DE3443507A1 - USE OF PURIFIED LIPOPOLYSACCHARIDES AND THEIR DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Purified lipopolysaccharides and their derivatives for anti-infections prophylaxy in surgical operations on risk patients in combination with non-steroidal antiphlogistics, antibiotics and chemotherapeutics. Lithium salts of these substances have proved their particular merit.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die neuartigeThe present invention is the novel

Verwendung von gereinigten Lipopolysacchariden und deren Derivaten.Use of purified lipopolysaccharides and their derivatives.

Die prophylaktische Anwendung von Antibiotika und Chemotherapeutika bei operativen Eingriffen hat in den vergangenen Jahren die Rate der postoperativen Infektionen und tödlichen Komplikationen erheblich gesenkt.The prophylactic use of antibiotics and chemotherapy drugs In recent years, the rate of postoperative Infections and fatal complications are significantly reduced.

Aus einer Analyse von Baum et al., City University New York (New Engl.J.med. 305 : 14:795 - 799, 1981) an einem großen Patientengut geht hervor, daß die Infektionen von 36% auf 22% und die Todesfälle von 11,2% auf 4,5% zurückgingen, wenn die Patienten eine antimikrobielle Prophylaxe vor der Operation erfuhren. Shnliche Befunde sind in den letzten Jahren auch im europäischen Schrifttum beschrieben worden.From an analysis by Baum et al., City University New York (New Engl.J.med. 305: 14: 795-799, 1981) on a large patient population shows that the infections from 36% to 22% and deaths decreased from 11.2% to 4.5% when the patients received antimicrobial prophylaxis prior to surgery. Similar findings are has also been described in European literature in recent years.

An einem tierexperimentellen Modell bei der Maus, welches die Situation beim operierten Patienten simmuliert, konnte nun überraschend gefunden werden, daß die durch die zusätzliche prophylaktische Gabe von geringen Dosen von Lipopolysacchariden oder geeigneten Derivaten die Wirkung von Antibiotika erheblich verbessert und damit die Todesrate drastisch gesenkt werden kann.Using an animal model with the mouse, which the situation simulated in the operated patient, it has now surprisingly been found that through the additional prophylactic administration of small doses of lipopolysaccharides or suitable derivatives significantly improves the effect of antibiotics and thus the death rate can be drastically reduced.

Durch Untersuchungen an Zellkulturen vom menschlichen Endothel, dem Hauptangriffspunkt infektiöser Toxine, konnte gezeigt werden, daß diese im Tierversuch erhobene Befunde mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auch für den Menschen gelten.Through studies on cell cultures of the human endothelium, the The main point of attack of infectious toxins has been shown to be in animal experiments Findings obtained with a probability bordering on certainty also for humans are valid.

Damit wird die Möglichkeit eröffnet, daß die auch heute noch zu beklagenden Infektionen und Todesfälle nach operativen Eingriffen deutlich reduziert werden können, wenn zur Prophylaxe mit Antibiotika und Chemotherapeutika die Vorbehandlung mit einer geringen Dosis eines Lipopolysaccharids bzw. eines geeigneten Derivates hinzukommt.This opens up the possibility that those still to be deplored today Infections and deaths after surgical interventions are significantly reduced can if the pretreatment for prophylaxis with antibiotics and chemotherapy drugs with a low dose of one Lipopolysaccharide or a suitable one Derivatives is added.

Es wurde weiterhin gefunden, daß Unverträglichkeitserscheinungen in Folge der Applikation von Lipopolysaccharid bzw. deren Derivaten durch die Applikation von nicht-steroidalen Antiphlogistika gemildert oder sogar beseitigt werden können. Als besonders geeignet hat sich hierbei Indometacin erwiesen, welches nicht nur die unerwünschten Nebenwirkungen günstig beeinflußt, sondern überraschender Weise auch die erwünschte Infektionsprophylaxe des Lipopolysaccharids deutlich verbessert.It was also found that intolerance symptoms in Result of the application of lipopolysaccharide or its derivatives through the application can be mitigated or even eliminated by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Indomethacin has proven to be particularly suitable here, and not only the undesirable side effects favorably influenced, but surprisingly the desired infection prophylaxis of the lipopolysaccharide is also significantly improved.

Die bisher in der Literatur beschriebenen Lipopolysaccharide liegen zumeist als Natriumsalze vor. Es wurde nun gefunden, daß die die Abwehrmechanismen fördernden Eigenschaften der Lipopolysaccharide und ihre Derivate noch verbessert werden können, wenn statt der Natriumsalze die entsprechenden Lithiumsalze verwendet werden.The lipopolysaccharides described so far in the literature lie mostly as sodium salts. It has now been found that the defense mechanisms promoting properties of lipopolysaccharides and their derivatives are improved can be used if the corresponding lithium salts are used instead of the sodium salts will.

Entsprechendes gilt für die Antiphlogistika, wenn z.B.The same applies to anti-inflammatory drugs, if e.g.

anstatt des bisher üblichen Natriumsalzes des Indometacins, das Lithiumsalz eingesetzt wird.instead of the previously common sodium salt of indomethacin, the lithium salt is used.

