DE3345358A1

DE3345358A1 - Therapeutisches mittel zur behandlung von fehlfunktionen des menschlichen diencephalon und/oder der hypophyse, insbesondere der multiplen sklerose

Info

Publication number: DE3345358A1
Application number: DE19833345358
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof. Dr. Dr. 5883 Kierspe Aderhold
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-15
Filing date: 1983-12-15
Publication date: 1985-06-27

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches
Mittel zur Behandluna von Fehl funktionen des menschlichen Diencephalons und/oder der Hypophyse und dadurch bedingter Störunoen, beispielsweise des Blutdrucks, der Blasenfunktion, des hormonaten Gleichgewichts, des Stoffwechsels, der Keimdrüsenfunktionen, des Wachstums, der Wärmereaulation, des Wasserhaushalts, des Nervensystems und des psychischen Gleichgewichtes, insbesondere zur Behandlunq der Multiplen Sklerose.
Es ist bekannt, daß sich im Diencephalon, insbesondere im HyDothalamus, und der Hyoephyse dem vegetativen Nervensystem übergeordnete Zentren befinden, welche die wichtigen Regulationsvorgänge des Organismus zusammenfassend leiten. Beispielsweise dienen diese vegetativen Zentren zur Steuerung aller wichtigen Stoffwechselvorgänge, beispielsweise des Wärmehaushaltes, Wasserhaushaltes, Kohlehydratstoffwechsels, Zuckerhaushaltes, Fettumsatzes, Eiweißtoffwechsels, Grundumsatzes. Es wird angenommen, daß die einganges genannten Störungen auf eine Hyoofunktion des menschlichen Diencephalons, insbesondere des Hypothalamus, und/oder der Hypophyse zurücknehen. Auch in bezug auf die Multiple Sklerose, bei der es sich um eine der häufigsten Nervenkrankheiten mit bisher unbekannter biologie handelt, wird angenommen, daß zumindest bei einem Teil der an Multipler Sklerose Erkrankten die Hypofunktion des Hypothalamus oder der Hypophyse für die Entstehung dieser Krankheit verantwortlich ist.
Der Erfindung liegt die Aufhabe zugrunde, ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fehlfunktionen des menschlichen Diencephalon und/oder der Hypophyse, insbesondere zur Behandlung der Multiplen Sklerose, zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein therapeutisches Mittel gelöst, das dadurch nekennzeichnet ist, daß es aus einem Gehalt von α -Melanotropin (oc-MSH), »- Melanotropin ( ß-MSH) und/odert-Melanotropin ( γ - MSH) oder Peptid-Teilstücken dieser Substanzen sowie ggf. üblichen Träger- und Hilfsstoffen besteht.
Als Melanotropin bezeicnet man im Hyoophysenzwischenlappen gebildete Peptidhcrmene deren Sekretion durch den Hypothalamus-Faktor gehemmt wird. Bei y -Melanotropin ( -MSH) handelt es sich um ein lineares Polypeptid mit dreizehn Aminosäuren, während es sich bei A -MSH(Mensch) un ein Polypeptid nit achtzehn Aminosäuren handelt. Als t - Melanotropin (γ-MSH) wird ein Polypeptid mit zwölf Aminosäuren bezeichnet. Die vorstehend genannten Substanzen sind bereits isoliert bzw. synthetisch hergestellt worden und bekannt. Sie wurden bisher, soweit bekannt, noch nicht als therapeutische Mittel einesetzt.
sich/ Es wurde nunmehr gefunden, daß diese Substanzen in ausgezeichneter Weise zur Behandlung von Fehlfunktionen des menschlichen Diencephalon und/oder der Hypophyse und dadurch bedingter Störunnen, insbesondere zur Behandlung der Multiplen Sklerose, verwenden lassen.
Die Substanzen könne dabei sowohl in reiner Form als auch in Verbindung mit üblichen Träner- und Hilfsstoffen appliziert werden, wobei grundsätzlich sämtliche möglichen Applikationsformen geeignet sind.
Da diese Substanzen ausserordentlich empfindlichsind und sehr rasch ihre Wirksamkeit verlieren, empfiehlt es sich, die Substanzen zusammen mit einer Depotsubstanz zu applizieren. Als qeeianete Depotsubstanz könnte beispielsweise das für das Hormon ACTH verwendete Depotmaterial Anwendung finden.
Melanotropin wirkt als o( -MSH praktisch in gleicher Weise wie ß -MSH, was darauf zurückzuführen ist, daß beide Stoffe eine identische Seauenz von sieben Aminosäuren haben, nämlich Mt-Glu-His-Phe-Ar-Trp-Gly, Erfindungsgemäß kann daher auch das Polyoeptid der entsprechenden Aminosäurenseguenz selbst eingesetzt werden.
Die besten Ergebnisse wurden mit dem Tetrapeotid His-Phe-Ara-Tro erzielt, das im « -, ß - und t -Melanotropin vorkommt.Dieses Tetrapeptid His-Phe-Arg-Trp wird als eigentlich biologisch aktiver Teil des Melanotropins angesehen.
Auch weitere Polypeptide mit der Aminnsäurensequenz His-Phe-Arg-Trp, wie beispielsweise S -MSH (3-8) haben zu guten Ergebnissen geführt. Nach den Forschungsergebnissen des Erfinders werden die bei Multipler Sklerose (MS) auftretenden Schädigungen des Nervensystems durch eine Unterversorgung mit dem Hypophysenhormon Melanotropin verursacht. Diese Unterversoraung wird durch das erfindungsgemäße Mittel reguliert bzw.
im günstigsten Falle behoben.
