DE3416112C2

DE3416112C2 -

Info

Publication number: DE3416112C2
Application number: DE3416112A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 3440 Eschwege De Walker; Karl Heinrich Prof. Dr. Durban Za Pegel
Original assignee: Roecar Holdings (netherlands Antilles) Nv Willemstad Curacao Niederlaendische Antillen Nl
Current assignee: Roecar Holdings (netherlands Antilles) Nv Willemstad Curacao Niederlaendische Antillen Nl
Priority date: 1984-04-30
Filing date: 1984-04-30
Publication date: 1992-03-12
Also published as: DE3587160T2; DE3416112A1; EP0162330A1; EP0162330B1; ATE86492T1; DE3587160D1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von β-Sitosterol-β-D-Glykosid zur Behandlung der Psoriasis.

Erst seit kurzem hat sich herausgestellt, daß Arachidonsäure eine Schlüsselsubstanz des Stoffwechsels darstellt. Zwar war bereits seit längerem bekannt, daß sich von der Arachidonsäure durch Einwirken der Cyclooxygenase über Ring- und Endoperoxydbildung die verschiedenen Prostaglandine, Thromboxane und Prostacycline ableiten, die eine vielfältige Wirkung im Stoffwechsel aufweisen. Erst in jüngster Zeit hat sich herausgestellt, daß die Arachidonsäure auch die Muttersubstanz für die sogenannten Leukotriene darstellt. Man wußte zwar schon seit Jahren, daß neben dem klassischen Allergiefaktor Histamin bei vielen Erkrankungen scheinbar auch eine weitere langsam reagierende, eine Anaphylaxe verursachende Substanz im Spiele sein mußte, doch erst in den letzten Jahren gelang es, die chemische Struktur dieser Substanzen aufzuklären. Die zusammenfassend als Leukotriene bezeichneten Verbindungen sind Abkömmlinge der 5-Hydroxy- 7,9,11,14-eicosatetraensäure, die über eine Thioetherbrücke mit Glutathion verbunden sind oder in Stellung 11 ein Wassermolekül anlagern. Bei allen natürlich vorkommenden Leukotrienen handelt es sich um Verbindungen mit 3 konjugierten Doppelbindungen und insgesamt 4 Doppel bindungen im gesamten Molekül. Die Biosynthese geht von der Arachidonsäure aus, die unter der Einwirkung von z. B. 5-Lipoxygenase in 5-Hydroperoxy-6,8,11,14-eicosatetraen säure umgewandelt wird, wobei sich diese Persäure in der nächsten Stufe in das Peroxyd umwandelt (abgekürzt als LTA₄ bezeichnet), die dann durch Anlagerung von Wasser in LTB₄ und durch Anlagerung von Glutathion in LTC₄ übergeht. Durch Verlust der Glutaminsäure entsteht LTD₄ und durch weiteren Verlust der Aminosäure Glycin LTE₄. Der entscheidende Unterschied im Vergleich zur Synthese der Prostaglandine besteht darin, daß das Substrat Arachidonsäure nicht mit Hilfe der Cyclooxygenase, sondern mit der der Lipoxygenase umgesetzt wird.

Die Bedeutung und der Wirkungsmechanismus der Leukotriene im Körper sind zur Zeit noch nicht restlos erforscht, bekannt aber ist, daß diese Verbindungen bei der Auslösung allergischer Reaktionen eine Rolle spielen. Man weiß, daß Histamin und Leukotriene in den sogenannten Mast zellen enthalten sind und daß bei allergischen Reaktionen Immunglobuline vom Type E (abgekürzt I gE) sich an die äußere Zellmembrane der Mastzellen heften und deren Permeabilität erhöhen, so daß Histamin und Leukotriene ins Blut gelangen können. Man nimmt daher heute an, daß nicht nur Histamin, sondern auch die Leukotriene bei allergischen Reaktionen des Soforttyps eine bedeutende Rolle spielen. Zu den Erkrankungen dieser Art gehören beispielsweise Asthma und, bei überschließender Reaktion, der sogenannte anaphylaktische Schock.

