DE3486088T2

DE3486088T2 - Einspritzbare physiologisch unbedenkliche polymerzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3486088T2
Application number: DE84903330T
Authority: DE
Inventors: Milos Chvapil; Deladimir Stoy
Original assignee: SKY Polymers Inc
Current assignee: SKY Polymers Inc
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1984-08-29
Publication date: 1993-09-30
Anticipated expiration: 2004-08-30
Also published as: ZA846854B; IT1196238B; IT8422484A0; EP0153407A4; IL72820A0; DE3486088D1; EP0153407A1; JPS60502087A; EP0153407B1; WO1985000969A1; AU3394884A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine physiologisch-verträgliche Polymer-Zusammensetzung für Injektion in Säuger.

Stand der Technik

Zahlreiche Polymer-Zusammensetzungen werden angewendet als alloplastische Implantate bei Säugern für folgende Zwecke:
1) Zusatz bei Gewebe-Mangel (z. B. rekonstruktive Gesichts-Chirurgie und Brust-Vergrößerung;
2) Ersatz eines funktionalen Körper-Bestandteils, wie Gelenk-Knorpel, Knochen, Gelenk, Blutgefäß, Luftröhre, Dura mater oder intraokulare Linse;
3) Verbindung getrennter Gewebe (z. B. Nähte und Klammern);
4) Sperre bestimmter Gänge oder Kanäle (wie bei reversibler Sterilisation nach Aldrich); und
5) Depot für dauernde und kontrollierte Arzneimittel-Gabe, sowohl lokal als auch systemisch.
Hydrogele oder wasserquellbare, jedoch wasserunlösliche Polymere gehören zu den Polymer-Substraten, die als implantierbare Plastik verwendet werden, da sie gewisse Vorteile besitzen, z. B. Permeabilität für wasserlösliche Verbindungen, gute biologische Toleranz und einstellbare Weichheit und Biegsamkeit.
Polymere Implantate werden in bestimmten Formen und Größen gefertigt, je nach Anwendung.
Derartige Fertig-Formen haben mehrere Mängel. Am nachteiligsten ist, daß die Anwendung chirurgische Verfahren erfordert. Zweitens: ein Polymer-Implantat ist in der Regel gekapselt durch kollagene Gewebe-Kapsel und nicht integrierbar in das umgebende Gewebe; poröse Polymer-Implantate können verbunden werden mit dem umgebenden Gewebe durch eingewachsene Zellen, jedoch neigen derartige poröse Polymer-Implantate oft zur Calcification.
Drittens: Größe und Form des Polymer-Implantats werden im voraus bestimmt, und etwaige Änderungen von Größe und Form erfolgen durch Reimplantation. Erste Versuche zur Benutzung erstarrender Zusammensetzung waren gerichtet auf Anwendungen, wie z. B. Dental-Füllstoffe, Acryl-Knochen-Zemente und Gewebe-Kleber auf der Grundlage von Polyurethanen und alpha-Cyanoacrylaten. Anschließend wurde die Forschung auf erstarrende reaktive Systeme gerichtet. Anfangs wurden Polysiloxan-Gele verwendet, die nicht erstarren, aber in gewissem Grad injizierbar sind, bei Bewahrung einiger gelartiger Eigenschaften.
Derartige Polysiloxan-Gele werden in Stellung gehalten durch Granulation des umgebenden Gewebes anstatt Erstarrung und leiden unter den Nachteilen enthaltener niedermolekularer Verbindungen, wie cyclischer Oligomere, die langsam in den Organismus wandern.
Jüngere Versuche mit erstarrenden Zusammensetzungen benutzten eine wäßrige Lösung gereinigter Rinder-Kollagene, die in das Gewebe injiziert werden und bei Erwärmung über 37ºC gelieren durch Kollagen-Übergang in Fibrillen-Form ohne Auftreten niedermolekularer giftiger Verbindungen. Kollagen selbst jedoch ist reaktiv und wird gestuft abgebaut durch Enzym-Reaktion und resorbiert nach gewisser Zeit.
Daher ist ein derart gallertartiges Implantat nur ein vorübergehender Ersatz eines Fertig-Implantats, das anschließend durch natürliches Gewebe ersetzt werden kann.
Es gibt nur wenig Kontrolle über derartigen naturlichen Ersatz, und unbefriedigende Ergebnisse treten in vielen Fällen auf.

Aufgabe der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen erstarrenden physiologisch-verträglichen Polymer-Zusammensetzung für Implantation.
Aufgabe der Erfindung ist auch die Schaffung einer neuen erstarrenden physiologisch-verträglichen Polymer-Zusammensetzung, die Injektions-Implantation ermöglicht.
Aufgabe der Erfindung ist ferner die Schaffung einer erstarrenden physiologisch-verträglichen Polymer-Zusammensetzung, die chirurgische Implantation vermeidet.
Aufgabe der Erfindung ist ebenfalls die Schaffung einer neuen erstarrenden physiologisch-verträglichen Polymer-Zusammensetzung, gebildet aus ungiftigen Stoffen.
Aufgabe der Erfindung ist zudem die Schaffung einer neuen erstarrenden physiologisch-verträglichen Polymer-Zusammensetzung, inert gegen enzymatischen Angriff.

