DE3338212C2 - 1-Methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
1-Methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien- 3,17-dione der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.The invention relates to 1-methyl-androsta-1,4,6-triene 3,17-diones of the general formula I, process for their Manufacture and pharmaceutical containing them Preparations according to the claims.
In 1-Stellung nicht methyliertes Androsta-1,4,6-trien- 3,17-dion (Endocrinology 92 (1973) 866 und Cancer Research 42 (1982) 3360) sowie 10-Alkinyl- 1,4,6-Östratrien-3,17-dione (DE 31 24 780 A1) sind als Aromatasehemmer bekannt. Als Aromatasehemmer werden Verbindungen bezeichnet, die geeignet sind, die endogene Bildung von Östron bzw. Östradiol aus 4-Androsten-3,17-dion bzw. Testosteron durch Hemmung des für diese Umwandlung (Aromatisierung) verantwortlichen Enzymsystems (Aromatasen) teilweise oder ganz zu verhindern.Androsta-1,4,6-triene not methylated in the 1-position 3,17-dione (Endocrinology 92 (1973) 866 and Cancer Research 42 (1982) 3360) and 10-alkynyl 1,4,6-estratrien-3,17-dione (DE 31 24 780 A1) are known as aromatase inhibitors. When Aromatase inhibitors are called compounds that are suitable for the endogenous formation of estrone or Oestradiol from 4-androsten-3,17-dione or testosterone by inhibiting the for this conversion (aromatization) responsible enzyme system (aromatases) partially or to prevent entirely.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer 1-Methylgruppe in das Trienonsystem die Hemmung der Östrogenbiosynthese gegenüber Androsta-1,4,6-trien- 3,17-dion erheblich gesteigert wird.It has now been found that by introducing a Inhibition of 1-methyl group in the trienone system Estrogen biosynthesis versus androsta-1,4,6-triene 3,17-dione is significantly increased.
Die Beeinflussung der PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) stimulierten Östrogensekretion durch 1,4,6-Androstatrien-3,17-dion (A) und durch erfindungs gemäßes 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dion (B) wurde bei infantilen weiblichen Ratten untersucht. Die durch Behandlung mit PMSG vermehrte Sekretion von Östradiol kann durch Applikation von Inhibitoren der Östrogenbio synthese (Aromatasehemmstoffen) vermindert werden. Influencing PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) stimulated by estrogen secretion 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (A) and by fiction according to 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione (B) examined in infantile female rats. By Treatment with PMSG increased estradiol secretion can by applying inhibitors of estrogen bio synthesis (aromatase inhibitors) can be reduced.
Versuch und Auswertung wurden wie folgt durchgeführt:
20 Tage alte weibliche Ratten wurden alle 2 Tage insgesamt
7 × mit 100 I.U. PMSG subcutan vorbehandelt. Eine Stunde
vor und 8 Stunden nach der letzten PMSG-Applikation (d₁₂)
erhielten die Tiere die Testsubstanz durch Injektion.
24 Stunden nach der letzten PMSG-Applikation wurden die
Tiere getötet. Im Serum wurde dann Östradiol radioimmuno
logisch bestimmt. In der folgenden Tabelle wird die Östra
diolkonzentration in nMol/l und die Standardabweichung
angegeben.The test and evaluation were carried out as follows:
20 day old female rats were subcutaneously pretreated 7 × with 100 IU PMSG every 2 days. One hour before and 8 hours after the last PMSG application (d12), the animals received the test substance by injection. The animals were sacrificed 24 hours after the last PMSG application. Oestradiol was then radioimmunologically determined in the serum. The following table shows the oestriol concentration in nMol / l and the standard deviation.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Substanz B einen stärkeren Abfall der Östradiolkonzen tration bewirkt als die bekannte Substanz A. From the table it can be seen that the invention Substance B causes a greater drop in oestradiol concentrations tration causes as the known substance A.
Als Inhibitoren der Östrogenbiosynthese sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung aller Krankheiten geeignet, die durch Östrogene bedingt oder von Östrogenen abhängig sind. Zu den Krankheiten, die mit den neuen Verbindungen behandelt werden können, gehören zum Beispiel die östrogen-abhängigen Tumore, wie zum Beispiel Mammacarcinom oder Prostatahyperplasie. Dazu gehören auch östrogen-bedingte Zustände, wie zum Beispiel die Gynäkomastie.The new ones are inhibitors of estrogen biosynthesis Compounds of general formula I for treatment suitable for all diseases caused by estrogens or are dependent on estrogens. To diseases, that can be treated with the new compounds include, for example, the estrogen-dependent tumors, such as for example breast cancer or prostatic hyperplasia. This also includes estrogen-related conditions, such as Take gynecomastia, for example.
