DE3337593A1 - 2-Amino-3-acylamino-6-benzylaminopyridine derivatives having antiepileptic action - Google Patents
2-Amino-3-acylamino-6-benzylaminopyridine derivatives having antiepileptic actionInfo
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Abstract
Description
2-Amino-3-Acylamino-6 -ben zylamino-pyridin-Derivate2-Amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridine derivatives
mit antiepileptischer Wirkung.with anti-epileptic effects.
Durch die belgischen Patente 698 384 und 764 362 sind Verbindungen der folgenden Formel bekannt: In dieser Formel bedeuten einer oder mehrere der Reste R1 bis R4 Aminogruppen, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Reste alkyliert sein können, wobei diejenigen der Reste R1 bis R4, die keine Aminogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, Methylendioxy-, niedridmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppen bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R6 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure, dem Kohlensäurehalbmorpholid, von Kohlensäuremonoestern, von vorzugsweise substituierten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigmolikularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten.Compounds of the following formula are known from Belgian patents 698 384 and 764 362: In this formula, one or more of the radicals R1 to R4 are amino groups which can be acylated or alkylated by low molecular weight radicals, those of the radicals R1 to R4 which are not amino groups being hydrogen or halogen atoms, low molecular weight alkyl, trifluoromethyl, cyano -, rhodan, mercapto, low molecular weight alkylthio, acylthio, hydroxy, methylenedioxy, low molecular weight alkoxy, acyloxy, nitro, carboxy, carbalkoxy or carbamoyl groups, R5 is a hydrogen atom or an acyl radical, R6 is a hydrogen atom , a low molecular weight alkyl or an aralkyl group and X is a nitrogen atom or the CH group and the acyl radicals are substituted by carbonic acid, carbonic acid half-morpholide, carbonic acid monoesters, preferably substituted benzoic acids and pyridinecarboxylic acids or saturated or unsaturated, optionally substituted by a morpholino radical low molecular weight aliphatic mono- or dicarboxylic acids derive.
Für diese Verbindungen wird eine antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit angegeben.For these compounds is an anti-inflammatory and analgesic Effectiveness stated.
Weiterhin sind durch die belgische Patentschrift 736 139 Verbindungen der folgenden Formel bekannt: worin R1 eine Aminogruppe oder eine durch niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe bedeutet oder eine Aminogruppe darstellt, die durch Kohlensäure, durch niedridmolekulare aliphatische Kohlensäuremonoester, durch aromatische Kohlensguremonoester, durch gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, durch gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte niedrigmolekulare aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder durch das Kohlensäurehalbmorpholid oder durch das Kohlensäurehalbpiperidid acyliert ist, R2 ein Wasserstoffatom oder die gleiche Gruppe wie R1 ist, R3 ein Wasserstoffatom oder die niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe, wie sie für die Acylierung von R1 angegeben ist, die Reste Rg, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acylgruppen mit 1 - G Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen oder Carboxyalkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe bedeuten, wobei Alk eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen substituierte gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ist und die Reste R'5, R'6, R'7, R'8 und R'g gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie die Reste R5 R9 haben, wobei mindestens einer der Reste R'5, Rs R'7! R' beziehungsweise R'9 kein Wasserstoffatom ist, wenn Alk eine unsubstituierte Alkylengruppe ist und mindestens drei der Reste R5, R6, R7, R8 beziehungsweise R9 keine Wasser- stoffatome sind, wenn R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet.Furthermore, from the Belgian patent 736 139 compounds of the following formula are known: where R1 is an amino group or an amino group substituted by low molecular weight alkyl radicals having 1-6 carbon atoms or an amino group which is substituted by carbonic acid, by low molecular weight aliphatic carbonic acid monoesters, by aromatic carbon monoesters, by optionally substituted benzoic acids, by optionally substituted saturated or unsaturated, straight or branched ones low molecular weight aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1 - 6 carbon atoms or acylated by the carbonic acid half-morpholide or by the carbonic acid half-piperidide, R2 is a hydrogen atom or the same group as R1, R3 is a hydrogen atom or the low molecular weight alkyl group with 1 - 6 carbon atoms or an acyl group, such as it is given for the acylation of R1, the radicals Rg, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and are hydrogen or halogen atoms, alkyl groups with 1-6 carbon atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups , Alkoxy groups with 1 - 6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups with 1 - 6 carbon atoms, aliphatic acyl groups with 1 - G carbon atoms, carboxy groups or carboxyalkyl groups with 1 - 6 carbon atoms and R4 is hydrogen or an alkyl group with 1 - 6 carbon atoms or the group denote, where Alk is a straight or branched alkylene group with 1-3 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl group or alkyl group with 1-6 carbon atoms or alkoxy groups with 1-6 carbon atoms and the radicals R'5, R'6, R'7, R '8 and R'g are identical or different and have the same meaning as the radicals R5 R9, where at least one of the radicals R'5, Rs R'7! R 'or R'9 is not a hydrogen atom if Alk is an unsubstituted alkylene group and at least three of the radicals R5, R6, R7, R8 and R9 are not hydrogen atoms if R4 is hydrogen or an alkyl group.
Auch für diese Verbindungen wird eine antiphlogistische und analgetische Wirkung angegeben.Also for these compounds is an anti-inflammatory and analgesic one Effect indicated.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.The invention relates to the subject matter defined by the claims.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte antiepileptische Wirkung mit langer Halbwertszeit in epileptischen Patienten (zum Beispiel 10 Stunden). Diese Wirkung ist insbesondere im Hinblick auf den eingangs erwähnten vorbekannten Stand der Technik überraschend.The compounds of the formula I have pronounced anti-epileptic properties Long half-life effect in epileptic patients (for example 10 hours). This effect is known in particular with regard to the previously mentioned one State of the art surprising.
Die in der Formel I vorkommenden Reste R2 R3, R4 und R5 können jeweils gleich oder verschieden sein. Falls die Reste R2 R3, R4 und R5 Alkylgruppen oder Alkylcarbonylaminogruppen bedeuten, können die Alkylreste gerade oder verzweigt sein. Dasselbe gilt hinsichtlich der Reste R und R1, falls diese Alkyl- beziehungsweise Alkoxygruppen darstellen. Falls die Reste R2, R3 und/oder R4 Halogenatome bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Fluor und Chlor. Falls R eine Phenyl-C1-C2-alkoxygruppe darstellt, handelt es sich insbesondere um eine Ethoxygruppe, die in ß-Stellung (das heißt in 2-Stellung) durch den Phenylrest substituiert ist (2-Phenyl-ethyl-{1)-oxygruppe). Die vorkommenden Alkylgruppen sowie Alkoxygruppen bestehen insbesondere aus einem oder zwei C-Atomen, das heißt es handelt sich bei den Resten R, sowie R1 bis R5, falls diese Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylcarbonylaminogruppen darstellen, vorzugsweise um Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxyreste. Falls der Phenylrest (der die Reste R2 bis R5 enthält) einen Substituenten enthält und dieser Substituent Halogen, CF3, C1-C4-A lkylcarbonyl, C1-C4-Ålkylcarbonylamino oder Aminosulfonyl ist, sitzt dieser vorzugsweise in 4- oder 3-Stellung des Phenylringes; dies gilt auch, wenn dieser Phenylring zusätzliche Alkylsubstituenten enthält. Alkylsubstituenten des vorstehend erwähnten Phenylrestes sitzen vorzugsweise in den 2-Stellungen und/oder der 4-Stellung des Phenylringes.The radicals R2, R3, R4 and R5 occurring in formula I can each be the same or different. If the radicals R2, R3, R4 and R5 are alkyl groups or Mean alkylcarbonylamino groups, the alkyl radicals can be straight or branched be. The same applies to the radicals R and R1, if these are alkyl or Represent alkoxy groups. If the radicals R2, R3 and / or R4 are halogen atoms, it is preferably fluorine and chlorine. If R is a phenyl-C1-C2-alkoxy group represents, it is in particular an ethoxy group which is in the ß-position (ie in the 2-position) is substituted by the phenyl radical (2-phenyl-ethyl- {1) -oxy group). The occurring alkyl groups and alkoxy groups consist in particular of one or two carbon atoms, i.e. the radicals R, as well as R1 to R5, if these represent alkyl groups, alkoxy groups or alkylcarbonylamino groups, preferably methyl, ethyl, methoxy and ethoxy radicals. If the phenyl radical (which contains the radicals R2 to R5) one Contains substituents and this substituent is halogen, CF3, C1-C4-alkylcarbonyl, C1-C4-alkylcarbonylamino or aminosulfonyl, this is preferably in the 4- or 3-position of the phenyl ring; this also applies if this phenyl ring contains additional alkyl substituents. Alkyl substituents of the above-mentioned phenyl radical are preferably in the 2-positions and / or the 4-position of the phenyl ring.
