DE3343884A1 - Novel ethenediamine and guanidine derivatives - Google Patents

Abstract

The invention relates to novel compounds of the general formula <IMAGE> in which R1 is a C3-C10-cycloalkyl group substituted by a C1-C6-alkyl radical, a C3-C10-cycloalkyl-C1-C4-alkyl group optionally substituted by C1-C6-alkyl radicals, a C6-C8-bicycloalkyl group, a C6-C8-bicycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C9-tetracycloalkyl group or a C6-C9-tetracycloalkyl-C1-C4-alkyl group, R2 denotes hydrogen, a C1-C6-alkyl group, a phenyl-C1-C4-alkyl group or a C1-C6-alkyl group which is substituted by halogen atoms, nitro groups, hydroxy groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, C1-C4-alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups, R3 denotes hydrogen, the 2-[5-(dimethylaminomethyl)-2-furylmethylthio]ethyl group, a C1-C18-alkyl group, a C3-C6-alkenyl group, a C3-C6-alkynyl group, an amino-C1-C4-alkyl group, a C2-C6-alkanoylamino-C1-C4-alkyl group, a mono-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group, a di-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group or a C1-C18-alkyl group which is substituted by halogen atoms, nitro groups, hydroxy groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, C1-C4-alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups, A is a nitrogen atom or a methine group, B ... Original abstract incomplete.

Description

Neue Ethendiamin- und Guanidin-DerivateNew ethenediamine and guanidine derivatives

Verbindungen der allgemeinen Formel wobei R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH-oder Methylengruppe darstellt, m und n den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und n den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR3-, CSR3-, S02R4- oder -N=CHR5-Gruppe oder wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R3 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe, R4 und R5 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten und ihre Salze, sind bekannt (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2 344 833).Compounds of the general formula where R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and Het is a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic radical, Z is a sulfur or oxygen atom, an NH or methylene group, m and n are 0 or whole numbers with a value from 1 to 4 and the sum of m and n has the value 2 to 4, X is a COR3, CSR3, S02R4 or -N = CHR5 group or if Z is a methylene group, a nitro group, R3 is an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted aryl radical, a trifluoromethyl or amino group, R4 and R5 are an optionally substituted aryl radical and their salts are known (see German Offenlegungsschrift 2 344 833).

Weiterhin sind durch die Deutsche Offenlegungsschrift 2 734 070 Äminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel deren Salze und N-Oxide bekannt, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe unterbrochen ist, worin R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome 0 und/oder enthalten kann, worin weiterhin R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -CH2-, 0 oder S steht, Y für =S, =0, =NR5 oder =CHR6 steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R5 für H, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R6 für Nitro-, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für Schwefel oder -CH2- steht, n den Wert 0,1 oder 2 hat.In addition, German Offenlegungsschrift No. 2,734,070 provides aminoalkylfuran derivatives of the general formula their salts and N-oxides are known, in which R1 and R2, which can be identical or different, represent hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, aralkyl or lower alkyl, which is represented by an oxygen atom or a group is interrupted, in which R4 has the meaning hydrogen or lower alkyl, or in which R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a heterocyclic ring which, as heteroatoms, is 0 and / or may contain, in which R3 is also hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or alkoxyalkyl, X is -CH2-, 0 or S, Y is = S, = 0, = NR5 or = CHR6, Alk is a straight-chain or branched alkylene chain with 1 to 6 carbon atoms, R5 is H, nitro, cyano, lower alkyl, aryl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, R6 is nitro, arylsulfonyl or alkylsulfonyl, m is an integer from 2 to 4 and n is 1 or 2 , or when X is sulfur or -CH2-, n is 0, 1 or 2.

Für diese vorbekannten Verbindungen wird eine Antihistamin-Wirkung vom Typ der H2-Blocker angegeben: Sie verhindern die Sekretion von Magensaft, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird. These previously known compounds have an antihistamine effect Indicated by the type of H2 blockers: They prevent the secretion of gastric juice, though this is stimulated by histamine H2 receptors.

Diese bekannten Verbindungen sind jedoch nur relativ schwach, vor allem jedoch nur kurz wirksam. These known compounds, however, are relatively weak before but only effective for a short time.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.The invention relates to the subject matter defined by the claims.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Sie hemmen zum Beispiel die Magensaftsekretion, insbesondere diejenige der Magensäure und besitzen eine starke Antihistamin-Wirkung vom Typ der "H2-Blockertt; sie besitzen insbesondere eine langanhaltende Wirkdauer. Weiterhin wirken sie spezifisch ulkusheilend beziehungsweise ulkushemmend.The compounds according to the invention are pharmacologically active. she inhibit, for example, gastric juice secretion, especially that of gastric acid and have a strong antihistamine effect of the "H2 blocker" type; they have especially a long-lasting effect. Furthermore, they have a specific ulcer-healing effect or ulcer-inhibiting.

Darüberhinaus besitzen sie eine spezifische magenspasmolytische Wirkung. In addition, they have a specific gastric spasmolytic effect.

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel verwertbar sind. The invention is therefore based on the object of providing compounds with favorable To provide pharmacological properties that can be used as medicinal products are.

Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend stärker und länger wirksam als die vorbekannten Verbindungen. In contrast, the compounds according to the invention are surprising stronger and longer effective than the previously known compounds.

Die in der Formel I vorkommenden Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Alkylengruppen (beispielsweise die C1-C4-Alkylengruppe in Form der Di-C1-C6-alkylaminocl -c4-alkylgruppe, der Amino-C1-C4-alkylgruppe, der C3-C1O-Cycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, der Phenyl- C1-C4-alkylgruppe und ähnlichen Gruppen) können gerade oder verzweigt sein. Beispiele für eine solche Alkylengruppe sind: -CH2-, -CH2-CH2-, -(CHZ)3 r -(CH2)4-, Falls R1 eine c3-c 10-cycloalkylgruppe oder R3 eine C3-C6-Cycloalkylgruppe ist, handelt es sich beispielsweise um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, cyclononyl-oder Cyclodecylgruppe. Entsprechendes gilt hinsichtlich der C3-C10-Cycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, wobei die Verbindungsalkylengruppe insbesondere aus 1 oder 2 C-Atomen besteht. Letzteres gilt auch für alle anderen Fälle, in denen eine wie oben definierte Alkylengruppe auftritt.The alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, alkanoyl, alkoxycarbonyl and alkylene groups occurring in formula I (for example the C1-C4-alkylene group in the form of the di-C1-C6-alkylamino-C4-alkyl group , the amino-C1-C4-alkyl group, the C3-C1O-cycloalkyl-C1-C4-alkyl group, the phenyl-C1-C4-alkyl group and similar groups) can be straight or branched. Examples of such an alkylene group are: -CH2-, -CH2-CH2-, - (CHZ) 3 r - (CH2) 4-, If R1 is a C3-C10-cycloalkyl group or R3 is a C3-C6-cycloalkyl group, it is, for example, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl group. The same applies to the C3-C10-cycloalkyl-C1-C4-alkyl group, the connecting alkylene group in particular consisting of 1 or 2 carbon atoms. The latter also applies to all other cases in which an alkylene group as defined above occurs.

Die C3-C10-Cycloalkylgruppe kann ein, zwei, drei oder vier Alkylreste enthalten, wobei es sich vorzugsweise um Methyl- und Isopropylreste handelt. Beispiele hierfür sind: 1-Methyl-4-isopropyl-cyclohexyl-(2)-rest, 2- (2,2, 3-Trimethyl-cyclopent-1-yl) -ethyl-rest ...The C3-C10 cycloalkyl group can have one, two, three or four alkyl radicals contain, which are preferably methyl and isopropyl radicals. Examples these are: 1-methyl-4-isopropyl-cyclohexyl (2) radical, 2- (2,2, 3-trimethyl-cyclopent-1-yl) -ethyl-rest ...

Beispiele für die Di-C1-C4-alkylamino-C-1-C4-alkylgruppe sind: B-Diethylamino-ethylgruppe, B-Dimethylamino-ethylgruppe, g-Diethylamino-propylgruppe, γ-Dimethylaminopropylgruppe. Beispiele für die C1-C4-Alkoxy-carbonylgruppe sind: Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxy-, Butoxycarbonylgruppe. Beispiele für die Alkenyl- und Alkinylgruppe sind: Allylgruppe, Prop-1-en-3-yl-gruppe, But-1-en-4-yl-gruppe, But-2-en-4-yl-gruppe, Pent-1-en-5-yl-gruppe, Prop-1-inyl-gruppe.Examples of the di-C1-C4-alkylamino-C-1-C4-alkyl group are: B-diethylamino-ethyl group, B-dimethylamino-ethyl group, g-diethylamino-propyl group, γ-dimethylaminopropyl group. Examples of the C1-C4-alkoxycarbonyl group are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Propoxy, butoxycarbonyl group. Examples of the alkenyl and alkynyl groups are: Allyl group, prop-1-en-3-yl group, but-1-en-4-yl group, but-2-en-4-yl group, Pent-1-en-5-yl group, prop-1-ynyl group.

Insbesondere bestehen die Alkenyl- und Alkinylgruppen aus 3 oder 4 C-Atomen.In particular, the alkenyl and alkynyl groups consist of 3 or 4 Carbon atoms.

Falls R2 eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe ist oder der C1-C6-Alkylrest Bestandteil eines Substituenten ist, besteht eine solche Alkylgruppe beziehungsweise ein solcher Alkylrest insbesondere aus 1-4 C-Atomen.If R2 is an optionally substituted C1-C6-alkyl group or If the C1-C6-alkyl radical is part of a substituent, such an alkyl group exists or such an alkyl radical in particular composed of 1-4 carbon atoms.

Falls R3 eine c1-C18-Alkylgruppe ist, handelt es sich insbesondere um eine C1-C12-Alkylgruppe. Beispiele hierfür sowie für die C1-C6-Alkylgruppe sind: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl, Isoamylgruppe. Beispiele für die substituierte C1-C18-Alkylgruppe sind: 2-Methoxyethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Nitroethyl-, 3-Chlorpropylgruppe. Insbesondere ist die C1-C18-Alkylgruppe in 2- oder 3-Stellung, ein-, zwei-oder dreifach durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C2-C6-Alkanoyloxygruppen, Nitrogruppen oder C1-C4-Alkoxygruppen substituiert. Das gleiche gilt, falls R2 die substituierte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet. Falls R2 eine C1-C6-Alkylgruppe ist (substituiert oder unsubstituiert) besteht diese vorzugsweise aus 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.If R3 is a C1-C18-alkyl group, it is in particular around a C1-C12 alkyl group. Examples for this as well as for the C1-C6-alkyl group are: Methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl, isopropyl, Isobutyl, tert-butyl, isoamyl group. Examples of the substituted C1-C18 alkyl group are: 2-methoxyethyl, 2-chloroethyl, 2-nitroethyl, 3-chloropropyl group. In particular is the C1-C18-alkyl group in the 2- or 3-position, single, double or triple Halogen atoms, hydroxyl groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, nitro groups or C1-C4-alkoxy groups substituted. The same applies if R2 is the substituted C1-C6-alkyl group. If R2 is a C1-C6-alkyl group (substituted or unsubstituted) this exists preferably from 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.

Beispiele für die C1-C4-Alkoxygruppe sind: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe.Examples of the C1-C4 alkoxy group are: methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy group.

Der Alkylrest in Form des Phenyl-C1-C4-alkylrestes besteht insbesondere aus 1 oder 2 C-Atomen.The alkyl radical in the form of the phenyl-C1-C4-alkyl radical consists in particular from 1 or 2 carbon atoms.

Falls die Reste R1 und/oder R3 Halogenatome enthalten, handelt es sich um Fluor, Chlor oder Brom oder auch Jod.If the radicals R1 and / or R3 contain halogen atoms, it is be fluorine, chlorine or bromine or iodine.

Falls die Reste R2 und/oder R3 Alkanoyl-Gruppen enthalten (Alkanoyloxy- beziehungsweise Alkanoylamino) handelt es sich insbesondere um solche mit 2 - 4 C-Atomen, wie zum Beispiel die Acetylgruppe, die Propionylgruppe oder die Butyrylgruppe.If the radicals R2 and / or R3 contain alkanoyl groups (alkanoyloxy or alkanoylamino) are in particular those with 2-4 C atoms, such as the acetyl group, the propionyl group or the butyryl group.

Ein Beispiel für die C6-C10-Tricycloalkylgruppe ist die Tricycloheptylgruppe wie zum Beispiel die Tricyclo(2.2.1.0.2 hept-3-yl-gruppe der folgenden Struktur oder die Tricyclodecylgruppe (zum Beispiel Tricyclo(3.3.An example of the C6-C10 tricycloalkyl group is the tricycloheptyl group such as, for example, the tricyclo (2.2.1.0.2 hept-3-yl group of the following structure or the tricyclodecyl group (for example tricyclo (3.3.

1.1. 7)dec-1-yl-gruppe; Tricyclo(3.3.1.1.3 7)dec-2-ylgruppe): Ein Beispiel für die C6-C10-Tricycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe ist die Tricycloheptylmethyl- oder -äthylgruppe, wie zum Beispiel die Tricyclo(2.2.1.0.2. 6)hept-3-ylmethyl- oder -äthylgruppe der folgenden Struktur n = 1 oder 2 oder die Tricyclo(3.3.1.1.3 .)dec-1(2)-yl-methylgruppe.1.1. 7) dec-1-yl group; Tricyclo (3.3.1.1.3 7) dec-2-yl group): An example of the C6-C10-tricycloalkyl-C1-C4-alkyl group is the tricycloheptylmethyl or -ethyl group, such as, for example, the tricyclo (2.2.1.0.2.6) hept-3-ylmethyl or -ethyl group of the following structure n = 1 or 2 or the tricyclo (3.3.1.1.3.) dec-1 (2) -yl-methyl group.

Ein Beispiel für die C6-Cg-Tetracycloalkylgruppe ist 2437 die Tetracyclo(4.3.0.0.- 0 )non-8-yl-gruppe 2437 beziehungsweise die Tetracyclo(4.3.0.0. 403 )non-8-yl-methyl-gruppe.An example of the C6-Cg-tetracycloalkyl group is the tetracyclo (4.3.0.0.- 0) non-8-yl group in 2437 2437 or the tetracyclo (4.3.0.0. 403) non-8-yl-methyl group.

