DE3435516A1 - MASSES FOR VESICLE TRAINING - Google Patents
MASSES FOR VESICLE TRAININGInfo
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Description
1A-4766
FP-KS-1331A-4766
FP-KS-133
KAO CORPORATION Tokyo, JapanKAO CORPORATION Tokyo, Japan
Massen zur Ausbildung von VesikelnMasses for the formation of vesicles
Die Erfindung betrifft Massen zur Ausbildung von Vesikeln, und zwar insbesondere solche Massen, welche in der Lage sind, Vesikel auszubilden, die über einen langen Zeitraum stabil sind.The invention relates to masses for the formation of vesicles, and in particular those masses which are capable of are to form vesicles that over a long period of time are stable.
Bekanntermaßen bilden Phospholipide, insbesondere Lecithin, welche wichtige Bestandteile der Biomembran darstellen, in Wasser doppelschichtige, hohle Vesikel oder Bläschen aus, welche als Liposom bezeichnet werden. Bei diesem Liposom handelt es sich um eine hohle, lipid-doppelschichtige Kugelstruktur, welche in ihrem Lumen verschiedene chemische Substanzen enthalten kann und somit hinsichtlich ihrer Struktur eine enge Ähnlichkeit mit roten Zellen aufweist. Das Liposom ist daher unter diesem GesichtspunktIt is known that phospholipids, especially lecithin, which are important components of the biomembrane, form double-layered, hollow vesicles or vesicles in water called liposomes. With this one Liposome is a hollow, lipid bilayer Spherical structure, which can contain various chemical substances in its lumen and thus with regard to their structure closely resembles red cells. The liposome is therefore from this point of view
als ein Modell der roten Zelle oder als ein Zellularmodell untersucht worden und spielt allgemein bei Untersuchungen der Biomembran eine wichtige Rolle.as a red cell model or as a cellular model has been studied and generally plays an important role in studies of the biomembrane.
In den letzten Jahren hat man dem Liposom als ein in vivo-Träger von Arzneimitteln Beachtung geschenkt. So kann insbesondere das Liposom, welches in der Lage ist, verschiedene chemische Substanzen in seinem Lumen zu enthalten, als eine Art Kapsel angesehen werden. Es wurde berichtet, daß bei der Verabreichung eines Arzneimittels, welches zuvor in das Liposom eingeschlossen wurde, der in vivo-Metabolismus des Arzneimittels unterdrückt wird und das Arzneimittel in dem lebenden Körper über einen längeren Zeitraum erhalten bleibt, was zu einer Verlängerung seiner medizinischen Wirksamkeit führt (siehe beispielsweise FEBS Letters, Band 36, Nr. 3, Seite 292, 1973). Ferner werden Nebeneffekte des Arzneimittels, z.B. allergische Reaktionen unterdrückt (siehe beispielsweise FEBS Letters, Band 45, Nr. 1, Seite 71, 1974). Darüber hinaus ändert sich die Verteilung des Arzneimittels in den verschiedenen Organen (siehe beispielsweise Eur.J. Biochem., Band 47, Seite 179, 1974).In recent years, the liposome has been used as an in vivo vehicle attention paid to pharmaceuticals. In particular, the liposome, which is capable of different containing chemical substances in its lumen can be regarded as a kind of capsule. It was reports that when a drug which has been previously entrapped in the liposome is administered, the in vivo metabolism of the drug is suppressed and the drug is retained in the living body for a long period of time, resulting in a prolongation its medical effectiveness (see, for example, FEBS Letters, Volume 36, No. 3, Page 292, 1973). In addition, side effects of the drug, e.g. allergic reactions, are suppressed (see for example FEBS Letters, Vol. 45, No. 1, Page 71, 1974). In addition, the distribution of the drug changes in the various organs (see, for example, Eur.J. Biochem., Volume 47, page 179, 1974).
Das Liposom zeigt somit gute Eigenschaften als in vivo-Träger von Arzneimitteln. Insbesondere seine Fähigkeit, die Verteilung des Arzneimittels in den Organen zu ändern, ermöglicht es, eine selektive Wirkung auf die erkrankten Organe zu erreichen. Diese Eigenschaft hat als sog. Target-Effekt mit Liposom Beachtung gefunden. So haben beispielsweise die meisten Anti-Krebsmittel Nebenwirkungen, da sie nicht nur auf die Krebszellen wirken, sondern auch auf gesunde, normale Zellen. Falls es nun möglich wäre, ein Anti-Krebsmittel in selektiver Weise auf krebsartige Zellen einwirken zu lassen, indem manThe liposome thus exhibits good properties as an in vivo carrier of medicines. In particular, its ability to change the distribution of the drug in the organs, makes it possible to achieve a selective effect on the diseased organs. This property has as so-called target effect with liposome received attention. So For example, most anti-cancer drugs have side effects, as they do not only affect the cancer cells, but also on healthy, normal cells. If it were now possible, use an anti-cancer drug in a selective manner to act on cancerous cells by
es nach seiner Einverleibung in ein Liposom verabreicht, könnte diese Art der Verabreichung äußerst nützlich sein. In der Praxis haben einige Versuche zu guten Ergebnissen geführt (siehe beispielsweise Collection of Summaries of Lectures to the Meeting of the Japanese Cancer Society, Seite 8, 1976).administered after it has been incorporated into a liposome, this mode of administration could be extremely useful. In practice, some attempts have led to good results (see, for example, the Collection of Summaries of Lectures to the Meeting of the Japanese Cancer Society, p. 8, 1976).