Kern der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch eine ungiftige physiologisch-verträgliche Polymer-Zusammensetzung mit wasserunlöslichen, unvernetzten Polymer-Verbindungen mit einem Löslichkeits-Parameter von 38,6-65,0 (J/ml)1/2 (9,2-15,5 (cal/cm³)1/2), gelöst in polarem, ungiftigem wassermischbarem Lösungsmittel, das die Polymer-Zusammensetzung erstarren läßt bei Kontakt mit lebendem Gewebe durch Absorption von Wasser und durch gestufte Abgabe von Lösungsmittel in umgebendes Gewebe.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Polymer-Verbindungen gemäß der Erfindung sind wasserunlösliche, unvernetzte Polymere und Copolymere mit einem Löslichkeits-Parameter von ca. 38,6-65,0 (J/ml)1/2 (9,2-15,5 (cal/cm³)1/2. vorzugsweise 42,0-56,5 (J/ml)1/2 (10,0-13,5 (cal/cm³)1/2). Vgl. J.Paint Technol. 42, 76 (1970).
1. Die Polymer-Verbindung muß unlöslich sein in Wasser oder Blut-Serum bei einer Temperatur unter ca. 50ºC, vorzugsweise unter 100ºC;
2. Die Polymer-Verbindung muß frei sein von giftigen niedermolekularen Bestandteilen, wie z. B. Rest-Monomeren, Rest-Initiatoren, -Stabilisatoren oder anderen -Additiven in Konzentration, die schädlich sein könnte;
3. Die Polymer-Verbindung muß löslich sein im Lösungsmittel oder Lösungsmittel-System bei Temperaturen unter ca. 40ºC und
4. Die Polymer-Verbindung in Lösung und nach Injektion führt zu einer integralen Form des Polymers mit 25-95 Gew.-% Wasser, vorzugsweise 45-95 Gew.-% Wasser.
Beispiele derartiger Polymer-Verbindungen sind:
Polymere und Copolymere von Acrylnitril, insbesondere Copolymere mit anderen Derivaten von Acryl-Säure, wie Acrylamid, N-substituiertes Acrylamid, Acrylhydrazid, N-substituiertes Acrylhydrazid, Glutarimid, Vinylsulfonat-Säure, Acryl-Säure und dessen Salze;
Polyvinylacetat, dessen Copolymere und insbesondere Poly(vinylacetatco-vinylalkohol);
lineare oder leicht verzweigte Polymere und Copolymere von 2-Hydroxyethylacrylat und Methylacrylat;
Poly(N-Vinyliminocarbonyl); und
Polykondensate und Polyaddukte, wie Poly(oxyethylenoxy carbonylimino-1,3-phenyleniminocarbonyl);
Poly(oxy-1,4-phenylensulfonyl-1,4-phenylen), Poly(imino-1-oxoundecamethylen);
Poly(pyromellitische dianhydridco-aromatische Amme) oder Polymalein-Säure.
Vorzugsweise sind derartige Polymer-Verbindungen löslich in Dimethylsulfoxid DMSO, jedoch unlöslich in Wasser, vgl. weiter unten.
Besonders vorteilhafte Polymer-Verbindungen sind jene mit mindestens 2 % Nitril-Gruppen, wie Polyacrylnitril und Copolymere von Acrylnitril mit verschiedenen, insbesondere hydrophilen, Comonomeren.
Besonders vorteilhaftes Acrylnitril-Copolymer wird erzeugt durch partielle säure-katalysierte Hydrolyse eines Polymers mit mindestens 85 Mol-% Acrylnitril-Einheiten. Polyacrylnitril und dessen Copolymere, koaguliert aus Lösung genügend hoher Viskosität, bildet Pseudo-Hydrogele (oder "Aquagele"). Das Aquagel enthält bis zu ca. 75 % Wasser, üblicher 30-60 % Wasser. Das Wasser wirkt als Weichmacher, auch wenn das Polymer selbst unquellbar ist, und ist im wesentlichen hydrophob. Der Wasser-Gehalt ist nicht im Gleichgewicht wie bei wahren Hydrogelen.
Sobald das Polymer "getrocknet" ist, kann der entstehende Polymer-Stoff dessen ursprünglichen Wasser-Gehalt nicht wiedergewinnen. Die Polyacrylnitril-Typ - Polymere behalten, wenn in Gewebe koaguliert, ihren Wasser-Gehalt im wesentlichen zeitlich unbegrenzt. Ein derartiges Aquagel, derart im Gewebe gebildet, ist ein halbstarrer Stoff, der z. B. geeignet ist für Gesichtsknochen-Vergrößerung.
Für die Erfindung geeignete Hydrogele sind Copolymere mit hydrophilen und hydrophoben Gruppen, wie Vinylacetat-Vinylalkohol oder Acrylnitril-Acrylamid.
Besonders geeignet sind Copolymere, in denen hydrophobe und hydrophile Gruppen organisiert sind in kontinuierlichen Sequenzen, oder Block-Copolymere, wie gem. US-PS 4,379,874 4,420,589 4,331,783 4,337,327 und 4,370,451, die für die Erfindung besonders geeignet sind.