Ein Beispiel für die C6-C8-Bicycloalkylgruppe ist die Bicycloheptylgruppe oder die Bicyclooctylgruppe, wie zum Beispiel die Bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-gruppe oder die Bicyclo (2.2.2 ) octyl-2-gruppe beziehungsweise die Bicyclo (2.2.1.) hept-2-yl-methylgruppe oder die Bicyclo(2.2.2.)oct-2-yl-methyl-gruppe.An example of the C6-C8-bicycloalkyl group is the bicycloheptyl group or the bicyclooctyl group, such as, for example, the bicyclo (2.2.1.) Hept-2-yl group or the bicyclo (2.2.2) octyl-2 group or the bicyclo (2.2.1.) hept-2-yl-methyl group or the bicyclo (2.2.2.) oct-2-yl-methyl group.

In solche Verfahrensprodukte der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine Hydroxygruppe und/oder R3 eine Aminogruppe enthalten, können diese Gruppen durch eine C2-C6-Alkanoylgruppe acyliert werden. Diese Acylierung erfolgt in hierfür bekannter Weise beispielsweise unter Verwendung von C2-C6-Alkanoylhalogeniden oder C2-C6-Alkanoylanhydriden. Beispielsweise erfolgt diese Acylierung in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, niedere aliphatische Ketone, Dioxan, Dimethylformamid, n-Hexan, Benzol, Toluol) in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes (Pyridin, Trialkylamine, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbonate, Erdalkalicarbonate, Alkaliacetate) bei Temperaturen zwischen 0 - 1800 C, vorzugsweise 0 - 1000 C.In those process products of the formula I in which R2 and / or R3 are Hydroxy group and / or R3 contain an amino group, these groups can through a C2-C6 alkanoyl group can be acylated. This acylation takes place in a known manner For example, using C2-C6 alkanoyl halides or C2-C6 alkanoyl anhydrides. For example, this acylation takes place in a solvent or suspension medium (Aliphatic halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, lower aliphatic Ketones, dioxane, dimethylformamide, n-hexane, benzene, toluene) in the presence of an acid-binding agent Substance (pyridine, trialkylamines, alkali carbonates, alkali hydroxides, alkali hydrogen carbonates, Alkaline earth carbonates, alkali acetates) at temperatures between 0 - 1800 C, preferably 0 - 1000 C.

Gegebenenfalls kann man bei der Acylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der Verbindung, die acyliert werden soll, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.If necessary, you can proceed in the acylation so that one first produces an alkali compound of the compound that is to be acylated, by placing them in an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene with an alkali metal, alkali hydride or alkali amides (in particular Sodium or sodium compounds) at temperatures between 0 and 1500 C. and then adding the acylating agent.

Anstelle der angeführten Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L. F. und Mary Fieser Reagent for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471).Instead of the acylating agents listed, others can also be used in the Chemistry customary chemically equivalent agents can be used (see for example also: L. F. and Mary Fieser Reagent for Organic Synthesis ", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, pages 1303-4 and Vol. 2, page 471).

Zu dem Verfahren a): Das Verfahren wird beispielsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +2000 C, vorzugsweise 10 - 1500 C vorgenommen. Gegebenenfalls können auch basische Stoffe (zum Beispiel Alkalicarbonate) zugesetzt werden. Bei flüchtigen Aminen muß man im geschlossenen System gegebenenfalls unter Druck (zum Beispiel bis 100 bar) arbeiten.Regarding method a): The method is carried out, for example, in a solvent carried out at temperatures between -20 and +2000 C, preferably 10-1500 C. If necessary, basic substances (for example alkali carbonates) can also be added will. In the case of volatile amines, it may be necessary to reduce the amount in the closed system Pressure (for example up to 100 bar) work.

Als Lösungsmittel kommen in Frage polare Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohole (Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Butanol) geradkettige Ether, wie Dimethylether, Diethylether oder Glykoldimethylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Ketone, wie Aceton, ferner dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid' Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Sulfolan, weiterhin Acetonitril oder aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie auch überschüssiges Amin.Polar solvents such as water can be used as solvents or alcohols (methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, butanol) straight-chain Ethers, such as dimethyl ether, diethyl ether or glycol dimethyl ether, cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, lower ketones such as acetone, also dipolar aprotic Solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide or sulfolane, furthermore acetonitrile or aromatic solvents such as benzene, Toluene or xylene as well as excess amine.

Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Toluol-Wasser-Gemische, Xylol-Wasser-Gemische.Mixtures of the solvents mentioned can also be used, for example toluene-water mixtures, xylene-water mixtures.

Bei dem Verfahren wird als Ausgangsverbindung II bevorzugt eine solche verwendet, worin Y ein Schwefelatom ist. Falls die Gruppe , AB zum Beispiel die Gruppierung =N-CN darstellt, eignen sich als Ausgangsstoffe der Formel II insbesondere auch solche, worin T die Gruppe -NHR3 und Y = Sauerstoff ist.In the process, the preferred starting compound II is one is used, wherein Y is a sulfur atom. If the group, AB for example the Grouping = N-CN are particularly suitable as starting materials of the formula II also those in which T is the group -NHR3 and Y = oxygen.

Die Ausgangs stoffe für dieses Verfahren, die nicht bekannt sind, können beispielsweise analog den Verfahren hergestellt werden, die in den Deutschen Offenlegungsschriften 23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 und 23 44 779 beschrieben sind.The starting materials for this process that are not known can, for example, be produced analogously to the processes described in German Offenlegungsschriften 23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 and 23 44 779 are described are.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y ein Sauerstoffatom und T die Gruppe -NHR3 bedeutet, können beispielsweise analog Chemische Ber. 100, Seiten 2604-2615 (1967), insbesondere Seite 2607 oder 2609 erhalten werden. Auf die gleiche Weise können auch die Ausgangs stoffe der Formel II erhalten werden, worin Y Sauerstoff ist und T den anderen Aminteil mit dem Thiophen- beziehungsweise Furan-Rest darstellt, indem man nun zum Beispiel Verbindungen (C2H5O)2C=A-B (=A-B, zum Beispiel =N-CN) umsetzt mit einem Amin der Formel R1R 2N-CH2-Het-CH2-S-CH2-CH2-NH2 (Het CH2-NH2 t Furan- oder Thiophenrest).Starting materials of the formula II, wherein Y is an oxygen atom and T is the Group -NHR3 means, for example, chemical Ber. 100, pp. 2604-2615 (1967), in particular page 2607 or 2609. In the same way the starting materials of the formula II can also be obtained in which Y is oxygen and T represents the other amine part with the thiophene or furan radical, by now, for example, compounds (C2H5O) 2C = A-B (= A-B, for example = N-CN) reacts with an amine of the formula R1R 2N-CH2-Het-CH2-S-CH2-CH2-NH2 (Het CH2-NH2 t furan or thiophene residue).

Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Eine Aminoverbindung der Formel R1R2NH (in Form ihres Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid) wird mit 2-Furyl-methanol beziehungsweise 2-Thienyl-methanol in einem Lösungsmittel (niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol; aliphatische Ether wie Dimethylether, Diethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol) in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz (Paraformaldehyd, Trioxan) bei 0 - 1200 C, vorzugsweise 30 - 800 C umgesetzt, wobei die Hydroxymethyl-Zwischenstufe der folgenden Formel R 1R2N-CH2-Het-CH2-OH erhalten wird.Starting materials of the formula II, in which T is the group means, can be obtained, for example, as follows: An amino compound of the formula R1R2NH (in the form of its salt, for example as the hydrochloride) is treated with 2-furyl-methanol or 2-thienyl-methanol in a solvent (lower alcohols such as methanol, ethanol; aliphatic ethers such as dimethyl ether, diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene) reacted in the presence of formaldehyde or a formaldehyde-yielding substance (paraformaldehyde, trioxane) at 0-1200 ° C., preferably 30-800 ° C., the hydroxymethyl intermediate of the following formula R 1R2N- CH2-Het-CH2-OH is obtained.

In dieser Formel bedeutet Het ein Furan- oder Thiophenrest, der jeweils in 2- und 5-Stellung mit den Substituenten verbunden ist.In this formula, Het means a furan or thiophene radical, respectively is connected to the substituents in the 2- and 5-positions.

(Siehe J.Am.Chem.Soc. 69 (1947), Seite 464; J.Chem.Soc. (1958), Seite 4728.) Diese Zwischenstufe kann aber auch unter Verwendung eines Bis-Amins der Formel (R1R2N)2CH2 analog der Europa-Anmeldung 36 716 hergestellt werden.(See J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), p. 464; J. Chem. Soc. (1958), p 4728.) This intermediate can also be carried out using a bis-amine of the formula (R1R2N) 2CH2 can be produced analogously to European application 36 716.

Aus der Verbindung R1R2N-CH2-Het-CH2OH kann die entsprechende Mercapto-Verbindung R1R2N-CH2-Het-CH2SH nach dem Verfahren hergestellt werden, welches in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 00 364, Seiten 6 und 7 angegeben ist.The corresponding mercapto compound can be obtained from the compound R1R2N-CH2-Het-CH2OH R1R2N-CH2-Het-CH2SH can be produced by the process described in German Offenlegungsschrift 31 00 364, pages 6 and 7 is indicated.

Falls in der oben angegebenen Zwischenstufe R2 Wasserstoff ist, kann der Rest R2 (mit einer der angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff) durch übliche Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R2Hal, worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist.If R2 in the above intermediate stage is hydrogen, then the radical R2 (with one of the meanings given except hydrogen) by customary Alkylation can be introduced, for example by reaction with a compound R2Hal, where Hal is chlorine, bromine or iodine.

Analog kann auch eine wie oben angegebene Zwischenverbindung hergestellt werden, in der R1 Wasserstoff ist (R2 kann die angegebenen Bedeutungen, darunter auch Wasserstoff, haben). In diesem Falle muß dann der Rest R1 (mit den hierfür angegebenen Bedeutungen) zwingend durch übliche Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R1Hal, worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist und R1 die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, hat.An intermediate connection as indicated above can also be produced analogously in which R1 is hydrogen (R2 can have the meanings given, including also have hydrogen). In this case, the remainder R1 (with the given meanings) are necessarily introduced by customary alkylation, for example by reaction with a compound R1Hal, in which Hal is chlorine, bromine or iodine and R1 has the meanings given, with the exception of hydrogen.

Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten oder Alkalihydriden bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen.The alkylation reaction is optionally with the addition of customary acid-binding agents such as alkali hydroxides, alkali carbonates or alkali hydrides at temperatures between 0 and 1500 C in inert solvents such as dioxane, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene) or acetone performed.

Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0 - 1000 C, vorzugsweise 20 - 800 C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran.The alkylation can also be carried out in the presence of tetraalkylammonium salts (especially the halides) in combination with alkali hydroxides at temperatures between 0-1000 C, preferably 20-800 C in an aprotic solvent or in chloroform or methylene chloride. As aprotic Solvents come into consideration, for example: tertiary amides (dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidone, hexamethylphosphoric acid triamide), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Dimethoxyethane, acetone, tetrahydrofuran.

Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten ,Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.If appropriate, one can also proceed in the alkylation in such a way that one first of the compound to be alkylated an alkali compound by placing them in an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, Benzene or toluene with an alkali metal, alkali hydride or alkali amides (in particular Sodium or sodium compounds) at temperatures between 0 and 1500 C. and then adding the alkylating agent.

Aus der oben angegebenen Hydroxymethyl- beziehungsweise Mercaptomethyl-Zwischenstufe können dann die Amine der Formel R1R2N-CH2-Het-CH2-S-(CH2)2-NH2 beispielsweise nach der Deutschen Offenlegungsschrift 27 34 070, Seiten 25 - 33 erhalten werden. Im Falle der entsprechenden Thiophenverbindungen wird analog wie bei der Herstellung der entsprechenden Furanverbindungen verfahren, indem man nur anstelle der Furanausgangsverbindungen die entsprechenden Thiophen-Derivate verwendet.From the hydroxymethyl or mercaptomethyl intermediate indicated above can then the amines of the formula R1R2N-CH2-Het-CH2-S- (CH2) 2-NH2, for example the German Offenlegungsschrift 27 34 070, pages 25-33 can be obtained. in the The case of the corresponding thiophene compounds is analogous to that of the preparation of the corresponding furan compounds proceed by only replacing the furan starting compounds the corresponding thiophene derivatives are used.

Solche Ausgangsamine können auch beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel R1R2N-CH2-Het-CH2-Q, wobei Q eine Hydroxyl- oder eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist (Het kann die angegebenen Bedeutungen haben) mit einem -Aminomercaptan der Formel HS-(CH2)2-NH2 gemäß den Bedingungen die in der Deutschen Offenlegungsschrift 24 06 166 (Seiten 8 - 9), der Britischen Patentschrift 1 338 169 sowie der Deutschen Offenlegungsschrift 27 34 070, Seiten 23 - 27 angegeben sind, erhalten werden. Wenn Q ein Halogenatom ist, kann diese Reaktion in stark alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Natriumethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, tertiären Aminen (Triethylamin) oder stark basischen Ionenaustauschern vorgenommen werden.Such starting amines can also, for example, by reacting Compounds of the formula R1R2N-CH2-Het-CH2-Q, where Q is a hydroxyl or a methoxy group or a halogen atom (Het can have the meanings given) with a -Aminomercaptan of the formula HS- (CH2) 2-NH2 according to the conditions in the German Laid-Open Specification 24 06 166 (pages 8-9), British Patent Specification 1,338 169 and German Offenlegungsschrift 27 34 070, pages 23-27 are to be preserved. When Q is a halogen atom, this reaction can turn into strong alkaline medium, for example in the presence of sodium ethoxide, potassium hydroxide, Sodium hydroxide, tertiary amines (triethylamine) or strongly basic ion exchangers be made.

Gegebenenfalls kann es nötig sein, die Aminogruppe der O -Aminomercaptan-Ausgangsverbindung zu schützen, beispielsweise durch überführung in eine Phthalimidgruppe, die nachfolgend durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse wieder abgespalten wird. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie 48-prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig, oder in Eisessig (Rückfluß) stattfinden, falls Q eine Hydroxylgruppe darstellt.It may be necessary to use the amino group of the O-aminomercaptan starting compound to protect, for example by conversion into a phthalimide group, which follows is split off again by acid hydrolysis or hydrazinolysis. Possibly the reaction can also be carried out in an acidic medium, for example in the presence of a hydrohalic acid, such as 48 percent aqueous hydrobromic acid or a hydrohalic acid in the presence of glacial acetic acid, or in glacial acetic acid (reflux), if Q is a Represents hydroxyl group.