Lipopolysaccharide und geeignete Derivate wurden bisher zur Behandlung von Tumoren im Tierversuch und vereinzelt auch schon klinisch beim Menschen verwendet. Lithium-Verbindungen, insbesondere Lithiumkarbonat (Li2CO3) werden ebenfalls seit einiger Zeit mit Erfolg bei malignen Erkrankungen des Menschen zur Verbesserung des Immunsystems eingesetzt. Erfindungsgemäß lassen sich diese beiden Prinzipien besonders einfach und günstig miteinander kombinieren, wenn man die Lipopolysaccharide bzw. deren Derivate und/oder die Antibiotika, Chemotherapeutika, insbesondere Antiphlogistika in Form von Lithiumsalzen appliziert. Besonders bewährt hat sich das Lithiumsalz von Indometacin.Lipopolysaccharides and suitable derivatives have heretofore been used for treatment of tumors in animal experiments and occasionally also clinically used in humans. Lithium compounds, especially lithium carbonate (Li2CO3), have also been used since For some time with success in malignant diseases in humans to improve used by the immune system. According to the invention, these two principles particularly easy and cheap to combine with each other if you use the lipopolysaccharides or their derivatives and / or the antibiotics, chemotherapeutic agents, in particular anti-inflammatory agents in shape applied by lithium salts. Has particularly proven itself the lithium salt of indomethacin.

Lipopolysaccharide und deren Derivate sind beispielsweise beschrieben worden von Galanos-Lüderitz-Westphal, Zbl. Bakt. Hyg. I, Abt. Orig. A 243, 226-244 (1979).Lipopolysaccharides and their derivatives are described, for example by Galanos-Lüderitz-Westphal, Zbl. Bakt. Hyg. I, Dept. Orig. A 243, 226-244 (1979).

Dabei entstehen zunächst meist die freien Säuren. Appliziert wurden bisher meist die Natriumsalze. Die Lithiumsalze lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man die freien Säuren mit wässrigem Lithiumhydroxid neutralisiert (pH 6,8 bis 7,0), anschließend lyophylisiert zur Trockensubstanz oder zu einer isotonen Injektionslösung verarbeitet. Das Lithiumsalz des Indometacins kann in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem Indometacin mit wässrigem Lithiumhydroxid neutralisiert wird. Da Indometacin in wässrigen Lösungen instabil ist, wird das Lithiumsalz vorzugsweise in trockener Form gelagert und erst kurz vor der Injektion gelöst. Grundsätzlich ist es aber auch möglich, das Indometacin-Lithiumsalz in eine stabilisierende Suspension, Emulsion oder in Liposomen zu verarbeiten.In the process, the free acids are usually formed first. Applied so far mostly the sodium salts. The lithium salts can, for example, thereby prepare by neutralizing the free acids with aqueous lithium hydroxide (pH 6.8 to 7.0), then lyophilized to dry matter or to an isotonic one Solution for injection processed. The lithium salt of indomethacin can be used in a similar way Way to be prepared by neutralizing indomethacin with aqueous lithium hydroxide will. Since indomethacin is unstable in aqueous solutions, the lithium salt is preferred stored in dry form and only dissolved just before injection. Basically but it is also possible to use the indomethacin lithium salt in a stabilizing suspension, To be processed in emulsion or in liposomes.

Die erforderlichen Mengen an Lipopolysacchariden oder deren Derivaten sind außerordentlich gering. Die bisherigen Untersuchungen haben zum Ergebnis geführt, daß bereits 0,1 ßg dieser Produkte deutliche Wirksamkeit zeigen. Vorzugsweise verwendet wurden das hochgereinigte Lipopolysaccharid aus Salmonella abortus equi. Die Anwendung erfolgte vorzugsweise schon 2 bis 3 Tage vor der Operation. Vor und während der Operation wurden weiterhin die üblichen Chemotherapeutika und Antibiotika wie Metronidazol und Cephalosporine appliziert. Weiterhin wurde gefunden, daß bei der Behandlung von malignen Erkrankungen das bekannte Sanarelli-Shwartzman-Schema umgekehrt werden sollte. Danach wird erfin- dungsgemäß zunächst am 1. Tag intravenös injiziert und 24 Stunden später erfolgt eine weitere intratumorale Injektion. Die antitumorale Wirksamkeit ist dabei noch höher, wenn sowohl das Lipopolysaccharid als auch das Indometacin als Lithiumsalze appliziert werden.The required amounts of lipopolysaccharides or their derivatives are extremely small. The previous investigations have led to the result, that as little as 0.1 μg of these products are clearly effective. Preferably used the highly purified lipopolysaccharide from Salmonella abortus equi. The application preferably took place 2 to 3 days before the operation. Before and during the Surgery continued to use the usual chemotherapy drugs and antibiotics such as metronidazole and cephalosporins applied. It was also found that in the treatment the well-known Sanarelli-Shwartzman scheme can be reversed for malignant diseases should. Then invent Initially intravenously on the 1st day as required is injected and another intratumoral injection is given 24 hours later. the antitumor effectiveness is even higher when both the lipopolysaccharide as well as the indomethacin are applied as lithium salts.