Ferner sind die neuen Verbindungen geeignet zur Beein flussung der Fertilität, zum Beispiel beim Mann zur Behandlung der Oligospermie und bei der Frau zur Ver hütung der Konzeption.Furthermore, the new connections are suitable for legs flow of fertility, for example in men Treatment of oligospermia and in women for ver guarding the conception.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer der vorliegenden Art auch zur Behandlung des drohenden oder erfolgten Herz infarkts geeignet. Es gibt Anzeichen dafür, daß erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Myocardinfarkt vorangehen (Am. J. Med. 73 (1982) 872). Eine Senkung des Östrogen spiegels durch Verabreichung von Aromatasehemmern könnte zum Beispiel das Infarktrisiko herabsetzen.Aromatase inhibitors of the present type are probably also for the treatment of the threatening or successful heart suitable for infarction. There is evidence that increased Estrogen levels in men precede a myocardial infarction (Am. J. Med. 73 (1982) 872). Lowering estrogen levels by administering aromatase inhibitors for example, reduce the risk of heart attack.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Galenik durch Mischen mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeig neten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial.The invention also relates to pharmaceutical preparations, contain the compounds of general formula I. The The preparations are manufactured according to known methods Methods of galenics by mixing with one for the enteral, percutaneous or parenteral application suitable neten pharmaceutical organic or inorganic inert carrier material.
In 1-Stellung unsubstituiertes 1,4,6-Androstatrien-3,17- dion wird gemäß US-Patent 3 020 294 durch Bromieren und Dehydrobromieren von 4-Androsten-3,17-dion unter Einführung von Doppelbindungen in 1,2- und 6,7-Stellung hergestellt. 1,4,6-Androstatriene-3,17- unsubstituted in the 1-position dion is brominated and brominated according to U.S. Patent 3,020,294 Dehydrobromination of 4-androsten-3,17-dione with introduction made of double bonds in the 1,2- and 6,7-position.
Die erfindungsgemäßen 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17- dione der allgemeinen Formel I können nach diesem Verfahren nicht erhalten werden.The 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17- diones of the general formula I can by this process not be preserved.
Auch die Dehydrierung von 1-Methyl-17-hydroxy-5α-androst- 1-en-3-on oder 1β-Methyltestosteron mit Dichlordicyano benzochinon oder Chloranil führt nicht über Δ1,4-unge sättigte Androstadiene hinaus.The dehydrogenation of 1-methyl-17-hydroxy-5α-androst-1-en-3-one or 1β-methyltestosterone with dichlorodicyano benzoquinone or chloranil does not lead to Δ 1,4- unsaturated androstadienes.
Die Einführung der Δ⁶-Doppelbindung in 1-Methyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel II gelingt gemäß Anspruch 2 durch Allylbromierung und Bromwasser stoffabspaltung sowie reduktive Entbromierung der 1-Brom methylverbindung nach folgendem Schema:The introduction of the Δ⁶ double bond in 1-methyl-androsta- 1,4-diene-3,17-diones of the general formula II succeed according to claim 2 by allyl bromination and bromine water splitting off and reductive de-bromination of 1-bromo methyl compound according to the following scheme:
Die Allylbromierung wird zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder Dibromtetrachlorethan in Gegenwart eines Radikalbildners wie Dibenzoylperoxid in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise chlorierte Kohlen wasserstoffe, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetrachlorethylen infrage. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Lösung.The allyl bromination is carried out, for example, with N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin or Dibromotetrachloroethane in the presence of a radical generator like dibenzoyl peroxide in a solvent. Chlorinated carbons are preferred as solvents Hydrogen, such as carbon tetrachloride, Chloroform or tetrachlorethylene in question. The implementation takes place at elevated temperature, preferably at Boiling temperature of the solution.
Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der Δ⁶-Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromver bindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithium bromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120°C. Eine weitere Möglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß man die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.The elimination of hydrogen bromide with the formation of Δ⁶ double bond is made by heating the 6-bromine binding with basic agents, preferably with lithium bromide and lithium carbonate or with lithium bromide and Calcium carbonate in an aprotic solvent such as Dimethylformamide at temperatures from 50 to 120 ° C. A Another possibility of HBr elimination is that the 6-bromo compound is heated in collidine or lutidine.