Das Lösungsmittel oder Lösungsmittel-System gemäß der Erfindung für die Polymer-Verbindungen sollte polar sein, mischbar mit Wasser und ungiftig. Bevorzugte Lösungsmittel für die Erfindung sind die ungiftigen, wassermischbaren Lösungsmittel mit einem Molekulargewicht unter ca. 200, mit mäßiger bis starker Wasserstoff-Brückenbindung und mit einem bevorzugten Löslichkeits-Parameter von 42,0-63,0 (J/ml)1/2 (10-15 (cal/cm³)1/2) für mäßige Wasserstoff-Brückenbindung, 11-20, z. B. 12,5-17, für stärkere Wasserstoff-Brückenbindung. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid (DMSO), Glycerin, Glycerin-Monoacetat, Glycerin-Diacetat (Diacetin), Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, cyclisches Ethylencarbonat, cyclisches Propylencarbonat, Dimethylformamid, Tetramethylensulfoxid, N-N-Diethylacetamid, N-N-Dimethylacetamid, Ethylenglykol, Propylenglykol, Triethylenglykol und Diethylenglykol und deren Gemische.
Die Polymer-Verbindung wird dem Lösungsmittel beigemischt in einer Konzentration von ca. 0,1-50 Gew.-%, derart, daß die entstehende Polymer-Lösung in Berührung mit Wasser einen integralen Feststoff bildet (homogen oder porös), und in keinem Fall eine Dispersion fester Polymer-Partikel. D.h., die Polymer-Lösung koaguliert und fällt nicht aus bei Berührung mit Wasser. Die Koagulations-Eigenschaft ist verknüpft mit der Lösungs-Viskosität, die ihrerseits bestimmt wird durch das Molekulargewicht der Polymer-Verbindung, deren Konzentration und Temperatur. Die Viskosität dieser Zusammensetzungen beträgt ca. 15 mPas-ca. 20.000 mPas (ca. 15 cP-ca. 20.000 cP). Die Konzentration der Polymer-Verbindung mit geeignetem Lösungsmittel für eine injizierbare Polymer-Zusammensetzung nimmt ab mit steigendem Molekulargewicht der Polymer-Verbindung. Die Koagulation der Polymer-Verbindung bei Berührung mit Wasser ist reversibel, ein rein physikalischer Vorgang ohne jede zugehörige chemische Änderung in der Polymer-Verbindung. Die koagulierte Polymer-Verbindung kann wiedergelöst werden in gleichem oder ähnlichem Lösungsmittel.
Für gewisse Anwendungen zur Modifizierung mechanischer Eigenschaften des entstehenden Polymers und zur Schaffung von Opazität ist es erwünscht, als Füll-Stoff bis zu 50 Gew.-% anorganischen Stoff als Pulver der Polymer-Zusammensetzung beizufügen. Derartige anorganische Füll-Stoffe sind insbesondere Calciumsulfat, Bariumsulfat, Apatit, Hydroxyapatit, Aluminiumhydrat und Silicondioxid.
Die Polymer-Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch einen biologischen Wirkstoff besitzen, um bestimmte Ergebnisse zu erzielen, z. B. können zugesetzt werden Thrombin zur Koagulation an der Injektions-Stelle und Kollagen zur Schaffung einer Träger-Stelle. Vorteilhafterweise sollte ein derartiger biologischer Wirkstoff im wesentlichen löslich sein im Lösungsmittel oder Lösungsmittel-System, jedoch im wesentlichen unlöslich in Wasser.
Die Erstarrung einer Polymer-Form nach Injektion der Polymer-Zusammensetzungs-Lösung in das Gewebe und ohne Schädigung des umgebenden Gewebes ist überraschend, da bekanntlich Zell-Membranen hochempfindlich sind gegenüber osmotischem Druck aufgrund Konzentrations-Differenz der wasserlöslicher Verbindungen innerhalb und außerhalb der Zelle. Das osmotische Gleichgewicht kann auch eine Dehydration der Zellen verursachen, die ebenso schädigend ist. Jedoch überleben die Zellen die Erstarrung der entstehenden Polymer-Form sogar direkt im interzellularen Raum.
Eine mögliche Erklärung eines derartigen Befunds ist, daß die äußerste Schicht der Lösung koaguliert durch interzellulare Flüssigkeit mit einem Gleichgewichts-Gehalt, leicht aufgefüllt über das Lymph- System. Die so gebildete Polymer-"Haut" nimmt den größeren Teil des Konzentrations-Gradienten auf. D.h., die Schranke der koagulierten Polymere kontrolliert Wasser- und Lösungsmittel-Durchgang, bevor ein beträchtlicher Druck-Gradient an der Zell-Wand entstehen kann. Diese Hypothese ist jedoch nicht als Einschränkung der Erfindung zu sehen.
Die Polymer-Lösungen können für verschiedene medizinische Anwendungen benutzt werden. Typischerweise : die Polymer-Zusammensetzung oder Polymer-Lösungen, die Hydrogel bilden über Koagulation durch die Gewebe-Fluide können intradermal (i.d.) oder subkutan (s.c.) injiziert werden zur Beseitigung kosmetischer Haut-Defekte oder Korrektur von Gesichts-Profilen (z. B. Akne, Pocken-Narben oder Falten). Am geeignetsten für diese besondere Anwendung ist eine Polymer-Lösung, gebildet aus 5-25 Gew.-% Multiblock-Copolymer von Acrylnitril und/oder Acryl-Säure, wie gem. US-PS 4,379,874, gelöst in Dimethylsulfoxid und insbesondere 7,5-12,5 Gew.-%. Eine derart entstehende Polymer-Form besitzt ein Quellvermögen von 50-97 %, vorzugsweise 70-92 %, in Gleichgewicht mit Wasser.
