DE3334594A1 - Basisch substituierte 2,4-dimethoxybenzamide, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Basisch substituierte 2,4-dimethoxybenzamide, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Basisch substituierte 2,4-Dimethoxybenzamide, deren Säure-
  • additionssalze,diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Basisch substituierte Benzamide sind schon vielfach als Wirkstoffe für Arzneimittel vorgeschlagen worden. Die bekanntesten sind Met.oclopramid, welches in der DE-PS 12 33 877 beschrieben ist sowie Sulpirid, das aus der DE-A 15 95 915 bekannt ist. Verbindungen dieses Typs haben antiemetische, psychotrope sowie spasmolytische Eigenschaften.
  • Metoclopramid Sulpirid Es wurde nun gefunden, daß strukturverwandte basisch substituierte 2,4-Dimethoxybenzamide interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind neue basische substituierte 2,4-Dimethoxybenzamide der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R ein Wasserstoffatom oder Bromatom und R1 einen Rest der Teilformel bedeuten. Die Erfindung umfaßt gleichfalls die entsprechenden Enantiomeren und Racemate, sofern die Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Verbindungen. Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Dimetlioxybenzoesäure-derivat der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Chlor oder Bromatom oder eine Ethoxycarbonyloxy- oder eine l-Imidazolyl-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N R1 III worin R1 wie oben angegeben definiert ist, umsetzt und das erhaltene Endprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
  • Bei Verwendung von Dimethoxybenzoyl-halogeniden der allgemeinen Formel II verwendet man die berechnete Menge des Acylierungsmittels oder einen Überschuß davon und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie z.B, Dicyclohexyl-ethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise Triethylamin. Obwohl auf Lösungsmittel verzichtet werden kann, ist die Durchführung in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform, Toluol, Kitromethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder vorzugsweise Methylenchlorid vorteilhaft. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmäßig sind Temperaturen um 200C oder darunter.
  • Die Acylierun des Amins der allgemeinen Formel III mittels eines Carbonsäureimidazolids erfolgt in der Weise, daß die entsprechende 2,4-Dimethoxybenzoesäure zunächst mit Carbonyldiimidazol und daran anschließend mit dem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird. Man verwendet die berechnete Menge der Carbonsäure und äquivalente Mengen Carbonyldiimidazol. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln. Als besonders günstig hat sich Tetrahydrofuran erwiesen. Die Reaktionstemperatur ist in Grenzen variabel.
  • Die Reaktion wird am besten bei 0 bis 100C durchgeführt.
  • Die Acylierung des amins der allgemeinen Formel III mittels eines gemischten Anhydrids kann gleichfalls in einem Eintopf-Verfahren erfolgen. Dazu wird die 2,4-Dimethoxybenzoesäure zunächst mit Chlorkohlensäureethylester bei niederen Temperaturen umgesetzt. Die Reaktion mit dem Amin der allgemeinen Formel III erfolgt anschließend im gleichen Reaktionsmedium. Die Reaktionstemperatur ist kritisch. Als besonders günstig haben sich Temperaturen um OOC erwiesen.
  • Die Wahl der Lösungsmittel ist nicht kritisch. Gut bewährt haben sich Aceton oder Methylenchlorid.
  • Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte werden aus den Reaktionsansätzen mit Hilfe bekannter Methoden isoliert. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte noch unter Anwendung besonderer Verfahren z.B. durch Säulenchromatographie gereinigt werden,ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
  • Die für das Verfahren benötigten Amine der allgemeinen Formel III können nach folgenden literaturbekannten Methoden hergestellt werden : L. GARAU et al., Life Sciences 23, 1745 (1978): Sulpiride and other benzamides Edit.: P.F. SPANO, M.
  • TRABUCCHI, G. CORSINI, G.L. GESSA, Italian Brain Research Foundation, Press Milan, 1978 (Monograph series) analog IV : S. IWANAMI et al., J. Med.
  • Chem. 24, 1224 - 1230 (1981) analog VI : N.J. HARPER et al., J. Med.
  • Chem. 7 729 - 732 (1964) : analog VIII : analog IX Die erfindungsgemäßen 2,4-Dimethoxybenzamide der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sollen daher als ZNS-dämpfende Mittel eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen wurden im Apomorphin-Klettertest an der Maus (B. Costall et al., Europ. J. Pharmacol. 50, 39 ff (1978), modifiziert) untersucht. Sie zeigen starke apomorphinantagonistische Wirkungen, die die der oben genannten Vergleichsverbindungen teilweise beträchtlich übertreffen.
