DE3347795A1 - Novel 1-(N-substituted carbamoyl)-5-fluorouracil derivatives and anti-cancer agents in which they are present as active constituents - Google Patents

Novel 1-(N-substituted carbamoyl)-5-fluorouracil derivatives and anti-cancer agents in which they are present as active constituents

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DE3347795A1
DE3347795A1 DE19833347795 DE3347795A DE3347795A1 DE 3347795 A1 DE3347795 A1 DE 3347795A1 DE 19833347795 DE19833347795 DE 19833347795 DE 3347795 A DE3347795 A DE 3347795A DE 3347795 A1 DE3347795 A1 DE 3347795A1
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Tomonori Matsuyama Ehime Hoshiko
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    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Abstract

Novel compounds, 1-(N-substituted carbamoyl)-5-fluorouracils, and anti-cancer agents are described which contain one of these compounds as an active constituent. The compounds of this invention have outstanding anti-cancer action and can be employed in practice as anti-cancer agents.

Description

Neue 1-(N-substituierte Carbamoyl)-5-fluorouracil- New 1- (N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil-

Derivate und krebshemmende Mittel, in denen sie als aktive Bestandteile enthalten sind. Derivatives and anti-cancer agents in which they are used as active ingredients are included.

Die Erfindung betrifft neue 1-<N-substituierte Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate, die hervorragende krebshemmende Wirkung besitzen, und krebshemmende Mittel, in denen sie als Hauptbestandteile enthalten sind.The invention relates to new 1- <N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives, which have excellent anti-cancer effects, and anti-cancer agents in which they are included as main ingredients.

Die 1- l-(N-substituierten Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate sind untersucht worden, da sich unter ihnen viele krebshemmend wirkende Verbindungen befinden. 1-(N-(monoalkylsubstituiertes Cyclohexyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(dialkylsubstituiertes Cyclohexyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(monomethoxysubstituiertes Cyclohexyl)-carbamoyl)-5-fluorouracil und andere Verbindungen sind in der veröffentlichten japanischen -Patentanmeldung No.The 1- l- (N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives are has been investigated as there are many anti-cancer compounds among them are located. 1- (N- (monoalkyl-substituted cyclohexyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (dialkyl-substituted Cyclohexyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (monomethoxy-substituted cyclohexyl) carbamoyl) -5-fluorouracil and other compounds are disclosed in Japanese Published Patent Application No.

56678/1978 beschrieben worden, 1- (N- (Cyclohexylmethyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, l-(n-(methylsubstituiertes Cyclohexylmethyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(pmethoxysubstituiertes Cyclohexylmethyl) carbamoyl)-5-fluorouracil und andere Verbindungen sind in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung No. 56679/1978 angegeben, 1-(N-Benzylcarbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(pfluorsubstituiertes Benzyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(p-methoxysubstituiertes Benzyl)carbamoyl)-5-fluorouracil, 1 - 1-(N-Phenetyl-carbamoyl)-5-fluorouracil und andere Verbindungen sind in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung No. 59680/1978 beschrieben, l-(N-(l-Methyl-3-phenylpropyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1- (N- (3-Phenylpropyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N-(2-(4-Methylphenyl) propyl) carbamoyl)-5-fluorouracil und andere Verbindungen wurden in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung No. 136267/1980 angegeben und verschiedene 1-(N-mit heterocyclischen Gruppen substituiertes Carbarnoyl)-5-fluorouracil und seine Derivate, 1-(N-mit heterocyclischen Gruppen substituiertes Alkyl) carbamoyl)-5-fluorouracil und seine Derivate wurden in der veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung No. 63966/1981 angegeben. Von diesen bekannten 1- (N-Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivaten ist 1- (N-Hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil in der Praxis angewendet worden, aber die Untersuchungen über die anderen Verbindungen sind noch unzulänglich.56678/1978 has been described, 1- (N- (cyclohexylmethyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, l- (n- (methyl-substituted cyclohexylmethyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (pmethoxy-substituted Cyclohexylmethyl) carbamoyl) -5-fluorouracil and other compounds are in the Published Japanese Patent Application No. 56679/1978 stated, 1- (N-Benzylcarbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (fluorine-substituted benzyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (p-methoxy-substituted Benzyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1 - 1- (N-phenetyl-carbamoyl) -5-fluorouracil and other compounds are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 59680/1978 described, l- (N- (l-methyl-3-phenylpropyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (3-phenylpropyl) carbamoyl) -5-fluorouracil, 1- (N- (2- (4-methylphenyl) propyl) carbamoyl) -5-fluorouracil and other compounds have been published in the Japanese Patent Application No. 136267/1980 and various 1- (N-with heterocyclic groups substituted carbarnoyl) -5-fluorouracil and its derivatives, 1- (N-alkyl substituted with heterocyclic groups) carbamoyl) -5-fluorouracil and its derivatives have been disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 63966/1981 given. Of these known 1- (N-carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives 1- (N-hexylcarbamoyl) -5-fluorouracil has been used in practice, but the Studies on the other connections are still inadequate.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue 1-<N-substiuierte Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate zu schaffen.The object of the invention is to provide new 1- <N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives to accomplish.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue krebshemmende Mittel mit hervorragender krebshemmender Wirkung zu schaffen.Another object of the invention is to provide new anti-cancer agents with excellent anti-cancer properties.

Diese Aufgaben der Erfindung werden gelöst durch die Schaffung von 1- (N-substituierten Carbamoyl) -5-fluorouracil-Derivaten, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden und neue Verbindungen sind: (worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, A einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe wie Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Carboxyamido, Sulfonsäure, Sulfonamido, Acylamino, Sulfonylamino, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitril, Nitro, Acyloxy, Phenyl oder Methylendioxy darstellen und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnen) und durch die Schaffung von krebshemmenden Mitteln, die einige dieser Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten.These objects of the invention are achieved by providing 1- (N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives which are represented by the following general formula and which are novel compounds: (where R1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, A represents a saturated or unsaturated ring having 3 to 7 carbon atoms, R2, R3 and R4 each independently represent a hydrogen or halogen atom or a group such as alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkyl and m and n each represent an integer from 0 to 4) and by the creation of anti-cancer agents that contain some of these compounds as active ingredients.

Im folgenden wird die Erfindung durch bevorzugte Ausführungsformen näher beschrieben.In the following the invention is illustrated by preferred embodiments described in more detail.

In der allgemeinen Formel (I), die die Verbindungen dieser Untersuchungen darstellt, bezeichnet A einen gesättigten oder einen ungesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptyl oder Cycloheptenyl.In the general formula (I) representing the compounds of these studies represents, A denotes a saturated or an unsaturated ring with 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, Cycloheptyl or cycloheptenyl.

Die 1-(N-substituierten Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate dieser Erfindung können durch eines der folgenden zwei Verfahren erhalten werden.The 1- (N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives of these Invention can be obtained by either of the following two methods.

Bei dem ersten Verfahren wird 5-Fluorouracil mit den Isocyanaten, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden, zur Reaktion gebracht, und bei dem zweiten Verfahren wird 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil mit einem der Amine, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden, zur Reaktion gebracht.In the first method, 5-fluorouracil is used with the isocyanates represented by the following general formula and the second method is to react 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil with one of the amines represented by the following general formula are represented, brought to reaction.

In den allgemeinen Formeln (2) und (3) besitzen R1, A, R2, R3, R4, m und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (1).In the general formulas (2) and (3), R1, A, R2, R3, R4, m and n have the same meanings as in the general formula (1).

5-Fluorouracil kann mit Isocyanat üblicherweise umgesetzt werden, indem 5-Fluorouracil in organischem tösungsmittel gelöst oder suspendiert und Isocyanat hinzugegeben wird. Manchmal wird Isocyanat synthetisiert, indem Carbonsäureazid zersetzt wird und mit 5-Fluorouracil, ohne daß es isoliert wird, umgesetzt wird. Pyridin und Dimethylacetamid usw. sind geeignete Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur bis 1100C, und die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 10 Stunden.5-fluorouracil can usually be reacted with isocyanate, adding 5-fluorouracil dissolved or suspended in organic solvent and isocyanate is added. Sometimes isocyanate is synthesized by adding carboxylic acid azide is decomposed and is reacted with 5-fluorouracil without isolating it. Pyridine and dimethylacetamide etc. are suitable solvents used in this reaction can be used. The reaction temperature is room temperature to 1100C, and the reaction time is 1 to 10 hours.

Bei der Reaktion von 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil und Amin, wird 5-Fluorouracil zuerst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung wird mit Phosgen bei einer niedrigen Temperatur behandelt, um 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil zu synthetisieren, und dann wird Amin hinzugegeben. Die Reaktion verläuft in 1 bis 3 Stunden.In the reaction of 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil and amine, becomes 5-Fluorouracil is first dissolved in a suitable solvent and the solution is made treated with phosgene at a low temperature to produce 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil to synthesize, and then amine is added. The reaction proceeds in 1 to 3 hours.

Es ist wünschenswert, ein Chlorwasserstoff abspaltendes Mittel wie Triäthylamin zu dieser Zeit hinzuzugeben.It is desirable to use a hydrogen chloride releasing agent such as Add triethylamine at this time.