Der Vorteil einer derartigen Formulierung für dieses besondere Anwendungsgebiet ist, daß die subkutan oder intradermal injizierte Polymer-Lösung nicht sofort erstarrt, jedoch durch Druck auf die Haut mehrere Minuten nach der Injektion formbar ist. Dies ermöglicht eine Profil-Justierung ohne Reinjektion. Ein anderer Vorteil ist, daß das Hydrogel die Gewebe-Zellen durchsetzt ohne übermäßige Gewebe- Reaktionen, wie Kapselung oder Fibrose. Daher bleibt die behandelte Stelle weich und von bleibender Größe und Form ohne Verhärtung oder Schrumpfung im Laufe der Zeit. Das erstarrte Hydrogel wird in interzellularen Räumen eingebettet, so daß es fest verankert ist und nicht wandern kann. Schließlich ist das Hydrogel enzymatisch stabil, und weder baut es ab, noch kann es resorbiert werden.
Wahre Hydrogele (Quellen in Gleichgewicht bei Berührung mit Wasser) sind besonders vorteilhaft für Ersatz und Vergrößerung weichen Gewebes und als Füll-Stoff von Körper-Höhlen. Ein derartiges Hydrogel ist- elastisch mit zunehmender Elastizität bei zunehmendem Wasser-Gehalt. Zusätzlich kompensiert Wasser-Aufnahme Lösungsmittel-Verlust. Das entstehende Hydrogel, im Gewebe geformt, kann kleineres oder größeres Volumen haben als die injizierte Lösung, je nach Lösungs-Konzentration und End(Gleichgewichts)-Quellung des Hydrogels.
Formulierungen ähnlicher Zusammensetzung sind auch brauchbar als Füll-Stoffe oder Sperren von Gäugen oder Höhlen. Dabei wird die Polymer-Zusammensetzung als Lösung in einen Gang oder eine Höhlen-Wand injiziert. Die entstehende Polymer-Form ist nicht im intrazellularen Raum eingebettet, jedoch vom Gewebe deutlich getrennt. Es ist wichtig, daß die Polymer-Form den Gang oder die Höhle vollständig ausfüllt. Daher darf die entstandene Polymer-Form oder -Substanz nicht bei Erstarrung schrumpfen. Im Gegenteil, eine geringe Ausdehnung der Polymer-Form oder -Substanz ist vorteilhaft. Das wird erreicht durch Wahl geeigneter Polymer-Formen mit geeigneter Wasser-Aufnahme oder durch Einstellen der Polymer-Konzentration in der Polymer-Lösung oder eine Kombination von beiden. Im wesentlichen ist der Volumen-Anteil der Polymer-Verbindung in der Polymer-Lösung gleich dem oder höher als im End-Hydrogel. Anwendungsbeispiele derartiger Lösungen betreffen reversible männliche oder weibliche Sterilisation, d. h. Injektion der Polymer-Zusammensetzung in den Ductus deferens (Samenleiter) bzw. in die Tuba uterina (Fallopii) (Eileiter).
Ein anderer Gebrauch injizierbarer Polymer-Zusammensetzung oder -Lösung ist das Verstärken oder Festigen defekter Gewebe, wie Sehnen, Gelenk-Kapseln, Ligamente oder Blutgefäß-Wände. Die auf diesem Gebiet brauchbaren Formulierungen sind jene, die Hydrogele oder Aquagele bilden mit mittlerem Wasser-Gehalt (20-65 % Wasser) und hoher mechanischer Festigkeit. Ein Gebrauch der Polymer-Zusammensetzung oder -Lösung gemäß der Erfindung ist ferner die Verbindung getrennter Gewebe durch Injektion derartiger Polymer-Zusammensetzung oder -Lösung in beide Gewebe-Teile gleichzeitig oder nacheinander. Die Aquagele oder Hydrogele mit mäßiger Quellung sind vorteilhaft, da Kontraktion bei Erstarrung hilft, die getrennten Teile fest, jedoch sanft zusammenzuhalten. Ein derartiger Gebrauch ist besonders erwünscht für Verbinden sehr weichen Gewebes, wo Nähte oder chirurgisches Klammern nicht angewendet werden können.
Die Injektion der Polymer-Zusammensetzung kann auch benutzt werden für Festigen und Verstärken weichen oder eingerissenen Gewebes (wie Leber oder Milz), das keine Nähte oder Klammern halten kann. Weiches Gewebe, das in dieser Art verstärkt wird, kann chirurgisch getrennt werden ohne große Blutung.
Ähnliche injizierbare Polymer-Zusammensetzungen können benutzt werden für bleibende Verbindung von Gewebe und alloplastischem Werkstoff, wie eine plastische Brücke für Peritonaldialyse. Eine derartige bleibende Verbindung verhindert ein Eindringen von Infektionen entlang der Grenzfläche Gewebe/Plastik.
Obwohl die erwähnten Zusammensetzungen außergewöhnlich gut toleriert werden bei verschiedensten Anwendungen, traten bei einigen bestimmten Anwendungsarten kleine Nebenwirkungen auf.