Die mit dem erfindunosgemäßen Mittel durchgeführten Untersuchungen haben zu folgenden Ergebnissen beführt: Es wurde anfangs versucht, durch UV-Strahlung die körpereigene Melanotrooinbildung zu stimulieren. Dabei wurde festgestellt, daß nach ca. 15 - 30 Minuten küchler Besonnung einzelner Hautpartien den nesamten Körper sehr merklich ein Gefühl der Kräftigung und Frische durchströmte. Es ergab sich eine viel bessere Gliederbeweglichkeit. Über den gesamten mehrwöchigen Zeitraum der Behandlung hinweg war eine deutliche Zustandsverbesserung festzustellen, wobei allerdings auffällig war, daß der oben beschriebene Effekt um so länger auf sich warten ließ, je stärker vorpiqmentiert der zur Besonnung ausgewählte Hautabschnitt bereits war.
Es wurden ferner die chemisch reinen Substanzen α -MSH und ß-MSH intramuskulär bei einer Reihe von Patienten 9 spritzt. Dabei trat regelmäßig bereits innerhalb der ersten Stunde ein kurzzeitiger Besserungseffekt Kräftigung, Frischegefühl) auf, bei der erstmaligen AppLil<ation unter Umständen auch erst nach ein bis zwei Tagen. Dabei wurde festgestellt, daß « -MSH praktisch in gleicher Weise wirkt wie ß-MSH, was offenbar auf die identische Sequenz der sieben Aninosäuren zurückzuführen ist. Schließlich wurde auch das vorstehend erwähnte Tetrapeotid allein nespritzt, woraus sich eraab, daß dieses Peptid die gleiche Wirkung wie α-MSH und -MSH besitzt.
Weitere vergleichende Versuche mit verschiedenen Peptiden aus sechs, vier bzw. zwei Aminosäuren der Siebenerkette Met - Glu - His - Phe - Arg - Trp - Gly ließen erkennen, daß die Substanz mit der stärksten Positivwirkung und der schwächsten Negativwirkung das vorstehend erwähnte Tetrapeptid His - Phe - Arq -Trp ist.
Die Wirkung von etwa o,3 mg α-MSH ensprach etwa der Wirkung von 0,1 mg dieses Tetrapeptides.
Das Tetrapeptid His - Phe - Ara - Trp wurde in einem Langzeitversuch über 2 - 5 Monate hinweg einer Reihe von Patienten intramuskulär appliziert. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: Sämtliche Patienten hatten ein subvie!<tives - aber durchaus auch obiektivierbares - Gefühl der Frische, höheren Lebensmutes und größerer Leistungsfähigkeit. Es traten keine Verschlechterungen des Krankheitsbildes auf, sondern einige nachweisbare Verbesserungen.
Bei allen Patienten war ein starkes Nachlassen der Spastik festzustellen. Ausserdem wurde von den einzelnen Patienten berichtet: Normalisierung des (bisher zu niedrigen) Blutdrucks, bessere Durchblutung und Beweg lichkeit der Extremitäten, Wiederherstellung des Tag-NachtRhythmus (keine Schlafstörungen mehr), bessere Sehfähigkeit, Normalisierung des Zyklus, Minderung von Gleichgewichtsstörungen. Verschiedene Anhaltspunkte machten deutlich, daß es sich nicht etwa um einen Cortisoneffekt handelte. Cortison und Melanotropin bzw.
das Tetrapeptid His - Phe - Arn - Tro wurden gut neben- einander vertragen. Das Absetzen von Cortison wurde durch das Tetrapeptid wesentlich erleichtert und ohne Rückscoläge oder Komplikationen beschleunigt.
enn ein bis zwei Tage lanq nicht oder mit Placebos behandelt wurde, trat bei allen Patienten eine objektive Verschlechterung in Richtung der bisherigen Beschwerden aiif; auch subjektiv waren alle Patienten eindrucksvoll in der Lage, anhand der Wirkung Spritzen mit Substanz von Placebos zu unterscheiden. Die richtige Dosierung des erfindungsgemäßen Mittels ist kritisch.
Überdosierunoen machten sich in Form von erhöhten Blutdruck, Hitzegefühl, Kurzatmigkeit und bei kreislauflabilen Patienten in deren typischen Beschwerden bemerkbar. Die normale Tagesdosis des Tetrapeptides zur MS-Therapie wurde auf etwa 50 - 100 ug festgesetzt, in Einzelfällen - solange es ohne die obengenannten Uberdosierungephänomene vertragen wird - höher bzw.
im Sinne einer Erhaltungsdosis oder bei kreislauflabilen Patienten auch niedriner.
Optimale Wirkungen sind nur bei optimalem Melanotropin spiegel erreichbar, so daß auch Überdosierungen die positive Wirkung der Substanz beeinträchtigen können.
Die geeignete Dosis scheint nicht nur individuell von Patient zu Patient unterschiedlich zu sein, sondern auch bei jedem einzelnen Patienten laufend der aufmerksamen Feinjustierung zu bedürfen.
Die Erfahrunnen mit o(-, - und a -MSH bzw. den erwähnten Tetrapeptid zeigen, daß diese Substanzen ausserordentlich empfindlich und labil sind. Beispiels- weise ist das Tetrapeptid zwar als Reinsubstanz tiefgekühlt lagerungsfähiq; in destilliertem Wasser gelöst und bei Kühlschranktemoeratur aufbewahrt verliert es jedoch pro Woche etwa die Hälfte seiner Wirksamkeit.
Im Körper büßt der Stoff innerhalb kurzer Zeit seine Wirkung ein, so daß sich etwa folgende Dosierung als zweckmäßig erwies: Alle 2 - 3 Stunden 6 - 10µg des Tetrapeptides'ifl 0,4 ml destilliertem Wasser intramuskulär. Bei der Verbindung des Tetrapeotids mit einer Depotsubstanz sollte eine Wirkungsdauer von 12 - 15 Stunden angestrebt werden.
Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Substanzen eine Verbesserung der Seafähiakeit des menschlichen Auaes bewirken. Diese Fähigkeit zeigte insbesondere das Tetrapeptid His - Phe - Aro - Trp.
Die Fähigkeit der Patienten in bezug auf die Zusammensetzung von bewegten Bildern wurde durch Verabreichung des Tetrapeptides in der Form von Augentropfen wesentlich verbessert; auch die Wahrnehmung von Lichtreizen konnte stabilisiert werden.
Es wurden täglich ca 2µg pro Auge des Tetrapeptides in physiologischer Kochsalzlösung in der Form von Augentropfen verabreicht. Dabei wurden die vorstehend erwähnten Erfolge erzielt.