Wenn nach der Beendigung der Reaktion ausgefälltes oder niedergeschlagenes Triäthylaminhydrochlorid gefunden wird, wird es durch Filtrieren entfernt. Wenn das Lösungsmittel und dergleichen von dem Filtrat oder von der Reaktionslösung von 5-Fluorouracil und Isocyanat durch Verdampfen unter Unterdruck entfernt werden und der Rückstand in einer Mischung von Chlorwasserstoffsäurewasser und Dichlormethan gerührt wird, wird die jeweilige Substanz in Form unlöslicher Kristalle ausgefällt und kann durch Filtrieren aufgesammelt werden, aber da die jeweilige Substanz teilweise oder vollständig in Dichlormethan gelöst ist, kann sie auch erhalten werden, indem die Lösung getrocknet, konzentriert und ausgetrocknet oder exsiccatiert wird.Das erhaltene Produkt wird von Alkohol umkristallisiert, wenn es notwendig ist.If after the completion of the reaction precipitated or dejected Triethylamine hydrochloride is found, it is removed by filtration. if the solvent and the like from the filtrate or from the reaction solution of 5-fluorouracil and isocyanate can be removed by evaporation under reduced pressure and the residue in a mixture of hydrochloric acid water and dichloromethane is stirred, the respective substance is precipitated in the form of insoluble crystals and can be collected by filtration, but because the respective substance is partially or completely dissolved in dichloromethane, it can also be obtained by the solution is dried, concentrated and desiccated or desiccated. The obtained product is recrystallized from alcohol if necessary.

Die Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden sollen, sind z.B. 1-Carbamoyl-5-fluorouracil-Derivate, die die folgenden Substituenten-Gruppen enthalten: 2,3-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,5-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 2-Äthoxy-3-methoxybenzyl, 3-Äthoxy-2-methoxybenzyl, 2,3-Diäthoxybenzyl, 2-Äthoxy-4-methoxybenzyl, 2-Methoxy-4-Athoxybenzyl, 2, 4-Diäthoxybenzyl, 2-Lthoxy-5-methoxybenzyl, 2-Methoxy-5-äthoxybenzyl, 2,5-Diäthoxybenzyl, 2-Äthoxy-6-methoxybenzyl, 2-Methoxy-6-äthoxybenzyl, 2,6-Diäthoxybenzyl, 3-Äthoxy-4-methoxybenzyl, 3-Methoxy-4-äthoxybenzyl, 3,4-Diäthoxybenzyl, 3-Lthoxy-5-methoxybenzyl, 3-Methoxy-5-äthoxybenzyl, 3,5-Diäthoxybenzyl, 2,3-Dimethoxyphenetyl, 2,4-Dimethoxyphenetyl, 2,5-Dimethoxyphenetyl, 2,6-Dimethoxyphenetyl, 3,4-Dimethoxyphenetyl, 3,5-Dimethoxyphenetyl, 3-Äthoxy-4-methoxyphenetyl, 3-Methoxy-4-äthoxyphenetyl, 3,4-Diäthoxyphenetyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 2,3,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexyl, 2,3,5-Trimethoxycyclohexyl, 2,3,6-Trimethoxycyclohexyl, 2,4,5-Trimethoxycyclohexyl, 2,4,6-Trimethoxycyclohexyl, 3,4,5-Trimethoxycyclohexyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,3,5-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,3,6-Trimethoxycyclohexylmethyl, 3,4,5-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2-Äthoxy-4,5-dimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,4,5-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,5-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,4,6-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,6-Trimethoxycyclohexyläthyl, 3,4,5-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,3, 4-Trimethoxycyclohexylpropyl, 3,4,5-Trimethoxyphenylbutyl, 2, 3-Dimethoxycyclohexyl, 2,4-Dimethoxycyclohexyl, 2 , 5-Dimethoxycyclohexyl, 2,6-Dimethoxycyclohexyl, 3,4-Dimethoxycyclohexyl, 3, 5-Dimethoxycyclohexyl, 2-Methoxy-3-methylcyclohexyl, 3-Methyl-6-methoxycyclohexyl, 2,3-Dimethoxycyclohexylmethyl, 2,4-Dimethoxycyclohexylmethyl, 2 ,5-Dimethoxycyclohexylmethyl, 2,6-Dimethoxycyclohexylmethyl, 3, 4-Dimethoxycyclohexylmethyl, 3-Methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-Methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-Methyl-4-äthoxycyclohexyläthyl, 3,4-Dimethoxycyclohexyläthyl, 4-Athoxycyclohexyl, 2-Methoxycyclohexylmethyl, 2-Äthoxycyclohexylmethyl, 3-Methoxycyclohexylmethyl, 4-Äthoxycyclohexylmethyl, 2-Methoxycyclohexyläthyl, Cyclohexyläthyl, 4-Methoxycyclohexyläthyl, 4-Methoxycyclohexylpropyl, Cyclohexylpropyl, p-Athoxybenzyl, o-Methoxybenzyl, o-Athoxybenzyl, o-Methoxyphenetyl, m-Methoxybenzyl, p-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, m-Chlorphenetyl, 2-Chlorcyclohexyläthyl, m-Brombenzyl, 4-Methoxycyclohexylbutyl, p-Methoxyphenylpropyl, p-Methoxyphenylbutyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 1- (p-Methoxyphenyl)äthyl, 2-(p-Methoxyphenyl)propyl, p-Methylthiophenyl, p-Methylthiophenylmethyl, p-Methoxycarbonylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carbamoylphenylmethyl, p-Sulfophenylmethyl, p-Sulfonamidophenylmethyl, p-Acetylaminophenylmethyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, p-Methylsulfonylaminophenylmethyl, p-Methylsulfonylphenylmethyl, p-Cyanophenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl, 4- (1 - (5-Fluorouracil) -carbonylamino))-cyclohexyl, 1-Phenylcyclohexyl, 4-Phenylcyclohexylmethyl, 4-Methylthiocyclohexyl, 4-Acetoxycyclohexyl, 2-Acetoxyphenyl, 2-Acetoxycyclohexyl, Cyclopropyi, 3-Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cycloheptyl, 3,4-Methylendioxycyclohexyl, 3,4-Methylendioxycyclohexylmethyl, trans-2-Phenylcyclopropyl oder 2 ,2-Dimethyl-3-oxy-4-oxocyclopentyl usw.The compounds that are to be obtained in this way are e.g., 1-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives having the following substituent groups contain: 2,3-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,5-dimethoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 2-ethoxy-3-methoxybenzyl, 3-ethoxy-2-methoxybenzyl, 2,3-diethoxybenzyl, 2-ethoxy-4-methoxybenzyl, 2-methoxy-4-ethoxybenzyl, 2,4-diethoxybenzyl, 2-Lthoxy-5-methoxybenzyl, 2-methoxy-5-ethoxybenzyl, 2,5-diethoxybenzyl, 2-ethoxy-6-methoxybenzyl, 2-methoxy-6-ethoxybenzyl, 2,6-diethoxybenzyl, 3-ethoxy-4-methoxybenzyl, 3-methoxy-4-ethoxybenzyl, 3,4-diethoxybenzyl, 3-ethoxy-5-methoxybenzyl, 3-methoxy-5-ethoxybenzyl, 3,5-diethoxybenzyl, 2,3-dimethoxyphenetyl, 2,4-dimethoxyphenetyl, 2,5-dimethoxyphenetyl, 2,6-dimethoxyphenetyl, 3,4-dimethoxyphenetyl, 3,5-dimethoxyphenetyl, 3-ethoxy-4-methoxyphenetyl, 3-methoxy-4-ethoxyphenetyl, 3,4-diethoxyphenetyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 2,3,5-trimethoxybenzyl, 2,3,6-trimethoxybenzyl, 2,4,5-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexyl, 2,3,5-trimethoxycyclohexyl, 2,3,6-trimethoxycyclohexyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexyl, 2,4,6-trimethoxycyclohexyl, 3,4,5-trimethoxycyclohexyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexylmethyl, 2,3,5-trimethoxycyclohexylmethyl, 2,3,6-trimethoxycyclohexylmethyl, 3,4,5-trimethoxycyclohexylmethyl, 2-ethoxy-4,5-dimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexylethyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexylethyl, 2,4,6-trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,6-trimethoxycyclohexylethyl, 3,4,5-trimethoxycyclohexylethyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexylpropyl, 3,4,5-trimethoxyphenylbutyl, 2,3-dimethoxycyclohexyl, 2,4-dimethoxycyclohexyl, 2,5-dimethoxycyclohexyl, 2,6-dimethoxycyclohexyl, 3,4-dimethoxycyclohexyl, 3, 5-dimethoxycyclohexyl, 2-methoxy-3-methylcyclohexyl, 3-methyl-6-methoxycyclohexyl, 2,3-dimethoxycyclohexylmethyl, 2,4-dimethoxycyclohexylmethyl, 2, 5-dimethoxycyclohexylmethyl, 2,6-dimethoxycyclohexylmethyl, 3, 4-dimethoxycyclohexylmethyl, 3-methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-methyl-4-ethoxycyclohexylethyl, 3,4-dimethoxycyclohexylethyl, 4-ethoxycyclohexyl, 2-methoxycyclohexylmethyl, 2-ethoxycyclohexylmethyl, 3-methoxycyclohexylmethyl, 4-ethoxycyclohexylmethyl, 2-methoxycyclohexylethyl, cyclohexylethyl, 4-methoxycyclohexylethyl, 4-methoxycyclohexylpropyl, cyclohexylpropyl, p-ethoxybenzyl, o-methoxybenzyl, o-ethoxybenzyl, o-methoxyphenetyl, m-methoxybenzyl, p-chlorobenzyl, m-chlorobenzyl, m-chlorophenetyl, 2-chlorocyclohexylethyl, m-bromobenzyl, 4-methoxycyclohexylbutyl, p-methoxyphenylpropyl, p-methoxyphenylbutyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 1- (p-methoxyphenyl) ethyl, 2- (p-methoxyphenyl) propyl, p-methylthiophenyl, p-methylthiophenylmethyl, p-methoxycarbonylphenyl, p-carboxyphenyl, p-carbamoylphenylmethyl, p-sulfophenylmethyl, p-sulfonamidophenylmethyl, p-acetylaminophenylmethyl, 3-acetylamino-4-methylphenyl, p-methylsulfonylaminophenylmethyl, p-methylsulfonylphenylmethyl, p-cyanophenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl, 4- (1 - (5-Fluorouracil) -carbonylamino)) - cyclohexyl, 1-phenylcyclohexyl, 4-phenylcyclohexylmethyl, 4-methylthiocyclohexyl, 4-acetoxycyclohexyl, 2-acetoxyphenyl, 2-acetoxycyclohexyl, cyclopropyi, 3-cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, Cycloheptyl, 3,4-methylenedioxycyclohexyl, 3,4-methylenedioxycyclohexylmethyl, trans-2-phenylcyclopropyl or 2, 2-dimethyl-3-oxy-4-oxocyclopentyl etc.