Wenn Q eine Methoxygruppe bedeutet, verläuft die Umsetzung auch in Gegenwart von 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure.If Q is a methoxy group, the reaction also proceeds in Presence of 48 percent hydrobromic acid.

Weiterhin können Ausgangsamine der Formel R1R2N-CH2-Het-CH2-S-(CH2)2NH2 aus der angegebenen Hydroxymethyl-Zwischenstufe R1R2N-CH2-H et-CH2-OH gemäß beziehungsweise analog der in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 07 628, Seiten 43 - 45 angegebenen Weise erhalten werden. Für die Herstellung der Hydroxymethyl-Zwischenstufe können beispielsweise auch die Angaben der Deutschen Offenlegungsschrift 31 07 628, Seite 44, Absatz 3 herangezogen werden.Starting amines of the formula R1R2N-CH2-Het-CH2-S- (CH2) 2NH2 from the specified hydroxymethyl intermediate R1R2N-CH2-H et-CH2-OH according to or analogous to that given in German Offenlegungsschrift 31 07 628, pages 43-45 Way to be obtained. For the preparation of the hydroxymethyl intermediate can for example, the information in German Offenlegungsschrift 31 07 628, page 44, paragraph 3.

In die Amine der Formel R1R2N-CH2-Het-CH2-S-(CH2)2-NH2 wird dann die Gruppe -C(=AB)-S-Alkyl eingeführt (beispielsweise durch Umsetzung mit (CH3S)2C=C.HNO2 oder (CH3S)2C=N-CN analog Chem.Ber. Band 52 (1919), Seite 542 oder Band 100 (1967), Seite 591). Weiterhin ist diese Herstellungsweise unter anderem in der Deutschen Offenlegungsschrift 27 34 070 beschrieben (siehe insbesondere Seiten 21, 22), beziehungsweise wird analog hierzu durchgeführt.The amines of the formula R1R2N-CH2-Het-CH2-S- (CH2) 2-NH2 are then converted into Group -C (= AB) -S-Alkyl introduced (for example by reaction with (CH3S) 2C = C.HNO2 or (CH3S) 2C = N-CN analogously to Chem.Ber. Volume 52 (1919), page 542 or Volume 100 (1967), Page 591). Furthermore, this production method is among other things in the German Offenlegungsschrift 27 34 070 described (see in particular pages 21, 22), or is carried out in the same way.

Die Ausgangsamine R1R2NH sind bekannt oder sie können beispielsweise so beziehungsweise analog hergestellt werden wie im folgenden beschrieben wird: Ein Ausgangsamin NH2R1, worin R1 die Tetracyclo(4.3.0.The output amines R1R2NH are known or they can for example can be produced in the same way or analogously as described below: A starting amine NH2R1, where R1 is the tetracyclo (4.3.0.

0. 24037)non-8-yl-gruppe ist (siehe Seite 13, Zeile 4), kann beispielsweise aus dem Tetracyclo(4.3.0.0. 2.403.7) nonan-8-on durch Umsetzung mit Ammoniak in Methanol oder Isopropanol bei 20 - 50° C in Gegenwart von Wasserstoff und Raney-Nickel (als Katalysator) bei einem Druck von 1 - 30 bar und anschließender sauer-alkalischer Behandlung des Reaktionsproduktes erhalten werden. Das Amin wird zweckmäßig als Hydrochlorid isoliert.0. 24037) is a non-8-yl group (see page 13, line 4), for example from the tetracyclo (4.3.0.0. 2.403.7) nonan-8-one by reaction with ammonia in Methanol or isopropanol at 20 - 50 ° C in the presence of hydrogen and Raney nickel (as a catalyst) at a pressure of 1 - 30 bar and then acid-alkaline Treatment of the reaction product can be obtained. The amine will expedient isolated as the hydrochloride.

Ein Ausgangsamin NH2R1, worin R1 die Bicyclo(2.2.2.)octyl-2-gruppe ist (siehe Seite 14, Zeile 1) kann beispielsweise aus dem Bicyclo(2.2.2.)oct-(5)-en-on-(2) auf die gleiche Weise wie zuvor beschrieben hergestellt werden.A starting amine NH2R1, where R1 is the bicyclo (2.2.2.) Octyl-2 group is (see page 14, line 1) can, for example, from the bicyclo (2.2.2.) oct- (5) -en-one- (2) can be prepared in the same manner as previously described.

Analog kann beispielsweise auch das 2-Amino-adamantan aus 2-Oxo-Adamantan erhalten werden.For example, the 2-amino-adamantane from 2-oxo-adamantane can also be used analogously can be obtained.

Ausgangsamine NH2R1, worin R1 eine C6-C8 -Bicycloalkylmethylgruppe, eine C3-C10-T ricycloalkylmethylgruppe oder eine C6-Cg-Tetracycloalkylmethylgruppe ist, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden polycyclischen Cyanide mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung erhalten werden.Starting amine NH2R1, in which R1 is a C6-C8 bicycloalkylmethyl group, a C3-C10-tricycloalkylmethyl group or a C6-Cg-tetracycloalkylmethyl group is can, for example, by reducing the corresponding polycyclic cyanides be obtained by means of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran with ice cooling.

So kann beispielsweise das Bicyclo(2.2.1.)hept-2-ylmethylamin aus dem bekannten Bicyclo(2.2.1.)hept-2-ylcyanid wie folgt erhalten werden: Eine Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g Bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-cyanid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Eiskühlung läßt man unter weiterem Rühren die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25° C ansteigen und erwärmt sodann 2 Stunden auf 40° C. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird langsam mit Wasser versetzt, der ausfallende anorganische Anteil filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats im Vakuum bei Raumtemperatur liefert das "Amin" in dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form. Ausbeute: 82 - 87 % der Theorie.For example, the bicyclo (2.2.1.) Hept-2-ylmethylamine from the known bicyclo (2.2.1.) hept-2-ylcyanide can be obtained as follows: A suspension of 12 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is under Nitrogen atmosphere dropwise and while cooling with ice with a solution of 10 g Bicyclo (2.2.1.) Hept-2-yl-cyanide was added in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 4 hours with ice cooling, the temperature is left with continued stirring of the reaction mixture rise to 25 ° C. and then heated to 40 ° for 2 hours C. After cooling to room temperature, water is slowly added, the precipitating one Inorganic fraction filtered and the filtrate dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration of the filtrate in vacuo at room temperature yields the "amine" in uniform form according to thin-layer chromatography. Yield: 82-87% of theory.

In analoger Weise können beispielsweise das Tetracyclo(4.In an analogous way, for example, the tetracyclo (4.

3.0.02 403 7)non-8-yl-cyanid, das Tricyclo(3.3.1.3.0.02 403 7) non-8-yl-cyanide, the tricyclo (3.3.1.

1. 7) dec-1(2)-yl-cyanid sowie das Tricyclo(2.2.1.1. 7) dec-1 (2) -yl-cyanide and the tricyclo (2.2.1.

0.2 )hept-3-yl-cyanid zu den entsprechenden Aminen reduziert werden. Das Bicyclo(2.2.2.)oct-2-yl-methylamin kann beispielsweise aus dem bekannten Bicyclo(2.2.2)-oct-5-en-2-yl-cyanid durch Hydrierung in Methanol oder Isopropanol bei 20 - 500 C und 1 - 50 bar in Gegenwart von Palladium erhalten werden.0.2) hept-3-yl-cyanide can be reduced to the corresponding amines. The bicyclo (2.2.2.) Oct-2-ylmethylamine can be obtained, for example, from the known bicyclo (2.2.2) oct-5-en-2-yl cyanide by hydrogenation in methanol or isopropanol at 20 - 500 C and 1 - 50 bar in the presence can be obtained from palladium.

26 Das Tricyclo-(2.2.1.0 )hept-3-yl-cyanid kann beispielsweise aus 2-Chlor-norborn-5-en wie folgt erhalten werden: 1 Mol (24,3 g) jodaktiviertes Magnesium wird mit trockenem Äther überschichtet und langsam tropfenweise mit einer Lösung aus 1 Mol (128,5 g) 2-Chlor-norborn-5-en in 400 ml trockenem Äther versetzt, so daß die Reaktion unter schwachem Sieden abläuft. (Zutropfdauer ca. 3 Stunden.) Danach läßt man noch 1 Stunde bei Siedehitze rühren. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses zu einem großen überschuß an festem CO2 in ca. 26 The tricyclo- (2.2.1.0) hept-3-yl-cyanide can, for example, from 2-chloro-norborn-5-ene can be obtained as follows: 1 mole (24.3 g) iodine-activated magnesium is covered with dry ether and slowly, drop by drop, with a solution from 1 mol (128.5 g) of 2-chloro-norborn-5-ene in 400 ml of dry ether, so that the reaction proceeds under low boiling. (Time of dropping approx. 3 hours.) Then allowed to stir for 1 hour at the boiling point. After cooling the reaction mixture if this becomes a large excess of solid CO2 in approx.

300 ml trockenem Äther unter ständigem Rühren hinzugegeben (sehr heftige Reaktion). Nach dem Abklingen der Reaktion gibt man das zerkleinerte Reaktionsprodukt in eine Mischung aus viel Eis und 100 g konzentrierer H2SO4 (98 %ig) ein und extrahiert mit Äther. Zur 26 Reinigung der erhaltenen Tricyclo(2.2.1.0. . )hept-3-ylcarbonsäure wird alkalisch/sauer aufgearbeitet. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und hernach im Vakuum konzentriert und fraktioniert: Kr(10) 130 - 135° C. Die Substanz kristallisiert aus: F. 46 - 47" C. Ausbeute: 67 % der Theorie.300 ml of dry ether are added with constant stirring (very violent Reaction). After the reaction has subsided, the comminuted reaction product is added into a mixture of a lot of ice and 100 g of concentrator H2SO4 (98%) and extracted with ether. For the purification of the tricyclo (2.2.1.0..) Hept-3-ylcarboxylic acid obtained is worked up alkaline / acidic. The organic phases are dried over Na2SO4 and then concentrated and fractionated in vacuo: Kr (10) 130-135 ° C. The substance crystallizes from: F. 46-47 "C. Yield: 67% of theory.

0,294 bei 23° C (Laufmittel; Chloroform/Methanol 25 : 1; Anfärbereagenz: Jod; Adsorptionsmittel: Kieselgel; aufgetragene Menge: 250 Ein homogenes Gemisch aus 32,7 g (0,237 Mol) Tricyclo-(2.2.1.026)-hept-3-yl-carbonsäure, 21,3 g (0,355 Mol) Harnstoff und 46 g (0,474 Mol) Amidoschwefelsäure wird in einem Rundkolben mit absteigendem Liebigkühler und zwei Kühlfallen (in Aceton-Trockeneis gekühlt) mittels eines Metallbades auf 250 - 2700 C schnell erhitzt.0.294 at 23 ° C (mobile phase; chloroform / methanol 25: 1; staining reagent: Iodine; Adsorbent: silica gel; applied amount: 250 A homogeneous mixture of 32.7 g (0.237 mol) tricyclo- (2.2.1.026) -hept-3-yl-carboxylic acid, 21.3 g (0.355 mol) of urea and 46 g (0.474 mol) of amidosulfuric acid is in one Round bottom flasks with descending Liebig condenser and two cold traps (in acetone dry ice cooled) quickly heated to 250 - 2700 C by means of a metal bath.

Es tritt eine kurzfristige Schmelze ein, die dann aufschäumt und nach 10 - 20 Minuten erstarrt (starke Zersetzungsdämpfe). Danach destilliert das Endprodukt unter Wasserstrahlvakuum innerhalb einer halben Stunde ab (Kp ca. 80 - 1300 C).A short-term melt occurs, which then foams and gradually Solidified for 10-20 minutes (strong decomposition vapors). The end product is then distilled under a water jet vacuum within half an hour (bp approx. 80-1300 C).

Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther und Toluol gelöst, über etwas Na2SO4 getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Wasserstrahlvakuum fraktioniert: Kp(10): 80 - 830 C Vorlauf 84 - 86" C Hauptfraktion Ausbeute: ca. 85 % der Theorie.The crude product thus obtained is dissolved in ether and toluene over some Na2SO4 dried, concentrated on a rotary evaporator and in a water jet vacuum fractionated: bp (10): 80 - 830 C forerun 84 - 86 "C main fraction yield: approx. 85% of theory.

Aus Aminen der Formel NR1H2 können die Amine NR1R2H beispielsweise dadurch erhalten werden, daß in ein Amin der Formel NR 1H2 der Rest R2 (wobei R2 die angegebenen Bedeutungen hat) durch übliche Alkylierung eingeführt wird. Diese Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen HalR2 erfolgen, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod ist und R2 eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C1-C4-alkylgruppe bedeutet oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C2 -C6-Alk anoyloxygruppen, C1- C4 -Alkoxygruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist. Umgekehrt kann ein Amin der Formel NR 1R2H beispielsweise auch durch Umsetzung eines Amins NR2H2 mit einer Verbindung R1Hal erhalten werden (R1 hat die angegebenen Bedeutungen und Hal ist Chlor, Brom oder Jod).From amines of the formula NR1H2, the amines NR1R2H can be, for example can be obtained by adding the radical R2 (where R2 has the meanings given) is introduced by customary alkylation. These Alkylation can take place, for example, by reaction with compounds HalR2, where Hal is chlorine, bromine or iodine and R2 is a C1-C6-alkyl group or a phenyl-C1-C4-alkyl group or is a C1-C6-alkyl group, which is replaced by halogen atoms, nitro groups, Hydroxy groups, C2 -C6-alk anoyloxy groups, C1-C4 -alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups. Conversely, an amine of the formula NR 1R2H for example also by reacting an amine NR2H2 with a compound R1Hal are obtained (R1 has the meanings given and Hal is chlorine, bromine or Iodine).

Eine solche Alkylierungsreaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden wie in dieser Anmeldung bereits beschrieben ist (zum Beispiel Seite 15 und Seite 18).Such an alkylation reaction can, for example, be carried out in this way as already described in this application (e.g. page 15 and Page 18).

Nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe -NHR3 bedeutet, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung II, worin T eine Alkylthiogruppe ist mit einem Amin NH2R3 analog der Vorschrift der Deutschen Offenlegungsschrift 27 34 070 Seite 58 letzter Absatz bis Seite 59, Absatz 1 erhalten werden - Zu dem Verfahren b): Das Verfahren wird beispielsweise in einem Lösungs-oder Dispergiermittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1800 C, vorzugsweise 40 - 1200 C, durchgeführt.Unknown starting materials of the formula II, in which T is the group -NHR3 means can, for example, by reaction of a compound II in which T is The alkylthio group with an amine NH2R3 is analogous to the specification of the German Offenlegungsschrift 27 34 070 page 58 last paragraph to page 59, paragraph 1 - to Process b): The process is carried out, for example, in a solvent or dispersant at temperatures between 20 and 1800 C, preferably 40-1200 C, carried out.

Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Mesitylen, Toluol, Xylol, gesättigte cyclische Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder auch Wasser sowie Gemische dieser Mittel.Examples of suitable solvents or dispersants are: Aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, mesitylene, toluene, xylene, saturated cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or also water and mixtures of these agents.

Falls Z oder U eine veresterte Hydroxygruppe darstellen, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, insbesondere Niederalkylsulfonsäure, zum Beispiel der p-Toluolsulfonsäure.If Z or U represent an esterified hydroxy group, then act these are reactive esters. A reactive ester is for Example that of a strong organic or inorganic acid, such as above all a hydrohalic acid, for example hydrochloric, bromic or hydroiodic acid or a sulfonic acid, such as an aryl or alkyl sulfonic acid, in particular lower alkyl sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid.

Im Falle einer Arylsulfonsäure handelt es sich beispielsweise um Phenyl- und Naphthylsulfonsäuren, die gegebenenfalls durch niedere Alkylrest substituiert sind.In the case of an aryl sulfonic acid, it is, for example, phenyl and naphthylsulfonic acids, which are optionally substituted by lower alkyl radicals are.

Im allgemeinen wird das Verfahren in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln wie Alkalihydroxiden, stark basischen Ionenaustauschern, Alkalialkoholaten wie Kalium-tert.-butylat oder tertiären Aminen (Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin) durchgeführt. Es ist zum Beispiel auch möglich, von der einzusetzenden Mercapto-Verbindung in flüssigem Ammoniak zuerst mittels Alkalihydriden ein Alkalisalz herzustellen und dieses dann mit der anderen Reaktionskomponente umzusetzen. Falls Z oder U eine freie Hydroxygruppe oder die Mercaptogruppe bedeuten, empfiehlt es sich, die Umsetzung in stark saurem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von Mineralsäuren (48 %ige HBr, 6N-HCl oder Eisessig durchzuführen), wobei die soeben erwähnten Mittel auch gleichzeitig als Lösungs- oder Dispergiermittel dienen können.In general, the process is carried out in the presence of basic condensing agents such as alkali hydroxides, strongly basic ion exchangers, alkali alcoholates such as potassium tert-butoxide or tertiary amines (trialkylamines, for example triethylamine). It is also possible, for example, to use the mercapto compound in liquid ammonia first to produce an alkali salt by means of alkali hydrides and this then with the other Implement reaction component. If Z or U mean a free hydroxyl group or the mercapto group, it recommends the reaction in a strongly acidic environment, for example in the presence of mineral acids (48% HBr, 6N-HCl or glacial acetic acid carry out), taking the means just mentioned can also serve as a solvent or dispersant at the same time.

Die Umsetzung kann zum Beispiel auch in einem Zweiphasensystem (zum Beispiel unter Verwendung von Chloroform und Wasser) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (zum Beispiel eines quaternären Ammoniumsalzes wie Benzyltriethylammoniumchlorid) und einer Base (zum Beispiel Natriumhydroxid) erfolgen.The implementation can, for example, also take place in a two-phase system (for Example using chloroform and water) in the presence of a phase transfer catalyst (for example a quaternary ammonium salt such as benzyltriethylammonium chloride) and a base (e.g. sodium hydroxide).

Die Ausgangs stoffe der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel worin Alkyl eine niedere Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung H2N-CH2-CH2-Z, worin Z entweder eine Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe ist, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen C1-C5-Alkoholen, Säureamiden (Dimethylacetamid, Dimethylformamid) oder aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol), gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, bei Temperaturen zwischen 0 - 1500 C, vorzugsweise 10 - 1200 C. Falls Z eine Mercaptogruppe ist, empfiehlt es sich, diese durch eine übliche sauer oder basisch abspaltbare Sulfhydryl-Schutzgruppe zu schützen. Als Sulfhydryl- Schutzgruppen kommen beispielsweise dieselben Schutzgruppen in Frage, die zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden, beispielsweise die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und ähnliche.The starting materials of the formula IV can, for example, by reacting compounds of the formula wherein alkyl is a lower alkyl group, with a compound H2N-CH2-CH2-Z, wherein Z is either a mercapto group or a hydroxyl group optionally esterified by a strong organic or inorganic acid. This reaction takes place, for example, in solvents such as lower aliphatic C1-C5 alcohols, acid amides (dimethylacetamide, dimethylformamide) or aromatic hydrocarbons (toluene, xylene), optionally in a mixture with water, at temperatures between 0-1500 C, preferably 10-1200 C. If Z is a mercapto group, it is advisable to protect it with a customary sulfhydryl protective group which can be split off under acidic or basic conditions. Suitable sulfhydryl protective groups are, for example, the same protective groups that are used to protect amino groups, for example the carbobenzoxy group, the carbobenzthio group, the trifluoroacetyl group, the tert-butyloxycarbonyl group and the like.

Zusätzlich kommen beispielsweise noch folgende S-spezifische Sulfhydryl-Schutzgruppen in Frage: 2-Nitro-1-phenylethylgruppe, Benzamidomethylgruppe, Acetamidomethylgruppe, S-Ethylmercaptogruppe, tert. -Butyloxycarbonylsulfenylgruppe oder Benzyloxycarbonylsulfenylgruppe.In addition, there are, for example, the following S-specific sulfhydryl protective groups in question: 2-nitro-1-phenylethyl group, benzamidomethyl group, acetamidomethyl group, S-ethyl mercapto group, tert. -Butyloxycarbonylsulfenyl group or benzyloxycarbonylsulfenyl group.

Nach Beendigung der Reaktion werden diese Schutzgruppen wieder entfernt. Diese Abspaltung erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumethylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären beziehungsweise primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden sind. Die Abspaltung kann auch in niedrigmolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoff/ Eisessig) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 1500 C. Im Falle der Benzamidomethylgruppe oder der Acetamidomethylgruppe kann die Abspaltung beispielsweise auch mit einer wässrigen Quecksilber<II)-Salzlösung bei Raumtemperatur erfolgen.After the reaction has ended, these protective groups are removed again. This cleavage takes place in a known manner, for example in aqueous, aqueous-alcoholic Media or also in mixtures of acetone with water and / or alcohols or else in pure alcohols in the presence of alkali such as potassium hydroxide, sodium ethoxide, Potash or also tertiary amines or also secondary or primary Amines, these substances preferably being present in equivalent amounts. the Cleavage can also occur in low molecular weight alcohols with the addition of smaller amounts strong acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, hydrogen bromide / glacial acetic acid) take place. The temperatures for the cleavage of the acyl groups are in general between 0 and 1500 C. In the case of the benzamidomethyl group or the acetamidomethyl group For example, the cleavage can also be carried out with an aqueous mercury <II) salt solution take place at room temperature.

Die weitere Umsetzung der Ausgangs stoffe der Formel IV zu den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten kann auch ohne Isolierung dieser Verbindungen erfolgen, indem einfach das gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Reaktionsgemisch direkt weiter mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.The further implementation of the starting materials of the formula IV to the inventive Process products can also without isolating these compounds can be done simply by the reaction obtained according to the above-described reaction Reaction mixture brought directly further with a compound of formula V to react will.

Verbindungen der Formel können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung (AlkylS)2C=A-B (Alkyl = niederer Alkylrest) mit einem Amin NH2R3 analog der Vorschrift erhalten werden, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 27 34 070, Seite 58, letzter Absatz bis Seite 59, Absatz 1, angegeben ist.Compounds of the formula can be obtained, for example, by reacting a compound (alkylS) 2C = AB (alkyl = lower alkyl radical) with an amine NH2R3 analogously to the procedure given in German Offenlegungsschrift 27 34 070, page 58, last paragraph to page 59, paragraph 1 is.

Die Herstellung von Ausgangsstoffen der-Formel V, worin U eine Mercapto- oder eine Hydroxygruppe bedeutet, ist unter Verfahren a) angegeben.The preparation of starting materials of the formula V, wherein U is a mercapto or a hydroxyl group is given under process a).

Ausgangsstoffe der Formel V, worin U eine veresterte Hydroxygruppe ist, können beispielsweise aus der entsprechenden Hydroxy-Verbindung durch Reaktion mit üblichen Halogenierungsmitteln (zum Beispiel Thionylchlorid, konzentrierter HCl) oder entsprechenden Säureanhydriden (zum Beispiel Essigsäureanhydrid) in der üblichen Weise erhalten werden. (siehe hierzu auch Deutsche Offenlegungsschrift 27 34 070, Seite 24, Absatz 1, Seite 37, Absatz 1 und Seite 64, Absatz 1). In derselben Weise können auch Ausgangsstoffe der Formel IV, worin Z eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin Z die Hydroxygruppe bedeutet, erhalten werden.Starting materials of the formula V, in which U is an esterified hydroxyl group is can, for example, from the corresponding hydroxy compound by reaction with common halogenating agents (for example thionyl chloride, more concentrated HCl) or corresponding acid anhydrides (for example acetic anhydride) in the usual way. (see also German Offenlegungsschrift 27 34 070, page 24, paragraph 1, page 37, paragraph 1 and page 64, paragraph 1). In the same Starting materials of the formula IV, in which Z is an esterified hydroxyl group, can also be used means, from the corresponding compounds in which Z is the hydroxyl group, can be obtained.

Zu dem Verfahren c) Es handelt sich hier um eine Alkylierung, die in an sich bekannter Weise erfolgt. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R'Hal, ArSO2OR' und S02(OR')2, wobei Hal ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R' eine gegebenenfalls, wie angegeben, substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 beziehungsweise 1 bis 18 C-Atomen, eine C3-c 6-Alkenylgruppe, eine C3-C6 -Alkinylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, eine 1 4- alkylgruppe, eine C6-Cg-Tetracycloalkylgruppe, eine C6-Cg-Tetracycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, eine Phenyl-C1-C 4-alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C1-C6 -Alkylrest substituierte C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkylreste substituierte C3-C10-Cycloalkyl-C1-Alkylgruppe oder eine Amino-C1-C4-alkylgruppe ist, wobei letztere auch einen C2-C6 -Alkanoylrest oder einen oder zwei C1-C6-Alkylreste enthalten kann. Beispiele sind p-Toluol-sulfonsäure-C1-C18-alkylester, p-Toluolsulfonsäure- (di-C1 -C4-alkylamino) -C1-C4-alkylester, C1-C 18-Dialkylsulfate, C1-C18-Alkylhalogenide, C2-C6 -Alkenylhalogenide, C3-C6-Alkinylhalogenide, C3-C10-cycloalkylhalogenide, Phenyl-C1 -C4-alkylhalogenide oder Di-C1 -C4-alkylamino-C1-C 4-alkylhalogenide und ähnliche.Regarding process c) This is an alkylation which takes place in a manner known per se. Examples of alkylating agents are into consideration: Esters of the formula R'Hal, ArSO2OR 'and S02 (OR') 2, where Hal is a halogen atom (especially chlorine, bromine or iodine) and Ar is an aromatic radical such as, for example a phenyl optionally substituted by one or more lower alkyl radicals or naphthyl radical and R 'is an optionally substituted alkyl group as indicated with 1 to 6 or 1 to 18 carbon atoms, a C3-C 6-alkenyl group, a C3-C6 -Alkynyl group, a C6-C8-bicycloalkyl group, a C6-C8-bicycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a 1 4- alkyl group, a C6-Cg-tetracycloalkyl group, a C6-Cg-tetracycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a phenyl-C1-C4-alkyl group, one which is optionally substituted by a C1-C6-alkyl radical C3-C10-cycloalkyl group, one optionally substituted by C1-C6-alkyl radicals C3-C10-cycloalkyl-C1-alkyl group or an amino-C1-C4-alkyl group, the latter may also contain a C2-C6 -alkanoyl radical or one or two C1-C6-alkyl radicals. Examples are p-toluenesulfonic acid C1-C18-alkyl esters, p-toluenesulfonic acid (di-C1 -C4-alkylamino) -C1-C4-alkyl esters, C1-C18-dialkyl sulfates, C1-C18-alkyl halides, C2-C6 alkenyl halides, C3-C6 alkynyl halides, C3-C10 cycloalkyl halides, Phenyl-C1-C4-alkyl halides or di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl halides and similar.

Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalihydriden bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen. Falls R1 und R2 und R3 verschiedene Substituenten darstellen, beispielsweise R3 ein C1-C18-Alkylrest und R1 ein C3-C8-Cycloalkylrest ist, kann die. Alkylierung in zwei Stufen vorgenommen werden, indem man beispielsweise zuerst den Alkylrest und dann den Cycloalkylrest einführt oder umgekehrt.The alkylation reaction is optionally with the addition of customary acid-binding agents such as alkali hydroxides, alkali carbonates or alkali hydrides at temperatures between 0 and 1500 C in inert solvents such as dioxane, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (such as benzene, Toluene) or acetone. If R1 and R2 and R3 have different substituents represent, for example, R3 a C1-C18-alkyl radical and R1 a C3-C8-cycloalkyl radical is, can. Alkylation can be carried out in two stages by, for example first introduces the alkyl radical and then the cycloalkyl radical, or vice versa.

Entsprechendes gilt, wenn R1 beispielsweise ein C6-C10-Tricycloalkylrest und R2 ein C1-C6-Alkylrest ist. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0 - 1000 C, vorzugsweise 20 - 800 C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran. Vorzugsweise eignet sich die zuletzt erwähnte Methode für die Alkylierung einer -CONH2-Gruppe.The same applies if R1 is, for example, a C6-C10 tricycloalkyl radical and R2 is a C1-C6 alkyl radical. The alkylation can also be carried out in the presence of tetraalkylammonium salts (especially the halides) in combination with alkali hydroxides at temperatures between 0-1000 C, preferably 20-800 C in an aprotic solvent or in chloroform or methylene chloride. As aprotic Solvents come into consideration, for example: tertiary amides (dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidone, hexamethylphosphoric acid triamide), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Dimethoxyethane, acetone, tetrahydrofuran. The last mentioned is preferably suitable Method for the alkylation of a -CONH2 group.

Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.If appropriate, one can also proceed in the alkylation in such a way that an alkali compound is first produced from the compound to be alkylated, by placing them in an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene with an alkali metal, alkali hydride or alkali amides (in particular Sodium or sodium compounds) at temperatures between 0 and 1500 C. and then adding the alkylating agent.