Andererseits kann man ein zweckentsprechendes, leitfähiges Material, wie ein Alkylamin, in die doppelschichtige Portion einbetten, während man eine photoreduktive Substanz, wie Kupfer(II)-ionen, in die interne Flüssigkeit des Liposome placiert und eine photo-oxidative Substanz, wie Ascorbinsäure, in die externe Flüssigkeit des Liposome Falls anschließend ein derartiges Liposom mit Licht bestrahlt wird, ist es möglich, spezielle Typen von Ionen aus der externen in die interne Flüssigkeit zu kondensieren, und zwar in Abhängigkeit von der Eigenschaft des leitfähigen Materials, das in der doppelschichtigen Membran eingebettet ist. Beispielsweise kann man auf diese Weise eine Rohstoffgewinnung durchführen, indem man spezifische Typen von Elementenionen aus Meerwasser isoliert.On the other hand, a suitable conductive material, such as an alkylamine, can be incorporated into the double layer Embed portion while using a photoreductive substance, like copper (II) ions, placed in the internal fluid of the liposome and a photo-oxidative substance, such as ascorbic acid, into the external liquid of the liposome. If such a liposome is then irradiated with light it is possible to condense special types of ions from the external to the internal liquid, depending on the property of the conductive material in the double-layer membrane is embedded. For example, you can extract raw materials in this way by using specific Types of element ions isolated from sea water.
Das Liposom wird somit zu einer epochemachenden, neuen Technik führen, beispielsweise bei der Verabreichung von Arzneimitteln. Die zur Ausbildung des Liposome befähigten Phospholipide sind jedoch aufgrund der Tatsache, daß es sich dabei um vom lebenden Körper stammende Substanzen handelt, großen Beschränkungen hinsichtlich ihrer chemischen Struktur unterworfen. Es bestehen somit Nachteile dadurch, daß verschiedene Funktionen nur schwierig zu verwirklichen sind und die Substanzen eine relativ schlechte chemische Stabilität aufweisen.The liposome will thus lead to an epoch-making, new technology, for example in the administration of Medicinal products. The phospholipids capable of forming the liposome, however, are due to the fact that these are substances derived from the living body, with great chemical restrictions Subject to structure. There are thus disadvantages in that various functions are difficult to achieve can be realized and the substances have a relatively poor chemical stability.
Um derartige Beschränkungen bei dem Phospholipid-Liposom zu eliminieren, sind in jüngster Zeit Untersuchungen durch-To avoid such limitations in the phospholipid liposome to eliminate, investigations have recently been carried out
geführt worden, um Vesikel vom Liposom-Typ aus synthetischen, oberflächenaktiven Mitteln (im folgenden auch einfach als "Tenside" bezeichnet) auszubilden. Es wurden bisher verschiedene Arten von Tensiden mit der Fähigkeit zur Ausbildung von Vesikeln gefunden. Derartige Tensid-Vesikel weisen eine der Liposom-Struktur ähnliche, doppelschichtige, hohle, vesikelförmige Struktur auf und können somit als Arzneimittelträger der oben erwähnten Art eingesetzt werden.made liposome-type vesicles from synthetic, Form surface-active agents (hereinafter also simply referred to as "surfactants"). There have been so far different types of surfactants have been found with the ability to form vesicles. Such surfactant vesicles have a double-layered, hollow, vesicle-shaped structure similar to the liposome structure and can thus used as a drug carrier of the type mentioned above will.
Die bekannten Vesikel aus oberflächenaktiven Mitteln werden jedoch alle hergestellt, indem man Tenside in Wasser dispergiert und die Dispersion bestrahlt, beispielsweise mit Ultraschallwellen. Da die resultierende, vesikelförmige Struktur instabil ist, können die Vesikel nicht über einen längeren Zeitraum erhalten werden. Insbesondere wenn die erfindungsgemäß eingesetztenDialkyldimethylammoniumsalze verwendet werden, um Vesikel nach dem oben beschriebenen, bekannten Verfahren zu erhalten, bricht die vesikelförmige Struktur innerhalb weniger Tage zusammen, wobei die Vesikel-Lösung trübe wird oder geliert.However, the known vesicles from surfactants are all made by adding surfactants in water dispersed and the dispersion irradiated, for example with ultrasonic waves. Because the resulting, vesicular-shaped If the structure is unstable, the vesicles cannot be maintained over a long period of time. In particular when the dialkyldimethylammonium salts used according to the invention used to obtain vesicles by the known method described above the vesicle-shaped structure collapses within a few days, with the vesicle solution becoming cloudy or gelling.