Die Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung werden im folgenden durch praktische Beispiele näher erläutert.The manufacturing processes for the compounds of this invention are explained in more detail below by practical examples.

Beispiel 1 Zu 40 ml Benzol wurden 3,92 g (10,02 Mol) Homoveratrinsäure (3,4-Dimethoxyphenylessigsäure), 5,6 g (0,0204 Mol) Diphenylphosphorsäureazid und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin der Reihe nach hinzugegeben, und die Temperatur wurde allmählich erhöht. Das Schäumen war bei 400C bemerkenswert, aber die Temperatur wurde in 1,5 Stunden auf 800C erhöht. Nach dem Abkühlen wurde Benzol unter Unterdruck abdestilliert. Zu der verbliebenen Lösung wurden 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluorouracil hinzugegeben, und dann wurde die Lösung 2 Stunden auf 900C erhitzt. Zu ihr wurden 30 ml Chlorwasserstoffsäurewasser und 30 ml Dichlormethan hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Der ungelöste Anteil von 5-Fluorouracil wurde durch Filtrieren entfernt. Die Dichlormethan-Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml Chlorwasserstoffsäurewasser gerüht. Die Lösung wurde filtriert, als sie trübe und schlammig wurde und weiß wurde, und 2,92 g der weißen Kristalle aus 1-(3,4-Dimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 1270C) wurden aufgesammelt (Verbindung No. 1). Die verbliebene Dichlormethan-Schicht wurde nach dem Trocknen mit Natriumsulfat verdampft, und der Rückstand wurde von Methanol umkristallisiert, um 1,26 g der zusätzlichen betreffenden Substanz zu erhalten.Example 1 To 40 ml of benzene was added 3.92 g (10.02 mol) of homoveratrinic acid (3,4-dimethoxyphenylacetic acid), 5.6 g (0.0204 mol) diphenylphosphoric acid azide and 2.02 g (0.02 mol) of triethylamine were added in turn, and the temperature was raised gradually increased. The foaming was remarkable at 400C, but so was the temperature was increased to 800C in 1.5 hours. After cooling, benzene became under reduced pressure distilled off. 2.6 g (0.02 mol) of 5-fluorouracil were added to the remaining solution was added, and then the solution was heated to 90.degree. C. for 2 hours. Became her 30 ml of hydrochloric acid water and 30 ml of dichloromethane are added, and the Mixture was stirred. The undissolved portion of 5-fluorouracil was filtered off removed. The dichloromethane layer was separated with 20 ml Hydrochloric acid water stirred. The solution was filtered when it became cloudy and got muddy and turned white, and 2.92 g of the white crystals of 1- (3,4-dimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Melting point: 1270C) were collected (Compound No. 1). The remaining dichloromethane layer was evaporated after drying with sodium sulphate and the residue was removed from Recrystallized methanol to give 1.26 g of the additional subject matter.

Beispiel 2 Zu 4,9 g (0,025 Mol) 2,5-Dimethoxyphenylessigsäure wurden 50 ml Benzol, 7,02 g (0,0255 Mol) Diphenylphosphorsäureazid und 2,53 g (0,025 Mol) Triäthylamin der Reihe nach hinzugegeben. Die Temperatur wurde in zwei Stunden auf 800C erhöht, und dann wurde die Lösung unter Unterdruck konzentriert. Als 3,25 g (0,025 Mol) 5-Fluorouracil zu dem Konzentrat hinzugegeben und eine Stunde lang bei 90°C ohne Isolieren des erzeugten Isocyanats erhitzt wurden, wurde die Lösung als ganzes fest. Nach dem Abkühlen wurden 300 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser zu ihr hinzugegeben. Die Mischung wurde vollständig gerührt, und eine erzeugte unlösliche Substanz wurde aufgesammelt. Die unlösliche Substanz wurde mit Säurewasser gewaschen, von Methanol umkristallisiert, und 2,5 g 1- (2,5-Dimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Verbindung No. 2, Schmelzpunkt: 1850C) wurden erhalten.Example 2 To 4.9 g (0.025 mole) was added 2,5-dimethoxyphenylacetic acid 50 ml benzene, 7.02 g (0.0255 mol) diphenylphosphoric acid azide and 2.53 g (0.025 mol) Triethylamine added in sequence. The temperature was up in two hours 800C, and then the solution was concentrated under reduced pressure. As 3.25 g (0.025 mole) 5-fluorouracil was added to the concentrate and kept for one hour 90 ° C were heated without isolating the isocyanate produced, the solution was used as whole feast. After cooling, there were added 300 ml of dichloromethane and 100 ml of hydrochloric acid water added to her. The mixture was fully stirred and an insoluble one generated Substance was picked up. The insoluble substance was washed with acid water, recrystallized from methanol, and 2.5 g of 1- (2,5-dimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Compound No. 2, melting point: 1850C) were obtained.

(Verbindung No. 2). 1,2 g der jeweiligen Substanz wurden auch von der Dichlormethan-Schicht erhalten. Kernmagnetische Resonanz NMR: (CDCl3) 3,8 (3H, S, OCH3) 3,87 (3H, S, OCH3) 4,22 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,36 (1H, s, C6H) 8,25 (1H, d, H von der 6-Stellung) 9,5 (1H, s, NH) 11,8 (1H, s, NH von der 3-Stellung).(Compound No. 2). 1.2 g of the respective substance were also from the dichloromethane layer obtained. Nuclear Magnetic Resonance NMR: (CDCl3) 3.8 (3H, S, OCH3) 3.87 (3H, S, OCH3) 4.22 (2H, d, CH2) 6.8 (2H, s, C6H2) 7.36 (1H, s, C6H) 8.25 (1H, d, H from the 6-position) 9.5 (1H, s, NH) 11.8 (1H, s, NH from the 3-position).

Beispiel 3 zu 40 ml Benzol wurden 3,44 g 3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure, 5 g Diphenylphosphorsäureazid und 2,1 g Triäthylamin hinzugegeben und wie in Beispiel 1 reagieren gelassen, und es wurden 1,9 g 1-(3,4-Dimethoxyphenetylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 151 0C) erhalten (Verbindung No. 3).Example 3 to 40 ml of benzene were 3.44 g of 3,4-dimethoxyphenylpropionic acid, 5 g of diphenylphosphoric acid azide and 2.1 g of triethylamine were added and as in example 1 allowed to react, and there was 1.9 g of 1- (3,4-dimethoxyphenetylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Melting point: 151 ° C.) obtained (compound No. 3).

Beispiel 4 Zu 40 ml Benzol wurden 3,92 g 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 5,6 g Diphenylphosphorsäureazid und 2 g Triäthylamin hinzugegeben ünd wie in Beispiel 1 reagieren gelassen, und es wurden 3,7 g 1-(2,4-Dimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 1540C) erhalten (Verbindung No. 4).Example 4 To 40 ml of benzene, 3.92 g of 2,4-dimethoxyphenylacetic acid, 5.6 g of diphenylphosphoric acid azide and 2 g of triethylamine are added and as in the example 1 allowed to react, and there was 3.7 g of 1- (2,4-dimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Melting point: 1540C) obtained (Compound No. 4).

Beispiel 5 5-Fluorouracil, 1,14 g wurde in 30 ml Pyridin gelöst, 2,46 g Phosgen wurden bei 50C in die Lösung geblasen, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurden 1,5 g 4-0thoxy-3-methoxybenzylamin und 3,2 ml Triäthylamin zu ihr hinzugegeben, während sie mit Eis gekühlt wurde, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine STunde lang gerührt. Von der Lösung wurde Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und ausgetrocknet (exsiccatiert). Der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäurewasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und wieder ausgetrocknet (exsiccatiert). Der Rückstand wurde von Äthanol umkristallisiert, und 2,3 g 1-(4-Lthoxy-3-methoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 153 0C) wurden erhalten (Verbindung No. 5).Example 5 5-Fluorouracil, 1.14 g was dissolved in 30 ml of pyridine, 2.46 g of phosgene were blown into the solution at 50C and the solution became one hour left to stand for a long time at room temperature. Then 1.5 g of 4-0thoxy-3-methoxybenzylamine were added and 3.2 ml of triethylamine added to it while it was being cooled with ice, and the solution was stirred at room temperature for one hour. From the solution triethylamine hydrochloride was removed by filtration. The filtrate was concentrated and dried out (desiccated). The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and the solution was washed with hydrochloric acid water, dried, concentrated and dried out again (desiccated). The residue was recrystallized from ethanol, and 2.3 g of 1- (4-Lthoxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (melting point: 153 0C) obtained (compound No. 5).