  • Diese Eigenschaften lassen nach dem Stand der Technik neuroleptische Wirkungen am Menschen erwarten. Die Eigenschaften waren aufgrund der engen Strukturverwandtschaft mit Sulpirid und Metoclopramid überraschend und nicht vorhersehbar. Aussagen über Nebenwirkungen wie Sedation oder Störung der Motokoordination konnten mit Hilfe folgender Testanordnungen gemacht werden: Die Motilitätsmessung an Mäusen nach T.H. SVENSSON und G. THESE, Psychopharmacol. (Berlin) 14, 157 ff (1969), modifiziert, gibt Hinweise auf Sedation. Der Ataxietest am rotierenden Stab (Rotarod) bei Mäusen nach N.W. DUl und T.S. MIYA, J. Amer. Pharm. Assoc. Sci. Ed.
  • 46, 208 ff (1957), modifiziert, erlaubt Aussagen über Störungen der Motokoordination.
  • Die dyskinetischen Effekte gehören zu den störendsten Nebenwirkungen der Neuroleptika. Dazu zählen parkinsonähnliche Erscheinungen wie Tremor, Rigor und Akinese, aber auch Dyskinesien im Mund- Zungen-Schlund-Bereich.
  • Die Untersuchung derartiger Symptome im Tiermodell ist an mit Haloperidol sensibilisierten Rhesus-Affen möglich. Derartige Tiere zeigen nach Gabe von Neuroleptika, die am Menschen extrapyramidal motorische Wirkungen besitzen, typische Dyskinesien im Mund- und Zungenbereich (nach J.
  • Liebman und rt Ideale, Psychopharmacology 68, 25 - 29 (1980), modifiziert).
  • Bezüglich der Nebenwirkungen verhalten sich die zu schützenden Verbindungen günstiger als die Vergleichssubstanzen.
  • Zur biochemischen Charakterisierung der oben genannten Verbindungen dienten Bindungsstudien an Ratten. So wurden die Substanzen im 3H-Spiroperidol-Bindungstest an Synaptosomen-Präparationen aus Rattenhirn (Striatum) nach J. Creese, D.R. Burt und S.H. Snyder, Science 188, 1217 (1975) untersucht. Sie zeigen ein dem Sulpirid vergleichbares oder besseres Bindungsverhalten und sind somit als wirksame Neuroleptika charakterisiert. Außerdem erfolgten Untersuchungen über a-adrenerge oder a-adrenolytische Eigenschaften mit Hilfe von tritiummarkiertem 2-[2-(2',6'-Dimethoxy-phenoxy ) -ethyl-aminomethyl -benzodioxan-hydrochlorid,einem a-adrenergen Antagonisten. In diesem Bindungstest zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Sulpirid überlegene Eigenschaften (D.C. U'Prichard, D.A. Greenberg und S.H. Snyder, Mol. Pharmacol. 13, 454 ff (1977)). Untersuchungen auf muscarinisch anticholinerge Bindungseigenschaften wurden in Bindungstesten mit tritiummarkierten 3-Quinuclidinyl-benzilat nach Yamamura und S.H. Snyder, Proceed. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1725 - 1729 (1974) durchgeführt. Hier zeigen die erfindungsgemäßen Substanzen stärkere anticholinerge Bindungseigenschaften als Sulpirid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Itilchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke, Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethbrlen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Pol;winylacetat erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder parenteral angewandt werden. Bei oraler Verabreichung haben sich Einzeldosierungen von 0,5 - 10 mg, vorzugsweise 1 - 5 mg als zweckmäßig erwiesen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
  • Beispiel 1 N-(S-(-)Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5 brombenzamid 2,6 g 2,4-Dimethoxy-5-brombenzoesäure (10 mMol) werden mit 1,75 ml Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid bei OOC innerhalb von 3,5 Stunden in das entsprechende Säurechlorid überführt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, den Rückstand Löst man in 20 ml absolutem Methylenchlorid und tropft ihn bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 1,15 g (10 mMol) S-(-)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin, 3,6 ml Triethylamin und 30 ml Methylenchlorid. Man läßt 2 Stunden nachreagieren und arbeitet dann auf. Die Lösung wird dazu mit 100 ml Methylenchlorid versetzt, 3 mal mit 100 ml Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, gelöst in Methylenchlorid/ Methanol (95/5), wird über 50 g Kieselgel filtriert.
  • Die saubere Base wird nach dem Einengen aus Ether/Diisopropylether mehrmals kristallisiert. Man erhält 1,1 g in einer Ausbeute von 32,9 r,6 mit einem Schmelzpunkt von 85 - 8700, [a]20= -49,20 (c = 1 in Methanol).