In derartigen Fällen kann eine leicht modifizierte Form dieser Polymer-Zusammensetzungen eingesetzt werden, die derartige Nebenwirkungen im wesentlichen vermeidet. Diese modifizierten Zusammensetzungen können erhalten werden durch Vorverdünnung des Polymers mit Wasser oder Wasser/Alkohol-Lösung. Eine andere Modifikation ist die Zugabe eines hydrophoben "hautbildenden" Bestandteils.
Oft ist es vorteilhaft, vorzuverdünnen und einen "hautbildenden" Bestandteil hinzuzufügen. Diese modifizierten Zusammensetzungen laufen auf eine Polymer-Zusammensetzung hinaus, die sogar weniger leicht Nebenreaktionen verursacht als die unmodifizierten Formen.
Die Nebenwirkungen, die vorübergehend auftreten können nach subdermaler oder subkutaner Injektion unmodifizierter Form, sind Erythem (Rötung der Injektions-Stelle), vorübergehende Quellung (zusätzlich zu bleibender Volumen-Änderung, verursacht durch das Polymer selbst) und Gewebe-Reaktion (Entzündungs-Reaktion gelegentlich bei außergewöhnlich hohen Dosen unmodifizierter Form, pränekrotische Zustände, und in seltenen, ungünstigsten Fällen lokale Nekrose).
Alle erwähnte Wirkungen sind vorübergehend, und sogar Injektionen, die zu lokaler Nekrose führen, heilen schließlich, so daß nach gewisser Zeit die Stellen nicht mehr unterschieden werden können von jenen ohne anfängliche Gewebe-Reaktion.
Jedoch haben Untersuchungen gezeigt:
1. die Reaktion war stärker ventral als dorsal bei Versuchstieren,
2. die Reaktion war eher stärker bei intradermaler als bei subkutaner Injektion, wobei die Injektion in die inneren Gänge, Venen oder inneren Organe kein feststellbares Problem verursachte,
3. die Reaktion war stärker mit zunehmendem Injektions-Volumen. Während eine Injektion von bis zu 0,2 ml in Einzel-Injektionen s.c. einige Nebenwirkungen zeigte, verursachten Injektionen s.c. über 0,2 ml und i.d. über 0,05 ml Nebenwirkungen mit zunehmender Stärke bei erhöhter Dosis.
Eine Auswertung dieser Versuche zeigte, daß diese Nebenwirkungen zwei prinzipielle Ursachen haben:
Schädigung der Zellen durch osmotischen Schock und
Schädigung der Zellen durch hydraulischen Schock.
Es wurde festgestellt, daß der osmotische Schock vermindert sein kann bei Vorverdünnung des Lösungsmittels mit Wasser, was den Konzentrations-Gradienten des Wassers an der Zellwand verringert. Zusätzlich beschleunigt die Vorverdünnung mit Wasser die Bildung einer Schranke zwischen Zellen und dem koagulierten Polymer. Eine derartige Schranke vermindert den osmotischen Schock durch verlangsamte Freigabe des Lösungsmittels, so daß es wirksamer sein kann verdünnt durch Körper-Fluide.
Die Wirkung des Lösungsmittels ist geringer bzw. größer an Stellen mit großer Flüssigkeits-Zufuhr, wie innere Organe, Gänge oder Blutgefäße.
Besonders geeignete Polymere zusammen mit wäßrigem Lösungsmittel sind lineare oder leicht verzweigte Polymere und Copolymere von 2-Hydroxyethylacrylat und Methacrylat, die vollständig löslich sind in wäßrigem Ethanol, Isopropanol, wäßrigem Glycerin, wäßrigem 1,2-Propylenglykol oder wäßrigem DMSO.
Es wurde festgestellt, daß wäßrige Lösungsmittel derartige Polymere viel besser lösen als wasserfreie Lösungsmittel. Die Ursache dafür dürfte sein, daß die Lösungsmittel gespaltenes Wasser binden, so daß die Aktivität von -OH - Gruppen im cosolventen Gemisch größer ist als in reinem Wasser. Die maximale Löslichkeit für das Polymer in einem cosolventen Gemisch entspricht einem Mol-Verhältnis von Wasser zum nicht-wäßrigen Cosolvent von ca. 1, obwohl Polymere üblicherweise löslich sind in einem weiten Bereich von Lösungsmittel-Zusammensetzungen. Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) kann z. B. leicht gelöst werden in Lösungsmittel, die Ethylalkohol oder DMSO und bis zu ca. 65 Gew.-% Wasser enthalten. Geeignete Anteile des wäßrigen Lösungsmittels können bis zu 70 % betragen, vorzugsweise bis zu 55 %, bei Gebrauch hydrophiler Polyacrylate und Polymethacrylate. Bei Gebrauch von Derivaten oder Copolymeren von Polyvinylalkohol ist bis zu 60 % zweckmäßig, vorzugsweise bis zu 50 %. Nitril-haltige Systeme können benutzt werden mit bis zu 40 % wäßrigem Lösungsmittel, vorzugsweise bis zu 30%.
