DE3324785C2

DE3324785C2 - Pharmazeutische Zubereitung mit synergistischer antihypertensiver Wirkung

Info

Publication number: DE3324785C2
Application number: DE3324785A
Authority: DE
Inventors: Etienne Dr.med. Paris Labeyrie; Daniel Dr.med. Boulogne Molle
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1982-07-09
Filing date: 1983-07-08
Publication date: 1986-10-09
Also published as: DE3324785A1; GB8318512D0; JPS5927813A; JPH0250084B2; SE8303886L; NL8302435A; AU1670283A; SE8303886D0; OA07489A; IT8348641A0; CA1197191A; IT1173729B; AU557601B2; GB2123293A; ZA834978B; IE831597L; FR2529785B1; CH655007A5; FR2529785A1; BE897251A

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Hypertension, enthaltend eine Wirkstoffkombination aus Indapamid und 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, wobei die beiden Verbindugnen in Form des Racemats oder der optischen Isomeren vorliegen können, sowie therapeutisch verträgliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe. Die beiden Wirkstoffe dieser Zubereitung entfalten eine synergistische Wirksamkeit.

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Arzneimittel, das eine Kombination aus zwei Wirkstoffen enthält, nämlich Indapamid und 8-{3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman.

Indapamid oder N-(3-Sulfamoyl-4-chlor-benzamido)-2-methylindolin oder auch 4-Chlor-N-(2-methyll-indolinyl)-3-sulfamoylbenzamid ist in dem Beispiel 1 der FR-PS Nr. 69 06 023 (die unter der Nummer 20 03 311 veröffentlicht worden ist) als Diuretikum beschrieben, welches insbesondere zur Behandlung der arteriellen Hypertension geeignet ist.

8-(3-terL-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman (und dessen Additionssalze) ist in dem Beispiel 2 der FR-PS Nr. 7111445 (die unter der Nummer 20 92 004 veröffentlicht worden ist) beschrieben, wo angegeben ist, daß diese Verbindung kardiovaskuläre und insbesondere/f-Blocker-Eigenschaften aufweist.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Kombination der beiden oben angesprochenen Verbindungen überraschende synergistische Wirkungen entfaltet, die die gleichzeitig therapeutische Anwendung dieser Verbindungen ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Wirkstoffkombination aus Indapamid und 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, wobei diese beiden Verbindungen in Form des Racemats oder der optischen Isomeren vorliegen können, sowie therapeutisch verträgliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder andere Hilfsstoffe enthält.

Der Einfachheit halber sei die Verbindung 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman im folgenden als »TliPT« abgekürzt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wurden einzeln und in Kombination bezüglich der funktioneilen Inhibierung der Membranadenylat-cyclase untersucht.

Seit den Arbeiten von Sutherland et al. (Adenyl cyclase 1. Distribution, preparation and properties, J. Biol. Chem. (i962) 237, i22ö—i227) ist das rote Blutkörperchen der Taube für seine starke Adenylatcyclase-Aktivität bekannt. Die Untersuchungen wurden an Erythrozyten-Phantomen (geöffneten Zellen) durchgeführt, die ausgehend von dem Blut der Strasser-Tauben nach der Methode von R. Salesse und J. Garnier (»Effects of drugs on pigeon erythrocyte membrane and asymetrie control of adenylate cyclase by the lipid bilayer«, Biochem. Biophys. Acta (1979) 554, 102-103) hergestellt worden sind.

Die erhaltenen Suspensionen wurden 20 Minuten in einem hypotonischen Puffer mit einem Volumen des zu untersuchenden Produkts bei der angestrebten Endkonzentration inkubiert Die Bestimmung der Adenylatcyclase-Aktivität erfolgte nach der Methode von L. Birnbaumer et al. (J. Biol. Chem. (1969) 244,2468-3476) und J. Ramachandran und V. Lee (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1970) 41,358-366).