Anstelle der angeführten Alkylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol 2, Seite 471).Instead of the listed alkylating agents, others in chemically equivalent agents commonly used in chemistry are used (see for Example also: L.F. and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis ", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, pp. 1303-4 and Vol. 2, pp 471).

Die Ausgangs stoffe für dieses Verfahren können gemäß dem Verfahren a) hergestellt werden unter Verwendung solcher Vorstufen, worin entweder die Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff sind oder worin einer der Reste R1 oder R2 und/oder der Rest R3 Wasserstoff sind.The starting materials for this process can according to the process a) be prepared using such precursors, in which either the radicals R1, R2 and R3 are hydrogen or in which one of the radicals R1 or R2 and / or the Remainder R3 are hydrogen.

Zu dem Verfahren d) Bei diesem Verfahren handelt es sich um die Mannich-Reaktion und es kommen die hierfür üblichen und bekannten Bedingungen in Frage. Bevorzugt wird das Verfahren zum Beispiel unter sauren Bedingungen (beispielsweise in Essigsäure) oder in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan) in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Essigsäure, HCl) durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch in Abwesenheit von Säure erfolgen, wobei als Lösungsmittel zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylole), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (zum Beispiel Dichlormethan, 1,2-Dichlor-ethan), in Frage kommen.Regarding process d) This process is the Mannich reaction and the usual and known conditions for this come into question. Preferred the process is carried out, for example, under acidic conditions (for example in acetic acid) or in an aprotic solvent (for example dichloromethane, dimethylformamide, Dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane) in the presence of an acid (for example Acetic acid, HCl). However, the reaction can also be carried out in the absence of Acid take place, with aromatic hydrocarbons, for example, as solvents (Benzene, toluene, xylenes), aliphatic halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane, 1,2-dichloroethane), come into question.

Das Verfahren wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250 C durchgeführt, gegebenenfalls unter Kühlung. Die Ausgangssubstanz (R1R2N)2CH2 kann beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol Formaldehyd (zum Beispiel wäßrige Lösung) mit 2 Mol eines Amins R1R2NH bei 0 - 150 C erfolgen.The process is carried out, for example, at temperatures between 0 and 250 C carried out, optionally with cooling. The starting substance (R1R2N) 2CH2 can, for example, by reacting 1 mole of formaldehyde (for example aqueous Solution) with 2 mol of an amine R1R2NH at 0 - 150 ° C.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.Depending on the process conditions and starting materials, the End products of the formula I in free form or in the form of their salts. The salts of the end products can in a manner known per se, for example with alkali or ion exchangers be transferred back to the bases. The latter can be broken down by implementation with organic or inorganic acids, especially those that lead to formation of therapeutically usable salts are suitable to obtain salts. As such Acids are for example: hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, Nitric acid, perchloric acid, organic mono-, di- or tricarboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series and sulfonic acids. Examples for this are: Ant, vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, Citric, ascorbic, maleic, fumaric, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic acid, Benzoic, p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphone, ethanesulphone, hydroxyethanesulphone, Ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or Sulphanilic acid or 8-chloro-theophylline.

Bei vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Ausgangssubstanzen vorhandene Aminogruppen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.In the above-mentioned process for the preparation of the invention Compounds can contain amino groups present in the starting substances that are not are involved in the reaction, contain known and customary protecting groups. It this concerns in particular residues that are produced by hydrolysis or hydrogenolysis are easily split off and, if appropriate, split off during the reaction will. If such protective groups are not split off during the process reaction there will be a spin-off after the reaction. Often included the starting compounds already have such protective groups due to their preparation.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen-. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NH3) bei Temperaturen zwischen 10 und 1500 C, insbesondere 20 - 1000 C, abgespalten. Hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen wie (-Arylalkylreste (Benzylrest) oder Aralkoxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20 - 1000 C, insbesondere 40 - 800 C, abgespalten.These protecting groups are light, for example solvolytically cleavable acyl groups or hydrogenolytically cleavable groups. The protective groups which can be split off by solvolysis are for example by saponification with diluted acids or with basic substances (potash, soda, aqueous Alkali solutions, alcoholic alkali solutions, aqueous NH3) at temperatures between 10 and 1500 C, in particular 20-1000 C, split off. Hydrogenolytically cleavable Groups such as (-arylalkyl radicals (benzyl radical) or aralkoxycarbonyl radicals (carbobenzoxy radical) are expediently by catalytic hydrogenation in the presence of conventional hydrogenation catalysts, in particular palladium catalysts, platinum oxide or Raney nickel, all in one Solvents or suspending agents, if appropriate under elevated pressure at temperatures between 20-1000 ° C., in particular 40-800 ° C., are split off.

Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.Examples of solvents or suspending agents are used into consideration: water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers such as dioxane or Tetrahydrofuran, aliphatic ethers, dimethylformamide and so on, as well as mixtures this means.

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, -Phenylethylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest. Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formyl- rest, tert.-Butyloxicarbonylrest und ähnliche.As protective groups that can be split off by hydrogenolysis, come for example in question: benzyl radical, phenylethyl radical, substituted in the benzene nucleus Benzyl radicals (p-bromine or p-nitrobenzyl radical), carbobenzoxy radical, carbobenzthio radical. Examples of hydrolytically cleavable radicals are: trifluoroacetyl radical, phthalyl radical, Trityl radical, p-toluenesulfonyl radical and similar as well as lower alkanoyl radicals such as acetyl radical, Formyl rest, tert-butyloxicarbonyl radical and the like.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Wiley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff.In particular, the protective groups customary in peptide synthesis come into play and the spin-off procedures customary there in question. Among other things, this is also to the book by Jesse P. Greenstein and Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Wiley and Sons., Inc. Volume 2, for example page 883 ff.

verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.referenced. Also the carbalkoxy group (for example low molecular weight) it is an option.

Falls in den Ausgangsstoffen außerdem Hydroxygruppen, Mercaptogruppen und/oder primäre Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten sowie weiter vorn angegebenen Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt.If the starting materials also contain hydroxyl groups, mercapto groups and / or primary amino groups are present, these can also be replaced by those mentioned above as well as the protective groups specified above, the cleavage done in the same way.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Racemattrennung (siehe beispielsweise Angewandte Chemie 92/1 (1980) Seite 14) in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird..Those compounds of formula I that have asymmetric carbon atoms and usually occur as racemates, can in a manner known per se for example with the help of an optically active acid or by chromatographic Racemate separation (see, for example, Angewandte Chemie 92/1 (1980) page 14) in the optically active isomers are split. But it is also possible from the outset to use an optically active starting substance, in which case the end product is a corresponding optically active or diastereomeric form is obtained ..

Die vorliegende Erfindung umfaßt also auch die D-und L-Form wie auch die DL-Mischung für den Fall, daß in der Verbindung der Formel I ein asymmetrisches C-Atom vorkommt und für den Fall von zwei und mehr asymmetrischen C-Atomen ebenso die entsprechenden diastereomeren Formen.The present invention thus also encompasses the D and L shapes as well the DL mixture in the event that the compound of formula I has an asymmetric C atom occurs and in the case of two and more asymmetrical C atoms also the corresponding diastereomeric forms.

Die Verbindungen der Formel I können auch in entsprechenden tautomeren Formen vorliegen (falls A ein Stickstoffatom ist) wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können.The compounds of the formula I can also be used in the corresponding tautomeric Forms are present (if A is a nitrogen atom) in which case they are wholly or partially may exist in one of the possible tautomeric forms.

Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.Generally lies under normal working and storage conditions a balance before.

Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formen sowie alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren der Verbindungen gemäß der Formel I.The invention relates to all tautomeric forms and all diastereoisomers and optical enantiomers of the compounds according to formula I.

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.Pharmacological or pharmaceutical information The Compounds are used in the manufacture of pharmaceutical compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or drugs contain as active ingredient one or more of the compounds according to the invention, optionally mixed with other pharmacologically or pharmaceutically active substances Fabrics. The pharmaceuticals are produced in a known manner, with the known and customary pharmaceutical excipients as well as other customary carrier and diluents can be used.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.Such substances, for example, come as such carriers and auxiliaries in question, in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas are recommended or indicated: Ullmanns Encyklopädie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 and ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for Pharmacy and related fields; Pharm. Ind., No. 2, 1961, page 72 and ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.Examples of this are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (e.g. corn starch), alginic acid, Tylose, talc, lycopodium, silica (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (For example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are partially with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic Oxy alcohols are etherified, for example methyloxypropyl cellulose), Stearates, Magnesium and calcium salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, Corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C12H2402 to C18H3602 and their mixtures), pharmaceutical compatible monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, especially 10 to 18 carbon atoms) with monovalent aliphatic Alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerine, Diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may be can also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerine formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, Polyglycol ether with C1-C12 alcohols, dimethylacetamide, lactamides, lactates, ethyl carbonates, Silicones (especially medium viscosity dimethylpolysiloxanes) magnesium carbonate and similar.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.For example, water or physiological solutions are used to produce solutions compatible organic solvents in question, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, Polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partial esters of glycerine, paraffins and the like.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier- tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.In the production of the preparations, known and customary Solubilizers or emulsifiers can be used. As a solubilizer and emulsifiers are, for example: polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethyl tes Sorbitan monooleate, polyoxyethylated fats, polyoxyethylated olotriglycerides, linolized olotriglycerides, polyethylene oxide condensation products of fatty alcohols, Alkylphenols or fatty acids or 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -imidazolidone- (2). Polyoxyethylated here means that the substances in question are polyoxyethylene chains contain, whose degree of polymerization is generally between 2 to 40 and in particular is between 10 and 20.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).Such polyoxyethylated substances can, for example, by reaction of compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as those that contain oleic acid residues) can be obtained with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195) Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.Examples of oleopotriglycerides are olive oil, peanut oil, castor oil, Sesame oil, cottonseed oil, corn oil (see also Dr. H.P. Fiedler Lexicon of Auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas 1971, pages 191 to 195) In addition is the addition of preservatives, stabilizers, buffer substances, for Example calcium hydrogen phosphate, colloidal aluminum hydroxide, taste correctors, Antioxidants and complexing agents (e.g. ethylenediaminotetraacetic acid) and the like possible. If necessary, it is used to stabilize the active ingredient molecule with physiologically compatible acids or buffers to a pH range of approx. 3 to 7 to be set. In general, one that is as neutral as possible becomes slightly acidic (up to pH 5) pH value preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei- spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.As antioxidants, for example, sodium metabisulphite, ascorbic acid, Gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylhydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, Tocopherols as well as tocopherols + synergists (substances the heavy metals through complex formation bind, both e.g. lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid) to use. The addition of the synergists increases the antioxidant effect of the tocopherols considerable.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.Sorbic acid and p-hydroxybenzoic acid esters, for example, can be used as preservatives (for example lower alkyl ester), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, Phenol, cresol, benzethonium chloride and formalin derivatives are possible.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80" C, vorzugsweise 20 bis 500 C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.The pharmaceutical and galenic handling of the invention Connections are made according to the usual standard methods. For example, active ingredient (s) and auxiliary or carrier materials by stirring or homogenizing (for example by means of conventional mixing devices) well mixed, generally at temperatures between 20 and 80 ° C., preferably 20 to 500 ° C., in particular at room temperature is being worked on. Otherwise, reference is made to the following standard work: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.The application of the active ingredients or the drugs can on the skin or mucous membrane or inside the body, for example oral, enteral, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenous, intraarterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.In particular, the addition of other active pharmaceutical ingredients is also possible or cheap.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise eine gute magensäuresekretionshemmende und antiulzerative Wirkung sowie eine spezifische magenspasmolytische Wirkung.The compounds according to the invention show, for example, a good one gastric acid secretion inhibiting and antiulcerative effects as well as a specific gastric spasmolytic Effect.

Die magensäuresekretionshemmende Wirkung kann beispielsweise mittels folgender Versuchsmodelle festgestellt werden: a) Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin- oder Histamin-Stimulierung nach M. N. Gosh und H. O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13 (1958), Seiten 54 - 61, sowie Rosenoer und Schild, The assay of urogastrone J. Physiol. 162 (1962), Seite 155. Die Methode wurde insofern abgeändert, als vor Beginn der Stimulierung der Magen der Ratte zur Entfernung von Nahrungsresten nicht aufgeschnitten, sondern nur mit warmer Kochsalzlösung (0,9 %ig) durchgespült wurde. Die Testsubstanzen werden intravenös oder intraduodenal appliziert.The gastric acid secretion inhibiting effect can, for example, by means of the following experimental models can be determined: a) Model of the gastric lumen perfused Rat with pentagastrin or histamine stimulation according to M. N. Gosh and H. O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13 (1958), pages 54-61, and Rosenoer and Schild, The assay of urogastrone J. Physiol. 162 (1962), p. 155. The method was modified to the extent that than before the start of stimulation, the rat's stomach to remove food debris not cut open, but only rinsed through with warm saline solution (0.9%) became. The test substances are administered intravenously or intraduodenally.

b) Modell der wachen chronischen Fistelkatze mit Histaminstimulierung (in Anlehnung an Makowitz, Experimental Surgery, 3. Auflage, 1954, Seite 200 ff., Verlag: Williams and Wilkins Company). Applikation der Testsubstanzen erfolgt intravenös oder intragastral.b) Model of the awake chronic fistula cat with histamine stimulation (based on Makowitz, Experimental Surgery, 3rd edition, 1954, page 200 ff., Publisher: Williams and Wilkins Company). The test substances are administered intravenously or intragastric.

c) Modell der Shay-Ratte (Pylorusligation nach Shay, II. et al.: Gastroenterology 5, 43 - 61, 1945).c) Model of the Shay rat (pylorus ligation according to Shay, II. et al .: Gastroenterology 5, 43-61, 1945).

Applikation der Testsubstanzen erfolgt peroral. The test substances are administered orally.

d) Modell des Heidenhain-pouch-fistulierten Hundes (Heidenhain-pouch-fistulated dog) mit Pentagastrin- oder Histamin-Stimulierung. (Journal of Surgical Research 7 (1967) Seite 383 ff.; Heidenhain, R.: Pflüger's Archiv ges. Physiol. 18, 169 (1878)).d) Model of the Heidenhain-pouch-fistulated dog (Heidenhain-pouch-fistulated dog) with pentagastrin or histamine stimulation. (Journal of Surgical Research 7 (1967) page 383 ff .; Heidenhain, R .: Pflüger's archive tot. Physiol. 18, 169 (1878)).

Intravenöse oder intragastrale Applikation der Testsubstanzen. Intravenous or intragastric application of the test substances.

