DE3330085A1 - 7 alpha -(1-Oxoalkyl)-3-oxo-17 alpha -pregn-4-ene-21,17-carbolactones and their 21-carboxylic acid salts, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical products containing these - Google Patents

Abstract

7 alpha -(1-Oxoalkyl)-3-oxo-17 alpha -pregn-4-ene-21,17-carbolactones and their 21-carboxylic acid salts of the general formula I <IMAGE> are described, in which R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms <IMAGE> is a CC single bond or the group <IMAGE> is a CC single bond or the group <IMAGE> X is the group <IMAGE> where M is an alkali metal. The compounds of the general formula have a strong antialdosterone action with negligible antiandrogenic and gestagenic side effects.

Description

Die Erfindung betrifft 7α-(1-Oxoalkyl)-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolactone und deren 2 !-Carbonsäuresalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.The invention relates to 7α- (1-oxoalkyl) -3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolactones and their 2! -Carboxylic acid salts, process for their production and pharmaceutical preparations containing them according to the claims.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ des Aldosteron-Antagonisten, das heißt sie kehren die Wirkung von Aldosteron. oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung um.The compounds according to the invention have valuable pharmacological ones Properties. They include diuretics of the aldosterone antagonist type, i.e. they reverse the effect of Aldosterone. or deoxycorticosterone on sodium and potassium salt excretion around.

Im Testmodell· von Hollmann- (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp.Path.-Pharmak". 247 (1964) *Π 9) zeigen die neuen Verbindungen eine mit dem Spironolacton' vergleichbare Antialdosteronwirkung. Im Gegensatz, zum Spironolacton binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mehr .an den Androgen- und Gestagenrezeptor, das bedeutet, daß die neuen Verbindungen frei von antiandrogenen und gestagenen Nebenwirkungen sind. ■*>In the test model by Hollmann- (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp.Path.-Pharmak ". 247 (1964) * Π 9) show the new connections a with antialdosterone effect comparable to spironolactone. In contrast, the compounds according to the invention bind to spironolactone no longer. to the androgen and progestin receptor, which means that the new compounds are free from antiandrogenic and gestagenic side effects. ■ *>

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind geeignet zur Behandlung von Ödemen, zum Beispiel bei schwerer Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom sowie von Krankheitszuständen, an denen ein primärer oder sekundärer Hyperaldosteronismus beteiligt ist.
Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen' Präparaten verarbeitet werden.The new compounds of the general formula I are suitable for the treatment of edema, for example in the case of severe cardiac insufficiency, liver cirrhosis or nephrotic syndrome, as well as disease states in which primary or secondary hyperaldosteronism is involved.
The pharmacologically active compounds of the general formula I according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations according to galenic methods known per se.

Die 21,17-Carbolactone- der allgemeinen Formel I (X =The 21,17-carbolactones of the general formula I (X =

· ■· ■

werden mit inertem Trägermaterial vorzugsweise inare preferably in

I ό )I ό)

eine für die enterale Applikation geeignete Form gebracht, die pro Dosiseinheit etwa 50 bis 200 mg Wirkstoff enthält. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln infrage.brought a form suitable for enteral administration, which contains about 50 to 200 mg of active ingredient per dose unit. For the enteral application are especially tablets, coated tablets or capsules.

Die 21-Carbonsäureester der allgensinen Formel I (X =The 21-carboxylic acid esters of the general formula I (X =

-\ ρππμ ^ werden vorzugsweise für die intravenöse - \ ρππμ ^ are preferred for intravenous

7
Applikation in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung des Wirkstoffs kann in Ampullen, die 50 bis 200 mg Wirkstoff enthalten, aufbewahrt werden. Wäßrige Lösungen zur intravenösen Applikation werden-vorzugsweise eingesetzt, wenn bei schweren Schockzuständen ein rascher Wirkungseintritt gewünscht wird. 7th
Application dissolved in water, the aqueous solution of the active ingredient can be stored in ampoules containing 50 to 200 mg of active ingredient. Aqueous solutions for intravenous administration are preferably used when rapid onset of action is desired in severe shock states.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt beim Menschen bei etwa 50 bis 600 mg pro Tag.The dosage of the active ingredients according to the invention is about 50 to 600 mg per day in humans.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Anspruch 10, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine 7oc-Formyl-Verbindung der allgemeinen .Formel IIThe compounds according to the invention are prepared according to Claim 10, characterized in that a 7oc-formyl compound of the general formula II

-OZ'-OZ '

(ID,(ID,

CHOCHO

worinwherein

und j die in Formel I angegebene Bedeu-and j the meaning given in formula I

—'15-'15

tung haben und Z und Z' jeweils eine Silylgfuppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung R-X, wobei R die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X Lithium oder Magnesiumhalogenid darstellt, umsetzt und die erhaltene 7«-(1-HydroxyalkyD-Verbindung der allgemeinen Formel IIIand Z and Z 'each represent a silyl group, with an organometallic compound R-X, where R has the meaning given in formula I and X lithium or magnesium halide represents, reacts and the 7 "- (1-hydroxyalkyD compound of the general formula III

zur Silyletherspaltung und Oxydation der Hydroxygruppen mit einem sauren Oxydationsmittel behandelt und gegebenenfalls den Lactonring durch Einwirkung von Alkalihydroxid zum entsprechenden Propionsäure-Alkalisalz öffnet.treated for silyl ether cleavage and oxidation of the hydroxyl groups with an acidic oxidizing agent and, if necessary the lactone ring opens to the corresponding propionic acid alkali salt by the action of alkali hydroxide.

Als Silylreste Z und Z' kommen Trialkylsilylreste, insbesondere Trimethyl- oder Dimethyl-tert.butylsilylreste, oder Triaryl- bzw.·Triarylalkylsilylreste, wie zum Beispiel Triphenyl- und Tribenzylsilylreste, ferner auch Dialkylsilyl-, wie zum Beispiel Dimethylsilylreste, infrage.As silyl radicals Z and Z 'there are trialkylsilyl radicals, in particular Trimethyl or dimethyl tert-butylsilyl radicals, or Triaryl or triarylalkylsilyl radicals, such as triphenyl and tribenzylsilyl radicals, and also dialkylsilyl radicals, such as dimethylsilyl radicals, for example.