Kernmagnetische Resonanz NMR: (DMSOd6) 1,4 - 1,6 (3H, m, CH3) 3,85 (3H, s, OCH3) 4,04 (2H, q, OCH2) 4,44 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,2 (1H, s, C6H) 8,42 (1H, d, H von der 6-Stellung) 9,2 (1H, m, NH).Nuclear Magnetic Resonance NMR: (DMSOd6) 1.4-1.6 (3H, m, CH3) 3.85 (3H, s, OCH3) 4.04 (2H, q, OCH2) 4.44 (2H, d, CH2) 6.8 (2H, s, C6H2) 7.2 (1H, s, C6H) 8.42 (1H, d, H from the 6-position) 9.2 (1H, m, NH).

Beispiel 6 Eine Mischung von 3,9 g 5-Fluorouracil, 6,27 g 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat und 15 ml Pyridin wurde 2 Stunden lang bei 900C erhitzt, und nach dem Verdampfen von Pyridin wurden 100 ml Dichlormethan und 200 ml Chlorwasserstoffsäurewasser hinzugegeben. Die erzeugte unlösliche Substanz wurde mit der Substanz, die in dem Dichlormethan gelöst war, kombiniert. Die kombinierten Substanzen wurden mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen, und es wurden 4,8 g 1(3, 4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 168 - 1700C) erhalten.Example 6 A mixture of 3.9 g of 5-fluorouracil, 6.27 g of 3,4,5-trimethoxyphenyl isocyanate and 15 ml of pyridine was heated at 90 ° C. for 2 hours, and after evaporation of pyridine, 100 ml of dichloromethane and 200 ml of hydrochloric acid water were added. The insoluble substance produced was mixed with the substance contained in the dichloromethane was solved, combined. The combined substances were mixed with water and then with Ethanol washed, and there were 4.8 g of 1 (3, 4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl) -5-fluorouracil (Melting point: 168-1700C).

(Verbindung No. 6). Kernmagnetische Resonanz NMR: 3,76 (3H s OCH3) 3,84 (6H s OCH3) 6,64-7,0 (2H b C6H2).(Compound No. 6). Nuclear Magnetic Resonance NMR: 3.76 (3H s OCH3) 3.84 (6H s OCH3) 6.64-7.0 (2H b C6H2).

Beispiel 7 5-Fluorouracil, 3,9 g, wurde in 80 ml Pyridin gelöst, die Lösung wurde auf 5 0C abgekühlt, und es wurden 4 g Phosgen in sie hineingeblasen. Nach dem Rühren bei 200C über 2 Stunden wurde die Lösung auf 50C abgekühlt, 5,8 g 2,3,4-Trimethoxybenzylamin und 3ml Trimethylamin wurden allmählich hinzugegeben, und die Temperatur wurde in 2 Stunden auf 200C erhöht. Nach dem Entfernen des Niederschlags wurde Pyridin von der Lösung verdampft. Chlorwasserstoffsäurewasser und Dichlormethan wurden zu dem Rest hinzugegeben. Die Lösung wurde geschüttelt, die Dichlormethan-Schicht wurde verdampft, der Rückstand wurde von Methanol umkristallisiert, und 4,5 g 1-(2,3,4-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 159°C) wurden erhalten (Verbindung No. 7).Example 7 5-Fluorouracil, 3.9 g, was dissolved in 80 ml of pyridine, the Solution was cooled to 5 ° C. and 4 g of phosgene were blown into it. After stirring at 200C for 2 hours, the solution was cooled to 50C, 5.8 g 2,3,4-trimethoxybenzylamine and 3ml trimethylamine were gradually added, and the temperature was raised to 200C in 2 hours. After removing the precipitate pyridine was evaporated from the solution. Hydrochloric acid water and dichloromethane were added to the rest. The solution was shaken, the dichloromethane layer was evaporated, the residue became recrystallized from methanol, and 4.5 g of 1- (2,3,4-trimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (melting point: 159 ° C) were obtained (Compound No. 7).

Kernmagnetische Resonanz NMR: 2,74 (6H s CH3) 2,98 (3H s CH3) 4,48 (2H d CH2) 6,7 - 7,1 (2H m C6H2) 8,42 (H d C6-H) 9,56 (H s NH), Beispiel 8 Eine Mischung von 2,12 g 2-(3,4-Dimethoxycyclohexyl)-äthylisocyanat, 1,5 g 5-Fluorouracil und 50 ml Pyridin wurden 2 Stunden lang bei 900C erhitzt. Die Lösung wurde auf 500C abgekühlt, und Pyridin wurde unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 80 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser geschüttelt, und die untere Schicht der Lösung wurde getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, und 1,65 g 1-(3,4-Dimethoxycyclohexyläthyl-carbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 1 290C) wurden erhalten (Verbindung No. 8).Nuclear Magnetic Resonance NMR: 2.74 (6H s CH3) 2.98 (3H s CH3) 4.48 (2H d CH2) 6.7-7.1 (2H m C6H2) 8.42 (H d C6-H) 9.56 (H s NH), Example 8 One Mixture of 2.12 g of 2- (3,4-dimethoxycyclohexyl) ethyl isocyanate and 1.5 g of 5-fluorouracil and 50 ml of pyridine were heated at 90 ° C. for 2 hours. The solution was at 500C cooled and pyridine was evaporated under reduced pressure. The residue was in shaken with a mixture of 80 ml dichloromethane and 100 ml hydrochloric acid water, and the lower layer of the solution was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, and 1.65 g of 1- (3,4-dimethoxycyclohexylethyl-carbamoyl) -5-fluorouracil (Melting point: 1,290C) were obtained (Compound No. 8).

Kernmagnetische Resonanz NMR: 0,73 - 2,27 (9H b CH2) 2,77 - 3,40 (2H b CH2-NH) 3,30 - 3,57 (H b CHOCH3) 3,35 (6H s OCH3) 3,50 - 3,77 (H b CHOCH3) 8,42 (H d C6-H) 9,20 (H b NHCO).Nuclear Magnetic Resonance NMR: 0.73-2.27 (9H b CH2) 2.77-3.40 (2H b CH2-NH) 3.30-3.57 (H b CHOCH3) 3.35 (6H s OCH3) 3.50-3.77 (H b CHOCH3) 8.42 (H d C6-H) 9.20 (H b NHCO).

Beispiel 9 Cyclopentylisocyanat, 5,67 g, wurde mit 5-Fluorouracil, 4,6 g, in 17 g Pyridin 2 Stunden lang bei 900C reagieren gelassen, dann wurde das Pyridin verdampft und der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser geschüttelt. Die untere Schicht der Mischung wurde getrocknet und weiter ausgetrocknet (exsiccatiert). Der Rückstand wurde von Äthanol umkristallisiert, und es wurden 8,3 g 1-Cyclopentylcarbamoyl -5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 1370C) erhalten.(Verbindung No. 9).Example 9 Cyclopentyl isocyanate, 5.67 g, was treated with 5-fluorouracil, 4.6 g, allowed to react in 17 g of pyridine for 2 hours at 90 ° C., then this became the Pyridine evaporated and the residue with 100 ml dichloromethane and 100 ml hydrochloric acid water shaken. The lower layer of the mixture was dried and further dried out (exsiccated). The residue was recrystallized from ethanol and there were 8.3 g of 1-cyclopentylcarbamoyl -5-fluorouracil (Melting point: 1370C) (Compound No. 9).

Kernmagnetische Resonanz NMR: 1,00 - 2,28 (6H b CH) 3,56 - 4,12 (1H b CH-NHCO) 8,40 (1H d C6-H) 8,68 - 9,08 (1H b NHCO) 9,48 (1H b N3-H).Nuclear Magnetic Resonance NMR: 1.00-2.28 (6H b CH) 3.56-4.12 (1H b CH-NHCO) 8.40 (1H d C6-H) 8.68-9.08 (1H b NHCO) 9.48 (1H b N3-H).

Beispiel 10 Das von 2,4-Dimethoxyanilin durch Wasserstoff bei 110 Atmosphären über einem Rutheniumoxid-Katalysator in Methanol reduzierte 2,4-Dimethoxycyclohexylamin wurde mit Phosgen behandelt, und 2,4-Dimethoxycyclohexylisocyanat wurde synthetisiert. Dieses Isocyanat, 9,2 g, wurde mit 6,8 g 5-Fluorouracil in 30 ml Pyridin 2 Stunden lang bei 900C reagieren gelassen. Nach dem Verdampfen des Pyridins wurde der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, und zwei Arten von Isomeren, jeweils 3,2 bzw. 2,8 g, von 1-(2,4-Dimethoxycyclohexylcarbamoyl)-5-fluorouracil wurden erhalten. Ihre Schmelzpunkte waren 122 bis 1250C (Verbindung No. 10) bzw. 128 bis 1300C (Verbindung No. 11).Example 10 That of 2,4-dimethoxyaniline by hydrogen at 110 Atmospheres over a ruthenium oxide catalyst in methanol reduced 2,4-dimethoxycyclohexylamine was treated with phosgene and 2,4-dimethoxycyclohexyl isocyanate was synthesized. This isocyanate, 9.2 g, was mixed with 6.8 g of 5-fluorouracil in 30 ml of pyridine for 2 hours left to react for a long time at 900C. After the pyridine had evaporated, the residue became chromatographed on silica gel, and two kinds of isomers, 3.2 and 2.8 respectively g, of 1- (2,4-dimethoxycyclohexylcarbamoyl) -5-fluorouracil was obtained. Her Melting points were 122 to 1250C (Compound No. 10) and 128 to 1300C (Compound No. 11).