Die antiulzerative Wirkung kann beispielsweise am künstlich hervorgerufenen Rattenulkus gezeigt werden. Der Rattenulkus wird beispielsweise durch Anwendung einer Kombination von Kältestreß und dem Antiphlogistikum "Indometacin" hervorgerufen. Die Versuchsmethode erfolgt in Anlehnung an Levine, R.J., Peptic Ulcer, herausgegeben von C.J. Pfeiffer Munksgaard, Kopenhagen, Seiten 92-97 (1971) und Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research) Band 19 (1969) Seiten 36-52, wobei folgende Abänderungen vorgenommen werden: Nach Applikation des "Indometacins" werden die Tiere für 3 Stunden in Immobilisationskäfigen im Kühlschrank bei 4-5° C gehalten. Außerdem werden die Testsubstanzen eine Stunde vor der Indometacingabe peroral verabreicht.The antiulcerative effect can, for example, be artificially induced Rat ulcer are shown. The rat ulcer is for example by application caused by a combination of cold stress and the anti-inflammatory drug "indomethacin". The experimental method is based on Levine, R.J., Peptic Ulcer, published by C.J. Pfeiffer Munksgaard, Copenhagen, pages 92-97 (1971) and Jahn, Adrian, Drug Research Volume 19 (1969) pages 36-52, with the following Changes are made: After application of the "Indomethacin" the Animals kept for 3 hours in immobilization cages in the refrigerator at 4-5 ° C. In addition, the test substances are administered orally one hour before the indometacin administration.

Die magenspasmolytische Wirkung kann beispielsweise am Modell des Carbachol-Spasmus des Rattenmagens in Anlehnung an die Methode von Zwage Makers, J.M.A., V. Claasen, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 30, 1517, 1980 gezeigt werden. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt intraduodenal. An diesem Modell ist beispielsweise die magenspasmolytische Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 3,8mal stärker als diejenige von "Ranitidin".The gastric spasmolytic effect can, for example, on the model of the Carbachol spasm of the rat stomach based on the method of Zwage Makers, J.M.A., V. Claasen, Drug Research 30, 1517, 1980 will. The test substances are administered intraduodenally. On this model is for example the gastric spasmolytic effect of the compound according to the example 1 3.8 times stronger than that of "ranitidine".

Beispielsweise wird am Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin-Stimulierung bei einer intravenösen Dosis von 0,088 mg/kg Körpergewicht/Ratte eine 50 %ige Hemmung der Magensäuresekretion festgestellt.For example, on the model of the gastric lumen-perfused rat, Pentagastrin stimulation at an intravenous dose of 0.088 mg / kg body weight / rat found a 50% inhibition of gastric acid secretion.

Diese magensäuresekretionshemmende Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels "Ranitidin" vergleichbar.This gastric acid secretion inhibiting effect is linked to the action of the known drug "Ranitidine" comparable.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem zuletzt genannten Tierversuch ist beispielsweise: 0,05 mg/kg intravenös (beim Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin-Stimulation).The lowest effective dose in the last-mentioned animal experiment is for example: 0.05 mg / kg intravenously (in the gastric lumen perfused model Rat with pentagastrin stimulation).

Als allgemeiner Dosisbereich für die magensäuresekretionshemmende Wirkung im Tierversuch (magenlumenperfundierte Ratte) kommt beispielsweise in Frage: 1 - 100 mg/kg oral, insbesondere 1 - 20 mg/kg; 0,05 - 20 mg/kg intravenös, insbesondere 0,05 - 5 mg/kg.As a general dose range for the gastric acid secretion inhibitor Effect in animal experiments (gastric lumen-perfused rat) comes into question, for example: 1-100 mg / kg orally, especially 1-20 mg / kg; 0.05-20 mg / kg intravenously, especially 0.05-5 mg / kg.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: akute oder chronische Gastritis, nervöser Reizmagen, Hyperazidität des Magensaftes, Ulcus ventriculi et duodeni.Indications for which the compounds according to the invention are suitable can come: acute or chronic gastritis, nervous, irritable stomach, hyperacidity gastric juice, gastric ulcer and duodenal ulcer.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 2 bis 300 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).The pharmaceutical preparations generally contain between 1 to 2000 mg, preferably 2 to 300 mg, of the active component (s) according to the invention.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepuder, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 und 100 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 20 % an aktiver Substanz enthalten.Administration can, for example, in the form of tablets, capsules, Pills, coated tablets, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, dusting powders, aerosols or take place in liquid form. Examples of liquid application forms are in question: oily or alcoholic or aqueous solutions and suspensions and emulsions. Preferred application forms are tablets, which are between 5 and 100 mg or solutions containing between 0.1 to 20% of the active substance.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen: a) bei oralen Arzneiformen zwischen 2 - 2000 mg, vorzugsweise 10 - 200 mg; b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 2 - 2000 mg, vorzugsweise 5 - 50 mg; c) bei Arzneiformen zur rektalen Applikation zwischen 2 - 2000 mg, vorzugsweise 10 - 200 mg.The single dose of the active components according to the invention can, for example lie: a) for oral dosage forms between 2 - 2000 mg, preferably 10-200 mg; b) for parenteral dosage forms (e.g. intravenous, intramuscular) between 2-2000 mg, preferably 5-50 mg; c) for dosage forms for rectal application between 2-2000 mg, preferably 10-200 mg.

(Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 1 bis 400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 1 bis 2 ml Inhalt mit 1 bis 200 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 2000 mg liegen. (The doses are based on the free base.) For example 1 to 3 tablets containing 1 to 400 mg 3 times a day can be more effective Substance or, for example, in the case of intravenous injection, one ampoule 1 to 3 times a day 1 to 2 ml content with 1 to 200 mg substance are recommended. When administered orally for example, the minimum daily dose is 10 mg; the maximum daily dose oral administration should not exceed 2000 mg.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode: Probitanalyse nach Cavalli-Sforza, in: Biometrie, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 100 mg/kg. Bei einigen Verbindungen liegt die LD 50 oberhalb 800 mg/kg.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; method: probit analysis according to Cavalli-Sforza, in: Biometry, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) is included, for example oral application above 100 mg / kg. For some connections, the LD is 50 above 800 mg / kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.In human medicine, the drugs can be used alone or as a mixture used with other pharmacologically active substances.

Beispiel 1 N-/2-//5- [5-(Tricyclo(2.2.1. hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin Eine Suspension von 37,2 g N-/2-~ /5-(Tricyclo(2.2.1.Example 1 N- / 2 - // 5- [5- (Tricyclo (2.2.1. Hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl / -methylthio / -ethyl / -N'-methyl-2-nitro- 1,1-ethene diamine A suspension of 37.2 g of N- / 2- ~ /5-(tricyclo(2.2.1.

02.6) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7- 1 - (methylthio) - 2-nitro-ethenamin in 1 Liter Ethanol wird unter Rühren und Eiskühlung mit 50 ml Methylamin versetzt und 4 Stunden bei 0° C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Man engt sodann im Vakuum bei Raumtemperatur ein und trocknet den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum bei 400 C.02.6) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1 - (methylthio) - 2-nitro-ethenamine in 1 liter of ethanol is stirred and cooled with ice 50 ml of methylamine are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours until a clear solution originated. It is then concentrated in vacuo at room temperature and dried remaining residue in a high vacuum at 400 C.

Ausbeute: 38,5 g RF: 0,26 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) Hydrochlorid: Eine bei 450 C bereitete Lösung von 38,5 g Base in 280 ml Ethanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 23,2 ml 4,36N etherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid bewahrt man zur Vervollständigung der Fällung über Nacht bei 0° C auf. Sodann wird abge--saugt, mit vorgekühltem Ethanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation erfolgt in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Methanol (3:2).Yield: 38.5 g RF: 0.26 (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated Ammonia 90: 10: 1) Hydrochloride: A solution of 38.5 g of base prepared at 450 ° C. in 280 ml of ethanol is stirred with ice-cooling with 23.2 ml of 4.36N ethereal Hydrochloric acid added. The hydrochloride is saved to complete the precipitation overnight at 0 ° C. It is then filtered off with suction and washed with precooled ethanol and dried in vacuo. The recrystallization takes place in a solvent mixture from ethanol and methanol (3: 2).

Ausbeute: 31,1 g F. 1740 C.Yield: 31.1 g F. 1740 C.

Herstellung der Ausgangs stoffe a) 5-(Tricyclo(2.2.1.02 6)hept-3-yl-aminomethyl)-(2-furanyl)-methanol Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 400 C erwärmte Lösung von 96 g Tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-ylamin-Hydrochlorid (Chemische Berichte 98, Seite 109 (1965)) und 64,7 g (2-Furanyl)-methanol in 580 ml Ethanol wird mit 30 g Paraformaldehyd versetzt und 3 Stunden auf 700 C erhitzt. Man fügt zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 10,2 g Paraformaldehyd zu und erwärmt zusätzlich 4 Stunden auf 70" C. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Vakuum bei 400 C lösungsmittelfrei getrocknet, sodann in 450 ml Wasser gelöst, die Lösung auf pH 6-7 eingestellt und zur Entfernung des überschüssigen 2-Furanylmethanols die Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Man stellt die wäßrige Phase mit 32 %iger Natronlauge auf pH 10-11 ein und extrahiert viermal mit n-Butanol.Preparation of the starting materials a) 5- (Tricyclo (2.2.1.02 6) hept-3-yl-aminomethyl) - (2-furanyl) -methanol A solution of 96 g of tricyclo (2.2.1.0 ) hept-3-ylamine hydrochloride (Chemical Reports 98, page 109 (1965)) and 64.7 g (2-Furanyl) -methanol in 580 ml of ethanol is mixed with 30 g of paraformaldehyde and Heated to 700 ° C. for 3 hours. One adds again to complete the reaction 10.2 g of paraformaldehyde are added and the mixture is heated to 70 "C. for an additional 4 hours concentrated in vacuo, the residue dried in vacuo at 400 C until solvent-free, then dissolved in 450 ml of water, the solution adjusted to pH 6-7 and removed of the excess 2-furanylmethanol, the solution was extracted three times with ether. Man adjusts the aqueous phase to pH 10-11 with 32% sodium hydroxide solution and extracts four times with n-butanol.

Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet das so erhaltene Produkt bei 40° C. Ausbeute: 94,5 g Rf: 0,47 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniak 90:10:1). The butanol extracts are dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified in an ethanolic solution with activated charcoal and silica gel, filtered, concentrated in vacuo and dried that way product obtained at 40 ° C. Yield: 94.5 g Rf: 0.47 (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia 90: 10: 1).

b) 2 -/-/5- (Tricyclo ( 2.1.02.6) hept-3-yl-aminomethyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethanamin Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 94,59 g 5-(Tricyclo(2.2.1 .02.6 )hept-3-yl-amino)-methyl)-(2-furanyl)-methanol in ca. 200 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0-5° C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 49 g Cysteamin-Hydrochlorid in 220 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 1,5 Stunden im Eisbad nach, neutralisiert sodann unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat und stellt danach mit 32 %iger Natronlauge alkalisch. Die wäßrige, alkalische Lösung extrahiert man viermal mit jeweils 150 ml n-Butanol und trocknet die vereinigten Butanolauszüge mit wasserfreiem Natriumsulfat. Filtration und Einengen des Filtrats im Vakuum ergibt einen öligen Rückstand, der sauer-alkalisch gereinigt und schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel behandelt wird und die gewünschte Verbindung in reiner Form liefert. Ausbeute: 72 g Rf: 0,43 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniak 85:15:1) c) N-/2-~ /5-Tricyclo(2.2.1.02 6)hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-l- (methylthio)-2-nitro-ethenamin Eine Lösung von 50 g 2-~ /5-(Tricyclo(2.2.1.0 ) hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethanamin in einem Liter Isopropanol wird unter Rühren mit 38,6 g 1 -Nitro-2, 2-bis- (methylmercapto) -ethylen versetzt und die Lösung 3,5 Stunden auf 700 C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffstrom in eine wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 300 C intensiv getrocknet, in ethanolischer Lösung über Aktivkohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isoproanol umkristallisiert. Absaugen des kristallinen Niederschlags, Waschen mit eisgekühltem Isopropanol und Trocknen bei 40° C liefert eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung.b) 2 - / - / 5- (Tricyclo (2.1.02.6) hept-3-yl-aminomethyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethanamine A solution of 94.59 g of 5- (tricyclo (2.2.1 .02.6) hept-3-yl-amino) -methyl) - (2-furanyl) -methanol, prepared while cooling with ice in about 200 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise at 0-5 ° C and with stirring with a solution of 49 g of cysteamine hydrochloride in 220 ml of concentrated hydrochloric acid offset. The mixture is stirred for 1.5 hours in an ice bath, then neutralized with ice cooling with sodium carbonate and then makes it alkaline with 32% sodium hydroxide solution. The watery one alkaline solution is extracted four times with 150 ml of n-butanol each time and dried the combined butanol extracts with anhydrous sodium sulfate. Filtration and Concentration of the filtrate in vacuo gives an oily residue which is purified under acid-alkaline conditions and finally treated in ethanolic solution with activated charcoal and silica gel and provides the desired compound in pure form. Yield: 72 g Rf: 0.43 (mobile phase: Chloroform / methanol / concentrated ammonia 85: 15: 1) c) N- / 2- ~ /5-Tricyclo(2.2.1.02 6) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-l- (methylthio) -2-nitro-ethenamine A solution of 50 g 2- ~ /5-(tricyclo(2.2.1.0) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethanamine in one liter of isopropanol is stirred with 38.6 g of 1-nitro-2, 2-bis (methylmercapto) -ethylene is added and the solution is heated to 700 ° C. for 3.5 hours. That during the The methyl mercaptan formed in the reaction is passed into an aqueous one in a stream of nitrogen Sodium hypochlorite solution. The reaction solution is then concentrated in vacuo, the residue was dried intensively in a high vacuum at 300 ° C. in an ethanolic solution Purified over activated charcoal and silica gel, the solution filtered, again in vacuo concentrated and the residue that remains was recrystallized from isopropanol. Suction of the crystalline precipitate, washing with ice-cold isopropanol and drying at 40 ° C. gives a compound which is uniform according to thin-layer chromatography.

(Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) Ausbeute: 47,4 g F. 940 C. (Mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia 90: 10: 1) Yield: 47.4 g F. 940 C.