Die Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung R-X erfolgt in an sich bekannter Weise. Als metallorganische Verbindungen kommen insbesondere Alkyllithium, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyllithiura, infrage.The reaction with the organometallic compound R-X takes place in a manner known per se. As organometallic compounds In particular, alkyllithium, such as methyl, ethyl, propyl and butyllithiura, are suitable.

Die metallorganische Verbindung kann aber auch eine Grignard-Verbindung, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-magnesiumbromid oder -magnesiumjodid, sein.The organometallic compound can also be a Grignard compound, such as methyl, ethyl, propyl or butyl magnesium bromide or magnesium iodide.

Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt.The reaction is carried out in solvents such as dialkyl ethers, tetrahydrofuran, Dioxane, benzene or toluene at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent in question carried out.

Die Silyletherspaltung und Oxydation der Hydroxygruppen wird mit einem sauren Oxydationsmittel vorgenommen. Bevorzugtes Oxydationsmittel ist Chromtrioxid in Schwefelsäure, beispielsweise Jones-Lösung.The silyl ether cleavage and oxidation of the hydroxyl groups is carried out made with an acidic oxidizing agent. The preferred oxidizing agent is chromium trioxide in sulfuric acid, for example Jones solution.

Die sich gegebenenfalls anschließende Öffnung des Lactonringes erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Carbolacton mit Alkalihydroxid in Gegenwart von Wasser in einem niederen Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol oder Butanol, auf etwa 50 bis 100° C erhitzt. Als Alkalihydroxid kommen Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid infrage, wobei Kaliumhydroxid bevorzugt wird.The subsequent opening of the lactone ring, if applicable also takes place according to methods known per se. For this purpose, the carbolactone is mixed with alkali hydroxide in the presence of water in a lower alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol or butanol, to about 50 to 100 ° C heated. Sodium, potassium or lithium hydroxide can be used as the alkali hydroxide, with potassium hydroxide being preferred.

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds

A. 3.5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a.2a-methylen-4-androsten [(17ß-i')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd .A. 3.5'-Bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -1a.2a-methylene-4-androstene [(17β-i ') - spiro-2'] perhydrofuran-7a-carbaldehyde.

1. Eine Lösung von 15.'7 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 2.84 g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden 10 g 3-0xo-17a-pregna-1.4.6-trien-21.17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach ■ ca. 45 min durch Eingießen in Eiswasser,.das schwach mit Salzsäure angesäuert wurde. Das ausgefällte Produkt wird · abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel Chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8.73 g 1oc.2a-Methylen-3-oxo-. 17ot-pregna-4.6-dien-21 .1 7-carbolacton vom Schmp. 253.7°C. [a]_D = +176° (in Chloroform). UV: ε₂₈₂ = 21100 (in Methanol),1. A solution of 15.7 g of trimethylsulfoxonium iodide in 150 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 2.84 g of a 55 percent suspension of sodium hydride in mineral oil under argon and stirred until a clear solution is formed. Then 10 g of 3-0xo-17a-pregna-1.4.6-triene-21.17-carbolactone are added in solid form. Working up takes place after about 45 minutes by pouring into ice water that has been weakly acidified with hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and then chromatographed on silica gel. After recrystallization from acetone-hexane, 8.73 g of 1oc.2a-methylene-3-oxo-. 17ot-pregna-4.6-dien-21.17-carbolactone with a melting point of 253.7 ° C. [a] _D = + 176 ° (in chloroform). UV: ε ₂₈₂ = 21100 (in methanol),

2. Eine Lösung von 1.0 g 1a.2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4.6-dien-21 .17-carbolacton in 20 ml Dimethylformamid versetzt man mit 600 mg Kaiiumcyanid, 350 mg Ammoniumchlorid und 2 ml Wasser und erhitzt 2.5 h auf 100⁰C. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel ohromatogräphiert. Mit 12-15 % Dichlormethan-Aceton eluiert man' 980 mg, die aus Dichlormethan-Di isopropylether umkristallisiert,' 587 mg 7a-Cyan-1a.2a-metyhlen-3-oxo-17α-ρreg η a-4.6-dien-21.17-carbolacton ergeben. Schmp. 244.3°C. [aK = +210° (in Chloroform). UV: ε₂₃₁ = 14000 (in Methanol).2. A solution of 1.0 g of 1a.2a-methylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-diene-21.17-carbolactone in 20 ml of dimethylformamide is mixed with 600 mg of potassium cyanide, 350 mg of ammonium chloride and 2 ml of water and heated 2.5 h to 100 ^° C. The reaction mixture is stirred into ice water, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried. The crude product is ohromatographed on silica gel. With 12-15% dichloromethane-acetone, '980 mg are eluted, which are recrystallized from dichloromethane diisopropyl ether,' 587 mg of 7a-cyano-1a.2a-methylene-3-oxo-17α-ρreg η a-4.6-diene-21.17 -carbolactone result. M.p. 244.3 ° C. [aK = + 210 ° (in chloroform). UV: ε ₂₃₁ = 14,000 (in methanol).

3. 3.4 g 7a-Cyan-1a.2a-methylen-3-oxo-17o>pregna-4.6-dien-2l,17 carbolacton löst man in 200 ml absolutem Toluol. Die Lösung wird auf -50⁰C gekühlt, unter Argon tropfenweise mit 39 ml einer 20prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 h bei -40⁰C gerührt. Danach wird das über- ^ schüssige Reagens durch Zugabe von 5 ml Amylalkohol zersetzt3. 3.4 g of 7a-cyano-1a.2a-methylene-3-oxo-17o> pregna-4,6-diene-2l, 17 carbolactone are dissolved in 200 ml of absolute toluene. The solution is cooled to -50 ⁰ C, treated dropwise under argon with 39 ml of a 20 per cent solution of diisobutyl aluminum hydride and stirred for 1 h at -40 ⁰ C. The excess reagent is then decomposed by adding 5 ml of amyl alcohol

und die Reaktionsmischung in eisgekühlte Ka1ium-Natriumtartratlösung eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel i·. Vak. Man erhält 3.41 g 3ß .5¹ -Dihydroxy-1a.2ct-methy len-4-androsten[( 1 7ß- 1 ^: )-spiro-2 ' Jperhydrofuran-7a-carbaldehyd als Rohprodukt.and the reaction mixture is stirred into ice-cold potassium sodium tartrate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated off. Vac. Obtained 3:41 g of ^{3.beta.-Dihydroxy-1} .5 1a.2ct len-methyl-4-androstene [(1 7ß- ¹⁾ -spiro-2 'Jperhydrofuran-7a-carbaldehyde as a crude product.