Um die Tensid-Vesikel als Arzneimittelträger oder für andere Verwendungszwecke zu nutzen, wäre es somit von-wesentlicher Bedeutung, die Stabilität zu verbessern, und es besteht somit ein großer Bedarf, eine Technologie zu entwickeln, mit der eine solche Verbesserung erreicht werden kann.Thus, it would be more essential to use the surfactant vesicles as a drug carrier or for other uses Significance to improve the stability, and there is thus a great need for a technology develop with which such an improvement can be achieved.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Vesikel zu erhalten, welche über einen langen Zeitraum stabil sind. Es wurde festgestellt, daß man Vesikel mit guter Langzeitstabilität aus einem System erhalten kann, welches einen speziellen TypExtensive studies have been carried out by the inventors with the aim of obtaining vesicles which are stable over a long period of time. It was found that you can get vesicles with good long term stability a system which is of a particular type
eines quateraären Ammoniumsalzes mit der Fähigkeit zur Ausbildung von Vesikeln, eine bestimmte Art eines oberflächenaktiven Mittels und Wasser umfaßt. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Untersuchungen.of a quaternary ammonium salt with the ability to Formation of vesicles, a certain type of surface-active Medium and water included. The present invention is based on these studies.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Masse für Vesikel zu schaffen, welche die folgenden beiden Bestandteile (A) und (B) umfaßt, wobei das Gewichts verhältnis der Bestandteile (A) und (B) im Bereich von 100:1 bis 100:100 liegt.It is the object of the invention to provide a mass for vesicles create, which comprises the following two components (A) and (B), the weight ratio of the components (A) and (B) ranges from 100: 1 to 100: 100.
(A) Ein quaternäres Ammoniumsalz vom zweikettigen Typ der allgemeinen Formel (I)(A) A two-chain type quaternary ammonium salt represented by the general formula (I)
1 *3 1 * 3
R2 R4 R 2 R 4
(D(D
Dabei bedeuten:Mean:
R1 und Rp eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen,R 1 and Rp a hydrocarbon group with 10 to 24 carbon atoms,
R, und R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe undR, and R ^ a hydrocarbon group or Hydroxy hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group and
X ein Anion, das als Gegenion des quaternären Ammoniumions dient.X is an anion that serves as a counterion to the quaternary ammonium ion.
(B) Ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der Formeln (a) bis (q):(B) One or more surface-active agents selected from the group of compounds of the formulas (a) to (q):
- jfe ""- jfe ""
θ (a)θ (a)
R6O(AO)nHR 6 O (AO) n H.
R6YO^)-O(AO)nH HO (AO)ρ (C3H6O)q(AO)rHR 6 YO ^) - O (AO) n H HO (AO) ρ (C 3 H 6 O) q (AO) r H
H O(AO)mHHO (AO) m H
CH2OCOR6 CH 2 OCOR 6
I
HOH2C-C-CH2OH (f)I.
HOH2C-C-CH2OH (f)
CH2OHCH 2 OH
R6COO(AO)nR10 (9)R 6 COO (AO) n R 10 (9)
CH2OR6 CH 2 OR 6
CH2ORi2 CH2OOCR7CH 2 ORi2 CH2OOCR7
CH2OR9CH2OR9
CH2O(AO)1COR6
1
CHO(AO)1nH I
CH2O(AO)nHCH 2 O (AO) 1COR6 1
CHO (AO) 1n H I
CH 2 O (AO) n H
R6/R 6 /
MAO)nHMAO) n H
AOHAOH
■AOH■ AOH
R15-N-) O IR 15 -N-) O I.
R3R3
O R4O R4
R15-N®-(A)tCOOe (o) R 15-N®- (A) t COO e (o)
Rl 7Rl 7
Rl5NH(A)tC00M (p)Rl5NH (A) t C00M (p)
Rl 6Rl 6
-(A)tS03 e (q)- (A) t S0 3 e (q)
Rl7Rl7
Dabei bedeuten:Mean:
Rc eine Kohlenwasserstoff- oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,Rc is a hydrocarbon or hydroxy hydrocarbon group with 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group,
Rg eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 8 bis 36 Kohlenstoffatomen, Rg is a hydrocarbon group with 8 to 36 carbon atoms,
Ry eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 23 Kohlenstoffatomen ,Ry is a hydrocarbon group having 5 to 23 carbon atoms ,
R8, Rg und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R8 und Rg beide in einem Molekül enthalten sind,mindestens einer der Reste für ein Wasserstoffatom steht),R 8 , Rg and R 10 are a hydrogen atom or an acyl group with 6 to 24 carbon atoms (with the proviso that when R 8 and R g are both contained in one molecule, at least one of the radicals is a hydrogen atom),
R11 und R^p ei& Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoff gruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste für ein Wasserstoff atom steht),R 11 and R ^ p e i & hydrogen atom or a hydrocarbon group with 6 to 24 carbon atoms (with the proviso that at least one of the radicals stands for a hydrogen atom),
R1, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 9 bis 23 Kohlensto ffatomen,R 1 , a hydrocarbon group with 9 to 23 carbon atoms,
R1^ eine Kohlenwasserstoff- oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,R 1 ^ is a hydrocarbon or hydroxy hydrocarbon group with 1 to 24 carbon atoms or a benzyl group,
R15* R16 ^31^ R17 e*ne Kohlenwassers toff gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, R 15 * R 16 ^ 31 ^ R 17 e * ne hydrocarbon group with 1 to 24 carbon atoms,
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A is an alkylene group with 2 to 4 carbon atoms,
M ein Alkalimetallion, Monoethanolammoniumion, Diethanolammoniumion oder Triethanolammoniumion, 1, m und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 150, p, q und r eine ganze Zahl von 1 bis 150, t eine ganze Zahl von 1 bis 4,M is an alkali metal ion, monoethanolammonium ion, diethanolammonium ion or triethanolammonium ion, 1, m and η O or an integer from 1 to 150, p, q and r an integer from 1 to 150, t an integer from 1 to 4,
X® wie oben definiert.X® as defined above.