Beispiel 2 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1. 02.6) )hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-(n-octyl)-2-nitro-1, 1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R3 der Rest -(CH2)7-CH3 ist.Example 2 N- [2 - [[5-Tricyclo (2.2.1. 02.6)) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N '- (n-octyl) -2-nitro- 1, 1-ethenediamine Formula as in Example 1 with the difference that R3 is the radical - (CH2) 7-CH3 is.

Eine Suspension von 4 g N-[2-[[5-Tricyclo(2,2.1. 2.6) hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthioV-ethyl7-1-<methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 2,58 g n-Octylamin in 8 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 8,5 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 60° C, engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselsäure (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1). Die gewünschte, dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung kristallisiert nach mehrstündigem Stehen bei 0° C, die Kristalle werden bei 400 C im Hochvakuum getrocknet (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9:1).A suspension of 4 g of N- [2 - [[5-tricyclo (2.2.1. 2.6) hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthioV-ethyl7-1- <methylthio) -2-nitro-ethenamine in 50 ml of ethanol a solution of 2.58 g of n-octylamine in 8 ml of ethanol is added. One warms up the reaction solution for 8.5 hours under nitrogen supply at 60 ° C, the reaction solution is concentrated in a vacuum and cleans the remaining residue using a silica (mobile solvent: Chloroform / methanol 9: 1). The desired, uniform by thin-layer chromatography Compound crystallizes after standing for several hours at 0 ° C, the crystals become dried at 400 ° C. in a high vacuum (mobile phase: chloroform / methanol 9: 1).

Ausbeute: 2,2 g F. 70-710 C.Yield: 2.2 g F. 70-710 C.

Beispiel 3 N-/2-/-/s-Tricyclo(2.2.1.O2-61hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N' -allyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R3 der Rest -CH2-CH=CH2 ist.Example 3 N- / 2 - / - / s-Tricyclo (2.2.1.O2-61hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N ' -allyl-2-nitro-1,1-ethenediamine Formula as in Example 1 with the difference that R3 is the radical -CH2-CH = CH2.

Eine Suspension von 4 g N-/2-/-/5-Tricyclo(2.2,1,02.6 hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,14 g Allylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 9 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 50-60° C, engt sie sodann bei 40° C im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt schließlich den Rückstand in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel.A suspension of 4 g of N- / 2 - / - / 5-tricyclo (2.2,1,02.6 hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1- (methylthio) -2-nitro-ethenamine in 50 ml of ethanol a solution of 1.14 g of allylamine in 5 ml of ethanol is added while stirring. The reaction solution is heated to 50-60 ° C. for 9 hours with a supply of nitrogen, concentrated it then evaporates at 40 ° C in a vacuum, re-evaporates several times with ethanol and cleans finally the residue in ethanolic solution with activated charcoal and silica gel.

Filtration und Einengen der Lösung im Vakuum ergeben einen Rückstand, der nach Anreiben mit Ether kristallisiert. Es wird filtriert und mit Ether nachgewaschen.Filtration and concentration of the solution in vacuo give a residue, which crystallizes after trituration with ether. It is filtered and washed with ether.

Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).The compound is uniform according to thin-layer chromatography (mobile phase: Chloroform / methanol 9: 1).

Ausbeute: 2,9 g F. 740 C.Yield: 2.9 g F. 740 C.

Beispiel 4 N-[2-[5-(Tricyclo(2.2.1. 1.02.6) hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-methylthio/-ethyl7-N'-prop-1-inyl-2-nitro-1 , 1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R3 der Rest -CH2-C#CH ist.Example 4 N- [2- [5- (Tricyclo (2.2.1. 1.02.6) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio / -ethyl7-N'-prop-1-ynyl-2- nitro-1 , 1-ethenediamine Formula as in Example 1 with the difference that R3 is the remainder -CH2-C # is CH.

26 Eine Lösung von 5 g N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1. 2.6 hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 60 ml Methanol wird mit 1,39 g 3-Aminoprop-1-in versetzt und unter Rühren und Stickstoffzuführung 2-3 Stunden auf 40° C erwärmt. 26 A solution of 5 g of N- [2 - [[5- (Tricyclo (2.2.1. 2.6 hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1- (methylthio) -2- nitro-ethenamine 1.39 g of 3-aminoprop-1-yne are added to 60 ml of methanol and the mixture is stirred and Nitrogen supply heated to 40 ° C for 2-3 hours.

Die Reaktionslösung engt man im Vakuum ein, reinigt sie in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle, filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und dampft mehrmals mit Ethanol nach. Der verbleibende Rückstand kristallisiert bei 0° C; das Kristallisat wird sodann aus wenig Ethanol umkristallisiert.The reaction solution is concentrated in vacuo and purified in ethanol Solution with activated charcoal, filtered, the solvent removed in vacuo and evaporated repeatedly with ethanol. The remaining residue crystallizes at 0 ° C; the The crystallizate is then recrystallized from a little ethanol.

Ausbeute: 3,2 g F. 1100 C.Yield: 3.2 g F. 1100 C.

Beispiel 5 N-/2-~ L5- (Tricyclo(2.2.1.02 hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-(2-methoxyethyl)-2-nitro-,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R3 der Rest -CH2-CH2-OCH3 ist.Example 5 N- / 2- ~ L5- (Tricyclo (2.2.1.02 hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N '- (2-methoxyethyl) -2-nitro-, 1-ethene - diamine Formula as in example 1 with the difference that R3 is the radical -CH2-CH2-OCH3.

Eine Suspension von 4 g N-/2-//5-Tricyclo(2.2.1.026) hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 1,51 g 2-Methoxyethylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Die Reaktionslösung erwärmt man 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 600 C, engt sodann im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt den Rückstand über eine Kieselsäure (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).A suspension of 4 g of N- / 2 - // 5-tricyclo (2.2.1.026) hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1- (methylthio) -2-nitro-ethenamine in 50 ml of ethanol a solution of 1.51 g of 2-methoxyethylamine in 5 ml of ethanol is added. the The reaction solution is heated to 600 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere, concentrated then concentrated in vacuo, re-evaporated several times with ethanol and purifies the residue via a silica (mobile phase: chloroform / methanol 9: 1).

Ausbeute: 4,9 g Rf: 0,46 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).Yield: 4.9 g Rf: 0.46 (mobile phase: chloroform / methanol 9: 1).

Beispiel 6 N-/2-/ '/5-Tricyclo(2.2.1. 02'6hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-cyclopropyl-2-nitro-l, 1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R3 der Cyclopropylrest ist.Example 6 N- / 2- / '/5-Tricyclo(2.2.1. 02'6hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-cyclopropyl-2-nitro-1, 1-ethene-diamine Formula as in Example 1 with the difference that R3 is the cyclopropyl radical is.

Eine Lösung von 3,07 g N-/2-~ /5-Tricyclo(2.2.1.0 ) hept-3-yl-amino-methyl- 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 30 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 0,443 g Cyclopropylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung unter Stickstoffzuführung 4,5 Stunden auf 400 C, fügt sodann nochmals eine Lösung von 0,22 g Cyclopropylamin in 3 ml Ethanol zu und erwärmt weitere 8 Stunden auf 40° C.A solution of 3.07 g of N- / 2- ~ /5- tricyclo(2.2.1.0) hept-3-yl-amino-methyl- 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1- (methylthio) -2-nitro-ethenamine in 30 ml of ethanol a solution of 0.443 g of cyclopropylamine in 5 ml of ethanol is added. Man The reaction solution is heated to 400 ° C. for 4.5 hours with a supply of nitrogen then another solution of 0.22 g of cyclopropylamine in 3 ml of ethanol is added and heated another 8 hours at 40 ° C.

Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft, in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und wiederum im Vakuum eingeengt. Man reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1). Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.The solution is concentrated in vacuo, re-evaporated several times with ethanol, Purified in ethanolic solution with activated charcoal, filtered and again in vacuo constricted. The remaining residue is purified on a silica gel column (mobile phase: Chloroform / methanol 9: 1). The compound is uniform according to thin-layer chromatography.

Ausbeute: 1,8 g Rf: 0,34 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).Yield: 1.8 g Rf: 0.34 (mobile phase: chloroform / methanol 9: 1).

Beispiel 7 N-/2-~ [5-Tricyclo(2.2.1. .02.6) hept-3-yl-N-methylamino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N -methyl-2-nitro-1 , 1-ethendiamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R2 eine Methylgruppe ist.Example 7 N- / 2- ~ [5-Tricyclo (2.2.1. .02.6) hept-3-yl-N-methylamino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N -methyl-2-nitro-1, 1-ethenediamine formula as for Example 1 with the difference that R2 is a methyl group.

Eine Lösung von 6,24 g N-[2-[[5-(N-Tricyclo(2.2.1.0 2.6) hept-3-yl-N-methyl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1 - (methylthio) -2-nitroethenamin in 100 ml Ethanol wird mit 10 ml Methylamin versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 0" C, läßt die Reaktionslösung auf 20° C langsam ansteigen und engt sodann bei 400 C im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol, konzentriertes Ammoniak 92:7:1). Die durch Anreiben mit Ether kristallisierte Verbindung trocknet man bei 40° C im Hochvakuum.A solution of 6.24 g of N- [2 - [[5- (N-Tricyclo (2.2.1.0 2.6) hept-3-yl-N-methyl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-1 - (methylthio) -2-nitroethenamine in 100 ml of ethanol 10 ml of methylamine are added. The reaction solution is stirred for 1 hour at 0.degree slowly rise to 20 ° C. and then concentrate at 400 ° C. in vacuo. The remaining one The residue is purified by column chromatography over silica gel (mobile phase: chloroform / methanol, concentrated ammonia 92: 7: 1). The compound crystallized by trituration with ether it is dried at 40 ° C. in a high vacuum.

Ausbeute: 4,9 g Rf: 0,32 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) Beispiel 8 N-/2-//5- (Tricyclo(3.3.1.13'7)dec-1-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R1 ein Tricyclodecyl-Rest ist (siehe Seite 12, Zeile 15/16).Yield: 4.9 g Rf: 0.32 (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated Ammonia 90: 10: 1) Example 8 N- / 2 - // 5- (Tricyclo (3.3.1.13'7) dec-1-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7- '-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine formula as for Example 1 with the difference that R1 is a tricyclodecyl radical (see page 12, Line 15/16).

Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 5 g N-/2-/ /5-Tricyclo ( 3 . 3 . 7)dec-1-yl-amino-methyl)-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 70 ml absolutem Ethanol wird mit 3,5 ml Methylamin versetzt und die Reaktionslösung 2 Stunden bei 0° C gerührt. Nun gibt man weitere 5 ml Methylamin zu und rührt nochmals 5 Stunden bei 0° C. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft und säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1).A solution of 5 g of N- / 2- / / 5-tricyclo (3. 3. 7) dec-1-yl-amino-methyl) -2-furanyl / -methylthio / -ethyl / -1- (methylthio) -2-nitro-ethenamine in 70 ml of absolute ethanol, 3.5 ml of methylamine are added and the reaction solution Stirred at 0 ° C. for 2 hours. A further 5 ml of methylamine are then added and the mixture is stirred again 5 hours at 0 ° C. The reaction solution is then concentrated in vacuo, several times re-evaporated with ethanol and purified by column chromatography (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated Ammonia 90: 10: 1).

Man erhält die Verbindung in kristalliner und dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1).The compound is obtained by crystalline and thin-layer chromatography Uniform form (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia 90: 10: 1).

Ausbeute: 3,8 g F. 55-57° c.Yield: 3.8 g mp 55-57 ° C.

Herstellung der Ausgangsstoffe: a) 5-/(Tricyclo(3.3.1.13 7)dec-1-yl-amino)-methyl7-2-furanyl-methanol Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 400 C erwärmte Lösung von 30 g l-Amino-adamantan-Hydrochlorid und 15,7 g 2-Furanyl-methanol in 140 ml absolutem Ethanol wird mit 7,2 g Paraformaldehyd versetzt und 15 Stunden auf 70° C erwärmt (man fügt schon nach 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion 2,4 g Paraformaldehyd und nach 9 Stunden 7,8 g 2-Furanyl-methanol zu). Es wird nach Ablauf von 15 Stunden im Vakuum eingeengt, der verbleibende Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit 2n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Man extrahiert die salzsaure, wäßrige Phase dreimal mit Ether, alkalisiert die wäßrige Lösung mit Natronlauge auf pH 10 und extrahiert viermal mit n-Butanol.Preparation of the starting materials: a) 5 - / (Tricyclo (3.3.1.13 7) dec-1-yl-amino) -methyl7-2-furanyl-methanol 7.2 g of paraformaldehyde are added to a solution of 30 g of 1-amino-adamantane hydrochloride and 15.7 g of 2-furanyl-methanol in 140 ml of absolute ethanol, heated to approx. 400 ° C. under nitrogen, and heated to 70 ° C. for 15 hours (2.4 g of paraformaldehyde are added after just 5 hours to complete the reaction and, after 9 hours, 7.8 g of 2-furanyl-methanol). After 15 hours, it is concentrated in vacuo, the residue that remains is dissolved in 100 ml of water and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid aqueous phase is extracted three times with ether, the aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution to pH 10 and extracted four times with n-butanol.

Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet ihn bei 400 C Ausbeute: 21 g Rf: 0,52 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) b) 2-~ /5-(Tricyclo(3.3,1.13 .1 37)dec-l-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethanamin Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 17,7 g 5-L (3.3. 1 .1) dec- 1 -yl-aminomethyl-2-furanyl7-methanol in 44 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0 - 50 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7,8 g Cysteamin-Hydrochlorid in 11 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0° C, neutralisiert unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat und stellt danach die Lösung mit 32 %iger Natronlauge auf pH 14. Die wäßrige, alkalische Lösung wird viermal mit Butanol extrahiert, die vereinigten Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den verbleibenden Rückstand reinigt man schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel und erhält sodann die gewünschte Verbindung in einheitlicher Form.The butanol extracts are dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified in an ethanolic solution with activated charcoal and silica gel, filtered, concentrated in vacuo and dried on it 400 C Yield: 21 g Rf: 0.52 (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia 90: 10: 1) b) 2- ~ /5-(tricyclo(3.3,1.13 .1 37) dec-l-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethanamine A solution of 17.7 prepared with ice cooling g of 5-L (3.3. 1 .1) dec-1 -yl-aminomethyl-2-furanyl7-methanol in 44 ml of concentrated Hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 7.8 g at 0-50 ° C. while stirring Cysteamine hydrochloride is added to 11 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C, neutralized with sodium carbonate while cooling with ice and then provides the Solution with 32% sodium hydroxide solution to pH 14. The aqueous, alkaline solution is four times extracted with butanol, the combined butanol extracts are washed with anhydrous sodium sulfate dried, filtered and concentrated in vacuo. The remaining residue cleans is finally obtained in ethanolic solution with activated charcoal and silica gel then the desired connection in a uniform form.