9 In einem praktischen Beispiel wird das konkrete Vorgehen im folgenden erläutert: Ein Patient mit einem Karzinom des Dickdarms und zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. hohes Alter, Abwehrschwäche, Diabetes, Leber-Nieren-Schäden etc.) wird auf die Operation zur Entfernung des Tumors in bekannter Weise vorbereitet, indem er unter anderem vor und während der Operation bestimmte Chemotherapeutika z.B. Metronidazol und Antibiotika z.B. Cephalosporine erhält. Dazu erhält er erfindungsgemäß 2 bis 3 Tage vor dem Eingriff 0,1 ßg des hochgereinigten Lipopolysacchrids, vorzugsweise in der Lithiumform intravenös. 9 In a practical example, the concrete procedure is shown below explained: A patient with carcinoma of the colon and additional risk factors (e.g. old age, immune deficiency, diabetes, liver-kidney damage, etc.) is raised the operation to remove the tumor prepared in a known manner by having Among other things, certain chemotherapeutic agents, e.g. metronidazole, before and during the operation and antibiotics such as cephalosporins. To this end, according to the invention, he receives 2 to 3 days before the procedure 0.1 μg of the highly purified lipopolysaccharide, preferably in the lithium form intravenously.

Offensichtlich wird durch diese Anwendung der natürliche Abwehrmechanismus des Patienten gesteigert, und zwar sowohl gegen infektiöse als auch maligne Erkrankungen. Diese Therapie empfiehlt sich somit besondere bei Risikopatienten. Es ist jedoch nicht auszuschließen, daß bei entsprechender Bewährung diese Therapie eine breitere Anwendung findet.Obviously, this application becomes the natural defense mechanism of the patient, both against infectious and malignant diseases. This therapy is particularly recommended for high-risk patients. However, it is it cannot be ruled out that this therapy may be a broader one if it has proven its worth Applies.

Die Applikation der Substanzen kann somit getrennt oder als Gemisch erfolgen. Die Applikation kann intravenös oder intratumoral erfolgen. Die Dosis der Lipopolysaccharid-Komponente hängt von der Wirksamkeit und Toxizität ab und liegt z.B. bei Lipopolysaccharid-Natrium oder Lithium aus Salmonella abortus equi zwischen 0,1 und 1 ßg. Die Dosis für die Anitphlogistika-Verbindungen liegt zwischen 50 und 1000 mg. Die Wirkstoffe können im wässrigen Medium oder als Suspension in nicht wässrigen Vehikeln wie z.B. Erdnußöl mit oder ohne Zusatz von Aluminium-mono-stearat oder als Emulsion z.B.The substances can thus be applied separately or as a mixture take place. It can be administered intravenously or intratumorally. The dose the lipopolysaccharide component depends on the effectiveness and toxicity and lies e.g. in lipopolysaccharide sodium or lithium from Salmonella abortus equi between 0.1 and 1 µg. The dose for the anti-inflammatory compounds is between 50 and 1000 mg. The active ingredients can be in aqueous medium or as Suspension in non-aqueous vehicles such as peanut oil with or without the addition of Aluminum monostearate or as an emulsion e.g.

mit Pflanzenölen und geeigneten Phosphatiden z.B. Sojaphosphatiden oder in sogenannten Liposomen verarbeitet zur Anwendung kommen.with vegetable oils and suitable phosphatides e.g. soy phosphatides or processed in so-called liposomes are used.

Claims (4)

Verwendung von gereinigten Lipopolysacchariden und deren Derivaten Patentansprüche 1. Verwendung von gereinigten Lipopolysacchariden und deren Derivaten zur antiinfektiösen Prophylaxe bei operativen Eingriffen bei Risikopatienten in Kombination mit nicht-steroidalen Antiphlogistika, Antibiotika und Chemotherapeutika. Use of purified lipopolysaccharides and their derivatives Claims 1. Use of purified lipopolysaccharides and their derivatives for anti-infectious prophylaxis during surgical interventions in high-risk patients in Combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs, antibiotics and chemotherapy drugs. 2. Verwendung von gereinigten Lipopolysacchariden und deren Derivaten sowie nicht-steroidalen Antiphlogistika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lithiumsalze vorliegen.2. Use of purified lipopolysaccharides and their derivatives and non-steroidal anti-inflammatory drugs according to claim 1, characterized in that that they exist as lithium salts. 3. Verwendung von Derivaten von gereinigten Lipopolysacchariden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid A, das Monophosphoryl-Lipid A oder das Hydroxymethylderivat eingesetzt wird.3. Use of derivatives of purified lipopolysaccharides according to Claim 1, characterized in that the lipid A, the monophosphoryl lipid A or the hydroxymethyl derivative is used. 4. Lithiumsalze von gereinigten Lipopolysacchariden, ihren Derivaten und nicht-steroidalen Antiphlogistika.4. Lithium salts of purified lipopolysaccharides, their derivatives and non-steroidal anti-inflammatory drugs.