Claims

Patentansprüche 1. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fehlfunktionen des menschlichen Diencephalon und/oder der Hypophyse und dadurch bedingter Störungen, beispielsweise des Blutdrucks, der Blasenfunktion, des hormonalen Gleichgewichts, das Stoffwechsels, der Keindrüsenfunktion, des Wachstums , der Wärmeregulation, des Wasserhaushalts, des Nervensystems und des psychischen Gleichgewichts, insbesondere zur Behandlung der Multiplen Sklerose, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gehalt von α -Melanotropin( o(-MSH), ß-Melanotropin (ß-MSH) und/oder γ-Melanotropin (γ-MSH) oder Peptid-Teilstücken dieser Substanzen sowie ggf. üblichen Träger- und Hilfsstoffen besteht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennze-ichnet, daß es aus einem Gehalt eines Polypeptides der Aninosaurensequenz Met-Glu-His-Phe-Ar-Trp-Gly besteht.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gehalt eines Polypeptides der Aminosäurensequenz Met-Gly-His-Arg-Trp besteht.
4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daQ es aus einen Gehalt des Tetrapeptides His-Phe-Ara-Trp-hestcht.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gehalt von ß ?.ISH der verschiedenen Varianten (Tier-Mensch) besteht.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einen Gehalt des Peptid-Teilstückes His-Phe besteht 7.
Mittel n«ch Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gehalt des Peptid-Teilstückes Phe-Arg besteht.
3. Mittel nach Anspruch s, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gehalt des Peptid-Teilstückes Arg-Trp besteht.
9. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß as eine Injektionslösung ist.
10. Mittel nach einen der Ansprüche 1 bis 8, dadurch ciekennzeichnet, daß es in or einer Salbe perkutan applizierber ist.
11. Mittel nach einen der Ansprüche 1 bis *, dadurch rekennzeichnet, daß es in der Form von Augentropfen applizierbar ist.
12. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Depotsubstanz umfasst.