Beispiele für Verbindungen der Formel I mit antiepileptischer Wirkung sind: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-benzylamino-pyridin ; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-eEhyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(3,5-dimethyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-acetyl-benzylamino)-pyridin ; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (-methyl-4-fluor-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin ; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(3-fluor-benzylamino)-pyridin ; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-chlor-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-aminosUlfonyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-trifluormethyl-benzylamino) -pyridin; 2 -Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylamino-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,4,6-trimethyl-benzylamin)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(3,4,6-trimethyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,3,4-trimethyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,4,6-triethyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6 - (2 , 6-dimethyl-4-ethyl-henzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (2-fluor-4-methyl-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (2, 4-dimethyl-5-chlor-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,4-dimethyl-5-fluor-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,4,6-trimethyl-3-fluor-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-acetylamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-phenoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridin; 2-Amino-3-phenoxycarbonylamino-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridin ; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6-(3-trifluormethylbenzylamino)-pyridin.Examples of compounds of the formula I with an anti-epileptic effect are: 2-amino-3-carbethoxyamino-6-benzylamino-pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-ethylbenzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (3,5-dimethyl-benzylamino) pyridine; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-acetyl-benzylamino) -pyridine ; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (-methyl-4-fluoro-benzylamino) -pyridine; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluoro-benzylamino) -pyridine ; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (3-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-chloro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-aminosulphonyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-trifluoromethylbenzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylamino-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4,6-trimethylbenzylamine) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (3,4,6-trimethyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,3,4-trimethyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4,6-triethyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6 - (2,6-dimethyl-4-ethyl-henzylamino) -pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2-fluoro-4-methyl-benzylamino) -pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4-dimethyl-5-chlorobenzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4-dimethyl-5-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4,6-trimethyl-3-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-acetylamino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-phenoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridine; 2-amino-3-phenoxycarbonylamino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridine ; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6- (3-trifluoromethylbenzylamino) pyridine.
Die antiepileptische Wirkung der Verbindungen der Formel I ist im Tierversuch als antikonvulsive Wirkung meßbar. Die Verbindungen I zeigen daher am maximalen Elektroschock an der Maus eine gute antikonvulsive Wirkung.The anti-epileptic effect of the compounds of formula I is im Animal experiment measurable as anticonvulsant effect. The compounds I therefore show am maximum electric shock to the mouse has a good anticonvulsant effect.
Beispielsweise tritt bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 40 mg / Körpergewicht der Maus die antikonvulsive Wirkung auf. Diese antikonvulsive Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels "Valproate" (ValproinsAure-Salz) vergleichbar. Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,2 mg/kg oral 0,05 mg/kg intravenös.For example, in the above-mentioned experimental method, one dose occurs of 40 mg / body weight of the mouse on the anticonvulsant effect. This anticonvulsant Effect is with the effect of the well-known drug "Valproate" (valproic acid salt) comparable. The lowest effective dose in the animal experiment given above for example 0.2 mg / kg orally is 0.05 mg / kg intravenously.
Als allgemeiner Dosisbereich für die antikonvulsive Wirkung bei der Maus kommt beispielsweise in Frage: 0,2-2000 mg/kg oral, insbesondere 40 mg/kg, 0,05-500 mg/kg intravenös, insbesondere 10 mg/kg.As a general dose range for the anticonvulsant effect in the Mouse comes into question, for example: 0.2-2000 mg / kg orally, in particular 40 mg / kg, 0.05-500 mg / kg intravenously, especially 10 mg / kg.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Epilepsie.Indications for the compounds according to the invention into consideration may come: epilepsy.
Im einzelnen geht die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen der Formel I beispielsweise aus der folgenden Tabelle hervor: Tabelle 1 Antikonvulsive Wirkung von Verbindungen der Formel I bei der Maus ; ausgedrückt als ED 50 in mg/kg bei intraperitonealer Applikation Verbindung TD 50 maximaler Elektro- Metrazol-Test Chiffre- schock (MES) (Met) Nummber ED 50 ED 50 D 7175 45.6 19.7/2.3 9.46/4.8 D 10 328 1.09 1.97/0.55 1.01/1.08 D 10 981 32.7 17.2/1.90 9.07/3.61 D 11 208 76.3 27.9/2.73 11.2/6.81 D 9663 142.3 123.8/1.15 57.2/2.49 D 9389 23.9 14.6/1.64 10.0/2.39 D 9998 37.7 22.5/1.67 20.3/1.86 D 13 223 201.0 84.3/2.38 93.8/2.14 D 10 558 73.9 53.8/1.37 18.4/4.0 D 9805 529.6 107/4.9 549.8/0.96 TD 50 : ist die ED 50 für das Verhalten der Mäuse am Versuchsmodell des rotierenden Stabes in mg/kg bei intraperitonealer Applikation. Die TD 50 ist ein Maß für die unerwünschte neurotoxische Nebenwirkung.In detail, the anticonvulsant effect of the compounds goes Formula I emerges, for example, from the following table: Tabel 1 Anticonvulsant effect of compounds of the formula I in the mouse; expressed as ED 50 in mg / kg with intraperitoneal administration, compound TD 50 is the maximum Electro-Metrazol-Test cipher shock (MES) (Met) Nummber ED 50 ED 50 D 7175 45.6 19.7 / 2.3 9.46 / 4.8 D 10 328 1.09 1.97 / 0.55 1.01 / 1.08 D 10 981 32.7 17.2 / 1.90 9.07 / 3.61 D 11 208 76.3 27.9 / 2.73 11.2 / 6.81 D 9663 142.3 123.8 / 1.15 57.2 / 2.49 D 9389 23.9 14.6 / 1.64 10.0 / 2.39 D 9998 37.7 22.5 / 1.67 20.3 / 1.86 D 13 223 201.0 84.3 / 2.38 93.8 / 2.14 D 10 558 73.9 53.8 / 1.37 18.4 / 4.0 D 9805 529.6 107 / 4.9 549.8 / 0.96 TD 50: is the ED 50 for the behavior of the mice on the test model of the rotating rod in mg / kg with intraperitoneal application. The TD 50 is a measure of the undesirable neurotoxic Side effect.