Es ist bereits bekannt, daß quaternäre Ammoniumsalze vom zweikettigen Typ, welche den Bestandteil (A) darstellen, Vesikel bilden. Dies wurde beispielsweise in den folgenden Druckschriften beschrieben: JA-OS 53-134784; in J. Am.Chem.Soc., Band 99, Seite 3860 (1977) und J.Colloid Interface Sei., Band 65, Nr. 1, Seite 155 (1978) sowie J.Am.Chem.Soc., Band 101, Seite 4030 (1979). Es war bisher jedoch nicht bekannt, daß die Vesikel durch Einverleibung des Bestandteils (B) in den Bestandteil (A) über einen langen Zeitraum stabil gehalten werden können. Dieses wurde erstmals von den Erfindern festgestellt.It is already known that quaternary ammonium salts of the two-chain type, which are component (A), Form vesicles. This has been described, for example, in the following documents: JA-OS 53-134784; in J. Am. Chem. Soc., Vol. 99, p. 3860 (1977) and J. Colloid Interface Sci., Vol. 65, No. 1, Page 155 (1978) and J.Am.Chem.Soc., Vol. 101, Page 4030 (1979). It was so far however, it is not known that the vesicles are formed by incorporation of component (B) into component (A) can be kept stable over a long period of time. This was first established by the inventors.
Beispiele für den Bestandteil (A) der Erfindung umfassen Didecyldimethylammoniumsalzm, Didodecyldimethylammoniumsalz, Ditetradecyldimethylammoniumsalz, Dihexadecyldimethylammoniumsalz, Dioctadecyldimethylammoniumsalz, Dieicosyldimethylammoniumsalz, Didecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz, Dodecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz, Ditetradecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz, Dihexadecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz, Dioctadecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz, Dieicosyl-N-hydroxyethyl-N-methylammoniumsalz und dergl. Hinsichtlich der Gegenionen des Bestandteils (A) bestehenExamples of the component (A) of the invention include didecyldimethylammonium salt, didodecyldimethylammonium salt, Ditetradecyldimethylammonium salt, dihexadecyldimethylammonium salt, Dioctadecyldimethylammonium salt, dieicosyldimethylammonium salt, Didecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt, Dodecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt, Ditetradecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt, Dihexadecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt, Dioctadecyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt, dieicosyl-N-hydroxyethyl-N-methylammonium salt and the like. With regard to the counter ions of the component (A)
keine kritischen Beschränkungen. Bevorzugt handelt es sich jedoch um Halogenionen, Methylsulfationen und Ethylsulfationen. no critical restrictions. However, they are preferably halogen ions, methyl sulfate ions and ethyl sulfate ions.
Die oberflächenaktiven Mittel, welche als Bestandteil (B) bei der praktischen Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, haben vermutlich eine Wirkung im Sinne einer Stabilisierung der Vesikel. Bei dem oben mit (a) bezeichneten oberflächenaktiven Mittel handelt es sich um ein kationisch aktives Mittel. Die mit (b) bis (m) bezeichneten Mittel sind nichtionisch aktive Mittel und die mit (n) bis (q) bezeichneten Mittel sind amphoterisch aktive Mittel. Bei diesen Bestandteilen (B) handelt es sich bei dem Alkylenoxid, das den nichtionisch aktiven Mitteln (b) bis (m) zugesetzt wurde, vorzugsweise um Ethylenoxid.The surfactants employed as component (B) in practicing the invention presumably have an effect in terms of stabilization the vesicle. The surface active agent indicated by (a) above is a cationic one active agent. The agents marked with (b) to (m) are non-ionically active agents and those with (n) Agents designated to (q) are amphoterically active agents. These components (B) are the Alkylene oxide which has been added to the nonionically active agents (b) to (m), preferably ethylene oxide.