Bislang ungeklärt ist allerdings, in welcher Art von Zusammenspiel die Leukotriene bei sogenannten Autoimmun krankheiten auftreten wie beispielsweise bei rheumatoiden Arthritiden, Lupus erythematodes, bestimmten Anaemien Leuko-, Thrombo- oder Panzytopenien, bestimmten Hepatitiden, Myastenia gravis und anderen Erkrankungen.

Fest steht jedenfalls, daß bei diesen Erkrankungsformen der Gehalt an Leukotrienen im Blut oder in der Zellflüssigkeit erhöht ist. Ungeklärt ist bislang auch das Zusammenwirken zwischen Leukotrienen und dem Auftreten von Psoriasis, es wurde aber festgestellt, daß im Exudat von Psoriasisherden eine erhöhte Konzentration dieser Verbindungen nachweisbar ist.

Ein spezifischer Regulator oder Hemmer der entarteten Leukotriensynthese bzw. der Aktivität der Lipoxygenase war bisher nicht bekannt. Als unspezifischer Hemmer werden bei diesen Erkrankungen Cortikosteroide eingesetzt, da diese die Freisetzung der Arachidonsäure in jeder Beziehung unterbinden.

Völlig überraschend wurde nunmehr festgestellt, daß β-Sitosterol-D-Glykosid ein gut wirksamer Regulator der Lipoxygenase ist. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von Psoriasis.

Die Verbindung kann in an sich bekannter Weise zu pharma zeutischen Spezialitäten verarbeitet werden wie beispiels weise zu Pulvern, Pillen und Tabletten, Kapseln, Dragees, Emulsionen, Lösungen, Injektions- bzw. Infusionslösungen, Salben oder Cremes. Es ist allerdings zu beachten, daß β-Sitosterol- β-D-Glykosid nur eine sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweist. Die Verbindung muß daher in einer für die Resorption geeigneten Teilchengröße gegeben werden.

Die Erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung zeichnet sich durch eine minimale Toxizität und große therapeutische Breite aus, obgleich sie zur effektiven Behandlung nur in sehr geringen Dosen eingesetzt zu werden braucht. Die Tagesdosen betragen etwa 0,01-10 mg, im allgemeinen reichen als prophylaktische oder als Erhaltungsdosis etwa 0,45-0,1 mg täglich. Die Verbindung kann nicht nur im Humanbereich, sondern auch zur Behandlung tierischer Krankheiten, die auf einer entarteten Leukotrien-Biosynthese beruhen, verwendet werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1 In vitro Bestimmung der Inhibierungswirkung

In weiteren Untersuchungen wurde die Hemmung der z. B. 12-Lipoxygenase an menschlichen Thrombozyten - bzw. Leu kozytenpräparationen nachgewiesen.

Die gewaschenen und resuspendierten Thrombozyten bzw. Leukozyten wurden einerseits mit einer gesättigten Lösung von β-Sitosterol-β-D-glukosid (12,5 mg/10 ml Äthanol), andererseits mit einer 10fach übersättigten Lösung unter Zugabe von 0,925 : 10⁴S^-1 µCi (0,25 µCi) Arachidonsäure 5 Minuten inkubiert.

Nach Inkubation mit der Testsubstanz läßt sich eine deut liche Hemmung der Lipoxygenaseprodukte bei den Thrombo zyten nachweisen, wobei es bei der übersättigten Lösung zu einer fast völligen Hemmung der Synthese und einem Liegenbleiben nicht metabolisierter Arachidonsäure kommt. Auch bei den Leukozyten findet sich ein dosisabhängiger Hemm effekt der Lopoxygenase, wobei die Veränderungen hauptsäch lich durch 12-HETE (Hydroxyeicosatetraensäure) und 12-HPETE (Hydroxyperoxyeicosatetraensäure) bedingt sind, während sich für HHT (12-Hydroxy-heptadekatriensäure) nur geringe Änderungen zeigen.

Tabelle I

Beispiel 2 In vivo Untersuchungen

In vivo Untersuchungen mit β-Sitosterol-β-D-Glukosid wurden nach dem Verfahren von Anderson et al (Br. J. pharmakol. (1983) 78, 67-74) an der durch Antigene induzierten und über Leukotriene als Mediator verlaufenden Bronchokonstruk tionen bei sensibilisierten Meerschweinchen durchgeführt wird. 25-30 Tage nach der Sensibilisierung wurde in den anästhesierten Tieren nach operativer Vorbereitung der Atmungsdruck nach Gabe des Ovalbumins und ein einminütiger vorheriger Gabe der Testsubstanz in Dosen von 1 mg/kg bzw. 10 mg/kg iv gemessen. Als Lösungsmittel wurde DMSO 50% in Wasser verwendet. Außerdem wurde als Vergleich Phenidone eingesetzt.