Die Entbromierung der 1-Brommethylverbindung erfolgt durch Reduktion. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Natriumjodid in Eisessig, Tributylzinnhydrid oder Tri phenylzinnhydrid in Toluol oder Tetrahydrofuran, Raney- Nickel in Methanol oder Chrom(II)-acetat in Dimethyl formamid. Die Temperaturen bei der reduktiven Entbromierung betragen etwa 20 bis 100°C.The 1-bromomethyl compound is de-brominated by Reduction. Suitable reducing agents are, for example Sodium iodide in glacial acetic acid, tributyltin hydride or tri phenyltin hydride in toluene or tetrahydrofuran, Raney Nickel in methanol or chromium (II) acetate in dimethyl formamide. The temperatures during reductive de-bromination are about 20 to 100 ° C.
Falls in 17-Stellung des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel II eine Alkanoyloxygruppe vorliegt, kann diese in üblicher Weise verseift und die freie 17-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oxydiert werden.If in the 17-position of the starting steroid of the general Formula II is an alkanoyloxy group, this can in saponified in the usual way and the free 17-hydroxy group in be oxidized in a known manner.
Die Verseifung erfolgt beispielsweise mit einer anorganischen Base in alkoholischer Lösung. The saponification is carried out, for example, with an inorganic one Base in alcoholic solution.
Die Oxydation wird vorzugsweise mit Chromsäurereagenzien (CrO₃·H₂SO₄ oder CrO₃·Pyridin) oder mit Pyridiniumdi chromat oder -chlorchromat durchgeführt.The oxidation is preferably carried out with chromic acid reagents (CrO₃ · H₂SO₄ or CrO₃ · pyridine) or with pyridiniumdi chromate or chlorochromate.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können durch einfache Umsetzungen aus Vor produkten hergestellt werden.The starting compounds of general formula II are known or can by simple implementations from before products are manufactured.
So kann zum Beispiel 17β-Acetoxy- oder 17β-Hydroxy-1-
methyl-androsta-1,4-dien-3-on aus 17β-Acetoxy- oder
17β-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on durch Bromierung
und Dehydrobromierung hergestellt werden. Aus der
17β-Hydroxyverbindung wird durch Oxydation mit CrO · H₂SO₄
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion wie folgt erhalten:
6,01 g 17β-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on werden
in 100 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung werden 22 ml
einer Chromsäurelösung (hergestellt aus 6,67 g CrO₃,
6 ml konzentrierter H₂SO₄ und Auffüllen mit Wasser auf
100 ml) bei Raumtemperatur getropft. Es wird 1 Stunde
nachgerührt und anschließend in Eiswasser gefällt, das
Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält nach
Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 5,25 g 1-Methyl-
androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 165-166°C.For example, 17β-acetoxy- or 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-one can be obtained from 17β-acetoxy- or 17β-hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-one Bromination and dehydrobromination are produced. The 17β-hydroxy compound gives 1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione by oxidation with CrO · H₂SO₄ as follows:
6.01 g of 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-one are dissolved in 100 ml of acetone. 22 ml of a chromic acid solution (made from 6.67 g of CrO₃, 6 ml of concentrated H₂SO₄ and made up to 100 ml with water) are added dropwise to this solution at room temperature. The mixture is stirred for 1 hour and then precipitated in ice water, the product is filtered off and dried. After recrystallization from acetone / hexane, 5.25 g of 1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione with a melting point of 165-166 ° C. is obtained.
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 4 1,6α-Dimethyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dion wird wie folgt hergestellt:The starting material for Example 4 1,6α-dimethyl-androsta- 1,4-diene-3,17-dione is produced as follows:
- a) Zu 7,62 g Kupfer-I-jodid in 60 ml Ether werden bei -40°C 50 ml einer 1,6 molaren Lithiummethyl-Lösung in Ether zugetropft, wobei die Temperatur auf -15°C ansteigt. Dazu wird eine Lösung von 5,97 g 6α-Methyl- androsta-1,4-dien-3,17-dion (J. Chem. Soc. 1962, 29) in 40 ml Methylenchlorid zugetropft und gekühlt, so daß die Badtemperatur auf -15°C gehalten wird. Es wird anschließend 45 Minuten bei -2°C nachgerührt. Nach Zerlegen mit Ammoniumchlorid-Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, der Methylenchlorid extrakt mit Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser ge waschen und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 3,5 g 1α,6α-Dimethyl- androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 111-112°C.a) To 7.62 g of copper iodide in 60 ml of ether -40 ° C 50 ml of a 1.6 molar lithium methyl solution added dropwise in ether, the temperature to -15 ° C. increases. A solution of 5.97 g of 6α-methyl androsta-1,4-diene-3,17-dione (J. Chem. Soc. 1962, 29) added dropwise in 40 ml of methylene chloride and cooled, so that the bath temperature is kept at -15 ° C. It is then stirred for 45 minutes at -2 ° C. After disassembling with ammonium chloride solution in Methylene chloride added, the methylene chloride extract with ammonium chloride solution and water wash and evaporated. The backlog is on Chromatographed silica gel and isopropyl ether recrystallized. 3.5 g of 1α, 6α-dimethyl androst-4-en-3,17-dione with melting point 111-112 ° C.