Bei der erfindungsgemäßen Masse zur Ausbildung von Vesikeln ist das Mischungsverhältnis (Gewichtsverhältnis) der Bestandteile (A) und (B) wichtig und sollte im Bereich von 100:1 bis 100:100 liegen. Außerhalb des obigen Bereichs werden keine Vesikel gebildet oder die gebildeten Vesikel sind instabil.In the mass according to the invention for the formation of Vesicles, the mixing ratio (weight ratio) of components (A) and (B) is important and should be in the Range from 100: 1 to 100: 100. Outside the above range, no vesicles are formed or the formed vesicles are unstable.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen,Vesikel bildenden Masse werden die Bestandteile (A) und (B) in Lösungsmitteln mit der Fähigkeit zur Auflösung beider Bestandteile aufgelöst. Anschließend wird gerührt, um eine einförmige Lösung zu erhalten, und das Lösungsmittel wird nach beliebigen, bekannten Verfahren entfernt.For producing the vesicle-forming according to the invention Components (A) and (B) are bulk in solvents with the ability to dissolve both components dissolved. It is then stirred to obtain a uniform solution and the solvent is added after any known procedures removed.
Um aus der so erhaltenen, erfindungsgemäßen, Vesikel bildenden Masse Vesikel zu erhalten, reicht es aus, die Vesikel bildende Masse in Wasser zu suspendieren und die Suspension einer Behandlung mit Ultraschall zu unterwerfen. Vesike!lösungen können, abgesehen von dem obigen Verfahren, auch dadurch erhalten werden, daß man beispielsweise die Vesikel bildende Masse in einem Lösungsmittel auflöst, welches in Wasser löslich ist, wie Ethanol, und die wäßrige Lösung heftig in Wasser einspritzt, oder nach einem Verfahren, bei dem die Vesikel bildende Masse unter Verwendung von wäßrigen Tensiden solubilisiert wird und Vesikel ausgebildet werden unter Entfernung des Tensids durch Dialyse.In order to form vesicle-forming from the thus obtained, according to the invention To obtain mass vesicles, it is sufficient to suspend the vesicle-forming mass in water and apply the suspension to subject to treatment with ultrasound. Apart from the above procedure, Vesike! Solutions can can also be obtained by, for example, dissolving the mass forming the vesicle in a solvent, which is soluble in water, such as ethanol, and violently injects the aqueous solution into water, or after a Process in which the vesicle-forming mass is solubilized using aqueous surfactants and Vesicles are formed with removal of the surfactant by dialysis.
Die aus der erfindungsgemäßen, Vesikel bildenden Masse hergestellte Vesikel-Lösung sollte vorzugsweise eine Konzentration von 1 bis 50 Gew.% (im folgenden einfach als % bezeichnet), insbesondere von 5 bis 30%, aufweisen. Falls die Konzentration 50% übersteigt, ist die Viskosität zu hoch, was zu Nachteilen bei der Herstellung und der Verwendung der Vesikel führen kann. Falls die Konzentration kleiner ist als 1%, treten bei der Herstellung und bei der Verwendung keine Schwierigkeiten auf. Die Kosten für den Transport und den Behälter der Vesikel-Lösung nehmen jedoch zu, was unwirtschaftlich ist.The forming of the present invention, vesicles vesicles mass solution prepared should preferably have a concentration of 1 to 50 wt.% (Hereinafter simply referred to as%), particularly from 5 to 30%, have. If the concentration exceeds 50%, the viscosity is too high, which can lead to disadvantages in the manufacture and use of the vesicles. If the concentration is less than 1%, there will be no difficulty in preparation and use. However, the costs for the transport and the container of the vesicle solution increase, which is uneconomical.
Das zuverlässigste Verfahren, das derzeit bekannt ist, um Vesikel in der auf diese Weise hergestellten Vesikel-Lösung festzustellen, ist ein elektronen-mikroskopisches Verfahren unter Verwendung einer negativen Anfärbtechnik. Die negative Anfärbtechnik ist ein Verfahren, bei dem die Elektronendichte der hydrophilen Einheiten des oberflächenaktiven Mittels, das zur Ausbildung von Vesikeln befähigt ist, gesteigert wird, und zwar mittels Phosphowolframsäure oder Uranylacetat. Dabei werden diese Einhei-The most reliable method currently known to remove vesicles in the vesicle solution produced in this way to be determined is an electron microscopic procedure using a negative staining technique. The negative staining technique is a process in which the electron density of the hydrophilic units of the surface-active Means capable of forming vesicles is increased, namely by means of phosphotungstic acid or uranyl acetate. These units are
ten schwarzgefärbt. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird die Ausbildung von Vesikeln durch mikroskopische Beobachtung festgestellt. Die Vesikel-Lösung mit einem Gehalt an Vesikeln ist transparent und hat eine gute Fließfähigkeit. Andererseits weist eine Lösung, in der die verwendeten Verbindungen keine Vesikel bilden, sondern vielmehr zu einer vielschichtigen Struktur führen, eine gelartige Konsistenz auf und ist opak mit einer sehr schlechten Fließfähigkeit. Bei dem Stabilitätstest der Vesikel (der im folgenden genauer erläutert wird) kann folglich die Stabilität einer Vesikel bildeneen Masse bewertet werden, indem man eine Vesikel-Lösung nach dem Ultraschall-Verfahren herstellt und die Transparenz und Fließfähigkeit der Lösung als Funktion der Zeit beobachtet. Eines der bekannten, zusätzlichen, einfachen Verfahren zur Feststellung von Vesikeln ist ein NMR-Verfahren. Die