Die signifikanten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:

Beispiel 3

Sitosteringlykosid wurde klinisch an Patienten mit zum Teil langjährig bestehender Psoriasis getestet. Einige besonders markante Ergebnisse sind in den nachfolgenden Fallbeschreibungen dargestellt.

Patient 1

48jährige Patientin mit Psoiasis (Lokalisation: Arme und Stamm). Seit 6 Jahren bestehend und ebenso lange vorbehan delt. Bisherige Therapiemaßnahmen: diverse Kortisonsalben, Fumarsäure (oral und extern), UV-Licht und Eigenblutinjek tionen, Therapieerfolg nur mäßig. Schuppung, Rhagadenbildung und Juckreiz weiterhin vorhanden.

Nach Einnahme von Sitosteringlucosid (4× tgl. 0,2 mg) deutliche Besserung der Rötung und Schuppung innerhalb von 12 Tagen, Rhagadenbildung und Juckreiz in diesem Zeitraum noch nicht vollständig abgeklungen. Nach 5 Wochen nur noch leichte Reströtung vorhanden. Nach 4monatiger Anwendung praktisch beschwerdefrei und keinerlei Nebenwirkungen.

Patient 2

63jährige Patientin mit psoriatischen Effloreszenzen am Stamm, an den Armen und Beinen, an den Ellenbogen und im Genitalbereich. Vorbehandlung seit 26 Jahren mit Teersalben, Kortisonsalben, Fumarsäure (innerlich und äußerlich) und UV-Licht mit nur mäßigem Therapieerfolg.

Nach Einnahme von Sitosteringlucosid (4 tgl. 0,2 mg) und anfänglich zusätzlicher Anwendung von Fumarsäure rascher Rückgang der Symptome innerhalb von 3 Wochen. Nach 28 Tagen lediglich leichte Rötung und Schuppung noch vorhanden. Im weiteren Verlauf der Anwendung fast völliges Verschwinden der Schuppenbildung. Auch nach 3monatiger Anwendung waren keinerlei Nebenwirkungen zu verzeichnen. Sehr guter Therapie erfolg.

Patient 3

55jährige Patientin mit Psoriasis im Kopfbereich und an den Ellenbogen. Seit 22 Jahren bestehend und ebenso lange vorbehandelt mit Kortisonsalben und Fumarsäure. Therapie erfolg nur mäßig.

Nach Einnahme von Sitosteringlucosid (4× tgl. 0,2 mg) kontinuierliche Besserung der Symptomatik. Nach 6 Wochen ledig lich leichte Reströtung vorhanden, nach 12 Wochen keinerlei Symptome mehr vorhanden. Bei weiterer Anwendung nach 4 Monaten völlig symptomfrei. Sehr gute Verträglichkeit.

Patient 4

67jähiger Patient mit Psoriasis an Beinen und Ellenbogen sowie im Bereich des Kopfes. Mit Schuppung und Juckreiz seit 19 Jahren bestehend und ebenso lange vorbehandelt, u. a. auch mit Kortisonsalbe.

Nach Einnahme von Sitosteringlucosid (5× tgl. 0,2 mg) Rück bildung der Symptome innerhalb von 10 Wochen. Nach 4monatiger Therapie ist lediglich noch eine leichte Reströtung vorhanden. Gute Vertäglichkeit.

Patient 5

39jährige Patientin mit psoriatischen Effloreszenzen im Bereich der Füße. Seit 6 Monaten bestehend und nicht vor behandelt. Sehr starke Rötung und Schuppung, Rhagadenbildung und starker Juckreiz.

Nach Einnahme von Sitosteringlucosid (4× tgl. 0,2 mg) kontinuierliche Rückbildung der Symptome, nach 8 Wochen ledig lich leichte Restsymptome vorhanden. Nach 4 Monaten beschwerde frei.

Claims

Verwendung von β-Sitosterol-β-D-Glucosid zur Behandlung von Psoriasis.