1.1 g 3ß.5'-Dihydroxy-1a.2a-methylen-4-androsten[(17ß—1')-spiro-2'Iperhydrofuran-7a-carbaldehyd werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit 0.6 g Imidazol und 1.9 g tert.-Buty1-dimethylsi Iylchlorid in 4 ml Dimethylformamid versetzt und anschließend 3 h bei RT gerührt. Man gießt in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und nimmt ihn in Diethylether auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 6-10 % Diethylether-Pentan eluiert man 860 mg· 3 .5*-Bis(tert.-butyΙ ό imethylsiIyloxy)-1a.2o>methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2¹ ]perhydrofuran-7a-carbaldehyd.1.1 g of 3β.5'-dihydroxy-1a.2a-methylene-4-androstene [(17β-1 ') - spiro-2'Iperhydrofuran-7a-carbaldehyde are dissolved in 12 ml of dimethylformamide. The solution is mixed with 0.6 g of imidazole and 1.9 g of tert-butyl-dimethylsilchloride in 4 ml of dimethylformamide, while cooling with ice, and then stirred at RT for 3 h. It is poured into ice water, the precipitate is filtered off and taken up in diethyl ether. The solution is washed with water, dried with sodium sulfate and i. Vac. constricted. The residue is chromatographed on silica gel. With 6-10 % diethyl ether-pentane one elutes 860 mg · 3 .5 * -bis (tert-buty Ι ό imethylsiIyloxy) -1a.2o> methylene-4-androsten [(17ß-1 ') - spiro-2 ¹ ] perhydrofuran-7a-carbaldehyde.

B. 3.5'-Bis(tert.-buty1-dimethylsi Iyloxy)-1a.2a;15B.16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-i'. )-spiro-2' ]perhydrofuran-7a-carbaldehydB. 3.5'-bis (tert-buty1-dimethylsi-iyloxy) -1a.2a; 15B.16ß-dimethylene-4-androstene [(17ß-i '. ) -spiro-2 '] perhydrofuran-7a-carbaldehyde

1. Eine Lösung von 5.0 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4.6-dien-21 .17-carbolacton in 10.0 ml Toluol wird mit 5.0 g 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1 .4-benzochinon versetzt und 20 h auf 8O⁰C erhitzt. Die abgekühlte " Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4.54 g eines Rohproduktes, das nochmals an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 9-12 % Aceton-Dichlormethan werden 3.88 g amorphes 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1 .4.6-trien-21 .17-carbolacton eluiert. [a]_Q = +10° (in Chloroform). UV: Z₂₅₅ = 10000, S₂₅₅ = 8200, ε₃₀₁ = 10800 (in Methanol).1. A solution of 5.0 g of 15β.16β-methylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-diene-21.17-carbolactone in 10.0 ml of toluene is mixed with 5.0 g of 2,3-dichloro-5.6-dicyan-1 .4- benzoquinone were added and heated for 20 h at 8O ⁰ C. The cooled reaction solution is filtered through silica gel. It is washed with diethyl ether and 4.54 g of a crude product is obtained, which is chromatographed again on silica gel. 3.88 g of amorphous 15β.16β-methylene-3-oxo are obtained with 9-12% acetone-dichloromethane. 17a-pregna-1 .4.6-triene-21 .17-carbolactone eluted. [A] _Q = + 10 ° (in chloroform). UV: Z ₂₅₅ = 10000, S ₂₅₅ = 8200, ε ₃₀₁ = 10800 (in methanol) .

Eine Lösung von 6.09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58 ml Dimethy 1 suIfoxid wird unter Argon mit 1.1 g einer 55 %igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend werden 3.88 g 15ß.16ß-Methylen 3-oxo-17a-pregna-1 .4 .6-trien-21.17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60 % Diethylether-Dichlormethan werden 3.49 g eluiert, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristal1 isiert, 2.25 g 1a.2a;15ß.16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4.6~dien-21 .17-carbolacton vom Schmp. 232.4°C ergeben. [a]_D = +198° (in Chloroform). UV: &_2Q2 = 20600 (in Methanol).1.1 g of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil are added to a solution of 6.09 g of trimethylsulfoxonium iodide in 58 ml of dimethyl sulfoxide under argon and the mixture is stirred at RT for 2 h. 3.88 g of 15β.16β-methylene 3-oxo-17a-pregna-1 .4 .6-triene-21.17-carbolactone are then added in solid form. The reaction mixture is stirred for an additional hour and then poured into ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried and chromatographed on silica gel. 3.49 g are eluted with 50-60 % diethyl ether-dichloromethane, which is recrystallized from dichloromethane-diisopropyl ether, 2.25 g 1a.2a; 15ß.16ß-dimethylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-diene-21.17-carbolactone of m.p. 232.4 ° C. [a] _D = + 198 ° (in chloroform). UV: & _2Q2 = 20600 (in methanol).