Relaxationszeit oder Breite der Absorptionslinie des H- oder ^C-NMRs der Vesikel unterscheidet sich stark von solchen Fällen, bei denen keine Vesikel vorliegen. So ist insbesondere beim Vorliegen von Vesikeln die Relaxationszeit verlängert mit einer engen, scharfen Absorptionslinien-Breite. In Fällen, bei denen keine Vesikel vorliegen, ist die Relaxationszeit kurz bei großer Absorptionslinien-Breite. Das Vorliegen der doppelschichtigen Struktur, die ein kennzeichnendes Merkmal der Vesikel darstellt, kann jedoch durch das NMR-Verfahren nicht direkt festgestellt werden. Daher sollte zur Sicherstellung der Anwesenheit von Vesikeln die Beobachtung durch ein Elektronenmikroskop durchgeführt werden.ten colored black. In the practice of the invention, the formation of vesicles by microscopic Observation noted. The vesicle solution containing vesicles is transparent and has a good flowability. On the other hand, a solution in which the compounds used do not form vesicles, but rather lead to a multilayered structure, a gel-like consistency and is opaque with a very poor flowability. In the stability test of the vesicle (which is explained in more detail below) can consequently the stability of a vesicle forming mass can be assessed by taking a vesicle solution after the mass Ultrasonic process and observes the transparency and flowability of the solution as a function of time. One of the known, additional, simple methods of detecting vesicles is an NMR method. The relaxation time or width of the absorption line of the H- or ^ C-NMRs of the vesicles are very different of those cases where there are no vesicles. This is the relaxation time in particular when vesicles are present elongated with a narrow, sharp absorption line width. In cases where there are no vesicles are present, the relaxation time is short with a large absorption line width. The presence of the bilayer structure, which is a distinguishing feature of the vesicle but cannot be directly determined by the NMR method. Therefore, to make sure the presence of vesicles the observation can be carried out through an electron microscope.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with the aid of examples.
Beispiel 1example 1
Es werden Vesikel bildende Massen hergestellt aus quaternären Ammoniumsalzen vom zweikettigen Typ und verschiedenen oberflächenaktiven Mitteln, wie sie in Tabelle 1 angegeben sind. Dabei werden die Bildung und die Stabilität der resultierenden Vesikel untersucht.Vesicle-forming masses are prepared from quaternary ammonium salts of the two-chain type and various surfactants as shown in Table 1. Thereby the education and the Investigated stability of the resulting vesicles.
10 g des jeweiligen quaternären Ammoniumsalzes vom zweikettigen Typ werden in Chloroform aufgelöst und 1 g des jeweiligen oberflächenaktiven Mittels wird zugemischt und gerührt, bis eine einförmige Lösung erhalten wird. Anschließend wird das Chloroform unter Verwendung eines Verdampfers entfernt, um ein Pulver der Vesikel bildenden Masse zu erhalten.10 g of the respective quaternary ammonium salt of the two-chain type are dissolved in chloroform and 1 g of des respective surfactant is mixed in and stirred until a uniform solution is obtained. Then the chloroform is removed using an evaporator removed to obtain a powder of the vesicle-forming mass.
10 g der resultierenden, Vesikel bildenden Masse in Form eines Pulvers werden mit 90 g Wasser vermischt und dann gerührt, um eine viskose, opake, gelartige Masse zu erhalten. Die gelartige Masse wird bei 600C gehalten und etwa 1 h einer Ultraschallbehandlung bei 100 W und 25 kHz unterworfen. Die resultierende Lösung wird durch ein Elektronenmikroskop beobachtet. Auf diese Weise wird die Bildung von Vesikeln festgestellt. Man bemerkt, daß die Lösungen, bei denen Vesikel ausgebildet wurden, im wesentlichen transparent und fließfähig sind.10 g of the resulting, vesicle-forming mass in the form of a powder are mixed with 90 g of water and then stirred in order to obtain a viscous, opaque, gel-like mass. The gel-like mass is kept at 60 ° C. and subjected to an ultrasound treatment at 100 W and 25 kHz for about 1 hour. The resulting solution is observed through an electron microscope. In this way the formation of vesicles is determined. It will be noted that the solutions in which vesicles have formed are essentially transparent and flowable.
Die auf diese Weise erhaltenen Vesikel-Lösungen werden 3 Monate in einem Thermostatraum von 2O0C aufbewahrt. Die Stabilität wird bewertet, indem man den Zustand der jeweiligen Lösung nach 3 Monaten mit dem Zustand der gleichen Lösung unmittelbar nach der Herstellung hinsichtlich Transparenz und Fließfähigkeit vergleicht. Die Bewertungs-The thus obtained vesicle solutions are stored for 3 months in a thermostat room of 2O 0 C. The stability is assessed by comparing the state of the respective solution after 3 months with the state of the same solution immediately after production with regard to transparency and flowability. The evaluation
standards für die Bildung und Stabilität der Vesikel sind wie folgt:standards for vesicle formation and stability are as follows:
A: Der Zustand nach der Aufbewahrung ist vollständig gleich wie der Zustand unmittelbar nach der Herstellung, wobei die Vesikel-Struktur perfekt erhaltengeblieben ist.A: The state after the storage is complete same as the condition immediately after manufacture, with the vesicle structure perfectly preserved is.
B: Verglichen mit der Lösung unmittelbar nach ihrer Herstellung wird lediglich eine geringfähige Zunahme der Viskosität festgestellt, während die Vesikelstruktur im wesentlichen perfekt erhaltengeblieben ist.B: Compared with the solution immediately after its preparation, there is only a slight increase the viscosity while the vesicle structure is substantially perfectly maintained.
C: Die Lösung hat an Viskosität zugenommen und weist eine beträchtliche Opazität auf, wobei die Vesikel-Struktur nur noch in geringem Maße existiert.C: The solution has increased in viscosity and has considerable opacity, with the vesicle structure only exists to a small extent.
D: Die Lösung, die unmittelbar nach der Herstellung vorlag, hat sich vollständig in einen gelierten und opaken Zustand umgewandelt, wobei keine Vesikel-Struktur mehr feststellbar ist.D: The solution that was present immediately after preparation has completely turned into a gelled and converted to an opaque state, with no vesicle structure being detectable.
*: Selbst bei Durchführung der Ultraschall-Behandlung werden keine Vesikel gebildet. *: No vesicles are formed even when the ultrasound treatment is carried out.
2Surfactant " 1 "
2
chloridDidecyldimethylammonium
chloride
chloridDidodecyldimethylammonium
chloride
niumchloridDitetradecyldimethylammo-
nium chloride
niumchloridDihexadecyldimethylammo-
nium chloride
niumchloridDio etade cyldimethylammo-
nium chloride
chloridDi-eicosyldimethylammonium
chloride
methvlammoniumchloridDidecyl-N-hydroxyethyl-N-
methylammonium chloride
Tabelle 1 (Fortsetzung) Didodecyl-N-hydroxyethyl-N- Table 1 (continued) Didodecyl-N-hydroxyethyl-N-
N-methylammoniumchloridDitetradecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium chloride
N-methylammoniumchloridDihexadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium chloride
N-methylammoniumchloridDioctadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium chloride
methylammoniumchloridDieicosyl-N-hydroxyethyl-N-
methylammonium chloride
ammoniumchloridDidecyl-N-benzyl-N-methyl-
ammonium chloride
ammoniumchloridDidodecyl-N-benzyl-N-methyl-
ammonium chloride
methylammoniumchloridDi tetrad cy1-N-benzy1-N-
methylammonium chloride
methylammoniumchloridDihexade cy1-N-benzyl-N-
methylammonium chloride
methylammoniumchloridDioctade cyl-N-benzy1-N-
methylammonium chloride
methylammoniiamchloridDi-eicosyl-N-benzyl-N-
methylammoniiamchloride
chloridDi-oleyldimethylammonixxBi-
chloride
methylammoniumchloridDi-oleyl-N-hydroxyethyl-N-
methylammonium chloride
ammoniumchloridDi-oleyl-N-benzyl-N-methyl-
ammonium chloride
1: ^ (CH2CH2O)1nH1: ^ (CH 2 CH 2 O) 1n H
^(CH2CH2O)nH (Ν,Ν-Dipolyoxyethylen-N-stearylamin, m + η = 20);^ (CH 2 CH 2 O) n H (Ν, Ν-dipolyoxyethylene-N-stearylamine, m + η = 20);
2: r2: r
CH-,CH-,
ClCl
(Trimethylstearylajmmoniumchlorid);(Trimethylstearylajmmonium chloride);
(Distearylaminimid).(Distearyl amine imide).
10 g des jeweiligen quaternären Ammoniumsalzes vom zweikettigen Typ, das in Tabelle 1 angegeben ist, werden in 90 g Wasser aufgelöst. Anschließend werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 Vesikel ausgebildet. Die Vesikel-Lösungen werden in einem thermostatisierten Raum von 200C 3 Monate aufbewahrt, um den Zustand nach der Aufbewahrung zu untersuchen. In allen Fällen der Verwendung der 21 quaternären Ammoniumsalze findet man, daß Vesikel gebildet werden. Nach der Aufbewahrung für .3 Monate waren die Lösungen jedoch geliert und opak, wobei ein Verlust der Vesikel-Struktur eingetreten war.10 g of each quaternary ammonium salt of the two-chain type shown in Table 1 is dissolved in 90 g of water. Then, following the method of Example 1, vesicles are formed. The vesicle solutions are stored in a thermostated room at 20 ° C. for 3 months in order to examine the state after the storage. In all cases where the 21 quaternary ammonium salts are used, it is found that vesicles are formed. However, after storage for .3 months, the solutions were gelled and opaque, with a loss of the vesicle structure.