Ein anderes Merkmal dieser Polymere ist ihre verhältnismäßig langsame Koagulation, wenn ihre Lösung mit Wasser gemischt ist. Die spongiose Polymer-Struktur wird verhältnismäßig langsam gebildet, wobei zuerst sehr weiches halbflüssiges Gel entsteht, das gestuft zum Hydrogel erstarrt wird, geeignet für plastische Verformung. Das macht diese Polymere besonders gut geeignet für Anwendung bei steifen Geweben und anderen Umgebungen, wo mechanische Festigkeit des entstehenden Hydrogels nicht besonders wichtig ist. Derartige Gebrauchsbeispiele sind insbesondere subkutane oder intradermale Injektion für Korrektur von Haut-Defekten, wie Akne-Narben oder Falten.
Polymere mit ähnlichen Löslichkeits-Eigenschaften und ähnlichen Anwendungen wie die erwähnten Polymere sind Polymere und Copolymere von N-substituierten Acrylamiden, löslich in Alkohol, Glycerin oder 1,2-Propylenglykol, jedoch unlöslich in Wasser.
Ein Beispiel eines derartigen Polymers ist das Reaktions-Produkt von Poly(2,4-Glutarimid) mit Octadecylamin und 3-Aminopropylmorfolin, das unlöslich in Wasser, jedoch löslich in wäßrigem Glycerin ist.
Eine andere Zusammensetzungs-Gruppe, geeignet für subkutane und intradermale Anwendungen, sind Multiblock-Copolymere von Acryinitril mit einem Haupt-Anteil an Acrylamid und vorteilhafterweise anderen Substituenten wie Methylacrylat, Acryl-Säure oder Acrylat oder N-substituiertes Acrylamid oder Acrylhydrazid. Der Gehalt von Acrylnitril-Einheiten beträgt 3-25, vorteilhafterweise 5-15, Mol-%. Acrylamid-Einheiten bilden mindestens 50 % der Nicht-Acrylnitril-Einheiten. Derartige Copolymere können hergestellt werden durch säure- oder basen-katalysierte Hydrolyse von Polymeren und Copolymeren von Acrylnitril, oder noch vorteilhafter von Block-Copolymeren von Acrylnitril-Glutarimid (gem. US-PS 4,331,783) durch Reaktionen gem. US-PS 4,337,327 und 4,370,451.
Das Molekulargewicht derartiger Copolymere wird vorteilhafterweise niedrig gehalten, um die Viskosität der Lösung niedrig zu halten z. B. im Bereich von ca. 15-500 mPas (15-500 cP). Eine Viskosität im Bereich von 45-300 cP wird für diese Anwendungen bevorzugt. Ein typisches Molekulargewicht derartiger Copolymere für subkutane oder intradermale Injektionen beträgt 50.000-150.000. Die Konzentration derartiger Polymere in injizierbaren Zusammensetzungen beträgt 2-25 Gew.-%, wobei die untere Konzentrations-Grenze brauchbar ist für höhere Molekulargewichts-Grenzen und umgekehrt. Derartige Copolymere sind vorzugsweise in DMSO gelöst, das bis zu ca. 23 Gew.-% Wasser enthalten kann, zum Vermindern osmotischen Schocks.
Die Verdünnung von DMSO mit Wasser in Zusammensetzungen, die das beschriebene Acrylnitril-haltige Multiblock-Copolymer enthalten, verringert den osmotischen Schock direkt (durch Verringern des Konzentrations-Gradienten von Wasser zwischen Zelle und Lösungsmittel) und indirekt. Die indirekte Wirkung besteht in beschleunigter Koagulation des Polymers zur Bildung der Gewebe schützenden Schranke. Das kann besonders genutzt werden bei Injektion in weiche Gewebe, Gänge, Höhlen und Gefäße, wo Wirkungen des hydraulischen Drucks nicht groß sind.
Es wurde nun festgestellt, daß gewisse Polymer-Lösungen in Berührung mit Wasser in besonders vorteilhafter Art koagulieren. Lösungen von Gemischen eines größeren Anteils hydrophilen Polymers und eines kleineren Anteils hydrophoben Polymers bilden eine Haut in Berührung mit Wasser. Die Haut hat geringe Permeabilität und schützt daher wirksam umgebendes Gewebe vor osmotischem Schock. Die anfangs gebildete Haut ist sehr dünn (dünnere Filme werden hergestellt durch weniger durchlässige Zusammensetzungen), so daß sie unwesentlich den Widerstand des Gewebes gegen Durchdringung der Lösung erhöht. Es wird angenommen, daß die schnelle Flächen-Koagulation den osmotischen Schock vermindert ohne unerwünschtes gleichzeitiges Erhöhen des hydraulischen Drucks bei Injektion.
Typische wäßrige Lösungen mit derartigem Koagulations-Verhalten sind Zusammensetzungen von hoch-hydrophoben Multiblock-Copolymeren von Acrylnitril, gemischt mit Polyacrylnitril gem. US-PS 4,379,874, gelöst in DMSO. Ein anderes Beispiel ist ein Gemisch von hydrophilem Vinylalkohol/Vinylacetat - Copolymer mit Polyvinylacetat. Die Lösungen obiger Zusammensetzung können verdünnt werden mit Wasser, so daß die Viskosität der Lösung die bevorzugten Werte (vgl. oben) nicht übersteigt und die Polymer-Abscheidung in der Lösung nicht stattfindet. Die Verdünnung mit Wasser beschleunigt die Haut-Bildung und vermindert weiter osmotischen Schock.

