DE3428264A1 - VALID PHARMACEUTICAL PREPARATIONS - Google Patents

VALID PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

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DE3428264A1 DE19843428264 DE3428264A DE3428264A1 DE 3428264 A1 DE3428264 A1 DE 3428264A1 DE 19843428264 DE19843428264 DE 19843428264 DE 3428264 A DE3428264 A DE 3428264A DE 3428264 A1 DE3428264 A1 DE 3428264A1
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Abstract

Pharmaceutical compositions or diagnostic products containing Pluronic F-127 are disclosed which contain a therapeutic or diagnostic active quantity of the active principle and from 18 to 19% by weight of the gel-forming Pluronic F-127, as well as a method for the preparation of said products.

Description

Die Erfindung betrifft neue Gelformulierungen für thera-The invention relates to new gel formulations for thera-

peutische und diagnostische Zwecke.therapeutic and diagnostic purposes.

Aus der DE-OS 30 01 454 sind Lyophilisat-Formulierungen von Hydroxylgruppen-haltigen Polymeren mit Prostaglandien bekannt, die vor der Applikation in gebrauchsfertige viskose Lösungen umgewandelt werden. Der Nachtei dieser Formurierungen ist, daß sich dabei Klumpchen bilden, die die Freisetzung des wirkstoffes erschweren oder sagar verhinderri. In der DE-OS 33 07 816 werden Lyophilisate von Alkalipolyacrylaten beschrieben, die mit wäßrigen Lösungen von Prostaglandinen versetzt werden. Aus dieser Forraulierung wird der Wirkstoff zwar besser freigesetzt, unbefriedigend bleibt Jedoch nach wie vor die zum Teil inhomogene Einarbeitung des Wirkstoffes in derartige Cele mit gleichbleibend hoher Viskosität und vor allem die Applizierbarkeit dieser Gele durch den Anwenaer. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Gelformulierungen für Wirkstoffe mit begrenzter Stabilität zu entwickeln, die in Körperhöhlen oder an Körperflächen zur Anwendung kommen sollen.DE-OS 30 01 454 discloses lyophilizate formulations containing hydroxyl groups Polymers with prostaglandia known, which are ready-to-use before application viscous solutions are converted. The disadvantage of these formulations is that In the process, lumps form that make it difficult to release the active ingredient or sagar preventri. In DE-OS 33 07 816 lyophilizates of alkali polyacrylates described, which are mixed with aqueous solutions of prostaglandins. the end With this formula, the active ingredient is released better, unsatisfactorily However, the partly inhomogeneous incorporation of the active ingredient still remains in such celes with a consistently high viscosity and, above all, the applicability of these gels by the user. The invention was based on the object of providing gel formulations for active ingredients with limited stability to develop in body cavities or to be used on body surfaces.

In CA 1072-413 (Derwent-Publikations-Nr. 18422C/11) wird die Anwendungsmöglichkeit von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren als Träger von Pharmazeutika für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung an der Körperoberfläche oder -n Körperhöhlen genannt. Der Gewichtsprozentanteil an Gel-Anteilen wird mit 15-50% angegeben. Der bevorzugte Bereich geht aus dem Ausführungsbeispiel mit 30- Gew.-% hervor: 20% Pluronic F 127 und l Pluronic L 44 in wäßriger Lösung.In CA 1072-413 (Derwent Publication No. 18422C / 11) the possible application of polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers as carriers of pharmaceuticals for therapeutic or prophylactic use on the body surface or -n called body cavities. The percentage by weight of gel components is 15-50% specified. The preferred range is based on the exemplary embodiment with 30% by weight from: 20% Pluronic F 127 and 1 Pluronic L 44 in aqueous solution.

Weitere Angaben über die Verwendung von Pluronic F-127-Zubereitungen findet man nur noch für die ophthalmologische Praxis (DE-OS 27 08 152).Further information on the use of Pluronic F-127 preparations can only be found for ophthalmological practice (DE-OS 27 08 152).