4.0 g 1a.2a;15ß.16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4;6-dien-21.17-carbolacton löst man in 80 ml Dimethylformamid und versetzt mit 8 ml Wasser, 4.0 g Kaliumcyanid und 2.0 g Ammoniumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei einer Temperatur von 80⁰C gehalten und sodann einer Wasserfällung unterworfen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kieslegel chromatographiert.'Mit 8-10 % Aceton-Dichlormethan erhält man 3.96 g 7a-Cyan-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton. Eine Probe, aus Dichlormethan-Diethylether umkristallisiert, 'schmilzt bei 288.2°C. [a]_D = +206° (in Chl.orof orm) . UV: Z₂₃₂ = 13700· (in Methanol)4.0 g of 1a.2a; 15ß.16ß-dimethylene-3-oxo-17a-pregna-4; 6-diene-21.17-carbolactone are dissolved in 80 ml of dimethylformamide and mixed with 8 ml of water, 4.0 g of potassium cyanide and 2.0 g of ammonium chloride. The reaction mixture is kept at a temperature of 80 ^° C. for 7 h and then subjected to water precipitation. The precipitated product is isolated and chromatographed on silica gel. With 8-10 % acetone-dichloromethane, 3.96 g of 7a-cyano-1a.2a; 15ß.16ß-dimethylene-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17 are obtained -carbolactone. A sample, recrystallized from dichloromethane diethyl ether, melts at 288.2 ° C. [a] _D = + 206 ° (in chloroform). UV: Z ₂₃₂ = 13700 (in methanol)

4. Eine Lösung von 3.7 g 7a-Cyan-1a.2a;i5ß.16ß-dimethylen-3-oxo-' 17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 315 ml absolutem Toluol ₍ wird bei -40⁰C unter Argon mit 37 ml einer 20 Xigen Lösung j von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 h bei dieser _; Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren ι zu 200 ml einer Natrium-Ka1iumtartrat-Lösung gegeben. I Anschließend wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3.67 g 3ß .5' -Dihydroxy-1a.2a; *. : 15ß. 1 6 ß-di methyl en-4-and ro s ten [(17ß-1' )-spiro-2']perhydro- .:· furan-7a-carbaldehyd. J& 4. A solution of 3.7 g of 7a-cyano-1a.2a; 15ß.16ß-dimethylene-3-oxo- '17a-pregn-4-ene-21.17-carbolactone in 315 ml of absolute toluene ₍ is at -40 ⁰ C below argon with 37 ml of a 20 Xigen solution j of diisobutylaluminum hydride are added and 1 h at _this;. stirred temperature the reaction mixture is ι with stirring to 200 ml of a sodium Ka1iumtartrat solution where I is then extracted with Essigester, the extract is washed with sodium sulfate. dried and evaporated in vacuo. The residue consists of 3.67 g of 3 [beta] .5 '-dihydroxy-1a.2a; *.: 15 [3. ) -spiro-2 '] perhydro-.: · furan-7a-carbaldehyde. J &

5.. Eine. Lösung von 2.26 g- -3ß .5' -Dihydroxy-1 α.2a; 1 5ß . 16ßdimethylen-4-androsten[(17ß-1^r)-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd in 23 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 3.3 g tert..-Butyl-dimethylsi Iy Ich lor id in 8 ml . Dimethylformamid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Eiswasserfällung wird das Produkt abfiltriert und in Diethyl ether aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen,, getrocknet und i. Vak. eingedampft .· Als Rohprodukt erhält man 3.04 g 3.5'-Bis (tert .-butyl-dimethylsi lyloxy')-1.a.2a; 15ß . 16ß-dimethylen-4-androsten[( 17ß-1' )-spiro-2.' ]perhydro.- . furan-7a-carbaldehyd .5 .. one. Solution of 2.26 g -3β .5 '-dihydroxy-1 α.2a; 1 5ß. 16ßdimethylene-4-androstene [(17ß-1 ^r ) -spiro-2 '] perhydrofuran-7a-carbaldehyde in 23 ml of dimethylformamide is cooled with 3.3 g of tert-butyl-dimethylsi Iy i lorid in 8 ml. Dimethylformamide is added and the mixture is stirred at RT for 2 h. After ice-water precipitation, the product is filtered off and taken up in diethyl ether. The solution is washed with water, dried and i. Vac. The crude product obtained is 3.04 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsi lyloxy ') - 1.a.2a; 15ß. 16ß-dimethylene-4-androstene [(17ß-1 ') -spiro-2.' ] perhydro.-. furan-7a-carbaldehyde.

^ I¹E^iUy 1§Ü z^l^nd ro s ten [(17ß_: P )-spiro-2.^ Jperhydorf uran-7ct-carbaldehyd: '^ I ¹ E ^ iUy 1§Ü z ^ l ^ nd ro s ten [(17ß _: P) -spiro-2. ^ Jperhydorf uran-7ct-carbaldehyd: '

1. 5.0 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden in 50 ml Dioxan.mit 5.0 g 2,3-Dichlor-5 ,6-dic.yan-l ,4-benzochinon 3 Stunden bei 100⁰C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum.weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und"eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3.46 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1 ,4 ,6-trien-21,17-carbolacton erhalten. UV:c₂₂₂ = 11250, ε₂₅₄ =' 9140, C₂₉₉ = 11500 (in Methanol).1. 5.0 g of 15a, 16a-methylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-diene-21,17-carbolactone are dissolved in 50 ml of dioxane with 5.0 g of 2,3-dichloro-5, 6-dic. yan-1,4-benzoquinone was ^{stirred at 100 °} C. for 3 hours. The reaction solution is then cooled, the precipitated hydroquinone is filtered off with suction and washed with dioxane. The filtrate is largely concentrated in vacuo. The residue is taken up in diethyl ether, washed with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated. After chromatography on silica gel, 3.46 g of 15a, 16a-methylene-3-oxo-17a-pregna-1, 4, 6-triene-21.17 are obtained -carbolactone UV: c ₂₂₂ = 11250, ε ₂₅₄ = '9140, C ₂₉₉ = 11500 (in methanol).