  • C14r;2DBrN2°3 C H Br N ()71,28) ber. 51,76 6,24 21,52 7,55 gef. 51,48 6,28 21,43 7,51 Beispiel 2 N,-(,S -Benzyl-2-nvrrolidinYlmethyl)-24-dimethoxw-5 bromb enzami dhydrochl oridhalbhydrat 2,6 g (10 mMol) 2,4-Dimethoxy-5-brom-benzoesäure werden mit 1,6 g (10 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol in 60 ml Tetrahydrofuran bei 20 0C 1 Stunde gerührt. Zu dieser Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur 1,9 g (10 mMol) S-(-)-l-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran. Das Ganze wird 42 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren lassen. Anschließend wird die Lösung mit 150 ml Ether versetzt und 3 mal mit je 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgS04 getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird aus 30 ml Ethanol kristallisiert. Die erhaltene Base wird in 30 ml Ethanol heiß suspendiert, mit alkoholischer Salzsäure (2,5 normal) schwach sauer gemacht und mit 100 ml Ether vorsichtig versetzt.
  • Es kristallisieren 1,5 g Hydrochlorid obiger Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 186 - 1870C in einer Ausbeute von 31,3 Zur C12H25BrN203 x HC1 x 1/2 H20 (478,82) C H Br C1 N ber. 52,67 5,68 16,69 7,41 5,85 gef. 52,54 5,71 16,57 7,31 5,83 Beispiel 3 N-(S-(-)-1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5-brombenzamid 2,6 g (10 mMol) 2,4-Dimethoxy-5-brom-benzoesäure werden zusammen mit 2,2 ml Triethylamin in 90 ml absolutem Aceton vorgelegt.
  • Zu dieser Lösung tropft man bei OOC 1,45 ml Chlorkohlensäureethylester und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren. In die Suspension werden 1,15 g (10 S4ol) s-(-)-l-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin,in 20 ml Aceton gelöst,bei Raumtemperatur zugefügt und 2,5 Stunden nachreagieren lassen.
  • Die organische Lösung wird eingeengt, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser mehrmals gewaschen. Nach dem Abtrennen, Trocknen über MgS04 und Einengen erhält man aus der organischen Phase obige Base, die aus Ether/Diisopropylether mehrmals umkristallisiert wird. Man erhält 1 g in einer Ausbeute von 29,9 %0 mit einem Schmelzpunkt von 85 - 870C, identisch mit Beispiel 1.
  • In entsprechender Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt: Verbindungen der Formel I
    Beispiel R R1 Fp. Ausbeute
    Nr. °C &% d. Theorie
    4 Br Ö 231 64
    I
    CH,-CH,
    5 Br < 238 49
    H3C N 2
    CH2-C 6H5
    6 Br < 228 62
    N,I
    7 Br Br'C6HS ß 241 241 49
    J
    CIi2 C6H5
    S Br ß 232 50
    GH2-C 6H5
    Beispiel R R1 Fp. Ausbeute
    Nr. °C ,0 d. Theorie
    9 H -CgKQ 177 177 67
    10 H 177 67
    10 H nach N 234 64
    H3C N
    CH2-C 6H5
    11 H < 6H 196-197 58
    CH2-C6H5
    12 H Öl 221 51
    CH2-C6H5
    13 H 1;' 135 47
    CH2-C6H5
    Pharmazeutische Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 17,0 mg Gelatine 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 muff Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
  • Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
  • Dragée-Endgewicht: 100 mg.
  • b) Tabletten Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 38,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt.
  • Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.
  • c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg Zäpfchenmasse 1699,0 mg Herstellung: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerthbt=. Die Masse wird bei 55°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
  • d) Ampullen Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid werden in lflasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
  • Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Claims (6)

  1. P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Basisch substituierte 2,4-Dimethoxybenzamide der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoff-oder Bromatom und R1 einen Rest der Teilformeln bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2, 4-Dimethoxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel worin R wie oben angegeben definiert ist und Y ein Chlor-oder Bromatom oder eine Ethoxycarbonyloxy-oder imidazolylgruppe bedeutet pit einem Amin der allgemeinen Formel H2N - R1 III worin R wie oben angegeben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 nach üblichen galenischen Hilfs-und Trägerstoffen zu üblichen phartnazeutischen Darreichungsformen verarbeitet.
  5. 5. Verbindungen nacn Anspruch 1 zur Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit neuroleptischer Wirkung.
  6. 6. Verwendung von Verbindwlgerl nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit neuroleptischer irIciing.
DE19833334594 1983-09-24 1983-09-24 Basisch substituierte 2,4-dimethoxybenzamide, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE3334594A1 (de)

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WO1986007591A1 (en) * 1985-06-19 1986-12-31 Astra Läkemedel Aktiebolag Catecholcarboxamides, process for their preparation, intermediates and a pharmaceutical preparation
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