Es wurde nun gefunden, daß sich für therapeutische und diagnostische Anwendung von Fluronic F-127-Gelformulierungen in Körperhöhlen oder zn Körperflächen der Anteil von 1 bis 19 Gew-chtsprozente an Pluronic F-127 als besonders vorteilhaft in diesen Formulierungen erweist.It has now been found to be useful for therapeutic and diagnostic Use of Fluronic F-127 gel formulations in body cavities or on body surfaces the proportion of 1 to 19 percent by weight of Pluronic F-127 is particularly advantageous proves in these formulations.

Wäßrige Pluronic F-127-Lösungen mit einem Pluronic F-127-Anteil von 18-l9 Gewichtsprozenten sind bei tiefen und hohen Temperaturen leicht bewegliche Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität und nur bei mittleren Temperaturen (20-500C) bilden sie hochviskose Cele. Dieses reversible vol-Gel-Verhalten erlaubt es, den gelösten Wirkstoff leicht in eine gekühlte Pluronic F-127-Lösung homogen einzuarbeiten und in ein geeignetes Applikationssystem aufzuziehen (z.B.Aqueous Pluronic F-127 solutions with a Pluronic F-127 content of 18-19 percent by weight are easy to move at low and high temperatures Liquids with low viscosity and only at medium temperatures (20-500C) they form highly viscous celes. This reversible vol-gel behavior allows the the dissolved active ingredient can be easily incorporated homogeneously into a cooled Pluronic F-127 solution and put up in a suitable application system (e.g.

Spritze mit Katheterschlauch). Vährend urdunmittelbar nach der Anwendung bildet sich am Applikationsort ein hochviskoses Gel.Syringe with catheter tube). Immediately after application A highly viscous gel forms at the application site.

In Abbildung 1 ist das Temperatur-abhängige Viskositätsverhalten von Pluronic F-127-Lösungen mit unterschiedlichen Anteilen an Pluronic F-127 graphisch dargestellt. Man erkennt aus dieser Abbildung, daß eine optimale Viskosität für den Körpertemperaturbereich mit Lösungen erreicht wird, deren Anteil an Pluronic F-127 zwischen 18 und 19 Gewichtsprozente liegt. Eine 20%ige Pluronic F-127-Lösung muß, um den Wirkstoff in Lösung zu bringen, bereits tiefer gekühlt werden als eine 18-19%ige Lösung. Abbildung 2, in der der prozentuale Anteil an Pluronic F-127 gegen die Temperatur aufgetragen wurde, verdeutlicht ebenfalls, warum der Bereich 18-19% ein besonders bevorzugter Bereich für galenische Zubereitungen ist. Alle Lösunger mit einem Anteil von 18-19% Pluronic F-127 liegen im Körpertemperaturbereich von 37°C als Gel vor und müsse zur Lösung des Wirkstoffes nicht unter l70C gekühlt werden.Figure 1 shows the temperature-dependent viscosity behavior of Pluronic F-127 solutions with different proportions of Pluronic F-127 graphically shown. It can be seen from this figure that an optimal viscosity for the body temperature range is reached with solutions whose proportion of Pluronic F-127 is between 18 and 19 percent by weight. A 20% Pluronic F-127 solution must already be cooled more deeply than one in order to bring the active substance into solution 18-19% solution. Figure 2 showing the percentage of Pluronic F-127 against the temperature was plotted also shows why the range 18-19% is a particularly preferred area for pharmaceutical preparations. All solvers with a proportion of 18-19% Pluronic F-127 are in the body temperature range of 37 ° C as a gel and does not have to be cooled below 170 ° C to dissolve the active ingredient.

Die Viskositäten wurden mittels eines Rotationsviskosimeters (Haake Viskotester VT02) gemessen.The viscosities were determined using a rotary viscometer (Haake Viscotester VT02) measured.

Pluronic F-127-Formulierungen der vorliegenden Erfindung haben gegenüber den bisher üblichen Gelen auf der Basis von Zellulosederivaten cen Vorteil, daß der Wirkstoff in kühlem Zustand ohne besondere Kühlung eingearbeitet werden kann, daß Pluronic F-127 sterilisiert werden kann, ohne sein Gel-Verhalten zu verändern und daß der Wirkstoff in Pluronic F-127-Lösungen eine Kurzzeitstabilität besitzt.Pluronic F-127 formulations of the present invention versus the previously customary gels based on cellulose derivatives have the advantage that the active ingredient can be incorporated in a cool state without special cooling, that Pluronic F-127 can be sterilized without changing its gel behavior and that the active ingredient in Pluronic F-127 solutions has short-term stability.