2. 8.8 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99 ml Dimethylsul oxid mit 1.39 g Natriumhydrid, eine 55prozentige Öl suspension, bis zur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2.8 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2N Schwefelsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und es werden 2.1 g la,2a;15a,16a-Dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton erhalten. UV:c₂₈₁ =19500 (in Methanol). O^2. 8.8 g of trimethylsulfoxonium iodide are stirred in 99 ml of dimethylsul oxide with 1.39 g of sodium hydride, a 55 percent oil suspension, until the hydride is dissolved. 2.8 g of 15a, 16a-methylene-3-oxo-17a-pregna-l, 4,6-triene-21,17-carbolactone are then added under argon and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is stirred into ice water, weakly acidified with 2N sulfuric acid and the precipitate which has separated out is filtered off. After dissolving in methylene chloride, it is washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and 2.1 g of la, 2a; 15a, 16a-dimethylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-diene-21,17-carbolactone are obtained. UV: c ₂₈₁ = 19500 (in methanol). O ^

3.· 1 .5 g Ια,2α ; 15α, 1 öa-Dimethylen-S-oxo- 17a-pregna-4 , 6-d ien-21,17-carbo lacton werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 8.2 ml einer 1.8molaren Diethylaluminiumcyanid-LÖsung in Toluol 17 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in eine. Kaiium-Natriumtartrat-Lösung gegeben. Das durch Extraktion mit Diethylether erhaltene Rohprodukt wird in 38 ml Methanolmit 45 mg Kaliumcarbonat .2 Stunden bei'Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und-getrocknet. Der Rückstand wirdan Kieselgel chromatographier't. Nach dem •Verreiben mit Diisopropylether werden 600 mg 7a-Cyan-la,2a; 15a, 16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbo.lacton mit einem -Schmelzpunkt >300°C erhalten..3. · 1 .5 g Ια, 2α; 15α, 1 öa-dimethylene-S-oxo-17a-pregna-4, 6-dien-21,17-carbo lactone are in 50 ml of absolute tetrahydrofuran with 8.2 ml of a 1.8 molar diethylaluminum cyanide solution in Toluene stirred for 17 hours under argon at room temperature. The reaction solution is then in a. Potassium sodium tartrate solution given. The crude product obtained by extraction with diethyl ether is dissolved in 38 ml of methanol with 45 mg of potassium carbonate Stirred for 2 hours at room temperature. The solution will be diluted with ether, washed with water and dried. Of the The residue is chromatographed on silica gel. After this • Trituration with diisopropyl ether gives 600 mg of 7a-cyano-la, 2a; 15a, 16a-dimethylene-3-oxo-17a-pregn-4-en-21, 17-carbo.lacton with a melting point> 300 ° C ..

4. 620 mg 7a-Cyan-la,2a;15a,lSa-dimethylen-J-oxo-lJa-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 115 ml Toluol mit 6.2ml einer 2oprozentigen Di isobutylaluminiumh.ydrid-Lösung in Toluol 30 Minuten bei -40⁰C unter Argon gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Kai ium.-Natriumtartratlösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 65 0. mg 3ß,5'-Di hydroxy-Ια,2α;15α,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-l')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 4. 620 mg of 7a-cyano-la, 2a; 15a, lSa-dimethylene-J-oxo-lJa-pregn-4-en-21,17-carbolactone are mixed in 115 ml of toluene with 6.2 ml of a 2% diisobutylaluminum hydride stirred solution in toluene for 30 minutes at -40 ⁰ C under argon. After adding 100 ml of potassium sodium tartrate solution, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue consists of 65.0 mg of 3β, 5'-dihydroxy-Ια, 2α; 15α, 16a-dimethylene-4-androstene [(17β-1 ') - spiro-2'] perhydrofuran-7a-carbaldehyde.

5. Die Lösung von 1.0 g 3ß,5'-Dihydröxy-la,2a;15<x,16a-. dimethylen-4-androsten[ (17B-1.' )-spiro-2 'Jperhydrof uran-7acarbaldehyd in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0.5 g Imidazol und 1.8 g tert.-Butyldimethylrilylchlorid in 4 ml Dimethylformamid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt irr Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und nimmt ihn in Diethylether-auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert. Man erhält 750 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a;15a,16adimethylen-4-androsten[(17ß-l ' )-spiro-2' Jperhydrof uran-7c5. The solution of 1.0 g of 3β, 5'-dihydroxy-la, 2a; 15 <x, 16a-. dimethylene-4-androstene [(17B-1. ') -spiro-2' Jperhydrofurane-7acarbaldehyde in 10 ml of dimethylformamide with 0.5 g of imidazole and 1.8 g of tert-butyldimethylrilyl chloride in 4 ml of dimethylformamide added and stirred for 3 hours at room temperature. It is poured into ice water, the precipitate is filtered off and takes it up in diethyl ether. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed. 750 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -la, 2a; 15a, 16-adimethylene-4-androstene [(17ß-l ') -spiro-2' Jperhydrof uran-7c

/ carbaldehyd. / carbaldehyde.

Beispiel 1 Example 1

A. Zu einer Lösung von 720 mg 3 , 5 '-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ß-methylen-4-androsten/T17ß-1')-spiro-2^7 perhydrofuran-Ta-carbaldehyd in 10 ml absolutem Tetrahydro- " furan tropft man 4,5 ml einer 1,^molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung,, extrahiert mit Ether und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 750 mg 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7oc-_( 1-hydroxyethyl)-1 5ß , 1 6ß , me thylen-4-androsten/07ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.A. To a solution of 720 mg of 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β, 16β-methylene-4-androstene / T17β-1 ') - spiro-2 ^ 7 perhydrofuran-Ta-carbaldehyde in 10 ml of absolute tetrahydro- " furan is added dropwise 4.5 ml of a 1. ^ molar solution of methyllithium in diethyl ether and stir for 2 hours at room temperature. For working up, it is mixed with saturated Ammonium chloride solution, extracted with ether and washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, concentrated one in a vacuum. 750 mg of 3,5'-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -7oc -_ ( 1-hydroxyethyl) -1 5ß, 1 6ß, methylene-4-androstene / 07ß-1 ') - spiro-2'7perhydrofuran, which is implemented further without purification.