Fortsetzung Tabelle 1: Die Zahlen hinter dem Schrägstrich in den Spalten 3 und 4 bedeuten jeweils den Quotienten TD 50/ED 50. Sie geben also die therapeutische Breite bezüglich der unerwünschten neurotoxischen Nebenwirkung (gemessen am Modell des rotierenden Stabes) an.Continuation of table 1: The numbers after the slash in the columns 3 and 4 each mean the quotient TD 50 / ED 50. So they give the therapeutic Width regarding the undesired neurotoxic side effect (measured on the model of the rotating rod).
Verbindungen gemäß den Chiffre-Nummer: D 7175: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-benzylaminopyridin-hydrochlorid; D 10 328: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(2,4,6-trimethylbenzylamino)-pyridin-hydrochlorid; D 10 981: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (3-fluor-benzylamino)-pyridin-hydrochlorid; D 11 208: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-trifluormethylbenzylamino)-pyridin-hydrochlorid; D 9663: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylamino-benzylamino)-pyridin-hydrochlorid; D 9389: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-chlor-benzylamino) -pyridin-hydrochlorid; D 9998: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin-hydrochlorid; D 13 223: 2-Amino-3-acetamino-6-(4-fluor-benzylanLino)-pyridin-hydrochlorid; D 10 558: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylbenzylamino) -pyridin; D 9805 : 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-aminosulfonylbenzylamino)-pyridin.Compounds according to the code number: D 7175: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-benzylaminopyridine hydrochloride; D 10 328: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (2,4,6-trimethylbenzylamino) pyridine hydrochloride; D 10 981: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (3-fluoro-benzylamino) -pyridine hydrochloride; D 11 208: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-trifluoromethylbenzylamino) pyridine hydrochloride; D 9663: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylamino-benzylamino) -pyridine hydrochloride; D 9389: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-chlorobenzylamino) pyridine hydrochloride; D 9998: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluoro-benzylamino) -pyridine hydrochloride; D 13 223: 2-Amino-3-acetamino-6- (4-fluoro-benzylanLino) -pyridine hydrochloride; D 10 558: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylbenzylamino) pyridine; D 9805 : 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-aminosulfonylbenzylamino) pyridine.
Beschreibung der Versuchsmethoden zur Prüfung der antikonvulsiven Wirkung: Alle Versuche wurden mit männlichen Carworth Farms-Mäusen durchgeführt.Description of the experimental methods for testing the anticonvulsant Effect: All experiments were in Carworth Farms male mice carried out.
Die Substanzen wurden in drei Dosen (30, 100, 300 mg/kg) getestet (600 mg/kg wurde mitgeprüft, wenn eine ausreichende Substanzmenge vorhanden war). Die Substanzen wurden jeweils in 30 %Tier wässriger Polyethylenglykol-Lösung gelöst.The substances were tested in three doses (30, 100, 300 mg / kg) (600 mg / kg was also tested if a sufficient amount of the substance was available). The substances were each dissolved in a 30% animal aqueous polyethylene glycol solution.
1. MES - maximaler Elektroschock-Anfalls-Test Ein maximaler Elektroschock-Anfall wird erreicht durch Wechselstrom (60 Hz, 50 mA Intensität), mit dem die Maus 0,2 Sekunden lang über Corneal-Elektroden gereizt wird. Eine 5 - 7 mal schwächere Reizintensität reicht aus, um einen minimalen Elektroschock-Anfall zu erzeugen. Ein Tropfen 0,9 % NaCl-Salzlösung wird vor dem Anbringen der Elektroden ins Auge gegeben, um dem Tod der Tiere vorzubeugen. Die Testsubstanzen werden vor der Reizung mit dem Wechselstrom intraperitoneal verabreicht. Aufhebung der tonischen Streckungskomponente des Anfalls (hintere Extremitäten) wird als Schutzwirkung angesehen.1. MES - Maximum Electric Shock Seizure Test A maximum electric shock seizure is achieved by alternating current (60 Hz, 50 mA intensity) with which the mouse 0.2 Seconds through corneal electrodes. A stimulus intensity 5 - 7 times weaker is sufficient to generate a minimal amount of electric shock. One drop 0.9 % NaCl saline solution is given to the eye before the electrodes are attached to the To prevent animal death. The test substances are before the irritation with the alternating current administered intraperitoneally. Cancellation of the tonic extension component of the seizure (rear extremities) is seen as a protective effect.
Die Ergebnisse werden wie folgt dargestellt: Anzahl der Tiere mit Schutzwirkung 1 Gesamtzahl der Testtiere. The results are presented as follows: Number of animals with Protective effect 1 Total number of test animals.
2. s.c. Met - Subcutaner Pentetrazol-Anfalls-Schwellen-Test 85 mg/kg Pentetrazol (ruft in mehr als 95 % der Mäuse Anfällt hervor) wird subcutan als 0,5 % Lösung appliziert (unter die Nackenhaut). Das Tier wird 30 Minuten lang beobachtet. Das Ausbleiben eines deutlich wahrnehmbaren Anfalls (einmaliges Auftreten von chronischen Spasmen von 5 Sekunden Dauer) aufgrund der vorhergehenden intraperitonealen Applikation der Testsubstanzen wird als Schutzwirkung gewertet (die Testsubstanzen werden vor der Pentetrazol-Applikation intraperitoneal appliziert).2. s.c. Met - Subcutaneous Pentetrazole Seizure Threshold Test 85 mg / kg Pentetrazole (causes attack in more than 95% of mice) is subcutaneously less than 0.5 % Solution applied (under the neck skin). The animal is observed for 30 minutes. The absence of a clearly perceptible seizure (one-off Appear of chronic spasms of 5 seconds duration) due to the previous intraperitoneal Application of the test substances is assessed as a protective effect (the test substances are administered intraperitoneally before pentetrazole administration).
Die Ergebnisse werden wie folgt dargestellt: Anzahl der Tiere mit Schutzwirkung 1 Gesamtzahl der Testtiere. The results are presented as follows: Number of animals with Protective effect 1 Total number of test animals.
3. TD 50 - neutrotoxische Wirkung Der Test am rotierenden Stab wird zur Beurteilung der Neurotoxizität herangezogen. Die Tiere werden auf einen rotierenden (6 Umdrehungen pro Minute) Plastikstab mit einem Durchmesser von 2,54 cm gesetzt. Normale unbehandelte Mäuse können unbegrenzt auf dem mit dieser Geschwindigkeit rotierenden Stab verbleiben. Als neurologisch toxisch wird ein Tier bezeichnet, wenn es innerhalb einer Minute vom rotierenden Stab fällt.3. TD 50 - neutrotoxic effect The test on the rotating rod is carried out used to assess neurotoxicity. The animals are on a rotating (6 revolutions per minute) plastic rod with a diameter of 2.54 cm set. Normal untreated mice can run indefinitely at this rate rotating rod remain. An animal is described as neurologically toxic if if it falls off the rotating rod within a minute.
Die Ergebnisse werden wie folgt dargestellt: Anzahl der Tiere die fallen 1 Gesamtzahl der Testtiere. The results are presented as follows: Number of animals die fall 1 total number of test animals.
Beispiele für die Toxizität an der Maus per os (ausgedrückt als LD 50 in mg/kg) sind die folgenden: Chiffre LD 50 / Maus per os D 7175 402 D 10 328 127 D 10 981 2061 D 9389 1250-1500 D 9998 617 Die Bestimmung der oralen Toxizität an der weissen Maus erfolgte in der internationalen Versuchsanordnung nach Miller & Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, 261 tal944)) bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden.Examples of toxicity in the mouse per os (expressed as LD 50 in mg / kg) are the following: Code LD 50 / mouse per os D 7175 402 D 10 328 127 D 10 981 2061 D 9389 1250-1500 D 9998 617 The determination of the oral toxicity on the white mouse took place in the international test arrangement according to Miller & Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, 261 tal944)) an observation time of 24 hours.
