. 200 ml der genannten Lösung mit einem Gehalt von 0,3 g der genannten Verbindung werden zur Adsorption der zu reinigenden Verbindung durch die gepackte Säule geführt. Dann wird die Säule mit 200 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die gereinigte Verbindung mit 150 ml 70$ Isopropanol eluiert. Das Eluat enthält 77,5$ der gesuchten Verbindung aus der Beschickung, geschätzt durch Uv-Spektrophotometrie.resin, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) are placed in a glass tube with a Filled inside diameter of 16 mm. 200 ml of said solution with a content of 0.3 g of said compound are passed through the packed column to adsorb the compound to be purified. Then the column is filled with 200 ml of water washed. The purified compound is then eluted with 150 ml of 70% isopropanol. The eluate contains $ 77.5 of the sought compound from the feed estimated by ultraviolet spectrophotometry.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |