DE3428230A1 - Verwendung von n-naphtoylglycinderivaten zur senkung von lipidspiegeln bei saeugetieren - Google Patents

Verwendung von n-naphtoylglycinderivaten zur senkung von lipidspiegeln bei saeugetieren

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DE3428230A1
DE3428230A1 DE3428230A DE3428230A DE3428230A1 DE 3428230 A1 DE3428230 A1 DE 3428230A1 DE 3428230 A DE3428230 A DE 3428230A DE 3428230 A DE3428230 A DE 3428230A DE 3428230 A1 DE3428230 A1 DE 3428230A1
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methoxy
thioxomethyl
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Mary-Ann Mount Royal Quebec Kallai-Sanfacon
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Description

POSTFACH 7BO. DBOOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 65 83
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: Ο52152ΟΘ ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 6O 63 (GR. II + III) BAUERSTRASSE 22, D-8OOO MÜNCHEN
München, den 31.07.1984
UNSERE AKTE: OUR REF:
BETREFF:
RE
American Home Products Corporation 685, Third Avenue New York, New York 10017
USA
Verwendung von N-Naphtoylglycinderivaten zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO EPO COPY JL
M/25 159
Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-Naphtoylglycinderivaten zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von N- [ [ 5-(Tr i fluor methyl) -6-methoxy-i-napthalenyl] thioxomethyl]-N-methylglycin, N-[ (5-Brom-1-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycin, N-[[e-Methoxy-5-(trifluormethylthio)-1-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin oder eines therapeutsich verträglichen Salzes davon mit einer organischen oder anorganischen Base oder von 5-Hydroxy-2-[5-(trifluormethyl) -6-methoxy-1-naphthalenyl] -3-methylthiazoliumhydroxid (inneres Salz) zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren (Mensch und Tier).
20
Die oben genannten therapeutisch verträglichen Salze können erfindungsgemäß eingesetzt werden, da sie biologische Äquivalente der entsprechenden freien Säuren darstellen.
Die zuerst genannten drei Verbindungen und ihre
ty C
therapeutisch verträglichen Salze sind in der europäischen Patentanmeldung 82300940.2 (Veröffentlichungs-Nr. 00 59 596) als Inhibitoren der Aldöse-Reduktase beschrieben. Sie können zur Behandlung diabetischer Komplikationen eingesetzt werden. Bei der vierten Verbindung handelt es sich
30
um ein cyclisiertes Produkt der ersten Verbindung. Diese Verbindung ist in der europäischen Patentanmeldung 83305503.1 (Veröffentlichungs-Nr. 01 04 078) als Inhibitor der Aldose-Reduktase beschrieben, die zur Behandlung diabetischer Komplikationen nützlich ist.
COPY
j M/25 159
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die zuvor genannten Verbindungen lipidsenkende und hypolipidämische
Wirkungen besitzen. 5
Im folgenden sindN-[ [5-(Trif luormethyl)-6-methoxy-1 naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin als"Verbindung
A" , N- [ (5~Brom-1-naphthalenyl)-thioxomethyl] -N-methylglycin als "Verbindung B", N- [.[6-Methoxy-S- (trif luormethylthio) -1-naphthalenyl] thicxomethyll-N-methylglycin als "Verbindung C" und 5-Hydroxy-2-[6-methoxy-5-(trifluormethyl)-1-naphthalenyl]-3-methylthiazoliumhydroxid (inneres Salz) als "Verbindung D" bezeichnet.
Die Verbindungen A, B und C sind in der europäischen Patentanmeldung 82300940.2 beschrieben, siehe oben. Die Verbindung D kann man herstellen, indem man die Verbindung A wie folgt cyclisiert. Eine Lösung der Verbindung A (400 mg; 1 ; 1 mmol) in Essigsäureanhydrid/Triethylamin (1:1, V/V, 4 ml) rührt man 20 Minuten bei 20-220C. Die Reaktionsmischung kühlt man 2 Stunden in einem Kühlschrank (4 C). Das Präzipitat sammelt man und wäscht es mit kaltem Diethylether, wobei man die Verbindung D erhält: Fp 166-168°C; NMR (DMSO-dg)S3,50 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,80 (m, 5H).
Die lipidsenkenden Wirkungen der N-Naphthoylglycinderivate oder ihrer therapeutisch verträglichen\Salze mit einer ,__ organischen oder anorganischen Base kann itran anhand von pharmakologischer Tests zeigen. Die hypolipidämischen Eigenschaften dieser Derivate wurden wie folgt untersucht:
Männliche Albino-Sprague-Dawle.y-Ratten (erhalten von op- den Canadian Breeding Laboratories, St. Constant, Quebec, Canada) mit einem Gewicht von 140 - 150 g wurden zwei bis
EPO COPY &.
drei Tage beobachtet. Danach wurden vier getrennte Untersuchungen durchgeführt, bei denen die Wirkstoffe in einer 2 %igen wässrigen Lösung von Polysorbat 80 (grenzflächenaktives Mittel) an sieben aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurden (mit einer Sonde).
Bei der ersten Untersuchung wurde Tieren die Verbindung A in Dosen von 5, 10 oder 15 mg/kg/Tag verabreicht. In einer zweiten Untersuchung wurden 15, 50 oder 100 mg/kg/Tag verabreicht. In einer dritten Untersuchung wurden 15, 25, 37,5 oder 50 mg/kg/Tag verabreicht. Bei einer vierten Untersuchung wurden die Verbindungen A, B, C und D (bei allen Verbindungen handelt es sich um Wirkstoffe) in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an männliche Albino-Sprague-Dawley-Ratten verabreicht (bezogen von
Charles River Breeding Laboratories, .Ine., Wilminton, ■ Massachusetts, USA) mit einem Gewicht von 140 - 150 g. Clofibrat wurde in einer Dosis von 24 2 mg/kg/Tag als ^ Vergleich verwendet. Kontrolltieren wurde nur der Träger
verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 8 bis 10 Ratten.
Die Tiere hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Am "· letzten Behandlungstag wurden den Tieren 3 Stunden nach der letzten Dosis die Köpfe abgetrennt. Die Konzentrationen an Cholesterin, Phospolipiden und Triglyceriden wurden im Serum und in der Leber bestimmt.
Die Phospholipide wurden nach dem Verfahren von M. Kraml, Clin.Chem. Acta, 13, 442(1966) bestimmt, während die Triglyceride nach dem Verfahren von M. Kraml und L.Cosyns, elin. Biochem. 2,373(1969) bestimmt wurden. Cholesterin in der Leber wurde nach dem Verfahren von A. Zlatkis, B. Zak und A.J. Boyle, J. Lab.Med. 41, 486 (1953) bestimmt. Es wurde dabei das für eine automatische Analysiervorrxchtung modifizierte Verfahren angewandt (Methode Np-24). Der Gesamtcholesteringehalt und der Ge-
EPO COPY Jt
halt an Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte (HDL-C) im Serum wurde enzymatisch nach dem Verfahren von CC. Allain, L. S. Poon, C. S. A. Chang, W. Richmond und P.C. Fu, Clin.Chem. 20, 470 (1974) bestimmt.
Die auf diese Weise getestete Verbindung A besaß in oralen Dosen von 5,10 oder 15 mg/kg/Tag keine Wirkung auf Serumlipide. Bei höheren Dosen jedoch senkte der Wirkstoff Serumtriglyceride und Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C) und auch Lipoprotein-Cholesterin sehr geringer Dichte (VLDL-C) in dosisabhängiger Weise (siehe Tabelle I). Das Lebergewicht veränderte sich nicht (siehe Tabelle II). Leber-Cholesterin und Phospholipide nahmen bei Dosen von 15 mg/kg/Tag zu, obgleich weniger
1^ konstant. Bei Dosen von 25 und 100 mg/kg/Tag wurde eine Abnahme an Lebertriglyceriden beobachtet.
Die auf gleiche Weise getesteten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (vierte Untersuchung) verabreichten Ver- *® bindungen A, B, C und D senkten Serum-Triglyceride und Phospholipide signifikant. Das Lebergewicht wurde nicht beeinflußt. Leberphospholipide nahmen zu und die Verbindung C führte zu geringfügig mehr Lebercholesterin.
Die ungleichmäßigen Veränderungen bei den Leberlipiden in den zuvor beschriebenen Untersuchungen wurden nicht als pharmakologisch bedeutend beurteilt.
Wie zu erwarten war, senkte Clofibrat Serumlipide
signifikant und erhöhte das Lebergewicht ebenfalls signifikant (siehe Tabelle II). Alle Gruppen zeigten eine normale Futteraufnahme, etwa 20 g/Ratte/Tag. Gewichtsveränderungen wurden nicht festgestellt.
Tabelle I
Wirkungen von N [ [5- (Trif luormethyl)-r6-methoxy-1-naphthalenylTthioxoitethyl]-N-^iiethy!glycin (Verbindung A
Unter
such
ung		 I Gruppe Dosis
(πι (?/!<{?/Tag)		 Körperge
wichtszu
nahme· (g) .		 Serumlipide .(mg/dl) Triglyccride
.Glycerin,		 Cholesterin MDL ldl(+vldl; Phospliolipide
Phosphor .
II Kontrolle - 57.2 +1.93 8.20 + 0.47 Gesamt 41.9 + 2.34 26.6 + 1.83 4.36 + 0.21
III Zlofibrat 242 57.9 + 2.06 5.Π4 + 0.4RC 68.5 + 3.94 36.7 + 1.59 19.4 + 1.20 3.58 + 0.10°
Verbind-'
ung
A		 5
10
15		 54.0 + 1.52
54.4 + 1.67
57.4 + 2.69		 0.53 + 0.93
8.02 +0.94
9.00 + 0.61		 56.1 + 2.45b 41.3 + 1.67
41.8 + 1.01
42.6 + 2.63		 29.0 + 0.82
24.8 + 1.32
25.4 +1.15		 4.36 + 0.87
4.11 - 0.14
4.28 + 0.15
Kontrolle 62.7 + 3.11 9.00 + 0.92 70.3 + 2.02
67.6 + 2.20
08.0 + 3.48		 44.9 + 1.66 30.0 +1.73 5.14 + 0.24
Clofibrnt 24 2 61.4 + 3.17 4.66 + 0.43cl 74.7 + 3.12 37.1 +1.90° 18.7 +1.30d 4.12 + 0.16°
Ver
bindung
A		 15
50
100		 59.2 + 1.80
56.5 + 2.36
53.4 + 1.50		 6.14 + 0.63l>
5.54 + 0.41C
3.70 + 0.41d 		55.8 + 2.94d 46.5 + 1.97
41.9 +1.24
46.7 +1.81		 24.2 + 1.51b
22.0 +1.52C
21.4 + 1.95°		 4.63 + 0.19
4.34 + 0.10°
4.30 + 0.18b
Kontrolle 59.9 + 1.73 , 12.4 + 0.77 70.7 + 2.85
63.9 + 2.37b
68.0 + 3.46		 34.8 +1.21 29.3 +1.53 4.81 + 0.17
Clofibrat.! 242 58.0 + 2.54 4.81 + 0.29d 65.0 + 2.28 30.2 +1.05b 15.1 +1.03d 3.78 + 0.10d
Ver
bindung
Λ		 15
25
37.5
50		 59.7 + 1.4(j
56.6 + 1.54
55.9 + 2.63
61.3 + 3.28		 8.31 + 0.73°
6.57 + 0.44d
6.61 + 0.42d
6.48 + 0.54d 		45.3 +1.26d 35-5 + 1.43
3D.1 + 0.76°
39.6 + 1.63b
40.3 H.00C 		21.8 +l.Hd
22.5 +1.01°
21.4 +1.28°
19.1 +1.40d 		4.23 + 0.10b
4.21 + 0.06°
4.36 + 0.14
4.45 + 0.13
57.3+1.82b
61.6 +1.00
61.0 + 2.62
59.7 + 1.86
a ..Ergebnisse sind ausgedrückt als mittlere + SEM für 8-10 Ratten pro Gruppe
b P C0.05 (Student's I test)
e P <0.0] (Student's t test)
d P <0.001 (Student's t test)
OO ΓΌ GO CD
Tabelle II
Wirkungen von N- [ [5- (Trifluonrethyl) -6-irethoxy-i-naphthalenyl] thioxomethyl] -N-methylglycin (Verbindung A)
Unter
suchung		 '. Gruppe Dosis
(mg/kg/Tag)		 Leberge
wicht
,(g)		 0.27 Leberlipide
Cholesterin		 + 4.64 (mg/100 g) + 1.09 Triglycericl.
Glycerin		 + 3.84
I Kontrolle - 10.2 + 0.37d 230 + 5.00d Phospholipid
Phospor		 + 1.06° 5G.5 + 5.63b
II ClofibrciL 242 13.2 + 0.21
0.25
0.31		 I!)5 ι 4.30
+ 4.13
+ 4.93		 130 + 4.00
+ 1.98
+ 2.41°		 72.2 + 1.61
+ 2.20
H 2.76
III s Ver
bindung
A		 5
10
15		 10.4 +
10.1 +
10.9 +		 0.30 . 229
234
225		 + 4.43 139 + 2.01 54.9
58.6
60.1		 + 2.78
Kontrolle 11.3 + 0.383 241 + 5.56 139
136
141		 + 2.08d 52.3 + 8.20b
Clofibrat > 242 13.5 + 0.30
0.27
0.29		 226 + 5.70b
+ 7.53°
+ 7.G2b 		114 + 2.67°
+ 1.18d
+ 2.4 2fl 		76.0 + 1.58
+ 3.03
+ 2.18b
■' Ver
bindung
A		 15
50
100		 10.8 +
10.« +
10.7 +		 0.17 258
268
262		 ι 3.74 148 + 2.43 49.1
55.5
43.4		 + 5.30
tontrolle - 8.70 4 0.30 254 + I.3Gd 120
122
135		 + 2.12d G9.0 + 4.12
Clofibrat- 242 11.0 + l· 0.21
4- 0.20
I- 0.17
0.28		 220 + 3.50
+ 4.00
+ 4.00b
+ 7.59		 IGO + l.G2b
+ 1.63
+ 2.5G
l· 2.53		 67.4 + 2.65
+ 1.77°
+ 4.4 G
+ 3.53
Ver-
bindung
Λ		 15
25
37.5
50		 8.52
8.58
8.72
0.71		 259
263
269
269		 177 63.0
52.1
61.6
58.7
153
157
159
161
η Ergebnisse sind ausgedrückt als mittlere + SBM für 8-10 Ratten pro Gruppe
P ■ςΟ.Οδ (Student's t test) P ν0.01 (Student's t test) P 'C 0.001 (Student's t test)
ei Ce»
ro GO O
1 M/25 159
Die zuvor beschriebenen Tests zeigen zusammenfassend
folgendes: 5
Die Verbindung A führt zu einer dosisabhängigen Abnahme an j Serumtriglyceriden und LDL (+VLDL)-Cholesterin während das Lebergewicht, die Futteraufnahme oder das Körpergewicht nicht beeinflußt wird. In hohen Dosen führt die Verbindung A auch zu einer Abnahme an Serumphospholipiden. In ähnlicher Weise führen die Verbindungen B, C und D zu einer signifikanten Abnahme an Serumtriglyceriden und Phospholipiden.
15
Es ist überraschend, daß die Verbindungen A, B, C und D, die Inhibitoren der Aldose-Reductase sind, derartige lipidsenkende Eigenschaften besitzen. Die in den oben genannten europäischen Patentanmeldungen beschriebenen analogen Verbindungen besitzen bis zu einem gewissen Grad
20 jy ähnliche Eigenschaften.
Verwendet man ein erfindungsgemäßes N-Naphthoylglycinderivat oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon
mit einer organischen oder anorganischen Base als 25
hypolipidämisches Mittel bei Säugetieren, z.B. beim
■' Menschen, bei Ratten oder Hunden, dann verwendet man den Wirkstoff alleine oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägern. Das Verhältnis von Wirkstoff zu
Träger wird bestimmt durch die Löslichkeit, die chemische 30
Natur des Wirkstoffes, der gewählten Verabreichungsart und in Übereinstimmung mit üblicher biologischer Praxis. Den Wirkstoff kann man beispielsweise oral in fester Form, z. B. als Kapsel oder Tablette verabreichen. Der Wirkstoff kann auch oral in Form einer Suspension oder Lösung verabreicht werden oder parenteral injiziert werden.
Für die parenterale Verabreichung kann man den Wirkstoff in Form einer sterilen Lösung einsetzen, die weitere gelöste Stoffe enthält, beispielsweise soviel Kochsalz oder GIykose, daß die Lösung isotonisch wird.
Die Dosierung des erfindungs.gemäßen Wirkstoffs als hypolipidämisches Mittel variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, dem speziellen Wirt sowie dem Alter und dem Zustand des Wirts. Im allgemeinen beginnt man mit einer geringen Dosis, die wesentlich niedriger ist als die für diese Verbindung optimale Dosis. Danach erhöht man die Dosis in kleinen Schritten, bis man die für die Begleitumstände optimale Wirkung erzielt. Im allgemeinen verabreicht man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Konzentration, die zu wirksamen Ergebnissen führt, ohne schädliche und unerwünschte Nebenwirkungen zu erzielen. Die wirksame hypolipidämische Wirkstoffmenge, die um ein vielfaches höher ist als diejenige Menge dieses bestimmten Wirkstoffes, die zur Behandlung diabetischer Komplikationen erforderlich ist, beträgt von etwa 1,0 mg bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Es können jedoch auch die oben erwähnten Veränderungen eintreten. Um jedoch gute Ergebnisse zu erzielen, wählt man Dosierungen von etwa 25 mg bis 100 mg/kg/Tag.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren (Mensch und Tier), das N-[[5-(Trifluormethyl)-6-methoxy-1-napthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin, N-[(5-Brom-1-
naphthalenyl) thioxomethyl] -N-methylglycin, N- [ [6-Methoxy---~-~^_ 5-(trifluormethylthio)-1-naphtalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycin oder ein therapeutisch verträgliches Salz einer der zuvor genannten drei Verbindungen mit einer organischen oder anorganischen Base oder 5-Hydroxy-2-[5-
(Trifluormethyl)-6-methoxy-i-naphthalenyl]-3-methylthiazoliumhydroxid (inneres Salz) zusammen mit einem pharmazeutisch
EPO COPY
verträglichen Träger enthält, wobei das Mittel derart formuliert ist, daß 25 bis 100 mg des Wirkstoffes pro Kilogramm Körpergewicht des Säugetieres pro Tag bereitgestellt werden.
Dosiseinheitsformen, wie Kapseln, Tabletten, Pillen und dergleichen, können von etwa 5,0 bis 250 mg des Wirkstoffes enthalten. Für die orale Verabreichung können die Kapseln etwa 5,0 mg bis etwa 250 mg des Wirkstoffes mit oder ohne ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthalten. Tabletten, bei denen/sich gegebenenfalls um Brausetabletten handeln kann, können etwa 5,0 bis 25 0 mg des Wirkstoffes zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Tabletten, die einen Überzug be-
15 sitzen.und Brausetable.tten sein können,
können nach bekannten Verfahren
erhalten werden. Als inerte Verdünnungsmittel bzw. Träger kann man beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Lactose zusammen mit üblichen disintegrierenden Mitteln,
20 beispielsweise Magnesiumstearat, verwenden.
Für die orale Verabreichung geeignete Sirupe oder Elixiere kann man ausgehend von wasserlöslichen Salzen herstellen, z.B. aus Natrium N- [ [5-fPrif luormethyl) -6-methoxy-1 ^° napthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycinat. Diese Formulierungen können Glycerin und Ethylalkohol als Lösungsmittel oder Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe oder die
therapeutisch verträglichen Salze davon kann man auch zusammen mit bekannten hypolipidämischen Mitteln, beispielsweise Clofibrat, zur Reduktion erhöhter Lipidspiegel bei Säugetieren einsetzen. Verwendet man eine derartige Kombination, dann verabreicht man den Wirkstoff nacheinander oder gleichzeitig in Kombination mit einer wirksamen
COPY
Menge des bekannten hypolipidämischen Mittels. Geeignete Verabreichungswege, Mittel und Dosierungen für Clofibrat sind beschrieben in "Physician's Desk Reference", Medical Economics Company, Oradell, N.J., 1983, Seiten 618 - 619. Danach erhält ein Patient beispielsweise 0,5 bis 2,0 g pro Tag auf mehrere Dosierungen verteilt. Der Wirkstoff oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, der zusammen mit einem bekannten hypolipidämischen Mittel vorliegt, wird so verwendet wie es zuvor für die alleinige Verwendung dieses Wirkstoffs beschrieben ist.
An Menschen zu verabreichende Mittel enthalten beispielsweise 50 bis 400 mg/Tag an N-[[5-(Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl] thioxomethyl]-N-methylglycin zusammen mit !5 0,5 bis 1,5 mg/Tag an Clofibrat,verabreicht in aufgeteilten täglichen Dosen.
20 25 30
EPO COPY

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Verwendung von N- [ [5- (Trif luormethyl) -6-methoxy-1 naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin, N- t (5-Brom-1~naphth alenyl) thioxomethyl] -N-methylglycin, N-[[6-Methoxy-5-(trifluormethylthio)-1-naphthalenyl] thioxomethyl]-N-methylglycin, oder eines therapeutisch 1^ verträglichen Salzes davon mit einer organischen oder anorganischen Base oder yon. ^ 5-Hydroxy-2- [5- (trif luormethyl) -6-methoxy-1-naphthalenyl-:] -3-methylthiazoliumhydroxid (inneres Salz) "-jv -,,
    zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren (Mensch und Tier).
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1 in einer Menge von 1,0 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  3. 3. Verwendung nach Anspruch 1 in einer Menge von 25 bis
    100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  4. 4. Verwendung von N- [ [5-(Trifluormethyl)-6-methoxy-i-„„ naphthalenylJ-thioxomethyl]-N-methylglycin oder eines therapeutisch verträglichen Salzes davon mit einer = organischen oder anorganischen Base zur Senkung der Spiegel von Serumtriglyceriden und Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte bei Säugetieren (Mensch und Tier).
    1 M/25 159
  5. 5 5. Verwendung nach Anspruch 4 in einer Menge von 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  6. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3 zusammen mit einem bekannten hypolipidämischen Wirk-
    10 stoff.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem bekannten hypolipidämischen Wirkstoff um Clofibrat handelt.
  8. 8. Pharmazeutisches Mittel zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren (Mensch und Tier), dadurch gekennzeichnet, daß es 25 bis 100 mg mindestens einer der
    "^ im Anspruch 1 aufgeführten Wirkstoffe pro kg Körper-
    gewicht pro Tag zusammen mit einem pharmazeutisch Λ
    verträglichen Träger enthält.
  9. 9. Pharmazeutisches Mittel zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugetieren (Mensch und Tier), dadurch gekennzeichnet, daß es einen der in Anspruch 1 aufgeführten Wirkstoffe und einen bekannten hypolipidämischen Wirkstoff enthält.
  10. 10. Pharmazeutisches Zwei-Komponenten-Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen der im Anspruch 1 erwähnten Wirkstoffe getrennt von einem zweiten, bekannten hypolipidämischen Mittel zur gleichzeitigen oder getrennten Anwendung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. 35
DE3428230A 1983-08-01 1984-07-31 Verwendung von n-naphtoylglycinderivaten zur senkung von lipidspiegeln bei saeugetieren Withdrawn DE3428230A1 (de)

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