B. Zu einer Lösung von 750 rag 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxyHoc-( 1-hydroxyethyl)-1 5ß , 16ß-methylen-4-androsten /Ti 7ß-1 ')-spiro-2 ' 7perhydrof.uran in 30 ml Aceton tropft man bei 0° C 2,5 ml Jones-Lösung und rührt 1 Stunde nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 0,5 ml Methanol, verdünnt mit 200 ml Essigester und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie Man erhält 269 mg 7a-Acety.l-1 5ß , 1 6ß-methylen-3-oxo-1 7«-pregn· 4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 255,7° C. /57_D = + 76° (in Chloroform). UV: ε_2ΐΜ = 14175 (in Methanol)B. To a solution of 750 rag 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxyHoc- (1-hydroxyethyl) -1 5ß, 16ß-methylene-4-androstene / Ti 7ß-1 ') -spiro-2' 7perhydrof.uran in 30 ml of acetone is added dropwise to 2.5 ml of Jones solution at 0 ° C. and stirring is continued for 1 hour. For working up, it is mixed with 0.5 ml of methanol, diluted with 200 ml of ethyl acetate and washed neutral with water. After drying over magnesium sulphate, the mixture is concentrated in vacuo and the crude product obtained is purified by column chromatography. 269 mg of 7α-acetyl-15β, 16β-methylene-3-oxo-17 "-pregn.4-en-21 are obtained , 17-carbolactone with a melting point of 255.7 ° C. / 57 _D = + 76 ° (in chloroform). UV: ε _2ΐΜ = 14175 (in methanol)

Beispiel 2Example 2

A. Zu einer aus 365 mg Magnesium und 1,15 ml Ethylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellten Grignard-Lösung tropft man 620 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ßmethylen-4-androsten/(T7ß-1 ' ) -spiro-2_|_7perhydro f uran-7occarbaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Diethylether und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesium-A. To one of 365 mg magnesium and 1.15 ml ethyl bromide in 620 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β, 16β-methylene-4-androstene / (T7β-1 ') -spiro-2_ | _7perhydro f uran-7occarbaldehyd in 5 ml of tetrahydrofuran and heated for 2 hours under reflux. For working up, saturated ammonium chloride solution is added, the mixture is diluted with diethyl ether and washes neutral with water. After drying over magnesium

sulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 635 mg 3,5'-Bis (tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)-15ß, 1 6ß-methylen-4-androsten/T7ß-1 ' )-spiro-2 ' 7perhydrofuran , das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.sulfate is concentrated in a vacuum. 635 mg of 3,5'-bis are obtained (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxypropyl) -15β, 1 6ß-methylene-4-androstene / T7ß-1 ') -spiro-2' 7perhydrofuran, which is implemented further without purification.

B. Unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 620 mg 3 , 5 ' -Bis(tert.-butyl-diraethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)-15ß,i6ß-methylen-4-androsten /T7ß-1 ' )-s.piro-2 ' 7perhydrofuran, 270 mg 1 5ß , 1 6ß-Methylen-3-oxo-7a-(1-oxopropyl)-17a-pregn -4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 266,9° CB. Obtained under the conditions described in Example 1-B one, starting from 620 mg of 3, 5'-bis (tert-butyl-diraethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxypropyl) -15β, 16β-methylene-4-androsten / T7ß-1 ') -s.piro-2' 7perhydrofuran, 270 mg 1 5ß, 1 6ß-methylene-3-oxo-7a- (1-oxopropyl) -17a-pregn -4-en-21,17-carbolactone, melting point 266.9 ° C

/ä7_D = + 65° (in Chloroform). UV: &₂^₂ = 14700 in Methanol). / - 7 _D = + 65 ° (in chloroform). UV: & ₂ ^ ₂ = 14700 in methanol).

Beispiel 3Example 3

.A. Unter den im Beispiel 2-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 720 mg 3 , 5 ' -Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ß-methylen-4-androsten/Tl7ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran-7a-carbaldehyd und Propylmagnesiumbromid 786 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxybutyl)-15ß,i6ß-methylen-4-androsten/T7ß-1')-spiro-2^T7perhydrofuran ..A. Under the conditions described in Example 2-A, 720 mg of 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β, 16β-methylene-4-androstene / Tl7β-1 ') -spiro-2'7perhydrofuran are obtained -7a-carbaldehyde and propylmagnesium bromide 786 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxybutyl) -15β, 16β-methylene-4-androstene / T7β-1 ') - spiro-2 ^T 7 perhydrofuran.

B. Unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 780 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy )-7a-( 1-hydroxybutyl)-T5ß, 1.6ß-methylen-4-androsten /T7ß-1')-spiro-2·7perhydrofuran, 309 mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-7a-(1-oxobutyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 258,7° C.B. Obtained under the conditions described in Example 1-B one, starting from 780 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy ) -7a- (1-hydroxybutyl) -T5ß, 1.6ß-methylene-4-androstene / T7β-1 ') - spiro-2 x 7perhydrofuran, 309 mg 15β, 16β-methylene-3-oxo-7a- (1-oxobutyl) -17a-pregn-4-ene-21,17-carbolactone with a melting point of 258.7 ° C.

läü = ε 54° (in Chloroform). UV: ε_£ΐ|1 = 14500 (in Methanol) . läü = ε 54 ° (in chloroform). UV: ε _{£ ΐ | 1} = 14500 (in methanol).

Beispiel 4Example 4

A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 730 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1 α,A. Obtained under the conditions described in Example 1-A from 730 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -1 α,

2a-methylen-4-androsten/(T7ß-1 ' ) -spiro-2 ' Jperhydrofuran-7a-carbaldehyd 850 mg 3 , 5 ' -Bis (tert . -butyl-dime thylsilyloxy ) 7a-( 1-hydroxyethyD-Ια, 2a-methylen-4-androsten/07ß-1')-spiro-2^7perhydrofuran. 2a-methylene-4-androstene / (T7ß-1 ') -spiro-2' Jperhydrofuran-7a-carbaldehyde 850 mg 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) 7a- (1-hydroxyethyD-Ια, 2a-methylene-4-androstene / 07ß-1 ') - spiro-2 ^ 7perhydrofuran.

B. Unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 840 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a-methylen-4-androsten /(T7B-1 ' )-spiro-2 ' 7perhydrof uran , 210 mg 7a-Acetyl-1a,2amethylen-3-oxo-1 7oc-pregn-.4-en-2 1 , 1 7-carbolacton vom Schmelzpunkt 183,7° C (aus Dichlormethan-Diisopropylether-Hexan.) .B. Obtained under the conditions described in Example 1-B one, starting from 840 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxyethyl) -1a, 2a-methylene-4-androsten / (T7B-1 ') -spiro-2' 7perhydrofuran, 210 mg 7a-acetyl-1a, 2 amethylene-3-oxo-1 7oc-pregn-.4-en-2 1, 1 7-carbolactone vom Melting point 183.7 ° C. (from dichloromethane-diisopropyl ether-hexane.).