Kernmagnetische Resonanz NMR: 0,7 - 2,50 (6H b CH2) 2,65 (H s NHCH) 3,58 (6H s OCH3) 4,10 - 4,51 (H 5 CHOCH3) 8,38 (H d C6-H) 9,50 (H d NHCO) 12,25 (H b N3-H).Nuclear Magnetic Resonance NMR: 0.7 - 2.50 (6H b CH2) 2.65 (H s NHCH) 3.58 (6H s OCH 3) 4.10-4.51 (H 5 CHOCH 3) 8.38 (H d C6-H) 9.50 (H d NHCO) 12.25 (H b N3-H).

Beispiel 11 Die Arten der 1-Carbamoyl-5-fluorouracil-Derivate, die beim Arbeiten wie in Beispiel 8 erhalten worden waren, sind in Tabelle 1 angegeben. Die Produkte ändern sich entsprechend der Art des Isocyanats, das mit 5-Fluorouracil kombiniert wird. In Tabelle 1 sind die Ausbeute, der Schmelzpunkt und die kernmagnetische Resonanz NMR der erhaltenen Verbindungen angegeben.Example 11 The kinds of 1-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives which operating as obtained in Example 8 are given in Table 1. The products change according to the type of isocyanate that is used with 5-fluorouracil is combined. In Table 1 are the yield, melting point and nuclear magnetic Resonance NMR of the compounds obtained are given.