Beispiel 1

Multiblock-Acrylnitril-Hydrogel wurde hergestellt durch teilweise Hydrolyse von Polyacrylnitril (MG = 150.000), gelöst in einem Gemisch von Schwefel- und Phophor-Säure bei 35ºC. Nachdem der erwünschte Umsatz der Hydrolyse erreicht wurde, wurde die Polymer-Lösung extrudiert in Wasserüberschuß, und das koagulierte Hydrogel wurde gründlich gewaschen und dann getrocknet. Trockenes Polymer wurde in DMSO gelöst zu 10 Gew.-% Lösung, als dünne Folie gegossen und mit Wasser koaguliert. Nach gründlichem Waschen enthielt das Hydrogel 90 Gew.-% Wasser. Abschnitte des Hydrogel-Films wurden getränkt in DMSO, verdünnt mit Wasser auf 100 %, 75 % und 25 % DMSO. Dann wurden 0,5 g - Abschnitte des DMSO-gequollenen Gels implantiert subkutan in den Abdomen von Ratten durch einen kleinen Hauteinschnitt. Haut-Reaktion wurde beobachtet zweimal täglich an 3 Tagen, wobei für die histologische Auswertung Proben entnommen wurden.
Das Multiblock-Hydrogel wurde auch in DMSO gelöst zu Lösungen von 5 und 10 Gew.-% Polymer.
Poly(2-hydroxyethylmethacrylat (PHEMA)), hergestellt durch Polymerisation hoch-gereinigten Monomers, wurde gelöst in DMSO zu einer 10 Gew.-% - Lösung.
Diese Lösungen wurden subkutan injiziert in den Abdomen von Ratten in Volumina von 0,1-0,5 ml.
Zur Kontrolle wurde DMSO unverdünnt und verdünnt mit Wasser zu 75, 50 und 25 Vol.-% DMSO in den Abdomen von Ratten injiziert ( 0,5 ml subkutan).
Die Ergebnisse waren:
1. DMSO, aufgenommen im Hydrogel, verursachte keine nachteilige Reaktion, sogar mit unverdünntem DMSO.
2. Die 10 %-ige Lösung des gleichen Polymers in DMSO verursachte eine starke Rötung (Erythem) und Gewebe-Reaktion bei Injektionen von Volumina von 0,2 ml oder mehr.
3. Die 5 %-ige Lösung desselben Polymers in DMSO verursachte mildes Erythem und minimale Gewebe-Reaktion um ein homogenes Hydrogel-Implantat.
4. Die 10 %-ige Lösung von PHEMA in DMSO verursachte kein Erythem und minimale Gewebe-Reaktion um das spongiose Hydrogel.
5. Injektion von DMSO bei einer Konzentration von 75 % oder 100 % verursachte starkes Erythem und Gewebe-Reaktion, die zu Nekrose führte.
Daraus folgte, daß das Polymer das Gewebe vor Lösungsmittel-Schock schützt; wobei die untere Lösungs-Viskosität erwünscht ist (PHEMA und 5 % gegenüber 10 % Konzentration Acryl-Hydrogel) zur Vermeidung vor Nebenwirkungen des hydraulischen Drucks aufgrund der Injektion.

Beispiel 2

Das Multiblock-Copolymer von Acrylnitril und Acrylamid wurde hergestellt gemäß Beispiel 1 bei 30ºC. Der untere Umsatz der Hydrolyse bewirkte einen Gleichgewichts-Wasser-Gehalt 55 Gew.-%. 10 Gew.-Teile Copolymer wurden gelöst in 90 Gew.-Teilen DMSO.
Die Lösung wurde benutzt in verschiedenen Versuchen mit den folgenden Ergebnissen:
1. 0,5 ml Lösung wurde injiziert in das Gebärmutterhorn einer weiblichen Ratte durch die Gebärmutterwand. Die Lösung erstarrte zu einem festen, jedoch biegsamen Hydrogel-Bolus, der die Tuba uterina sperrte (und so reversible Sterilität verursachte). Histologische Prüfung nach 7, 33 und 42 Tagen zeigte keine sichtbare Reizung der Mucosa oder kein Einreißen der Epithel-Auskleidung.
2. Dieselbe Polymer-Lösung wurde in Hunde-Leber injiziert durch mehrere Injektionen von jeweils 0,5 ml. Das Hydrogel erstarrte im weichen Leber-Gewebe, um eine Schranke zu bilden an einem der Lappen. Eine Lobotomie wurde dann ausgeführt ohne wesentliche Blutung, und die resezierte Leber heilte ohne postoperative Komplikationen.
3. Dieselbe Lösung wurde in mehrfachen Dosen von jeweils 0,2-0,5 ml in den gerissenen Muskel eines Kaninchens (verwundet durch Gewehrschuß) injiziert. Das Hydrogel erstarrte im Gewebe und Blutung wurde unterbunden. Die nachfolgende Heilung verlief ohne Komplikationen.
4. Dieselbe Lösung wurde subkutan in den Abdomen von Ratten injiziert in Dosen von 0,1-0,5 ml. Die 0,1 ml - Injektion verursachte ein Erythem, während Dosen von 0,2 und höher ein starkes Erythem verursachten und die gleiche lokale Gewebe-Nekrose.
Diese Ergebnisse zeigen, daß schnelle Koagulation und viskose Polymer-Lösungen geeignet sind für Injektionen in innere Körper-Höhlen und weiche und/oder blutende Gewebe, jedoch weniger geeignet für Injektionen in festere Gewebe wie Haut.

Beispiel 3

Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) (PHEMA), MG = 90.000, wurde hergestellt durch Polymerisation gereinigter Monomer (HEMA)-Lösung in Wasser durch einen Hydrogenperoxid-Initiator. Das Polymer wurde gereinigt durch Wiederausfällen aus alkoholischer Lösung in Ether und getrocknet. 10 Gew.-Teile PHEMA wurden gelöst in 90 Gew.-Teilen 50 %-iges wäßriges Ethanol und injiziert subkutan (s.c.) und intradermal (i.d.) in den Abdomen einer Ratte, eines Kaninchens und eines Schweins.
Die injizierten Volumina bis zu 0,2 ml s.c. und 0,1 ml i.d. verursachten kein Erythem und nur vernachlässigbare Gewebe-Reaktion. Die Injektions-Stellen gingen langsam im Volumen zurück, bis sich ihre Größe nach einigen Stunden stabilisierte. Die maximale Quellung wurde für ca. 5 min-2 h beobachtet, als die Injektion noch sehr weich und halbflüssig war. Nach einigen Stunden wurde ein gut definiertes spongioses Implantat gebildet, das keine Gewebe- Reaktion verursachte. Das verringerte injizierte Volumen ist vorteilhaft für kosmetische Anwendungen, weil es Überkorrekturen verhindert.
Das Fehlen von Erythem und Gewebe-Reaktion zeigt die günstige Wirkung der Verdünnung des Lösungsmittels mit Wasser und die resultierende langsame Koagulation des Polymers.