Alle tluronic F-127-Formulierungen sind in kühlens Zustand leicht applizlerbar und garantieren vor ihrer Erwärmung und Gelbildung einen intensiven chleimhautkontrast-Beschlag. Pluronic F-127 stellt einen guten ochleimhautverträglicher Gelbildner dar, der toxilogisch unbedenklich ist und vom Körper nach einiger Zeit resorbiert wird.All tluronic F-127 formulations are lightweight when cool can be applied and guarantee an intensive treatment before they are heated up and gel formation mucosal contrast fitting. Pluronic F-127 is a good mucous membrane compatible Gel former, which is toxicologically harmless and from the body after some time is absorbed.

Die Erfindung betrifft sowohl Gelformulierungen mit Prostaglandinen, Steroidhormonen, Antimykotika und Antibiotika für therapeutische Zwecke als auch Gelformulierungen mit Röntgenkontrastmitteln, Ultraschallkontrastmitteln und FMR-Kontrastmitteln für diagnostische Zwecke.The invention relates to gel formulations with prostaglandins, Steroid hormones, antifungal drugs, and antibiotics for therapeutic purposes as well Gel formulations with X-ray contrast media, ultrasound contrast media and FMR contrast media for diagnostic purposes.

Die erfindungsgemäßen Gelformulierungen enthalten den Wirkstoff in der therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Dosis, die für die in Betracht kommenden Wirkstoffe hinlänglich bekannt ist. Gegebenfalls werden den neuen Formulierungen in der Galenik bekannte und übliche Hilfsstoffe hinzugefügt.The gel formulations according to the invention contain the active ingredient in the therapeutically or diagnostically effective dose that is relevant for the Active ingredients is well known. If necessary, the new formulations Additives that are known and customary in galenicals.

Die vaginale Anwendung von Sulproston (16-Pheroxy-prostaglandin-E2-methansulfonamid)-haltigem Pluronic F-127-Gel bei graviden Meerschweinchen führte stets zu einen raschen insetzen von Uteruskontraktionen. Die überuiegerde Zahl wer behandelter Tiere abortierte.Vaginal use of sulproston (16-pheroxy-prostaglandin-E2-methanesulfonamide) -containing Pluronic F-127 gel in pregnant guinea pigs always resulted in rapid insertion of uterine contractions. The overwhelming number who aborted treated animals.

Die vorliegende erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht, ohne dadurch begrenzt zu werden.The present invention is illustrated by the following examples, without being limited by it.

Beispiel 1 1,9g Pluronic F-127 werden bei einer Temperatur von etwa 15°C in 6,4g Wasser (für Injektionszwecke) vollständig gelöst. Die auf 10°C gekühlte Lösung wird über ein Membran filter mit 1,2 µm Porenweite filtriert, in 10 nl Vials abgefüllt und bei 1200C 20 Minuten im Autoklaven sterilisiert. Die Pluronic F-12',-Lösungen werden bei Temperaturen unter 8°C gelagert. Zur Herstellung der wirkstoffhaltigen gebrauchsfertigen Formulierung wird der Inhalt einer Ampulle mit 100 eg des Wirkstoffes 16-Phenoxyprostaglandin-E2-methansulfonamid mit 2,0 ml Wasser (für Injektionszwecke) aufgenommen und in das Vial mit der gekühlsten Pluronic F-127-Lösung gegeben. Nach kurzem SchUtteln entsteht eine klare homogeiie Lösung, die bei Temperaturen oberhalb 180C geliert.Example 1 1.9g of Pluronic F-127 are at a temperature of about 15 ° C completely dissolved in 6.4g water (for injections). The cooled to 10 ° C The solution is filtered through a membrane filter with a pore size of 1.2 μm, in 10 nl vials bottled and sterilized in an autoclave at 1200C for 20 minutes. The Pluronic F-12 ', solutions are stored at temperatures below 8 ° C. For the production of the active ingredient-containing Ready-to-use formulation is the content of an ampoule with 100 eg of the active ingredient 16-phenoxyprostaglandin-E2-methanesulfonamide with 2.0 ml water (for injections) and placed in the vial with the cooled Pluronic F-127 solution. To Brief shaking creates a clear, homogeneous solution which, at temperatures above 180C gelled.