Tabelle 1 Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR (kernmagnetische Resonanz) No. (%) (°C) 12 -CH2CH2-# 68.0 138 2.75(2H t CH2) 3.78(2H t CH2NH) 3.78 (6H s OCH3) 3.82(3H s CH3) 6.60(2H g C6H2) 8.35(H d C6-H) 8.92 (H s NH) 13 -CH2# 44.0 165 3.68 (3H s OCH3) 3.77(3H s OCH3) 3.79(3H s OCH3) 4.35(2H d CH2NHCO) 6.61(H s C6H) 6.83(H s C6H) 8.30(H d C6-H) 9.43( H.t NHCO) 12.16(H b N3-H) 14 -CH2 73.0 166 3.80(9H s OCH3) 4.50 (2H d CH2NHCO) 7.52-7.68(2H bs C6H2) 8.36 (H d C6-H) 9.32 (H b NHCO) 15 # 64.0 145 0.40-1.00(7H b CH2) 0.89 (9H d CH3) 3.54- 4.60 (H b CHNHCO) 8.50(H d C6-H) 9.03 (H d NHCO) 16 # 35.0 153 0.32-2.12(16H b CH2) 3.76 (H b CHNHCO) 8.32H d C6-H) 8.88 (H b NHCO) 17 # 73.0 171 1.13-1.35(6H b CH2) 3.00-3.56 (2H b CH-O) 3.30(3H s OCH3) 3.35 (3H s OCH3) 3.60-4.32 (H m CHNH) 8.45 (H d C6-H) 9.65 (H d NHCO) 12.2 (Hb NH) 18 # 55.2 162 0.56-2.20(6H b CH2) 0.88 (3H d CH3) 3.30-4.00(2H b CHNHCO,CHOCH3) 3.56 (3H s OCH3) 8.33 (H d C6-H) 9.38 (H b NHCO) 12.25 (H b N3-H) 19 # 60.1 164 0.90-1.93 (6H b CH2) 3.33( 3H s OCH3) 3.42(3H s OCH3) 3.40-3.63(H m CHNH) 3.63-4.16(2H m CHOCH3) 8.35(H d C6-H) 9.65(H d NHCO) Tabelle 1 (Fortset@@) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 20 -CH2-# 68.4 142-144 1.00-2.30(9H b CH2,CH) 3.23-3.67(3H b CHOCH3,CHNHCO) 3.35 (3H s OCH3) 8.50 [H d C6-H) 9.23 (H, b NHCO) 21 -CH2# 58.0 130-132 1.20(3H t COH2CH3) 0.87-2.20 (9H b CH) 3.00-4.53 (5H m CH-OC2H5 O-CH2-CH3 CH2-NHCO) 8.55 (1H d C6H) 9.19 (H b NHCO) 22 -CH2# 23.0 108-109 0.6-2.36 (BH b CH) 2.88-3.68 (3H b CHOCH3 CH2NHCO) 3.28 (3H s OCH3) 8.36 (1H d-C6H) 9.04 (1H b NHCO) 23 25.0 109-110 0.62-2.56(9H b CH) 2.96-3.36 (2H b CH2NHCO) 3.28 (3H s OCH3) 3.36-3.68(1H b CH-OCH3) 7.28-7.84 (1H b N3-H) 8.42 (1H d C6H) 9.04 (1H b NHCD) 24 -CH2CH2-# 56.0 128-130 0.80-2.07 (11H b CH) 2.93-3.67 (3H m CHOCH3 CH2NHCO) 3.30 (3H s OCH3) 8.47 (1H d C6H) 8.95 (1H b NHCO) 25 -(CH2)2-# 73.2 139 0.70-2.07 (13H b CH) 3.43 (2H dt CH2-NHCO) 8.47 (1H d C6-H) 9.04 (1H b NH-CO) 9.97 (1H b N3H) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 26 -(CH203# 65.2 110 0.60-2.30 (13H b CH) 2.77-3.60 (3H m CH-OCH3 CH-NHCO] 3.28 (3H s OCH3) 8.47 (1H d C6-H) 8.97 (1H b NH-CO) 27 -(CH2)3# 60.2 133 0.62-2.30 (15H b CH) 2.95-3.80 (2H b CHNHCO) 8.40 (1H d C6-H) 9.20 (1H b NHCO) 12.36 (1H b N3-H) 28 -CH2# 55.1 159 1.40 (3H d CH2CH3) 4.30 (2H q CH2CH3) 4.66 (2H d CH2-NHCO) 7.10-7.43 (4H m H-C CC) 8.53 (1H d C6-H) 9.30 92H NHOD N3-H) 29 -CH2-# 69.1 154 3.82(2H/2 s OCH3) 3.84(3H/2 s OCH3) 4.20(2H/2 s CH2Ph) 4.44(2H/2 d CH2Ph) 6.04 (H/2 b NHCO) 6.56-6.96(2H m C6H2) 7.18 (2H m C6H2) 8.32(H d C6-H) 9.52 (H/2 b NH CO) 12.20(H b N3-H) 30 -CH2# 55.2 146-148 1.13(3H/2 t OCH2CH3) 1.26( 3H/2 t OCH2CH3) 3.94(2H/2 q OCH2CH3) 4.07 (@H/2 q 0 CH2CH3) 5.22(H/2 b NHCO) C6-H) 9.50 (H/2 b NH) 3.20-3.60 (2H m CH2-CH2-NH) 3.78 (3H S OCH3) 31 -(CH2)2# 72.3 166 2.80 (2H t CH2-CH2-CH2-NH) 3.20-3.60 (2H m CH2-CH2-NH) 3.78 (3H S OCH3) 6.80-7.20 (4H m CH CC) 8.13 (1H d C6H) 9.08 (1H b NH-CO) 12.46 (1H b N3-H) 32 -CH2# 75.2 149 3.83 (3H s OCH3) 4.32 (2H d CH2-Ph) 6.95 (2H s Ph) 7.20 (2H m Ph) 8.32 (1H d C6-H) 9.58 (1H B NH@O) 12.25 (1H b N3-H) 33 -CH2# 69.2 156 4.58 (2H d CH2-NHCO) 7.32 (4H s Ph) 8.37 (1H d C6-H) 9.64 (1H b NHCO) 12.36 (1H b N3-H) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 34 -CH2# 61.2 155 4.52 (2H d CH2-Ph) 7.30 (2H s Ph) 7.63 (2H s Ph) 7.36 (2H d C6-H) 35 -CH2# 55.2 166 4.62 (2H d CH2NHCO) 7.80-7.60 (4H b Ph) 8.34 (1H d C6-H- 9.68 (1H b NHCO) 12.32 (1H b N3-H) 36 -(CH2)2# 71.1 155 2.88 (2H t CH2-Ph) 3.61 (2H dt CH2NHCO) 7.00-7.28 (4H m Ph) 8.33 (1H d C6-H) 9.20 (1H b NHCO) 37 -(CH2)2-# 62.1 155 3.03 (2H t CH2CH2-NH) 3.55 (2H dd CH2CH2NH) 7.00-7.56 (4H m Ph) 8.35 (1H d C6-H) 9.60 (1H b NHCO) 38 -CH2-# 66.6 138 4.47 (2H dd CH2NHCO) 7.27 (1H s Ph) 7.30 (1H s Ph) 7.50 (1H s Ph) 7.67 (1H s Ph) 8.35 (1H d C6-H) 9.65 (1H b CHNHCO) 39 # 70.1 140-141 1.43-2.87 (6H b CH) 3.70-4.47 (1H b CHNHCO) 5.67 (1H s HC#CC ) 5.70 (1H s HC#CC) 8.44 (1H d C6-H) 9.47 (1H d NHCO) 12.00 (1H b H3-H) 40 -CH2-# 50.5 161 0.80-2.24 (7H m CH) 3.28 (2H dd CH2NHCO) 8.36 (1H d C6-H) 8.80 (1H s NHCO) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 41 # 62.2 116-118 1.56 (3H d CH3) 5.04 (1H dq CH-CH3) 7.24 (5H s HC#CC) 8.36 (1H d C6-H) 9.42 (1H d NHCO) 42 # C6H5 39.2 175-176 1.30 (2H dd CH2) 2.16 (1H b CH) 2.96 (1H b CH) 7.20 (5H s Ph) 8.33 (1H d C6-H) 9.36 (1H b NHCO) 12.24. (1H b N3-H) 43 #-C6H5 66.2 154-156 0.92 (3H t CH2-CH3) 4.75 (1H dt CHNHCO) 7.09 (5H s Ph) 0.25 (1H d C6-H) 9.33 (1H d NHCO) 44 # 29.1 >275 0.88-2.28(8H m CH2) 3.30(2H m NHCH) 8.40(2H d C6-H) 10.56 11.20 12.32 (2H b N3-H) 45 # 53.2 133-134 1.20 (3H t OCH2CH3) 1.00-2.12 (8H b CH2CH2) 3.20-3.60 (1H b CH#) 3.46 (2H q O-CH2CH3) 3.72 (1H t CH-O-Et) 8.32 (1H d C6-H) 8.88 (1H b NHCO) 9.36 (1H b N3-H) 46 -CH2-#-OC2H5 54.1 113-115 0.60-2.20 (9H bm CH2CH2) 1.17 (3H t OCH2CH3) 3.26 (1H b CHO-Et) 3.26 (1H dd CH-NHCO) 3.44 (2H q OCH2CH3) 8.45 (1H d C6-H) 9.06 (1H bt NH@ 68.4 10.10 (1H b N3-H) 47 -CH20-#OC2H5 14.3 137-138 0.70-2.30 (9H bm CH2CH2) 1.14 (3H t OCH2CH3) 3.16 (1H b CHO-Et) 3.24 (1H dd CH-NHCO) 3.50 (2H q OCH2CH30 8.40 (1H d C6-H) 9.04 (1H b NHCO) 9.68 (1H b N3-H) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 48 -(CH2)2-# 6.3 133-134 0.80-2.30 (11H bm CH2CH2) 3.10 (1H b CH-OCH3) 3.34 93H s OCH3) 36.5 3.42 (2H b CHNHCO) 8.43 (1H d C6-H) 8.94 (1H b NHCO) 49 -(CH2)2-# 30.2 126-127 1.08-2.04 (11H b CH2CH2) 3.28 93H s OCH3) 3.40 (3H b CHNHCO OH-COH3) 6.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H b NHCO) 50 # 46.2 98-100 0.78-2.25 (7H bm CH2CH2) 2.84-3.84 (3H bm CH2NHCO CH-OCH3) 3.55 (3H s OCH3) 3.50 (3H s OCH3) 4.12 (1H b CH-OCH3) 8.43 (1H d C6-H) 9.15 (1H b NHCO) 51 # 15.4 130-132 1.04-2.50 (7H bm CH2CH2) 3.04-3.70 (4H b CH-OCH3 CH-NHCO) 8.43 (1H d C6-H) 9.20 (1H NHCO) 52 # 27.8 125-127 0.96-1.34 (2H m CH2CH2) 1.66 (2H b CH2CH2) 2.12 (2H b CH2CH2) 2.80-3.60 (4H CH-OCH3 CH2NHCO) 3.32 (3H s OCH3) 3.40 (3H s OCH3) 8.40 (1H d C6-H) 9.32 (1H b NHCO) 53 # 34.5 165-166 1.36 (6H bm CH2CH2) 3.00-3.72 (2H b CH-OCH3) 3.40 (3H s OCH3) 3.42 (3H s OCH3) 3.92 (1H b CHNHCO) 8.40 (1H d C6-H) 9.36 (1H b NHCO) 54 -CH2# 56.2 42-42 1.00-2.28 (7H m CH2CH2) 3.00-3.96 (4H bm CH-OCH3 CH2-NHCO) 3.16 (6H s OCH3) 8.41 (1H d C6-H) 9.08 (1H b NHCO) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 55 -ch2# 37.4 38-41 0.72-1.24 (7H m CH2CH2) 1.20 (3H T OCH2CH3) 2.96-3.86 (4H CH-OCH3 CH-OEt CH2NHCO 3.27 (3H s OCH3) 7.51, 8.21 (1H d C6-H) 9.09 (1H b NHCO). 56 -CH2CH2-# 78.6 139-140 1.08-2.12 (4H bm CH2CH2) 3.16 (2H b CH2NHCO) 3.34 (6H s OCH3) 3.58 (3H s OCH3) 3.80 (1H b CH-OCH3) 3.94 (1H b CH-OCH3) 4.42 (1H b CH-OCH3) 8.37 (1H d C6-H) 10.05 (1H D NHCO) 57 # 61.2 149-151 0.77-2.21 (4H m CH2CH2) 3.01-4.21 (4H m CH-OCH3 CH-NHCO) 3.40 (6H s OCH3) 3.60 (3H s OCH3) 8.37 (1H d C6-H) 9.15 (1H d NHCO) 58 # 62.2 126 1.12-2.30 (7H m CH2CH2) 2.96-3.92 (5H m CH-OCH3 CH2-NHCO) 3.40 (3H's O-CH3) 3.45 (3H s O-CH3) 3.53 (3H s O-CH3) 8.45 (1H d C6-H) 8.98 (1H b NHCO) 9.72 (1H b N3-H) 59 # 82.1 117-118 0.88 (3H t CH2CH3) 1.16 (4H b CH2CH2) 1.68 (9H b CH2CH2): 3.80, (1H b CH-NHCO) 8.22 (1H d C6-H) 8.88 (1H b NHCO) Tabelle 1 (Fortsetzg.) Verbin- R¹ Ausbeute Schmelzpunkt dung -(CH2)m(Ch)n-A# NMR No. (%) (°C) 60 # (R) 46.7 127-129 1.56 (3H d CH-CH3) 5.04 (1H dq CH-NHCO) 7.24 (5H s Ph) 8.36 (1H d C6-H) 9.42 (1H d NHCO) 61 # (R) 56.2 118-119 0.90-1.48 (5H m CH2CH) 1.19 (3H d CH-CH3) 1.76 (6H b CH2CH2) 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) 62 # (S) 38.3 116-117 0.90-1.48 (5H m CH2CH2) 1.19 (3H d CH-CH3) 1.76 (6H b CH2CH2) 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) 63 -CH2# 27.5 93-96 0.64-1.40 (9H tm CH3) 1.00-2.20 (8H b CH2CH2) 4.16 (1H b CHNHCO) 8.54 (1H d C6-H) 9.18 (1H b NHCO) 64 # 32.6 150-152 0.72-2.36 (4H bm CH3) 3.17 (2H m NHCH CHOCH3) 3.37 93H s OCH3) 3.39 (3H s OCH3) 3.43 (3H s OCH3) 3.62 (1H m CHOCH3) 4.44 (1H m CHOCH3) 8.38 (1H d C6-H) 9.72 (1H d NHCO) Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf ihre krebshemmende Wirkung untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen werden im folgenden durch Beispiele erläutert.Table 1 Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR (nuclear magnetic resonance) No. (%) (° C) 12 -CH2CH2- # 68.0 138 2.75 (2H t CH2) 3.78 (2H t CH2NH) 3.78 (6H s OCH3) 3.82 (3H s CH3) 6.60 (2H g C6H2) 8.35 (H d C6-H) 8.92 (H s NH) 13 -CH2 # 44.0 165 3.68 (3H s OCH3) 3.77 (3H s OCH3) 3.79 (3H s OCH3) 4.35 (2H d CH2NHCO) 6.61 (H s C6H) 6.83 (H s C6H) 8.30 (H d C6-H) 9.43 (Ht NHCO) 12.16 (H b N3-H) 14 -CH2 73.0 166 3.80 (9H s OCH3) 4.50 (2H d CH2NHCO) 7.52-7.68 (2H bs C6H2) 8.36 (H d C6-H) 9.32 (H b NHCO) 15 # 64.0 145 0.40-1.00 (7H b CH2) 0.89 (9H d CH3) 3.54- 4.60 (H b CHNHCO) 8.50 (H d C6-H) 9.03 (H d NHCO) 16 # 35.0 153 0.32-2.12 (16H b CH2) 3.76 (H b CHNHCO) 8.32H d C6-H) 8.88 (H b NHCO) 17 # 73.0 171 1.13-1.35 (6H b CH2) 3.00-3.56 (2H b CH-O) 3.30 (3H s OCH3) 3.35 (3H s OCH3) 3.60-4.32 (H m CHNH) 8.45 (H d C6-H) 9.65 (H d NHCO) 12.2 (Hb NH) 18 # 55.2 162 0.56-2.20 (6H b CH2) 0.88 (3H d CH3) 3.30-4.00 (2H b CHNHCO, CHOCH3) 3.56 (3H s OCH3) 8.33 (H d C6-H) 9.38 (H b NHCO) 12.25 (H b N3-H) 19 # 60.1 164 0.90-1.93 (6H b CH2) 3.33 (3H s OCH3) 3.42 (3H s OCH3) 3.40-3.63 (H m CHNH) 3.63-4.16 (2H m CHOCH3) 8.35 (H d C6-H) 9.65 (H d NHCO) Table 1 (Fortset @@) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 20 -CH2- # 68.4 142-144 1.00-2.30 (9H b CH2, CH) 3.23-3.67 (3H b CHOCH3, CHNHCO) 3.35 (3H s OCH3) 8.50 [H d C6-H) 9.23 (H, b NHCO) 21 -CH2 # 58.0 130-132 1.20 (3H t COH2CH3) 0.87-2.20 (9H b CH) 3.00-4.53 (5H m CH-OC2H5 O-CH2-CH3 CH2-NHCO) 8.55 (1H d C6H) 9.19 (H b NHCO) 22 -CH2 # 23.0 108-109 0.6-2.36 (BH b CH) 2.88-3.68 (3H b CHOCH3 CH2NHCO) 3.28 (3H s OCH3) 8.36 (1H d-C6H) 9.04 (1H b NHCO) 23 25.0 109-110 0.62-2.56 (9H b CH) 2.96-3.36 (2H b CH2NHCO) 3.28 (3H s OCH3) 3.36-3.68 (1H b CH-OCH3) 7.28-7.84 (1H b N3-H) 8.42 (1H d C6H) 9.04 (1H b NHCD) 24 -CH2CH2- # 56.0 128-130 0.80-2.07 (11H b CH) 2.93-3.67 (3H m CHOCH3 CH2NHCO) 3.30 (3H s OCH3) 8.47 (1H d C6H) 8.95 (1H b NHCO) 25 - (CH2) 2- # 73.2 139 0.70-2.07 (13H b CH) 3.43 (2H dt CH2-NHCO) 8.47 (1H d C6-H) 9.04 (1H b NH-CO) 9.97 (1H b N3H) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 26 - (CH203 # 65.2 110 0.60-2.30 (13H b CH) 2.77-3.60 (3H m CH-OCH3 CH-NHCO] 3.28 (3H s OCH3) 8.47 (1H d C6-H) 8.97 (1H b NH-CO) 27 - (CH2) 3 # 60.2 133 0.62-2.30 (15H b CH) 2.95-3.80 (2H b CHNHCO) 8.40 (1H d C6-H) 9.20 (1H b NHCO) 12.36 (1H b N3-H) 28 -CH2 # 55.1 159 1.40 (3H d CH2CH3) 4.30 (2H q CH2CH3) 4.66 (2H d CH2-NHCO) 7.10-7.43 (4H m HC CC) 8.53 (1H d C6-H) 9.30 92H NHOD N3-H) 29 -CH2- # 69.1 154 3.82 (2H / 2 s OCH3) 3.84 (3H / 2 s OCH3) 4.20 (2H / 2 s CH2Ph) 4.44 (2H / 2 d CH2Ph) 6.04 (H / 2 b NHCO) 6.56-6.96 (2H m C6H2) 7.18 (2H m C6H2) 8.32 (H d C6-H) 9.52 (H / 2 b NH CO) 12.20 (H b N3-H) 30 -CH2 # 55.2 146-148 1.13 (3H / 2 t OCH2CH3) 1.26 (3H / 2 t OCH2CH3) 3.94 (2H / 2 q OCH2CH3) 4.07 (@ H / 2 q 0 CH2CH3) 5.22 (H / 2 b NHCO) C6-H) 9.50 (H / 2 b NH) 3.20-3.60 (2H m CH2-CH2-NH) 3.78 (3H S OCH3) 31 - (CH2) 2 # 72.3 166 2.80 (2H t CH2-CH2-CH2-NH) 3.20-3.60 (2H m CH2-CH2-NH) 3.78 (3H S OCH3) 6.80-7.20 (4H m CH CC) 8.13 (1H d C6H) 9.08 (1H b NH-CO) 12.46 (1H b N3-H) 32 -CH2 # 75.2 149 3.83 (3H s OCH3) 4.32 (2H d CH2-Ph) 6.95 (2H s Ph) 7.20 (2H m Ph) 8.32 (1H d C6-H) 9.58 (1H B NH @ O) 12.25 (1H b N3-H) 33 -CH2 # 69.2 156 4.58 (2H d CH2-NHCO) 7.32 (4H s Ph) 8.37 (1H d C6-H) 9.64 (1H b NHCO) 12.36 (1H b N3-H) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 34 -CH2 # 61.2 155 4.52 (2H d CH2-Ph) 7.30 (2H s Ph) 7.63 (2H s Ph) 7.36 (2H d C6-H) 35 -CH2 # 55.2 166 4.62 (2H d CH2NHCO) 7.80-7.60 (4H b Ph) 8.34 (1H d C6-H- 9.68 (1H b NHCO) 12.32 (1H b N3-H) 36 - (CH2) 2 # 71.1 155 2.88 (2H t CH2-Ph) 3.61 (2H dt CH2NHCO) 7.00-7.28 (4H m Ph) 8.33 (1H d C6-H) 9.20 (1H b NHCO) 37 - (CH2) 2- # 62.1 155 3.03 (2H t CH2CH2-NH) 3.55 (2H dd CH2CH2NH) 7.00-7.56 (4H m Ph) 8.35 (1H d C6-H) 9.60 (1H b NHCO) 38 -CH2- # 66.6 138 4.47 (2H dd CH2NHCO) 7.27 (1H s Ph) 7.30 (1H s Ph) 7.50 (1H s Ph) 7.67 (1H s Ph) 8.35 (1H d C6-H) 9.65 (1H b CHNHCO) 39 # 70.1 140-141 1.43-2.87 (6H b CH) 3.70-4.47 (1H b CHNHCO) 5.67 (1H s HC # CC) 5.70 (1H s HC # CC) 8.44 (1H d C6-H) 9.47 (1H d NHCO) 12.00 (1H b H3-H) 40 -CH2- # 50.5 161 0.80-2.24 (7H m CH) 3.28 (2H dd CH2NHCO) 8.36 (1H d C6-H) 8.80 (1H s NHCO) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 41 # 62.2 116-118 1.56 (3H d CH3) 5.04 (1H dq CH-CH3) 7.24 (5H s HC # CC) 8.36 (1H d C6-H) 9.42 (1H d NHCO) 42 # C6H5 39.2 175-176 1.30 (2H dd CH2) 2.16 (1H b CH) 2.96 (1H b CH) 7.20 (5H s Ph) 8.33 (1H d C6-H) 9.36 (1H b NHCO) 12.24. (1H b N3-H) 43 # -C6H5 66.2 154-156 0.92 (3H t CH2-CH3) 4.75 (1H dt CHNHCO) 7.09 (5H s Ph) 0.25 (1H d C6-H) 9.33 (1H d NHCO) 44 # 29.1> 275 0.88-2.28 (8H m CH2) 3.30 (2H m NHCH) 8.40 (2H d C6-H) 10.56 11.20 12.32 (2H b N3-H) 45 # 53.2 133-134 1.20 (3H t OCH2CH3) 1.00-2.12 (8H b CH2CH2) 3.20-3.60 (1H b CH #) 3.46 (2H q O-CH2CH3) 3.72 (1H t CH-O-Et) 8.32 (1H d C6-H) 8.88 (1H b NHCO) 9.36 (1H b N3-H) 46 -CH2 - # - OC2H5 54.1 113-115 0.60-2.20 (9H bm CH2CH2) 1.17 (3H t OCH2CH3) 3.26 (1H b CHO-Et) 3.26 (1H dd CH-NHCO) 3.44 (2H q OCH2CH3) 8.45 (1H d C6-H) 9.06 (1H bt NH @ 68.4 10.10 (1H b N3-H) 47 -CH20- # OC2H5 14.3 137-138 0.70-2.30 (9H bm CH2CH2) 1.14 (3H t OCH2CH3) 3.16 (1H b CHO-Et) 3.24 (1H dd CH-NHCO) 3.50 (2H q OCH2CH30 8.40 (1H d C6-H) 9.04 (1H b NHCO) 9.68 (1H b N3-H) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 48 - (CH2) 2- # 6.3 133-134 0.80-2.30 (11H bm CH2CH2) 3.10 (1H b CH-OCH3) 3.34 93H s OCH3) 36.5 3.42 (2H b CHNHCO) 8.43 (1H d C6-H) 8.94 (1H b NHCO) 49 - (CH2) 2- # 30.2 126-127 1.08-2.04 (11H b CH2CH2) 3.28 93H s OCH3) 3.40 (3H b CHNHCO OH-COH3) 6.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H b NHCO) 50 # 46.2 98-100 0.78-2.25 (7H bm CH2CH2) 2.84-3.84 (3H bm CH2NHCO CH-OCH3) 3.55 (3H s OCH3) 3.50 (3H s OCH3) 4.12 (1H b CH-OCH3) 8.43 (1H d C6-H) 9.15 (1H b NHCO) 51 # 15.4 130-132 1.04-2.50 (7H bm CH2CH2) 3.04-3.70 (4H b CH-OCH3 CH-NHCO) 8.43 (1H d C6-H) 9.20 (1H NHCO) 52 # 27.8 125-127 0.96-1.34 (2H m CH2CH2) 1.66 (2H b CH2CH2) 2.12 (2H b CH2CH2) 2.80-3.60 (4H CH-OCH3 CH2NHCO) 3.32 (3H s OCH3) 3.40 (3H s OCH3) 8.40 (1H d C6-H) 9.32 (1H b NHCO) 53 # 34.5 165-166 1.36 (6H bm CH2CH2) 3.00-3.72 (2H b CH-OCH3) 3.40 (3H s OCH3) 3.42 (3H s OCH3) 3.92 (1H b CHNHCO) 8.40 (1H d C6-H) 9.36 (1H b NHCO) 54 -CH2 # 56.2 42-42 1.00-2.28 (7H m CH2CH2) 3.00-3.96 (4H bm CH-OCH3 CH2-NHCO) 3.16 (6H s OCH3) 8.41 (1H d C6-H) 9.08 (1H b NHCO) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 55 -ch2 # 37.4 38-41 0.72-1.24 (7H m CH2CH2) 1.20 (3H T OCH2CH3) 2.96-3.86 (4H CH-OCH3 CH-OEt CH2NHCO 3.27 (3H s OCH3) 7.51, 8.21 (1H d C6-H) 9.09 (1H b NHCO). 56 -CH2CH2- # 78.6 139-140 1.08-2.12 (4H bm CH2CH2) 3.16 (2H b CH2NHCO) 3.34 (6H s OCH3) 3.58 (3H s OCH3) 3.80 (1H b CH-OCH3) 3.94 (1H b CH-OCH3) 4.42 (1H b CH-OCH3) 8.37 (1H d C6-H) 10.05 (1H D NHCO) 57 # 61.2 149-151 0.77-2.21 (4H m CH2CH2) 3.01-4.21 (4H m CH-OCH3 CH-NHCO) 3.40 (6H s OCH3) 3.60 (3H s OCH3) 8.37 (1H d C6-H) 9.15 (1H d NHCO) 58 # 62.2 126 1.12-2.30 (7H m CH2CH2) 2.96-3.92 (5H m CH-OCH3 CH2-NHCO) 3.40 (3H's O-CH3) 3.45 (3H s O-CH3) 3.53 (3H s O-CH3) 8.45 (1H d C6-H) 8.98 (1H b NHCO) 9.72 (1H b N3-H) 59 # 82.1 117-118 0.88 (3H t CH2CH3) 1.16 (4H b CH2CH2) 1.68 (9H b CH2CH2): 3.80, (1H b CH-NHCO) 8.22 (1H d C6-H) 8.88 (1H b NHCO) Table 1 (continued) Compound R¹ Yield Melting Point dung - (CH2) m (Ch) nA # NMR No. (%) (° C) 60 # (R) 46.7 127-129 1.56 (3H d CH-CH3) 5.04 (1H dq CH-NHCO) 7.24 (5H s Ph) 8.36 (1H d C6-H) 9.42 (1H d NHCO) 61 # (R) 56.2 118-119 0.90-1.48 (5H m CH2CH) 1.19 (3H d CH-CH3) 1.76 (6H b CH2CH2) 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) 62 # (S) 38.3 116-117 0.90-1.48 (5H m CH2CH2) 1.19 (3H d CH-CH3) 1.76 (6H b CH2CH2) 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) 63 -CH2 # 27.5 93-96 0.64-1.40 (9H tm CH3) 1.00-2.20 (8H b CH2CH2) 4.16 (1H b CHNHCO) 8.54 (1H d C6-H) 9.18 (1H b NHCO) 64 # 32.6 150-152 0.72-2.36 (4H bm CH3) 3.17 (2H m NHCH CHOCH3) 3.37 93H s OCH3) 3.39 (3H s OCH3) 3.43 (3H s OCH3) 3.62 (1H m CHOCH3) 4.44 (1H m CHOCH3) 8.38 (1H d C6-H) 9.72 (1H d NHCO) The compounds of this invention have been tested for anti-cancer activity. The results of the investigations are illustrated below by means of examples.