/ä7_D = + 167° (in Chloroform). UV: ε_2ίη =13000 (in Methanol). / - 7 _D = + 167 ° (in chloroform). UV: ε _2ίη = 13000 (in methanol).

Beispiel 5 . · Example 5 . ·

A. 1,5 g 3 ,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a;15ß-i6ßdimethylen-^!<-androsten/(T7ß-1 ' )-spiro-2'7perhydrofuran-7acarbaldehyd werden unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen in 3 , 5 ' -Bis (tert. -butyl-dimethylsilyloxy) -7oc-(1 -hydroxyethyl) -1 α , 2oc; 15ß, i6ß-dimethylen-4-androsten /Ti7ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran überführt. Ausbeute: 1,57. g. ·A. 1.5 g of 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -1a, 2a; 15ß-i6ßdimethylene- ^! <-androsten / (T7ß-1 ') -spiro-2'7perhydrofuran-7acarbaldehyde are converted under the conditions described in Example 1-A in 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7oc- (1-hydroxyethyl ) -1 α, 2oc; 15β, 16β-dimethylene-4-androstene / Ti7β-1 ') - spiro-2'7perhydrofuran transferred. Yield: 1.57. G. ·

B. Unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 1,57 g -3 , 5 ' -Bis (tert. -butyl-dimeth.y.1-silyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten/Ti7ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran, 252 mg 7a-Acetyl-1a,2a;15ß,löß-dimethylen-S-oxo-^a-pregn-^-en- 21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 195,5° C (aus Dichlormethan-Diisopropylether). B. Obtained under the conditions described in Example 1-B one, starting from 1.57 g -3, 5'-bis (tert-butyl-dimeth.y.1-silyloxy) -7a- (1-hydroxyethyl) -1a, 2a; 15β, 16β-dimethylene-4- androsten / Ti7ß-1 ') - spiro-2'7perhydrofuran, 252 mg 7a-acetyl-1a, 2a; 15ß, loess-dimethylene-S-oxo- ^ a-pregn - ^ - en- 21,17-carbolactone. Melting point 195.5 ° C. (from dichloromethane diisopropyl ether).

• /Ö7_D = η- 190° (in Chloroform). UV: ε = 12500 (in Methanol). • / Ö7 _D = η- 190 ° (in chloroform). UV: ε = 12500 (in methanol).

Beispiel 6Example 6

A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 1,5 g 3 , 5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a, 2a;15ß,i6ß-dimethylen-4-androsten/Ti7ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran-7oc-carbaldehyd durch Umsetzung mit 6. ml einer 1,6molaren Lösung von Butylli.thium in Hexan. 1,64 g 3,5'-Bis-(tert.-butyl-dimethylsilyroxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-1a,2a; 15ß, 1 6ß-dimethylen-4-a.ndrosten/ri7ß-1 ' )-spiro-2'7perhydrofuran. A. Obtained under the conditions described in Example 1-A from 1.5 g of 3, 5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -1a, 2a; 15β, 16β-dimethylene-4-androstene / Ti7β-1 ') - spiro-2'7perhydrofuran-7oc-carbaldehyde by reaction with 6 ml of a 1.6 molar solution of butyl lithium in hexane. 1.64 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyroxy) -7a- (1-hydroxypentyl) -1a, 2a; 15β, 16β-dimethylene-4-a.ndrosten / ri7β-1 ') -spiro-2'7perhydrofuran.

B. 1,64 g 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-1a,2a;15ß,i6ß-dimethylen-4-androsten/Ti7ß-1')-spiro~ 2'7perhydrofuran werden unter den Bedingungen des Beispiels 1-B in' 249 mg lot, 2cc; 1 5ß,-1 6ß-Dimethylen-3-oxo-7oc-( 1-oxopentyl) 17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Schmelzpunkt 236,9° C (aus Dichlormethan-Diis'opropylether) .B. 1.64 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxypentyl) -1a, 2a; 15β, 16β-dimethylene-4-androstene / Ti7β-1 ') - spiro ~ 2'7perhydrofuran are under the conditions of the example 1-B in '249 mg lot, 2cc; 1 5β, -1 6β-dimethylene-3-oxo-7oc- (1-oxopentyl) 17a-pregn-4-en-21,17-carbolactone transferred. Melting point 236.9 ° C (from dichloromethane diisopropyl ether).

-- D = + 154° (in Chloroform). UV: ε ₂ = 12300 (in Methanol. - D = + 154 ° (in chloroform). UV: ε ₂ = 12300 (in methanol.

Beispiel 7Example 7

A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 750 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy) — 1 fcx ,2α; 15a, i6a-dimethylen-4-androsten/I"i7ß-1 ' )-spiro-2'7perhydrofuran-7a-carbaldehyd 630 mg 3 , 5 ' -Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy) -7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten/Ti7ß-1')-spiro-2'7perhydrofuran. A. Under the conditions described in Example 1-A, 750 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) - 1 fcx, 2α; 15a, i6a-dimethylene-4-androstene / I "i7ß-1 ') -spiro-2'7perhydrofuran-7a-carbaldehyde 630 mg 3, 5 '-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxyethyl) -1a, 2a; 15a, 16a-dimethylene-4-androstene / Ti7ß-1 ') - spiro-2'7perhydrofuran.