Die Toxizität wird als LD 50 in mg/kg angegeben. Die LD 50 ist diejenige Dosis, die bei 50 8 der eingesetzten Tiere zum Tode führt.The toxicity is given as LD 50 in mg / kg. The LD 50 is the one Dose which leads to death in 50 8 of the animals used.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können im allgemeinen zwischen 0,2 bis 2000, vorzugsweise 40 bis 300 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n) enthalten.The pharmaceutical preparations can generally between 0.2 to 2000, preferably 40 to 300 mg of the active component (s) according to the invention contain.
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,2 und 2000 mg oder Lösungen, die zwischen 0,5 bis 30 % an aktiver Substanz enthalten.Administration can, for example, in the form of tablets, capsules, Pills, coated tablets, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, dusting powders, aerosols or in liquid form. For example, there are liquid forms of application in question: oily or alcoholic or aqueous solutions and suspensions and emulsions. Preferred application forms are tablets between 0.2 and 2000 mg or solutions containing between 0.5 to 30% of the active substance.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,2 bis 2000 mg, vorzugsweise 10 bis 300 mg, insbesondere 40 bis 200 mg; b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise 10 mg; c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 0,5 bis 5000, vorzugsweise 50 mg.The single dose of the active components according to the invention can, for example a) for oral drug forms between 0.2 and 2000 mg, preferably 10 to 300 mg, in particular 40 to 200 mg; b) for parenteral dosage forms (for example intravenous, intramuscular) between 0.05 to 500 mg, preferably 10 mg; c) at Medicinal forms for rectal or vaginal application between 0.5 and 5000, preferably 50 mg.
Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base - Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 4 Tabletten mit einem Gehalt von 0,2 bis 2000 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 4 mal täglich eine Ampulle von 1 bis 5 ml Inhalt mit 5 bis 1500 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 4000 mg liegen.The doses are based on the free base - For example 1 to 4 tablets containing 0.2 to 2000 mg can be more effective 3 times a day Substance or, for example, in the case of intravenous injection, one ampoule 1 to 4 times a day from 1 to 5 ml content with 5 to 1500 mg of substance are recommended. When administered orally for example, the minimum daily dose is 10 mg; the maximum daily dose oral administration should not exceed 4000 mg.
Beispielsweise können Dosierungen gemäß Tabelle 2 empfohlen werden.For example, dosages according to Table 2 can be recommended.
Tabelle 2 Verbindung Einzeldosis in mg, maximale kann beispielsweise Tagesdosis 1- bis 3-mal täglich in mg verabreicht werden D 9998 100 - 300 800 D 7175 100 - 300 800 D 10 328 10 - 50 150 D 10 981 100 - 300 2000 D 11 208 100 - 300 800 D 9663 300 - 500 1000 D 9389 80 - 200 1500 D 13 223 200 - 600 3000 D 10 558 100 - 300 800 D 9805 200 - 400 3000 Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.Table 2 compound single dose in mg, maximum can for example Daily dose given 1 to 3 times a day in mg D 9998 100 - 300 800 D 7175 100 - 300 800 D 10 328 10 - 50 150 D 10 981 100 - 300 2000 D 11 208 100 - 300 800 D 9663 300 - 500 1000 D 9389 80 - 200 1500 D 13 223 200 - 600 3000 D 10 558 100 - 300 800 D 9805 200 - 400 3000 The acute toxicity of the compounds according to the invention on the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; Miller and Tainter method: Proc. Soc. Exper. Biol. A. Med.
57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 10 und 10000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 10000 mg/kg.57 (1944) 261) lies between, for example, in the case of oral administration 10 and 10,000 mg / kg (or above 10,000 mg / kg.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.The compounds of formula I are pharmaceutical for manufacture Compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or pharmaceuticals contain one or more of the compounds as an active ingredient of the formula I, optionally in a mixture with other pharmacological or respectively pharmaceutically active substances. The pharmaceuticals are manufactured in a well-known manner Way, the known and customary pharmaceutical auxiliaries as well as others Conventional carriers and diluents can be used.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., Hv.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.Such substances, for example, come as such carriers and auxiliaries in question, in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas are recommended or indicated: Ullmanns Encyklopädie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 and ff., Hv. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for Pharmacy and related fields; Pharm. Ind., No. 2, 1961, page 72 and ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräther sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C1sH3602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C1 2-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Athylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.Examples of this are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (e.g. corn starch), alginic acid, Tylose, talc, lycopodium, silica (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (For example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are partially with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic Oxyalcohols are ethereal, for example methyloxypropyl cellulose), Stearates, Magnesium and calcium salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, Corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C12H2402 to C1sH3602 and their mixtures), pharmaceutical compatible monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, especially 10 to 18 carbon atoms) with monovalent aliphatic Alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerine, Diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may be can also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerine formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, Polyglycol ether with C1-C1 2-alcohols, dimethylacetamide, lactamides, lactates, ethyl carbonates, Silicones (especially medium viscosity dimethylpolysiloxanes) magnesium carbonate and similar.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.For example, water or physiological solutions are used to produce solutions compatible organic solvents in question, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, Polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partial esters of glycerine, paraffins and the like.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier- tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.In the production of the preparations, known and customary Solubilizers or emulsifiers can be used. As a solubilizer and emulsifiers are, for example: polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethyl tes Sorbitan monooleate, polyoxyethylated fats, polyoxyethylated olotriglycerides, linolized olotriglycerides, polyethylene oxide condensation products of fatty alcohols, Alkylphenols or fatty acids or 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -imidazolidone- (2). Polyoxyethylated here means that the substances in question are polyoxyethylene chains contain, whose degree of polymerization is generally between 2 to 40 and in particular is between 10 and 20.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die blsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).Such polyoxyethylated substances can, for example, by reaction of compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as those that contain acid residues) can be obtained with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).Examples of oleopotriglycerides are olive oil, peanut oil, castor oil, Sesame oil, cottonseed oil, corn oil (see also Dr. H.P. Fiedler "Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas 1971, pages 191 to 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.In addition, the addition of preservatives, stabilizers, Buffer substances, e.g. calcium hydrogen phosphate, colloidal aluminum hydroxide, Flavor corrections, antioxidants and complexing agents (for example ethylenediaminetetraacetic acid) and the like possible. If necessary, it is used to stabilize the active ingredient molecule with physiologically compatible acids or buffers to a pH range of approx. 3 to 7 to be set. In general, one that is as neutral as possible becomes slightly acidic (up to pH 5) pH value preferred.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei- spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.As antioxidants, for example, sodium metabisulphite, ascorbic acid, Gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylhydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, Tocopherols as well as tocopherols + synergists (substances the heavy metals through complex formation bind, both e.g. lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid) to use. The addition of the synergists increases the antioxidant effect of the tocopherols considerable.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.Sorbic acid and p-hydroxybenzoic acid esters, for example, can be used as preservatives (for example lower alkyl ester), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, Phenol, cresol, benzethonium chloride and formalin derivatives are possible.
Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff<e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.The pharmaceutical and galenic handling of the invention Connections are made according to the usual standard methods. For example, active ingredient <e) and auxiliary or carrier materials by stirring or homogenizing (for example by means of conventional mixing devices) well mixed, generally at temperatures between 20 and 800 C, preferably 20 to 50 ° C, in particular at room temperature is being worked on. Otherwise, reference is made to the following standard work: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.The application of the active ingredients or the drugs can on the skin or mucous membrane or inside the body, for example oral, enteral, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenous, intraarterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.In particular, the addition of other active pharmaceutical ingredients is also possible or cheap.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann gemäß den belgischen Patenten 698 384, 764 362 und 736 139 erfolgen beziehungsweise analog zu den dort angegebenen Verfahren. In den Beispielen ist die Herstellung einiger Verbindungen beschrieben. Natürlich kann die Herstellung auch nach dem Verfahren von Anspruch 19 erfolgen.The preparation of the compounds of formula I can according to the Belgian Patents 698 384, 764 362 and 736 139 take place or analogous to those there specified procedure. In the examples is the preparation of some compounds described. Of course, the production can also be according to the method of claim 19 take place.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Diese Salze können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die freie Base übergeführt werden. Von letzterer lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren wieder die Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.Depending on the process conditions and starting materials, the Compounds of the formula I according to the invention in free form or in the form of their salts. These salts can be used in a manner known per se, for example with alkali or ion exchangers, be converted back into the free base. From the latter can be made through implementation recover the salts with organic or inorganic acids. As such Acids are for example: hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, Nitric acid, perchloric acid, organic mono-, di- or tricarboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series and sulfonic acids. Examples for this are: Ant, vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, Citric, ascorbic, maleic, fumaric, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic acid, Benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, Emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid.
Die Uberführung eines Salzes einer Verbindung der Formel I in ein anderes Salz ist beispielsweise in Beispiel 10 beschrieben.The conversion of a salt of a compound of the formula I into a another salt is described in example 10, for example.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.The obtained compounds containing optically active carbon atoms and are usually obtained as racemates, for example in a manner known per se are split into the optically active isomers by means of an optically active acid.
Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird.But it is also possible from the outset to be optically active, respectively also use diastereomeric starting materials, with a corresponding end product then pure optically active form or diastereomeric configuration is obtained.
Die Erfindung betrifft auch eine neue Verbindungsgruppe der Formel I' gemäß den Ansprüchen 9 - 19. Diese Verbindungen der Formel I' stellen eine kleinere Verbindungsgruppe innerhalb der Verbindungsgruppe der Formel I dar, wobei es sich im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel I, von denen eine größere Zahl bereits bekannte Verbindungen sind, sämtlich um neue Verbindungen handelt. Die Verbindungen der Formel I' besitzen selbstverständlich ebenfalls die ausgeprägte antiepileptische Wirkung mit langer Halbwertszeit in epileptischen Patienten (zum Beispiel 10 Stunden). Diese Wirkung ist insbesondere im Hinblick auf den eingangs erwähnten vorbekannten Stand der Technik überraschend.The invention also relates to a new group of compounds of the formula I 'according to claims 9-19. These compounds of formula I' represent a smaller one Compound group within the compound group of the formula I, where it is in contrast to the compounds of formula I, a larger number of which already exist are known compounds, all are new compounds. The connections of the formula I 'naturally also have the pronounced anti-epileptic Long half-life effect in epileptic patients (for example 10 hours). This effect is known in particular with regard to the previously mentioned one State of the art surprising.
Falls der Rest R'2 der Formel I' eine Alkylcarbonylgruppe oder Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, können die Alkylreste gerade oder verzweigt sein. Dasselbe gilt hinsichtlich des Restes R' der Formel I, falls dieser einen Alkyl- beziehungsweise Alkoxyrest darstellt. Falls R' eine Phenyl-C1-C2-alkoxygruppe darstellt, handelt es sich insbesondere um eine Ethoxygruppe, die in B-Stellung (das heißt in 2-Stellung) durch den Phenylrest substituiert ist (2-Phenyl-ethyl-(1)-oxy-gruppe). Die vorkommenden Alkylgruppen sowie Alkoxygruppen bestehen insbesondere aus einem oder zwei C-Atomen, das heißt es handelt sich bei den Resten R', sowie R'2, falls diese Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylcarbonylgruppen oder Alkylcarbonylaminogruppen darstellen, vorzugsweise um Methyl-, Ethyl-, Methoxy-und Ethoxyreste.If the radical R'2 of the formula I 'is an alkylcarbonyl group or an alkylcarbonylamino group means, the alkyl radicals can be straight or branched. The same is true with regard to of the radical R 'of the formula I, if this is an alkyl or alkoxy radical represents. If R 'represents a phenyl-C1-C2-alkoxy group, it is in particular around an ethoxy group which is in the B-position (i.e. in the 2-position) through the phenyl radical is substituted (2-phenyl-ethyl- (1) -oxy group). The occurring alkyl groups as well as alkoxy groups consist in particular of one or two carbon atoms, that is to say it concerns with the radicals R ', as well as R'2, if these alkyl groups, alkoxy groups, Represent alkylcarbonyl groups or alkylcarbonylamino groups, preferably around Methyl, ethyl, methoxy and ethoxy radicals.
Beispiele für die neuen Verbindungen der Formel I' mit antiepileptischer Wirkung sind: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-acetyl-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-aminosulfonyl-benzylamino) -pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-trifluormethyl-benzylamjno) -pyridin; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-methylcarbonylaminobenzyl-amino)-pyridin; 2-Amino-3-acetylamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-phenoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridin; 2-Amino-3-phenoxycarbonylamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino- 6-benzylamino-pyridin; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6-(3-trifluormethylbenzylamino)-pyridin.Examples of the new compounds of formula I 'with antiepileptic Effects are: 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-acetyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-aminosulfonyl-benzylamino) pyridine; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-trifluoromethyl-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (4-methylcarbonylaminobenzyl-amino) pyridine; 2-amino-3-acetylamino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-phenoxycarbonylamino-6-benzylamino-pyridine; 2-amino-3-phenoxycarbonylamino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine; 2-amino-3-phenethoxycarbonylamino 6-benzylaminopyridine; 2-Amino-3-phenethoxycarbonylamino-6- (3-trifluoromethylbenzylamino) pyridine.
Fluor die Verbindungen der Formel I' (siehe Anspruch 9) liegt die Toxizität an der Maus per os (ausgedrUckt als LD 50 in mg/kg) beispielsweise zwischen 100 - 2000.Fluorine the compounds of formula I '(see claim 9) is the Toxicity in the mouse per os (expressed as LD 50 in mg / kg) for example between 100 - 2000.
Zu dem Verfahren a) von Anspruch 19 Für die Reduktion entsprechend dem Verfahren a) hat sich als besonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage: Raney-Nickel, Edelmetalle wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und so weiter. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 C und einem Druck von ungefähr 1 bis 70 bar in einem Lösungsmittel vorzunehmen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise C1-C4-Alkanole, cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxy-ethanol, Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluole, Xylole) sowie Gemische dieser Mittel. Für die anschließende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.Corresponding to method a) of claim 19 for the reduction Catalytic hydrogenation has proven to be particularly suitable for process a). Possible catalysts are, for example: Raney nickel, noble metals such as palladium and platinum and compounds thereof, with and without a carrier, such as barium sulfate, Calcium sulfate and so on. It is advisable to use the hydrogenation of the nitro group Temperatures between 20 and 1000 C and a pressure of approximately 1 to 70 bar in a solvent. Suitable solvents are, for example, C1-C4-alkanols, cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, methoxyethanol, water, aromatic Hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes) and mixtures of these agents. For the subsequent isolation of the reduced compounds can in some cases be advantageous if desiccants, such as anhydrous sodium or magnesium sulfate can be added.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/ Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffs in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 1200 C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 400 c oder mit Zinn<II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.The reduction can also be carried out with nascent hydrogen, for example Zinc / hydrochloric acid, tin / hydrochloric acid, iron / hydrochloric acid or with salts of hydrogen sulfide in alcohol / water at about 70 to about 1200 C or with activated aluminum in water-containing ether at 20 to 400 c or with tin <II) chloride / hydrochloric acid will.