Dioctadecyldimethylammoniumchlorid und die in Tabelle 2 angegebenen Tenside werden verwendet, um Massen für Vesikel nach dem Verfahren des Beispiels 1 herzustellen. Die Stabilität der aus den Massen erhaltenen Vesikel wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.Dioctadecyldimethylammonium chloride and those in Table 2 specified surfactants are used to prepare compositions for vesicles by the method of Example 1. The stability of the vesicles obtained from the masses is determined. The results are shown in Table 2.
Trimethylstearylammoniumchlorid BTrimethylstearylammonium chloride B
Stearylalkohol AStearyl alcohol A
Polyoxyethylen-stearylether (ns100) APolyoxyethylene stearyl ether (ns100) A.
Polyoxyethylen-nonylphenylether (n=10) BPolyoxyethylene nonylphenyl ether (n = 10) B.
Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Block-Polyoxyethylene polyoxypropylene block
polymerisat (p=10, q=10, r=10) Apolymer (p = 10, q = 10, r = 10) A.
Polyoxyethylen-sorbitanstearat (l+m+n=5) BPolyoxyethylene sorbitan stearate (l + m + n = 5) B.
Sorbitanstearat BSorbitan stearate B
Pentaerythritstearat APentaerythritol stearate A
Polyoxyethylenstearat (n==7) APolyoxyethylene stearate (n == 7) A.
Stearylglycerylether AStearyl glyceryl ether A
Stearinsäure-monoglycerid AStearic acid monoglyceride A.
Polyoxyethylen-glycerinstearat (l+m+n=8) APolyoxyethylene glycerol stearate (l + m + n = 8) A.
Polyoxyethylen-stearylamin (m+n=20) APolyoxyethylene stearylamine (m + n = 20) A.
Stearinsäure-diethanolamid AStearic acid diethanolamide A
Stearyldimethylaminoxid BStearyl dimethyl amine oxide B
Distearylaminimid ADistearyl aminimide A
Stearyldimethylcarbobetain (ts=1) BStearyldimethylcarbobetaine (ts = 1) B.
Natrlumdodecylaminocarboxylat (t=1) BSodium dodecylaminocarboxylate (t = 1) B.
Stearyldimethylsulfobetain (t=3) BStearyldimethylsulfobetaine (t = 3) B.
Insgesamt 12 quaternäre Ammoniumsalze vom zweikettigen Typ, wie sie in Tabelle 3 angegeben sind, sowie die drei Tenside, die in Beispiel 1 verwendet wurden, werden in Kombination verwendet, um 36 Vesikel bildende Massen herzustellen, und zwar nach der Verfahrensweise des Beispiels 1. Die Stabilität der aus den jeweiligen Massen erhaltenen Vesikel wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.A total of 12 quaternary ammonium salts of the two-chain Type as given in Table 3, as well as the three Surfactants used in Example 1 are used in combination to produce 36 vesicle-forming masses, namely according to the procedure of Example 1. The stability of the respective masses obtained vesicle is examined. The results are shown in Table 3.
2Surfactant
2
bromidDio ctade cyldimethylammonium
bromide
methylsulfatDioctadecyldimethylammonium
methyl sulfate
ethylsulfatDioctadecyldimethylammonium
ethyl sulfate
acetatDio ctade cyldimethylammonium
acetate
N-methylammoniumbromidDioctadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium bromide
N-methylammonium-methylsulfatDioctadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium methyl sulfate
N-methylammonium-ethy!sulfatDioctadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium-ethyl-sulfate
N-methylammoniumacetatDioctadecyl-N-hydroxyethyl-
N-methylammonium acetate
methylammoniumbromidDioctadecyl-N-benzyl-N-
methylammonium bromide
thylammonium-methylsulfatDioctadecyl-N-benzyl-N-me-
ethylammonium methyl sulfate
thylammonium-ethylsulfatDioctadecyl-N-benzyl-N-me-
ethylammonium ethyl sulfate
methylammoniuma cetatDioctadecyl-N-benzyl-N-
methylammonium acetate
Dioctadecyldimethylammonixamchlorid und die in Beispiel 1 verwendeten Tenside werden in unterschiedlichen Verhältnissen vermischt, und zwar wie in Tabelle 4 angegeben. Anschließend werden insgesamt 39 Vesikel bildende Hassen nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Die Massen werden verwendet, um ihre Fähigkeit zur Bildung von Vesikeln sowie die Stabilität der Vesikel zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.Dioctadecyldimethylammonixamchlorid and those in Example 1 The surfactants used are mixed in different proportions, as indicated in Table 4. Then a total of 39 vesicle-forming hates prepared according to the procedure of Example 1. The crowds are used to their ability to form Determine vesicles and the stability of the vesicles. The results are shown in Table 4.
(Gewicht)
Dioctadecylammonium-
chlorid/Tensidmixing ratio
(Weight)
Dioctadecylammonium
chloride / surfactant
TensidSurfactant
1 2 31 2 3
Claims (2)
CH2ORi2 I.
CH 2 ORi2
CH2OR9 I.
CH2OR9
S X-CH2OOCR6 O
S X-CH 2 OOCR 6
AOHAOH
AOH
R15-N9-Rl 6
R 15 -N 9 -
IlRl 3 CN 9
Il
OIl
O
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