- b) 3,4 g 1α,6α-Dimethyl-androst-4-en-3,17-dion werden in 150 ml Dioxan nach Zugabe von 1 ml 1N-Perchlorsäure und 300 mg 10%iger Palladiumkohle hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat nach Zugabe von Natriumacetat eingedampft. Nach Lösen in Methylen chlorid, Waschen mit Wasser und Eindampfen werden 3,2 g Schaum erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml Eis essig gelöst, 1 ml Brom in 15 ml Eisessig dazugetropft und 5 Minuten nachgerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, das Produkt abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in 30 ml Dimethylformamid mit 21 g Lithiumbromid und 14 g Calciumcarbonat 4 Stunden bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,2 g 1,6α-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelz punkt 234-235°C.b) 3.4 g of 1α, 6α-dimethyl-androst-4-en-3,17-dione are in 150 ml of dioxane after the addition of 1 ml of 1N perchloric acid and 300 mg of 10% palladium-carbon are hydrogenated. It will filtered off from the catalyst and the filtrate after addition evaporated from sodium acetate. After dissolving in methylene chloride, washing with water and evaporation are 3.2 g Get foam. This crude product is in 30 ml of ice vinegar dissolved, 1 ml of bromine added in 15 ml of glacial acetic acid and stirred for 5 minutes. It is felled in ice water the product is suctioned off, washed with water and dried. The residue is dissolved in 30 ml of dimethylformamide with 21 g Lithium bromide and 14 g calcium carbonate for 4 hours 120 ° C bath temperature stirred. After cooling, it is precipitated in ice water, suctioned off, washed and dried. After chromatography and Recrystallization from acetone / hexane gives 1.2 g 1,6α-Dimethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione from the enamel point 234-235 ° C.
-
a) 12 g 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on
werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit
14,5 g N-Bromsuccinimid und 0,48 g Dibenzoylperoxid
versetzt und 70 Minuten unter Rückfluß und Argonbe
gasung erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Succinimid abfiltriert und das Filtrat mit Natriumsulfit-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge engt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid-Essigester wird das 17β-Acetoxy-1- brommethyl-6-brom-androsta-1,4-dien-3-on eluiert.a) 12 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-one are dissolved in 200 ml of carbon tetrachloride, mixed with 14.5 g of N-bromosuccinimide and 0.48 g of dibenzoyl peroxide and refluxed for 70 minutes and argon gas heating.
After cooling, the precipitated succinimide is filtered off and the filtrate is washed with sodium sulfite solution and water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. The 17β-acetoxy-1-bromomethyl-6-bromo-androsta-1,4-dien-3-one is eluted with methylene chloride ethyl acetate. -
b) 8,7 g 17β-Acetoxy-1-brommethyl-6-brom-androsta-1,4-dien-
3-on werden in 90 ml Dimethylformamid mit 6 g Lithium
bromid und 5 g Lithiumcarbonat 2 Stunden bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze werden
nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Aceton gewaschen, das
Filtrat im Vakuum konzentriert, in Eiswasser gefällt,
abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene rohe
17β-Acetoxy-1-brommethyl-androsta-1,4,6-trien-3-on
(6,7 g) wird in 200 ml Toluol gelöst, 20 ml Tributyl
zinnhydrid und 1 g Azoisobutyronitril hinzugefügt und
3 Stunden bei 70°C Badtemperatur unter Argon gerührt.
Anschließend wird die Reaktionslösung am Rotations verdampfer weitgehend eingeengt.