Falls eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, die eine Oxogruppe enthält (zum Beispiel Alkylcarbonyl) kann es zweckmäßig sein, diese Oxogruppe durch übliche Acetalbildung (zum Beispiel in Form des Ethylenacetals) zu schützen. Dies gilt insbesondere für die katalytische Hydrierung.If a starting compound is used which has an oxo group contains (for example alkylcarbonyl) it may be appropriate to carry out this oxo group to protect the usual acetal formation (for example in the form of ethylene acetal). this applies in particular to catalytic hydrogenation.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird zweckmäßig sofort in der anfallenden Reaktionsmischung mit einer Verbindung umgesetzt, die geeignet ist, ein Wasserstoffatom der durch die Reduktion erhaltenen 3-ständigen Aminogruppe durch die Gruppe -COR' zu ersetzen, ohne daß das 2, 3-Diamino-6-benzylamino-pyridin-derivat isoliert werden muß. Insbesondere gilt dies für den Fall der katalytischen Hydrierung. Selbstverständlich kann diese zuletzt genannte Verbindung auch isoliert werden und dann die R'CO-Gruppe eingeführt werden. Die Einführung der R'CO-Gruppe kann in der hierfür üblichen Weise mit den hierfür üblichen Reagenzien erfolgen. Beispiele für solche Reagenzien sind: Halogenameisensäureethylester, wie Chlor-, Brom- oder Jodameisensäureethylester, -phenylester oder -phenyl-C1-C2-alkylester.The reaction product thus obtained is expediently immediately in the resulting Reaction mixture with a Connection implemented that suitable is a hydrogen atom of the 3-position amino group obtained by the reduction to be replaced by the group -COR 'without the 2,3-diamino-6-benzylamino-pyridine derivative must be isolated. This applies in particular to the case of catalytic hydrogenation. Of course, this last-mentioned connection can also be isolated and then the R'CO group will be introduced. The introduction of the R'CO group can take place in the take place in a customary manner with the reagents customary for this purpose. examples for such reagents are: ethyl haloformate, such as ethyl chlorine, bromine or iodoformate, -phenyl ester or -phenyl-C1-C2-alkyl ester.
Falls R'eine C1-C4-Alkylgruppe ist, kommen als-Acyleringsmittel zum Beispiel die Halogenide (Chloride, Bromide, Jodide) oder Anhydride der C1-C4-Alkancarbonsäuren in Frage. Da die freien Amine der Formel In worin die Gruppe -C0R' Wasserstoff ist, sauerstoffempfindlich sind, wird zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet.If R 'is a C1-C4-alkyl group, acyling agents are used Example the halides (chlorides, bromides, iodides) or anhydrides of C1-C4 alkanecarboxylic acids in question. Since the free amines of the formula In in which the group -C0R 'is hydrogen, are sensitive to oxygen, it is advisable to work under a nitrogen atmosphere.
Die Einführung der R'CO-Gruppe wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 bis 600 C, insbesondere 5 bis 400 C, vorzugsweise 20 bis 25° C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere Dialkylether wie Diethylether, Diisopropylether), niedere Alkanole wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, niedere aliphatische Ketone (Aceton, Methylethylketon), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), niedere Dialkylamide von niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Dimethyl- sulfoxid beziehungsweise Mischungen dieser Mittel.The introduction of the R'CO group is generally carried out in an inert Solvent or suspending agent at temperatures between 0 to 600 C, in particular 5 to 400 C, preferably 20 to 25 ° C carried out. Examples of solvents are used into consideration: Saturated alicyclic and cyclic ethers (dioxane, tetrahydrofuran, lower dialkyl ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether), lower alkanols such as ethanol, Isopropanol, butanol, lower aliphatic ketones (acetone, methyl ethyl ketone), lower aliphatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons (methylene chloride, Chloroform, 1,2-dichloroethane), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene), lower dialkyl amides of lower saturated aliphatic carboxylic acids (dimethylformamide, Dimethylacetamide), tetramethylurea, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or mixtures of these agents.
Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetzt. Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, eine Reaktionskomponente in leichtem Überschuß einzusetzen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von basischen beziehungsweise säurebindenden Mitteln, wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Alkalihydroxyden oder tertiären Aminen (beispielsweise Triethylamin) durchgeführt werden.In general, the reaction components are reacted in molar amounts. If necessary, however, it can be advantageous to use a reaction component lightly To use excess. If appropriate, the reaction can also be carried out in the presence of basic or acid-binding agents, such as alkali carbonates (potash, soda), Alkali hydrogen carbonates, alkali acetates, alkali hydroxides or tertiary amines (e.g. triethylamine) can be carried out.
Letzteres gilt insbesondere, wenn' Halogenameisensäureester eingesetzt werden.The latter is particularly true when 'haloformic acid esters are used will.
Die Ausgangsstoffe der. Formel II' sind bekannt oder werden durch Umsetzung von 2-Amino-3-nitro-6-chlorpyridin mit Aminen der Formel mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 bis 200O C gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen Salzsäureakzeptors analog der in den belgischen Patentschriften 698 384, 764 362 oder 736 139 beschriebenen Weise oder gemäß der deutschen Patentschrift 1 795 797 erhalten werden.The starting materials of the. Formula II 'are known or are obtained by reacting 2-amino-3-nitro-6-chloropyridine with amines of the formula with or without a solvent at temperatures between 0 and 200 ° C., if appropriate in the presence of an additional hydrochloric acid acceptor, analogously to the manner described in Belgian patents 698,384, 764,362 or 736,139 or according to German patent 1,795,797.
Zu den Verfahren b) und c) des Anspruchs 19 Das Verfahren b) wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 80 bis 2500 C ausgeführt, wobei falls Z eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls auch höhere Temperaturen bis zu 4000 C erforderlich sind. Der Verfahrensweg c) wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 bis 1500 C durchgeführt.The method b) and c) of claim 19 The method b) is expediently carried out at temperatures between 80 to 2500 C, where if Z is a Hydroxy group means that higher temperatures of up to 4000 C may also be required are. Process route c) is expediently carried out at temperatures between 20 and 1500 C carried out.
Als Lösungsmittel für die Verfahren b) und c) kommen beispielsweise in Frage: Wasser, Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd,Sulfolan, Tetramethylharnstoff und so weiter.Examples of solvents for processes b) and c) are in question: water, alcohols, benzene, toluene, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide, sulfolane, tetramethyl urea and so on.