Beispiel 4

Ein Copolymer von Acrylnitril (93 Mol-%) und Methacrylat (7 Mol-%), MG = 110.000, wurde hydrolysiert bei 30ºC in Lösung in einem Gemisch von Phosphor- und Schwefel-Säure. Sobald der erwünschte Umsatz der Hydrolyse erreicht war, wurde das Polymer durch Wasser koaguliert, gewaschen und getrocknet. Die Gleichgewichts-Quellung des Hydrogels war 93,5 Gew.-% Wasser.
Die folgenden zwei Lösungen wurden aus dem Hydrolysat hergestellt:
A) 10 Gew.-Teile Polymer wurden gelöst in 90 Gew.-Teilen 85 %-iger wäßriger DMSO.
B) 5 Gew.-Teile Hydrolysat und 0,5 Gew.-Teile Starter-Acrylnitril-Copolymer wurden gelöst in 95 Gew.-Teilen DMSO.
Lösung A hatte eine höhere Viskosität als Lösung B und koagulierte schnell zu klarem, weichen Gel bei Berührung mit Wasser.
Das End-Volumen des Gels war größer als das Volumen der Lösung. Lösung B bildete bei Berührung mit Wasser unmittelbar eine sehr dünne undurchsichtige "Haut" auf der Fläche, unter der noch Flüssigkeit war.
Die "Haut" war zunächst sehr weich und schwach, erhöhte jedoch gestuft die Dicke, bis die gesamte Lösung vollständig erstarrte zu einem undurchsichtigen, biegsamen Hydrogel. Das Volumen des End-Hydrogels war etwas kleiner als das der ursprünglichen Lösung.
Beide Lösungen A und B wurden injiziert s.c. dorsal und ventral bei Ratten.
Lösung A wurde gut toleriert bis zu 0,3 ml dorsal, bis zu 0,2 ml ventral, während Lösung B toleriert wurde bis zu 0,5 ml und 0,3 ml dorsal bzw. ventral. Das typische injizierte Volumen bei gesichtskosmetischer Anwendung beträgt bis zu 0,1 ml bei Einzel-Injektion.
Beide Lösungen A und B können geformt werden während einer gewissen Zeit nach Injektion durch milden Druck auf die Haut, was zeigt, daß mindestens ein Teil der injizierten Lösung noch flüssig ist. Lösung A erstarrte wesentlich schneller als Lösung B.

Claims

1. Physiologisch - verträgliche Polymer-Zusammensetzung

- für Injektion in Säuger,

bestehend aus

- einer Polymer-Verbindung, die

- ein wasserunlösliches, ungiftiges, unvernetztes

- Polymer oder Copolymer ist mit

- einem Löslichkeits-Parameter von ca.

- 9,2-15,5 (cal/ml)1/2 (36,0-65,0 (J/ml)1/2) und

- gelöst in wasserlöslichem, ungiftigem, polarem Lösungsmittel.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer-Verbindung

- unlöslich in Blut-Serum ist

- unter ca. 50ºC.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer-Verbindung

- unlöslich in Blut-Serum ist

- unter ca. 100ºC.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer-Verbindung

- löslich im Lösungsmittel ist

- unter 40ºC.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer -, Verbindung ausgewählt ist aus

- Polymeren und Copolymeren von Acrylnitril,

- Polyvinylacetat,

- Copolymeren von Polyvinylacetat,

- linearen oder leicht verzweigten Polymeren und Copolymeren von

- 2-Hydroxyethylacrylat und

- Methylacrylat,

- Poly(n-vinyliminocarbonyl),

- Polykondensaten und

- Polyaddukten.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer-Verbindung enthält

- mindestens 2 Gew.-% Nitril-Gruppen.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer-Verbindung ist

- ein Copolymer von Acrylnitril mit

- Acrylamid,

- N-substituiertem Acrylamid,

- Acrylhydrazid,

- N-substituiertem Acrylhydrazid,

- Acryl-Säure,

- Acryl-Säure-Salzen,

- Glutarimid oder

- Vinylsulfonat.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß

- das Acrylonitril-haltige Copolymer herstellbar ist durch

- partielle säure-katalysierte Hydrolyse eines Polymers mit

- mindestens 85 Mol-% Acrylnitril-Einheiten.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß

- das Copolymer von Polyvinylacetat ist

- Poly(Vinylacetatco-vinylalkohol).

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

- das Lösungsmittel besitzt

- ein Molekulargewicht unter ca. 200 und

- mindestens mäßiges Wasserstoff-Brückenbindungs-Vermögen.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß

- das Lösungsmittel ist

- Dimethylsulfoxid (DMSO),

- Glycerin,

- Glycerinmonoacetat,

- Glycerindiacetat (Diacetin),

- Methanol,

- Ethanol,

- Propanol,

- Isopropanol,

- cyclisches Ethylencarbonat,

- cyclisches Propylencarbonat,

- Dimethylformamid,

- Tetramethylensulfoxid,

- N-N-Diethylacetamid,

- N-N-Dimethylacetamid,

- Ethylenglykol,

- Propylenglykol,

- Triethylenglykol oder

- Diethylenglykol und

- Gemische davon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß

- daß Lösungsmittel ist

- DMSO.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

- die Polymer -, Verbindung in einer Konzentration vorliegt von

- 0,1-50 Gew.-%.