Beispiel 2 64,6 g demineralisiertes Wasser werden auf 45 bis 50°C erwärmt, darauf nacheinander 29,9 g Amidotrizoesäure, 8,0g Meglumin, 0,32 g Natriumhydroxid und 0,04 g Dinatriuimnedetat eingebracht und unter Konstanthaltung der Temperatur (45-50°C) gelöst. n.n die aizf etwa 100C abgekühlte Lösung wird 23,1 g Pluronic F-127 eingetragen und unter gelegenteichen Umrühren bis zur vollständigen Lösung des Gelbildners bei Kühlschranktemperatur gelagert. Nach dem F4ltrieren entsteht eine klare farblose bis schwach gelbe Lösung, die bei Temperaturen oberhalb 18°C geliert.Example 2 64.6 g of demineralized water are heated to 45 to 50 ° C heated, then successively 29.9 g of amidotrizoic acid, 8.0 g of meglumine, 0.32 g of sodium hydroxide and 0.04 g of Dinatriuimnedetat introduced and keeping the temperature constant (45-50 ° C) dissolved. When the solution has cooled down to about 100C, 23.1 g of Pluronic are added F-127 registered and stirring occasionally until completely dissolved of the gel former stored at refrigerator temperature. After filtering, arises a clear colorless to pale yellow solution, which at temperatures above 18 ° C gelled.

Claims (12)

PatentansprUche 1) Pluronic F-127-haltige Arznelmittel oder diagnostische mittel, erthaltend eine therapeutisch oder diagnostisch wirksame ::.enge eines Wirkstoffes und 18-19 Gewichtsprozente des Gelbildners Pluronic F-127.Claims 1) Pluronic F-127-containing medicaments or diagnostic means, maintaining a therapeutically or diagnostically effective ::. tightness of an active ingredient and 18-19 weight percent of Pluronic F-127 gelling agent. 2) Arzneimittel für intravaginale und/oder intrazervikale Anwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Prostaglandin darstellt.2) Medicines for intravaginal and / or intracervical use according to claim 1, characterized in that the active ingredient is a prostaglandin. 3) Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin Prostaglandin-E2 oder ein Derivat davon darstellt.3) Medicament according to claim 2, characterized in that the Prostaglandin represents prostaglandin-E2 or a derivative thereof. 4) Arzneimittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin-E2-Derivat 16-Phenoxy-prostaglandin-E2-N-methansulfonamid darstellt.4) Medicament according to claim 3, characterized in that the Prostaglandin E2 derivative is 16-phenoxy-prostaglandin-E2-N-methanesulfonamide. 5) Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Kontrastmittel ist.5) Diagnostic agent according to claim 1, characterized in that that the active ingredient is a contrast medium. 6) Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein jodhaltiges Röntgenkontrastmittel ist.6) Diagnostic agent according to claim 1, characterized in that that the active ingredient is an x-ray contrast medium containing iodine. 7) Diagnostisches tlittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Ultraschall- oder N1"iR-Kontrastmittel ist.7) Diagnostic device according to claim 1, characterized in that that the active ingredient is an ultrasound or N1 "iR contrast medium. 8) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeschnet, daß der Wirkstoff ein Antibiotikum oder Antimykotikum ist.8) Medicament according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is an antibiotic or antifungal agent. 9) Arzneimittel gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein östrogenes Steroidhormon ist. 9) Medicament according to claim, characterized in that the active ingredient is an estrogenic steroid hormone. 10) Verwendung von Mitteln, enthaltend Pluronic F-127 und Prostaglandin E2-Derivaten, zur Abortvorbereitung.10) Use of agents containing Pluronic F-127 and prostaglandin E2 derivatives, for preparation for abortion. 11; Verwendung eines mittels, bestehend aus Pluronic F-127 und Prostaglandin E2 zur Geburtseinleitung.11; Use of an agent consisting of Pluronic F-127 and prostaglandin E2 for induction of labor. 12) Verwendung von Mitteln, bestehend aus Pluronic F-127 und einem Kontrastmittel, für Diagnoseverfahren.12) using means consisting of Pluronic F-127 and one Contrast media, for diagnostic procedures.
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