Unter den Kondensationsmitteln, die für das Verfahren b) falls Z oder Y ein Halogenatom bedeutet, in Betracht kommen, sind in erster Linie beispielsweise Natriumacetat, Natriumamid, Alkalicarbonate und tertiäre Amine zu nennen. Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure, Jod und dergleichen können beispielsweise als Kondensationsmittel dienen, falls Z eine Aminogruppe bedeutet. Zinkchlorid, Calciumchlorid und Triäthylphosphat können beispielsweise Verwendung finden, falls Z oder Y eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OWbedeuten. Die gegebenenfalls sich anschließende Acylierung der 3-ständigen Aminogruppe (Einführung von R'CO-) kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Estern durchgeführt werden. (Siehe hierzu bei Verfahren a) von Anspruch 19) Ausgangsstoffe der Formel III', worin V die Gruppe R'CO-und Y die Aminogruppe ist, können aus 2,3,6-Triaminopyridin durch Einführung der R'CO-Gruppe erhalten werden (siehe hierzu bei Verfahren a) von Anspruch 19. Ausgangs- stoffe der Formel III', worin Y Halogen ist, können durch Reduktion von 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin und anschließender Einführung der Gruppe R'CO- erhalten werden.Among the condensing agents which are required for process b) if Z or Y denotes a halogen atom, are primarily for example Sodium acetate, sodium amide, alkali carbonates and tertiary amines should be mentioned. Zinc chloride, Phosphorus oxychloride, p-toluenesulfonic acid, iodine, and the like can, for example serve as a condensing agent if Z is an amino group. Zinc chloride, Calcium chloride and triethyl phosphate, for example, can find use, if Z or Y denote a hydroxyl group or the group -OW. The possibly yourself subsequent acylation of the 3-position amino group (introduction of R'CO-) can be carried out according to the known methods with the corresponding esters. (Please refer this in process a) of claim 19) starting materials of the formula III ', in which V the group R'CO- and Y is the amino group can be obtained from 2,3,6-triaminopyridine Introduction of the R'CO group can be obtained (see in this respect under method a) of claim 19. Exit substances of the formula III ', in which Y is halogen, can by reduction of 2-amino-3-nitro-6-chloropyridine and subsequent introduction of the group R'CO- can be obtained.
Zur Herstellung von entsprechenden Ausgangsverbindungen die in 6 Stellung ein Bromatom haben, wird beispielsweise das 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin mit einer gesättigten, wässrig-alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 1200 C einige Stunden (2 bis 4) erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach den Bedingungen der Sandmeyerreaktion beziehungsweise modifizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Bromidionen und/oder entsprechenden Kupfer- <1)-Salzen (CuBr, CuCl) unter Erwärmen umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür Wasser-Alkohol-Gemische, oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.For the preparation of corresponding starting compounds, those in position 6 have a bromine atom, for example, the 2-amino-3-nitro-6-chloropyridine with a saturated, aqueous-alcoholic ammonia solution in the autoclave at 100 to 1200 C heated for a few hours (2 to 4) and the 6-aminopyridine derivative formed in the process then diazotized in a known manner and according to the conditions of the Sandmeyer reaction or modified Sandmeyer reaction in the presence of bromide ions and / or corresponding copper <1) salts (CuBr, CuCl) reacted with heating. as Solvents are suitable for this water-alcohol mixtures, or mixtures of water, Dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
Ausgangsstoffe der Formel III', worin Y eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Phenoxygruppe ist, können beispielsweise wie folgt erhalten werden: 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin wird mit einem Äquivalent eines niederen Alkoholats oder Alkaliphenolat oder einem Äquivalent Alkali gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins in einem polaren Lösungsmittel (niedere Alkohole, Tetrahydrofuran) bei Temperaturen zwischen -50 bis +100° C, vorzugsweise zwischen -50 und +100 C umgesetzt und in der erhaltenen Verbindung die Nitrogruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel oder sonstigen Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1500 C in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zur Aminogruppe reduziert. In den so erhaltenen Verbindungen kann dann gegebenenfalls die Gruppe R'CO- durch Umsetzung mit dem entsprechenden Säurehalogenid eingeführt werden (siehe bei Verfahren a) von Anspruch 19.Starting materials of the formula III ', wherein Y is a hydroxyl group, a lower one Alkoxy group or a phenoxy group can be obtained, for example, as follows are: 2,6-dichloro-3-nitro-pyridine is with one equivalent of a lower alcoholate or alkali phenolate or an equivalent alkali, optionally in the presence of one tertiary amine in a polar solvent (lower alcohols, tetrahydrofuran) at temperatures between -50 and + 100 ° C, preferably between -50 and +100 ° C reacted and in the compound obtained the nitro group by hydrogenation in the presence of Raney nickel or other precious metal catalysts such as palladium or platinum, for example at temperatures between 20 and 1500 C in a solvent such as Alcohols, dioxane, tetrahydrofuran reduced to the amino group. In the so obtained Compounds can then optionally be the group R'CO- by reaction with the appropriate Acid halide are introduced (see method a) of claim 19.
Beispiel 1 2-AmiNo-3-carbethoxyamino-6-(oC-methyl-4-fluor-benzylamino)-pyridin 35 g 2-Amino-3-nitro-6-(o6-methyl-4-Eluorbenzylamino)-pyridin werden mit 10 g Ra-Nickel und 30 g Magnesiumsulfat in 500 ml Dioxan im Autoklaven bei 550 C hydriert.Example 1 2-AmiNo-3-carbethoxyamino-6- (oC-methyl-4-fluoro-benzylamino) -pyridine 35 g of 2-amino-3-nitro-6- (o6-methyl-4-eluobenzylamino) pyridine are hydrogenated with 10 g of Ra nickel and 30 g of magnesium sulfate in 500 ml of dioxane in an autoclave at 550.degree.
Der Katalysator wird sodann unter Stickstoff abgesaugt, mit wenig Dioxan nachgewaschen und das Filtrat mit 13,8 ml Chlorameisensäureethylester versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Ether und Benzin als öl aus der Lösung gefällt. Die ölige Verbindung nimmt man in Wasser auf, stellt mit 2N-Natronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit Ether. Die etherische Phase wird mit isopropanolischer Salzsäure versetzt, wobei ein sirupähnlicher Niederschlag ausfällt, der nach 2 Stunden kristallisiert. Die Kristalle des Hydrochlorids werden abgesaugt, gut mit einem Aceton/Ether-Gemisch nachgewaschen und anschließend getrocknet.The catalyst is then suctioned off under nitrogen, with a little Dioxane was washed and 13.8 ml of ethyl chloroformate were added to the filtrate. The reaction product is precipitated from the solution as an oil using ether and gasoline. the oily compound is taken up in water, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted the base with ether. The ethereal phase is with isopropanolic hydrochloric acid added, whereby a syrup-like precipitate separates out, which crystallizes after 2 hours. The crystals of the hydrochloride are suctioned off, well with an acetone / ether mixture washed and then dried.
Ausbeute: 35 g F. des Hydrochlorids 1600 C.Yield: 35 g F. of the hydrochloride 1600 C.
Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle 3 aufgeführten Nitro-Verbindungen der Formel in Gegenwart von Raney-Nickel und Magnesiumsulfat unter einem Wasserstoffdruck von 40 bar (falls nichts anderes angegeben ist) hydriert und anschließend mit Chlorameisensäureethylester zu den Endverbindungen umgesetzt (Beispiele 2-7). Bei Beispiel 8 wird anstelle von Chlorameisensäureethylester mit Acetylchlorid acyliert; man erhält daher als Endprodukt das 2-Amino-3-acetamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. Bei Beispiel 9 wird nach der Hydrierung mit Chlorameisensäurephenylethylester acyliert; man erhält hier das 2-Amino-3-phenylethoxycarbonylamino-6-benzylaiaino-pyridin.The nitro compounds of the formula shown in Table 3 are analogous to Example 1 hydrogenated in the presence of Raney nickel and magnesium sulfate under a hydrogen pressure of 40 bar (unless otherwise stated) and then with ethyl chloroformate to give the end compounds implemented (Examples 2-7). In Example 8, instead of ethyl chloroformate, acylation is carried out with acetyl chloride; 2-amino-3-acetamino-6- (4-fluoro-benzylamino) -pyridine is therefore obtained as the end product. In Example 9, acylation is carried out with phenylethyl chloroformate after the hydrogenation; the 2-amino-3-phenylethoxycarbonylamino-6-benzylaiainopyridine is obtained here.