Nach Chromatographie an Silicagel, Gradientenelution mit Methylenchlorid-Essigester, erhält man 3,5 g 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on, das nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 215-218°C schmilzt.b) 8.7 g of 17β-acetoxy-1-bromomethyl-6-bromo-androsta-1,4-dien-3-one are in 90 ml of dimethylformamide with 6 g of lithium bromide and 5 g of lithium carbonate for 2 hours at a bath temperature of 90 ° C. touched. After cooling, the inorganic salts are filtered off with suction, washed with acetone, the filtrate is concentrated in vacuo, precipitated in ice water, filtered off with suction and dried. The crude 17β-acetoxy-1-bromomethyl-androsta-1,4,6-trien-3-one thus obtained (6.7 g) is dissolved in 200 ml of toluene, 20 ml of tributyltin hydride and 1 g of azoisobutyronitrile are added and 3 hours stirred at 70 ° C bath temperature under argon.
The reaction solution is then largely evaporated on a rotary evaporator.
After chromatography on silica gel, gradient elution with methylene chloride-ethyl acetate, 3.5 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are obtained, which after recrystallization from acetone-hexane at 215-218 ° C melts.
2,96 g 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on werden in 30 ml Methanol und 14 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung aus 0,8 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonbegasung gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure und Einengen im Vakuum wird in Eiswasser gefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser ge waschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Isopropylether erhält man 2,38 g 17β-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 208-211°C.2.96 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are in 30 ml of methanol and 14 ml of methylene chloride dissolved, with a solution of 0.8 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol were added and 3 hours at room temperature stirred while gassing with argon. After neutralization with Acetic acid and concentration in vacuo is in ice water like. The product is suctioned off, ge with water wash and dried. After recrystallization Methylene chloride isopropyl ether gives 2.38 g 17β-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one from Melting point 208-211 ° C.
2,3 g 17β-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on werden in 60 ml Aceton und 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0-5°C mit 5 ml einer Chromsäurelösung (herge stellt aus 6,67 g CrO₃, 6 ml konzentrierter H₂SO₄ und mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt) 15 Minuten gerührt. Anschließend wird in Eiswasser gefällt, das Produkt abge saugt und getrocknet.2.3 g of 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are dissolved in 60 ml acetone and 20 ml methylene chloride and at 0-5 ° C with 5 ml of a chromic acid solution (herge represents from 6.67 g of CrO₃, 6 ml of concentrated H₂SO₄ and Water made up to 100 ml) stirred for 15 minutes. It is then precipitated in ice water and the product removed sucks and dries.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 1,85 g 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 185-186°C. After recrystallization from acetone-hexane, 1.85 g is obtained 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione from the melting point 185-186 ° C.
1,1 g 1,6α-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 1,6-Dimethyl- androsta-1,4,6-trien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 215-218°C.1.1 g of 1,6α-dimethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione implemented analogously to Example 1. 1,6-dimethyl androsta-1,4,6-triene-3,17-dione from the melting point 215-218 ° C.
4,8 g 17β-Acetoxy-1-brommethyl-androsta-1,4,6-trien-3-on werden in 80 ml Eisessig mit 24 g Natriumjodid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in ver dünnte Natriumthiosulfat-Lösung eingerührt, das ausge fallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 3,2 g 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6- trien-3-on vom Schmelzpunkt 216-218°C. Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung.4.8 g 17β-acetoxy-1-bromomethyl-androsta-1,4,6-trien-3-one be in 80 ml of glacial acetic acid with 24 g of sodium iodide for 20 hours stirred at room temperature. Then in ver thin sodium thiosulfate solution stirred in, the out aspirated product, washed with water and dried. After recrystallization from acetone-hexane 3.2 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6- trien-3-one with a melting point of 216-218 ° C. The product is identical to that produced according to Example 1 Connection.
Claims (3)
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.1. 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones of the general formula I wherein
R₆ represents a hydrogen atom or a methyl group.
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₁₇ H(OR) oder O bedeutet, und R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
in Allylstellung bromiert, aus 6,7-Stellung HBr abspaltet, die 1-Brommethylverbin dung reduktiv entbromiert, eine 17-Alkanoyloxyverbindung verseift und die 17- Hydroxygruppe oxydiert.2. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that a compound of general formula II wherein
R₆ is a hydrogen atom or a methyl group and
R₁₇ denotes H (OR) or O and R represents hydrogen or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms,
brominated in the allyl position, HBr split off from the 6,7 position, the 1-bromomethyl compound reductively de-brominated, a 17-alkanoyloxy compound saponified and the 17-hydroxy group oxidized.
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|---|---|---|---|
| DE19833338212 DE3338212C2 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | 1-Methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
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