Ausbeute: 18,5 g Rf: 0,45 (Laufmittel; Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 85:15:1) c) N-/2-//5- (Tricyclo(3.3. 1.1 7)dec-1-yl-aminomethyl)-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin Eine Lösung von 17,5 g 2/ 2-/75-(Tricyclo(3.3.1. 13 7) dec- 1 -yl-amino-methyl) -2-furanyl]-methylthio]-ethanamin in 140 ml Isopropanol wird unter Rühren mit 9 g 1-Nitro-2,2-bis-methyl-mercapto-ethylen versetzt und die Lösung unter Stickstoffzufuhr 3,5 Stunden auf 700 C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffstrom in eine wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 300 C intensiv getrocknet, in ethanolischer Lösung über Aktivkohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Yield: 18.5 g Rf: 0.45 (mobile phase; chloroform / methanol / concentrated Ammonia 85: 15: 1) c) N- / 2 - // 5- (Tricyclo (3.3. 1.1 7) dec-1-yl-aminomethyl) -2-furanyl / -methylthio / -ethyl / -1- (methylthio) -2-nitro-ethenamine A solution of 17.5 g of 2 / 2- / 75- (tricyclo (3.3.1. 13 7) dec- 1 -yl-amino-methyl) -2-furanyl] -methylthio] -ethanamine in 140 ml of isopropanol is stirred with 9 g of 1-nitro-2,2-bis-methyl-mercapto-ethylene are added and the solution is added under a supply of nitrogen Heated to 700 ° C. for 3.5 hours. The methyl mercaptan formed during the reaction it is passed into an aqueous sodium hypochlorite solution in a stream of nitrogen. The reaction solution is then concentrated in vacuo, the residue intensively at 300 ° C. in a high vacuum dried, purified in ethanolic solution over activated charcoal and silica gel, the The solution is filtered, again concentrated in vacuo and the residue that remains is removed Isopropanol recrystallized.

Ausbeute: 16 g F. 920 C Beispiel 9 N"-Cyano-N-methyl-N'-/2- [ -/tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yl-amino-methyl) - 2-furanyl7-methylthio7ethyl7guanidin 12,7 g (0,1 Mol) N-Methyl-O-ethyl-N'-cyano-isoharnstoff werden in 200 ml Wasser suspendiert und im Autoklaven mit einer Lösung von 30,6 g (0,11 Mol) 2-//5-(Tricyclo(2.2.1.02 6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl/-methylthio7-ethanamin in 250 ml 20 %igem Ethanol 8 Stunden auf 1000 C erhitzt. Man engt das Gemisch sodann im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak = 90:10:1).Yield: 16 g F. 920 C Example 9 N "-Cyano-N-methyl-N '- / 2- [- / tricyclo (2.2.1.0) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7-methylthio7ethyl7guanidine 12.7 g (0.1 mol) of N-methyl-O-ethyl-N'-cyano-isourea are suspended in 200 ml of water and in the autoclave with a solution of 30.6 g (0.11 mol) 2- / /5-(Tricyclo(2.2.1.02 6) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl / -methylthio7-ethanamine in 250 ml of 20% ethanol heated to 1000 ° C. for 8 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the remaining residue is purified on a silica gel column (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia = 90: 10: 1).

Ausbeute: 26,3 g RF: 0,54 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) Die Herstellung kann auch unter Verwendung einer Verbindung der Formel III erfolgen, worin V die Gruppe -NHR3 (hier -NHCH3) ist: 7,31 g N-Cyano-N'-/ [5-(tricyclo(2.2.1.02.6)hept-3-ylamino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-S-methylisothioharnstoff werden in 150 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml Methylamin versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 1 Stunde im Eisbad nach, engt sie sodann im Vakuum bei 400 C ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak = 90:10:1).Yield: 26.3 g RF: 0.54 (eluent: chloroform / methanol / concentrated Ammonia 90: 10: 1) The preparation can also be carried out using a compound of the Formula III, in which V is the group -NHR3 (here -NHCH3): 7.31 g of N-cyano-N '- / [5- (tricyclo (2.2.1.02.6) hept-3-ylamino-methyl) -2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-S-methylisothiourea are dissolved in 150 ml of ethanol and mixed with 20 ml of methylamine. You stir them Reaction solution after 1 hour in an ice bath, then concentrated in vacuo at 400 ° C and cleans the remaining Residue over a silica gel column (Mobile phase: chloroform / methanol / concentrated ammonia = 90: 10: 1).

Ausbeute: 4,9 g RF: 0,53 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1).Yield: 4.9 g RF: 0.53 (mobile phase: chloroform / methanol / concentrated Ammonia 90: 10: 1).

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel: Kapseln 12 kg der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) werden in einer Wirbelschicht-Sprühgranulationsapparatur mit einer Lösung von 0,25 kg Gelatine in 2,25 kg Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 0,8 kg Maisstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,05 kg hochdispersem Siliciumdioxid wird die Mischung in einer Menge von jeweils 330 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 0 gefüllt. Eine Kapsel enthält 300 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids.Examples of pharmaceutical preparations Example: capsules 12 kg the compound according to Example 1 (as the hydrochloride) are in a fluidized bed spray granulation apparatus granulated in a known manner with a solution of 0.25 kg of gelatin in 2.25 kg of water. After adding 0.8 kg of corn starch, 0.1 kg of magnesium stearate and 0.05 kg of highly dispersed Silica is the mixture in an amount of 330 mg each in hard gelatin capsules of size 0 filled. One capsule contains 300 mg of the active substance in the form of the hydrochloride.

Beispiel: Injektionslösung 54,8 g der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) und 10,285 g Natriumchlorid werden nacheinander in 1,5 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 2 Liter aufgefüllt und nach dem Mischen über ein Membranfilter geeigneter Porenweite steril filtriert. Danach wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen zu 2 ml ge--füllt. Eine Ampulle enthält 54,8 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids.Example: Injection solution 54.8 g of the compound according to Example 1 (as the hydrochloride) and 10.285 g of sodium chloride are successively in 1.5 liters Dissolved water for injections. The solution is made with water for injections made up to 2 liters and after mixing through a membrane filter of suitable pore size sterile filtered. Thereafter, the solution is sterilized under aseptic conditions Ampoules filled to 2 ml. One ampoule contains 54.8 mg of the active substance in the form of the hydrochloride.

Claims (6)

Neue Ethendiamin- und Guanidin-Derivate Patentansprüche: Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 eine durch C1-C6-Alkylreste substituierte C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C1 -C6-Alkylreste substituierte C3-C10-Cycloalkyl-C1-C 4-alkylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkyl-C1-C4 -alkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkyl-C1 -C4-alkylgruppe, eine C6-C 9-Tetracycloalkylgruppe oder eine C6-Cg-Tetracycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe ist, R2 Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Phenyi-C1-C4-alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C2-C6-Alkanoyloxygruppen, Cl-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, R3 Wasserstoff, die 2-/5-(Dimethylaminomethyl)-2-furyl-methylthio7-ethylgruppe, eine C1-C 18-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine C3-C6 -Alkenylgruppe, eine C3-C6-Alkinylgruppe, eine Amino-C1 -C4-alkylgruppe, eine C2-C6-Alkanoylamino-C1-C4-a lkylgruppe, eine Mono-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkylgruppe, eine Di-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkylgruppe oder eine C1-C18-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C2-C6-Alkanoyloxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, A ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, B einen Cyanorest oder eine Nitrogruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und deren Salze.New ethenediamine and guanidine derivatives Patent claims: Compounds of the general formula wherein R1 is a C3-C10-cycloalkyl group substituted by C1-C6-alkyl radicals, a C3-C10-cycloalkyl-C1-C4-alkyl group optionally substituted by C1-C6-alkyl radicals, a C6-C8-bicycloalkyl group, a C6-C8- Bicycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C9-tetracycloalkyl group or a C6-Cg-tetracycloalkyl-C1-C4-alkyl group, R2 is hydrogen, a C1-C6-alkyl group, a phenyi-C1-C4-alkyl group or a C1-C6-alkyl group, which is represented by halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, Cl-C4-alkoxy groups, C1-C4- Alkoxycarbonyl groups or carboxy groups, R3 is hydrogen, the 2- / 5- (dimethylaminomethyl) -2-furyl-methylthio7-ethyl group, a C1-C18-alkyl group, a C3-C6-cycloalkyl group, a C3-C6-alkenyl group , a C3-C6-alkynyl group, an amino-C1-C4-alkyl group, a C2-C6-alkanoylamino-C1-C4-alkyl group, a mono-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group, a di-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group or a C1-C18-alkyl group which is substituted by halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, C1-C4-alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups is A is nitrogen or methine, B is cyano or nitro, and X is oxygen or sulfur and salts thereof. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen worin R1 eine durch C1-C6-Alkylreste substituierte C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkylreste substituierte C3-C10-Cycloalkyl-C1 -C4-alkylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkylgruppe, eine C6-C8-Bicycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkylgruppe, eine C6-C10-Tricycloalkyl-c1-c4-alkylgruppet eine C6-C9-Tetracycloalkylgruppe oder eine C6-Cg-Tetracycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe ist, R2 Wasserstoff, eine Cl-C6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C1-C4-alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C2-C6-Alkanoyloxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, R3 Wasserstoff, die 2-/5-Dimethylaminomethyl)-2-furyl-methylthio7-ethylgruppe, eine C1-C18-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine C3-C6-Alkenylgruppe, eine C3-C6-Alkinylgruppe, eine Amino-C1 -c4-alkylgruppe, eine C2-C6-Alkanoylamino-C1-C4-alkylgruppe, eine Mono-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkylgruppe, eine Di-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkylgruppe oder eine C1-C18-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C2-C6-Alkanoyloxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, A ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, B einen Cyanorest oder eine Nitrogruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel worin Y ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet, A und B die angegebenen Bedeutungen haben und Alkyl ein gesättigter c1-C6-Alkylrest ist, mit einer Verbindung der Formel H-V III umsetzt, wobei in den Formeln II und III T und V jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe oder die Gruppe -NHR3 bedeuten, wobei R1, R2, R3 und X die angegebenen Bedeutungen haben oder b) eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei in den Formeln IV und V R1, R2, R3, X, B und A die angegebenen Bedeutungen haben und Z und U jeweils verschieden sind und entweder eine Mercaptogruppe oder eine Hydroxygruppe, die auch durch eine starke organische oder anorganische Säure verestert sein kann, bedeuten, oder c) in eine Verbindung der Formel worin R Wasserstoff, der Rest R1 oder der Rest R2 ist, den Rest R1 und/oder den Rest R2 einführt, wobei die Reste R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben außer Wasserstoff für R2 und/oder in eine Verbindung der Formel VI, worin R3 Wasserstoff ist eine Gruppe einführt, die der Definition von R3 entspricht mit Ausnahme von Wasserstoff oder d) in eine Verbindung der Formel durch Umsetzung mit einem Bis-Amin der Formel (RlR2N)2CH2 VIII beziehungsweise einem Amin R1R2NH in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz die Gruppe R1R2NCH2- einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder in die Salze überführt.2. Process for making compounds wherein R1 is a C3-C10-cycloalkyl group substituted by C1-C6-alkyl radicals, a C3-C10-cycloalkyl-C1-C4-alkyl group optionally substituted by C1-C6-alkyl radicals, a C6-C8-bicycloalkyl group, a C6-C8-bicycloalkyl -C1-C4-alkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl group, a C6-C10-tricycloalkyl-C1-C4-alkyl group, a C6-C9-tetracycloalkyl group or a C6-Cg-tetracycloalkyl-C1-C4-alkyl group, R2 is hydrogen, a C1-C6-alkyl group, a phenyl-C1-C4-alkyl group or a C1-C6-alkyl group, which is represented by halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, C1-C4-alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups is substituted, R3 is hydrogen, the 2- / 5-dimethylaminomethyl) -2-furyl-methylthio7-ethyl group, a C1-C18-alkyl group, a C3-C6-cycloalkyl group, a C3-C6-alkenyl group, a C3-C6 -Alkynyl group, an amino-C1-C4-alkyl group, a C2-C6-alkanoylamino-C1-C4-alkyl group, a mono-C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group, a di -C1-C6-alkylamino-C1-C4-alkyl group or a C1-C18-alkyl group which is substituted by halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups, C2-C6-alkanoyloxy groups, C1-C4-alkoxy groups, C1-C4-alkoxycarbonyl groups or carboxy groups, denotes A is a nitrogen atom or a methine group, B represents a cyano radical or a nitro group and X is an oxygen or sulfur atom and their salts, characterized in that a) a compound of the formula in which Y is a sulfur atom or an oxygen atom, A and B have the meanings given and alkyl is a saturated C1-C6-alkyl radical, is reacted with a compound of the formula HV III, where in formulas II and III T and V are each different and either the group or the group -NHR3, where R1, R2, R3 and X have the meanings given, or b) a compound of the formula with a compound of the formula reacted, where in the formulas IV and V R1, R2, R3, X, B and A have the meanings given and Z and U are each different and either a mercapto group or a hydroxyl group, which can also be esterified by a strong organic or inorganic acid can mean, or c) into a compound of the formula in which R is hydrogen, the radical R1 or the radical R2, introduces the radical R1 and / or the radical R2, where the radicals R1 and R2 have the meanings given except hydrogen for R2 and / or in a compound of the formula VI in which R3 Hydrogen is a group which corresponds to the definition of R3 with the exception of hydrogen or d) in a compound of the formula introduces the group R1R2NCH2- by reaction with a bis-amine of the formula (RlR2N) 2CH2 VIII or an amine R1R2NH in the presence of formaldehyde or a formaldehyde-yielding substance and, if appropriate, acylates the compounds obtained and / or converts them into the salts. 3. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.3. Medicament, characterized in that it is an active ingredient Compound according to one or more of the preceding claims together with one conventional pharmaceutical carrier and / or a diluent. 4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.4. Process for the production of a medicament, characterized in that that a compound according to one or more of the preceding claims with customary pharmaceutical carriers or diluents to pharmaceutical Preparations is processed. 5. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.5. Use of compounds according to one or more of the preceding Claims for the manufacture of pharmaceuticals. 6. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Bekämpfung von Krankheiten des Magens und/oder des Zwölffingerdarms.6. Use of compounds according to one or more of the preceding Claims for combating diseases of the stomach and / or the duodenum.