Testbeispiel 1 Experimentaltiere (BDF1-Mäuse) wurden in zwei Gruppen eingeteilt, eine Testgruppe und eine Vergleichsgruppe, von jeweils 6 einzelnen Tieren, und 10 Lewis Lung Carcinoma-Zellen wurden intraperitoneal in jedes Tier eingepflanzt. Jede der Testverbindungen wurde in 0,5 % CMC-Lösung suspendiert, und eine bestimmte feste Menge der Suspension wurde jedem Tier der Testgruppe dreimal in der Woche kontinuierlich oral verabreicht.Test Example 1 Experimental animals (BDF1 mice) were divided into two groups divided into a test group and a comparison group, each of 6 individual animals, and 10 Lewis Lung Carcinoma cells were implanted intraperitoneally in each animal. Each of the test compounds was suspended in 0.5% CMC solution, and a specific one Fixed amount of the suspension was given to each animal of the test group three times a week administered orally continuously.

Die Erhöhung der Lebensdauer (ILS von Englisch: Increase of Life Span) in der Testgruppe wurde nach der folgenden Formel berechnet; Erhöhung der Lebensdauer (ILS %) = T C C x 100 C worin T: die Anzahl der Tage vor dem Tod in der Testgruppe ist, und C: die Anzahl der Tage vor dem Tod in der Vergleichsgruppe ist.The increase in life span (ILS from English: Increase of Life Span) in the test group was calculated according to the following formula; Increase in service life (ILS%) = T C C x 100 C where T: the number of days before death in the test group and C: is the number of days before death in the comparison group.

Als 58 Arten der Verbindungen, und zwar No. 6 - 64, mit Dosen von 50 und 100 mg wie oben erwähnt geprüft wurden, betrug die erhaltene ILS jeweils nicht weniger als 10 bzw. nicht weniger als 30 bei jeder untersuchten Verbindung.As 58 kinds of connections, namely No. 6 - 64, with cans of 50 and 100 mg were tested as mentioned above, the ILS obtained was respectively not less than 10 or not less than 30 for each compound tested.

Testbeispiel 2 Die ILS % von Mäusen wurde auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 mit 5 Arten von Verbindungen (Verbindung Nr. 1 bis 5) bei der gleichen Zeit im Vergleich zu denjenigen von 2 Arten von Verbindungen, die im staatlichen Bereich verwendet werden, 1-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Vergleich 1) und 1 - 1-(4-Äthoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Vergleich 2) untersucht t Die erhaltenen Ergebnasse sind in Tabelle 2 angegeben Tabelle 2: Anstiegsrate der Tage des Überlebens (%) Dosis mg/kg 50 100 200 Verbindung No. 1 14 62 105 2 38 71 81 3 16 40 80 4 15 38 62 5 12 50 85 Vergleich 1 10 28 24 2 2 9 12 -4 Die krebshemmenden Mittel dieser Erfindung können als Zubereitungen für orale Verabreichung, d.h. als Kapseln, Tabletten, Granulat und Sirupe, und als Zubereitungen für parenterale Verabreichung, d.h. Injektionen, Suppositorien und Salben, verwendet werden. Sie können hergestellt werden, indem die Verfahren und Träger angewendet werden, die allgemein üblich sind. Eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen beträgt 100 - 700 mg und vorzugsweise 300 - 500 mg.Test Example 2 The ILS% of mice was determined in the same manner as in Test Example 1 with 5 kinds of compounds (Compound No. 1 to 5) at the same time as compared with those of 2 kinds of compounds used in the state field. 1- (4-Methoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (comparison 1) and 1 - 1- (4-ethoxycarbonyl-benzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (comparison 2) investigated Days of Survival (%) Dose mg / kg 50 100 200 Connection no. 1 14 62 105 2 38 71 81 3 16 40 80 4 15 38 62 5 12 50 85 Comparison 1 10 28 24 2 2 9 12 -4 The anticancer agents of this invention can be used as preparations for oral administration, ie, capsules, tablets, granules and syrups, and as preparations for parenteral administration, ie, injections, suppositories and ointments. They can be prepared using the methods and carriers which are common practice. A daily dose for an adult is 100-700 mg and preferably 300-500 mg.

Zwei Beispiele für Zubereitungen gemäß dieser Erfindung werden im folgenden angegeben: Zubereitungsbeispiel 1 Eine Mischung von 100 mg der Verbindung No. 1, 100 mg der Verbindung No. 53, 50 mg Lactose, 50 mg Kartoffelstärke und 10 mg kristalline Zellulose waren in einer Gelatinekapsel enthalten. Drei Kapseln pro Tag wurden in unterteilten Dosen nach den Mahlzeiten verabreicht.Two examples of preparations according to this invention are given in the following: Preparation Example 1 A mixture of 100 mg of the compound No. 1, 100 mg of compound no. 53, 50 mg lactose, 50 mg potato starch and 10 mg of crystalline cellulose were contained in a gelatin capsule. Three capsules per Day were in divided doses given after meals.

Zubereitungsbeispiel 2 Nachdem Witepsol w 35 (eine Suppositorienmasse von Witten), 500 g, auf 60°C erhitzt worden war, wurden 100 g der Verbindung No. 2 und 100 g der Verbindung No. 8 nach und nach in kleinen Mengen hinzugegeben und homogenisiert. Die Mischung wurde auf 400C abgekühlt und mit einer Suppositorienfüllmaschine in einen Plastikbehälter eingefüllt und dann auf 150C abgekühlt. Eine tägliche Dosis beträgt etwa 300 - 600 mg.Preparation example 2 After Witepsol w 35 (a suppository mass von Witten), 500 g, had been heated to 60 ° C., 100 g of compound no. 2 and 100 g of compound no. 8 gradually added in small amounts and homogenized. The mixture was cooled to 40 ° C and filled with a suppository filling machine filled in a plastic container and then cooled to 150C. A daily dose is about 300 - 600 mg.

Claims (4)

Patentansprüche 1. 1-(N-substituierte Carbamoyl)-5-fluoruracilderivate,die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: worin R eine 4-Äthoxycyclohexyl- oder 4-Äthoxycyciohexyl methylgruppe ist.Claims 1. 1- (N-substituted carbamoyl) -5-fluorouracil derivatives, which are represented by the following general formula: wherein R is a 4-ethoxycyclohexyl or 4-ethoxycyciohexyl methyl group. 2. 1-(4-Äthoxycyclohexylcarbamoyl)-5-fluoruracil.2. 1- (4-Ethoxycyclohexylcarbamoyl) -5-fluorouracil. 3. 1-(4-Äthoxycyclohexylmethylcarbamoyl-5-fluoruracil.3. 1- (4-Ethoxycyclohexylmethylcarbamoyl-5-fluorouracil. 4. Krebshemmendes Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.4. Anti-cancer agent containing a compound according to claim 1 together with the usual auxiliaries and / or additives.
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AT391864B (en) * 1985-04-22 1990-12-10 Uniroyal Chem Co Inc METHOD FOR PRODUCING NEW 5-PYRIMIDINE CARBOXAMIDES AND THEIR ADDITIONAL SALTS

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