In Spalte 9 von Tabelle 3 ist die Aufarbeitung nach dem Zusatz des Acylierungsmittels angegeben. Falls in dieser Spalte 9 nichts angegeben ist, bedeutet dies, daß das Endprodukt nach Zusatz des Chlorameisensäureethylesters beziehungsweise des Chlorameisensäurephenylethylesters oder des Acetylchlorids aus der Reaktionsmischung in Form des Hydrochlorids auskristallisiert (sofort oder im Verlauf von 1 - 12 Stunden). In diesen Fällen wird das Endprodukt abgesaugt, gewaschen, im Vakuum getrocknet und gegebenenfalls umkristallislert. Falls das Endprodukt umkristallisiert wurde, ist das verwendete Lösungsmittel in Spalte 7 der Tabelle 3 angegeben.In column 9 of Table 3, the work-up after the addition of the Acylating agent indicated. If nothing is specified in this column 9, means this is that the end product after the addition of the ethyl chloroformate, respectively of the phenylethyl chloroformate or of the acetyl chloride from the reaction mixture crystallized out in the form of the hydrochloride (immediately or in the course of 1 - 12 hours). In these cases the end product is filtered off with suction, washed and dried in vacuo and optionally recrystallized. If the end product has been recrystallized, the solvent used is given in column 7 of table 3.
Tabelle 3
Fortsetzung Tabelle 3
Ausbeute: 33 g F. 131-137° C Beispiel 11 2-Amino-3-phenoxycarbonylæmlno-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin 24,3 g 2-Amino-3-nitro-6-(4-fluor.benzylamino )-pyridin werden mit 18 g Raney-Nickel und 18 g Magnesiumsulfat in 250 ml Dioxan bei 65 C unter einem Druck von 7,5 bar hydriert Anschließend wird unter Stickstoff vom Katalysator abgesaugt, mit wenig Dioxan nachgewaschen und das Filtrat unter Stickstoff mit 17,1 g Chlorameisensäurephenylester versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach kurzer Zeit aus und wird abgesaugt. Die Verbindung wird aus Methanol unter Kohlezusatz umkristallisiert und im Vakuum getrocknet.Yield: 33 g mp 131-137 ° C Example 11 2-Amino-3-phenoxycarbonylamino-6- (4-fluoro-benzylamino) -pyridine 24.3 g of 2-amino-3-nitro-6- (4-fluoro-benzylamino) -pyridine are mixed with 18 g of Raney nickel and 18 g of magnesium sulfate in 250 ml of dioxane at 65 ° C. under a pressure of 7.5 bar hydrogenated The catalyst is then suctioned off under nitrogen, with a little Washed dioxane and the filtrate under nitrogen with 17.1 g of phenyl chloroformate offset. The reaction product crystallizes out after a short time and is filtered off with suction. The compound is recrystallized from methanol with the addition of charcoal and in vacuo dried.
Ausbeute: 25 g F. des Hydrochlorids: 210 - 2110 C.Yield: 25 g F. of the hydrochloride: 210-2110 C.
Beispiele für galenische Zubereitungen Tabletten: 10 kg 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- <4-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat werden mit 2,5 kg Calciumhydrogenphosphat und 2,5 kg Maisstärke gemischt und die Mischung mit einer Lösung von 1 kg Polyvinylpyrrolidon in 4 kg demineralisiertem Wasser in bekannter Weise granuliert.Examples of pharmaceutical preparations tablets: 10 kg 2-amino-3-carbethoxyamino-6- <4-fluoro-benzylamino) -pyridine maleate are mixed with 2.5 kg calcium hydrogen phosphate and 2.5 kg of corn starch mixed and the mixture with a solution of 1 kg of polyvinylpyrrolidone granulated in 4 kg of demineralized water in a known manner.
Nach'Zumischen von 1,3 kg Maisstärke, 2 kg mikrokristalliner Cellulose, 0,6 kg Magnesiumstearat und O,1 kg hochdispersem Siliciumdioxid werden Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg, einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 10 mm mit Bruchkerbe gepresst. Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 80 - 100 N (Schleuniger-Bruchfestigtester). Die Zerfallzeit nach DAB 8 beträgt 5 Minuten.After mixing 1.3 kg of corn starch, 2 kg of microcrystalline cellulose, 0.6 kg of magnesium stearate and 0.1 kg of highly dispersed silicon dioxide become tablets with a weight of 200 mg, a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 10 mm pressed with a break notch. The breaking strength of the tablets is 80 - 100 N (Schleuniger break strength tester). The disintegration time according to DAB 8 is 5 minutes.
Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff.Each tablet contains 100 mg of active ingredient.
Kapseln: Analog der zuvor beschriebenen Herstellungsweise für Tabletten wird eine Kapselfüllung hergestellt, die in Hartgelatine-Kapseln der passenden Grösse abgefüllt wird. Füllmenge pro Kapsel: 200 mg.Capsules: Analogous to the manufacturing method for tablets described above a capsule filling is made, which is put into hard gelatine capsules of the appropriate size is bottled. Filling quantity per capsule: 200 mg.
Eine Kapsel enthält 100 mg Wirkstoff.One capsule contains 100 mg of active ingredient.
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0193056A1 (en) * | 1985-02-23 | 1986-09-03 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Combination of flupirtin with spasmolytics having an anticholinergic effect |
| EP0343429A1 (en) * | 1988-05-16 | 1989-11-29 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 3-(N-heterocyclyl)-2,6-diaminopyridines and -N-oxides, their preparation and their use as medicines |
| EP0554543A2 (en) * | 1992-01-08 | 1993-08-11 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | 1,2,4-Triaminobenzene derivatives and process for their preparation |
| WO1995005175A1 (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Aktiengesellschaft | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| US7786146B2 (en) | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US7799832B2 (en) | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| US7960436B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US8030518B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-10-04 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8183267B2 (en) | 2008-06-09 | 2012-05-22 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| US8293911B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-10-23 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
-
1983
- 1983-10-15 DE DE19833337593 patent/DE3337593A1/en not_active Withdrawn
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0193056A1 (en) * | 1985-02-23 | 1986-09-03 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Combination of flupirtin with spasmolytics having an anticholinergic effect |
| EP0343429A1 (en) * | 1988-05-16 | 1989-11-29 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 3-(N-heterocyclyl)-2,6-diaminopyridines and -N-oxides, their preparation and their use as medicines |
| EP0554543A2 (en) * | 1992-01-08 | 1993-08-11 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | 1,2,4-Triaminobenzene derivatives and process for their preparation |
| EP0554543A3 (en) * | 1992-01-08 | 1993-10-27 | Asta Medica Ag | 1,2,4-triaminobenzene derivatives and process for their preparation |
| WO1995005175A1 (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Aktiengesellschaft | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
| US5721258A (en) * | 1993-08-17 | 1998-02-24 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
| US7799832B2 (en) | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| US8338487B2 (en) | 2006-06-05 | 2012-12-25 | Valeant Pharmaceuticals International, Inc. | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and -2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US7960436B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US8293911B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-10-23 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| US8030518B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-10-04 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US8211918B2 (en) | 2007-08-13 | 2012-07-03 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| US8222282B2 (en) | 2008-06-09 | 2012-07-17 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Sulfonate salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| EA019038B1 (en) * | 2008-06-09 | 2013-12-30 | Авд. Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Sulfonate salts of 2-amino-3-carbethoxylamino-6-(4-fluorobenzylamino)pyridine |
| US8183267B2 (en) | 2008-06-09 | 2012-05-22 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
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