B. 630 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15a,i6a-dimethylen-4-androsten/Ti7ß-1') -spiro-2'7perhydrofuran werden unter den Bedingungen des Beispiels 1-B in 249 mg 7a-Acetyl-1 α,2a;15a,16a-diraethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. t UV: E₂₃₉ = 12000 (in Methanol). ς,Ο^Λ B. 630 mg of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -7a- (1-hydroxyethyl) -1a, 2a; 15a, 16a-dimethylene-4-androstene / Ti7ß-1 ') -spiro-2 7perhydrofuran are converted under the conditions of Example 1-B into 249 mg of 7a-acetyl-1α, 2a; 15a, 16a-diraethylene-3-oxo-17apregn-4-ene-21,17-carbolactone. t UV: E ₂₃₉ = 12000 (in methanol). ς, Ο ^Λ

Beispiel 8Example 8

20 5 mg 7a-Acetyl-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 2 ml Methanol suspendiert und mit 28 mg Kaliumhydroxid in 0,5 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60° C gerührt und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig Ethanol gelöst und- mit Diethylether gefällt. Man erhält 120 mg 7ot-Acetyl-1 7ß-hydroxy-1 5ß , 1 6ßmethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-KaliumsaIz. 20 5 mg of 7a-acetyl-15ß, 16ß-methylene-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactone are suspended in 2 ml of methanol and mixed with 28 mg of potassium hydroxide in 0.5 ml of water for 16 hours Room temperature and stirred for 1 hour at 60 ° C and concentrated in vacuo. The oil obtained is dissolved in a little ethanol and precipitated with diethyl ether. 120 mg of 7ot-acetyl-1 7ß-hydroxy-1 5ß, 16ßmethylene-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carboxylic acid potassium salt are obtained.

„mtl β ^e"Monthly β ^ e

ίΟΡΥΐίΟΡΥΐ

Claims (10)

Patentansprüche - . . Claims -. . ■Γ\ ■■ Γ \ ■ ( 1y 7oc-( 1-Oxoalkyl)-3-oxo-1 7tx-pregn-4-en-2 1 , 1 7-carbolactone und deren.21-Carbonsäüresalze der allgemeinen Formel I(1y 7oc- (1-oxoalkyl) -3-oxo-1 7tx-pregn-4-en-2 1, 1 7-carbolactone and their 21-carboxylic acid salts of the general formula I (I), ^COR(I), ^ COR .worin . ■- ■ ■.what. ■ - ■ ■ R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, eine CC-Einfachbindung oder die Gruppea CC single bond or the group 1616 eine CC-Einfachbindung oder die Gruppea CC single bond or the group 1515th oder . · I „» und X die Gruppierungor . · I "" and X the grouping ϊ~Ύϊ ~ Ύ (CHp)₂-COOM darstellt,Represents (CHp) ₂ -COOM, ,r, r wobei M ein Alkalimetall bedeutet.where M is an alkali metal. 2. 7oc-Acetyl-1 5ß, 1 6ß-methylen-3-oxo-1 7ct-pregn-4-en-2 1 , 17-carbo· lacton und2. 7oc-Acetyl-1 5ß, 1 6ß-methylene-3-oxo-1 7ct-pregn-4-en-2 1, 17-carbo · lactone and 7a Acetyl-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-3-oxo-1 en-21-carbonsäure-Kaliumsalz . ·7a acetyl-17β-hydroxy-15β, 16β-methylene-3-oxo-1 en-21-carboxylic acid potassium salt. · 3 . 1 5ß, 1 6ß-Methylen-3-oxo-7a-( ΐ-oxopropyl) -1 7a-pregn-4-en-3. 1 5β, 1 6β-methylene-3-oxo-7a- (ΐ-oxopropyl) -1 7a-pregn-4-en- h . 15ß, i6ß-Methylen-3-oxo-7a-(1-oxobutyl)-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton. H . 15β, 16β-methylene-3-oxo-7a- (1-oxobutyl) -17a-pregn-4-en-21,17-carbolactone. 5 - 7a-Acety.l-1a,2a-methylen-3-OXo-17oc-pregn-4-en-21 , 17-carbo-5 - 7a-Acety.l-1a, 2a-methylene-3-OXo-17oc-pregn-4-en-21, 17-carbo- .lacton " ..lacton ". 6 . 7a-Acetyl-1a,2a; 15ß, 1 6ß-dimethylen-3-oxo- 1 7ct-pregn-4-en-6th 7a-acetyl-1a, 2a; 15β, 1 6β-dimethylene-3-oxo- 1 7ct-pregn-4-en- "21,17-carbolacton. " . ·"21,17-carbolactone." · 7 . 1a, 2a ; 15ß,16ß-Diraethylen-3-oxo-7a-(1-oxopenty1)-17a-pregn-7th 1a, 2a; 15β, 16β-diraethylene-3-oxo-7a- (1-oxopenty1) -17a-pregn- 4-en-21,17-carbolacton.4-en-21,17-carbolactone. 8. 7a-Acetyl-1a,2aj15a,1 6a-dimethylen-3-oxo-1 7a-pregn-ⁱl-en-21,17-carbolacton . ·8. 7a-Acetyl-1a, 2aj15a, 1 6a-dimethylene-3-oxo-1 7a-pregn- ⁱ l-en-21,17-carbolactone. · 9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß der Ansprüche'1 bis 8.9. Pharmaceutical preparations, characterized by a content of compounds according to claims 1 to 8. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7a-Forra yl-Verbindung der allgemeinen Fqr-'mel II10. Process for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that one is known per se Way a 7a-forra yl compound of the general Fqr-'mel II (ID,(ID, CHOCHO worinwherein undand I die in Formel I angegebene Bedeu-'15 I the meaning given in formula I-'15 tung haben und Z und Z' jeweils eine Silylgruppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung R-X, wobei R die in
Formel I angegebene Bedeutung hat und X Lithium oder Magnesiumhalogenid darstellt, umsetzt und die erhaltene 7a-(1-Hydroxyalkyl)-Verbindung der' allgemeinen Formel IIIhave direction and Z and Z 'each represent a silyl group, with an organometallic compound RX, where R is the in
Formula I has the meaning given and X is lithium or magnesium halide, converts and the 7a- (1-hydroxyalkyl) compound obtained of the general formula III •OZ·• OZ (III)(III) • "CH(OH)R• "CH (OH) R zur Silyletherspaltung und Oxydation der Hydroxygruppen mit einem sauren Oxydationsmittel behandelt und gegebenenfalls' den Lactonring durch Einwirkung von Alkalihydroxid zum entsprechenden Propionsäure-Alkalisalz öffnet.for silyl ether cleavage and oxidation of the hydroxyl groups with treated with an acidic oxidizing agent and optionally ' the lactone ring by the action of alkali hydroxide to the corresponding Propionic acid alkali salt opens. -V-V