Die Endkonzentrationen der Reagenzien waren: 2 mM ATP, davon 1 μ Ci [λ-³²]Ρ ATP, 4 mM Theophyllin, 1OmM Phosphocreatin, 0,5 g/l Creatinkinase,

7.5 mM MgCl₂,10 mM Tromethamin-HCl (»Tris«, HCl), pH-Wert = 7,4.

Das Gesamtvolumen betrug 75 μ! bei einer Zellenzahl von etwa 10⁸ pro Röhrchen.

Die Produktion von cyclischen AMP (AMPc) wurde entweder durch 0,05 mM Isoproterenol in Gegenwart von 0,1 mM GTP oder durch 1OmM Natriümfluorid stimuliert. Die Verbindung wurde in der erforderlichen Endkonzentration zugesetzt.

Die Reaktion wurde nach 15 Minuten bei 37° C durch Zugabe von 300 μΐ 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und einer Behandlung während 3 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unterbrochen. Anschließend wurden die Röhrchen aus dem Wasserbad entnommen und es wurde der Inhalt mit 300 μΙ 1,65 η Imidazol neutralisiert.

Nach dem Zentrifugieren (10 min, 4000 g) wurden 500 μΐ der überstehenden Flüssigkeit auf eine aktivierte neutrale Aluminiumoxidsäule aufgebracht und mit

2.6 ml 1OmM Imidazol (pH = 7,5) eluiert. Die Säulen besitzen eine AM Pc-Ausbeute von 95%.

Anschließend wurde die Radioaktivität der Proben in einem Szintillationszähler (Packard Tricarb) unter Ausnutzung des Cerenkov-Effekts nach Zugabe von 10 ml einer wäßrigen 1 %-o-Lösung von 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure zu dem Eluat gemessen (Zählausbeute = 65%).

Dann wurden in logarithmischem Maßstab drei Konzentrationen oberhalb und drei Konzentrationen unterhalb der Konzentration ermittelt, bei dem man an der Ratte in vitro in der Gekröseschlagader eine 50%ige Inhibierung der durch Noradrenalin ausgelösten Gefäßverengung beobachtet.

Die Ergebnisse sind als Mittelwert von drei Untersuchungen in pMol cyclischem AMP angegeben, welches pro Minute und pro mg der Membranphospholipide gebildet worden ist.

Es ist festzustellen, daß Indapamid und THPT bei diesem Test die Aktivierung der durch Isoproterenol oder Natriümfluorid stimulierten Adenylatcyclase inhibieren, indem die Menge des gebildeten AMPc abnimmt. Die Art des beobachteten Effekts auf die Bildung von AMPc hängt von der angewandten Konzentration der Verbindung ab. Hierzu wurde die aktive Konzentration einer jeden Verbindung, die eine Inhibierung von 25% (CA25) bzw. 50% (CA50) verursacht und anschließend die der Mischung dieser Verbindungen bei diesen Konzentrationen graphisch bestimmt:

Indapamid (MG = 365,89):
CA₂₅ = 9 xlO-⁵ Mol/l
CA₅₀ = 3 XlO-" Mol/l

THPT₁HCl(MG = 331,90):
CA₂₅ = 1,2 xlO-⁵ Mol/l
CA₅₀ = 7 xlO-⁵ Mol/l

In der nachfolgenden Tabelle sind die Prozentsätze der Inhibierung angegeben, die mit jeder der vier Mischungen der beiden Verbindungen bei den genannten Konzentrationen erreicht worden sind:

Tabelle

Indapamid 25%

Indapamid 50%

TH PT 25%
TH PT 50%

45%
62%

62%
75%

ίο

1,25 mg Indapamid

5.00 mg 8-(3-iert.-Butylamino-2-hydroxy-

propoxyjthiachroman-hydrochlorid

0,90 mg Stearinsäure

3,00 mg Natrium-carboxymethylstärkc

33.38 mg mikrokristalline Cellulose

35,75 mg Lactose

10,00 mg Calciumhydrogenphosphat

0.27 mg colloidal« Siliciumdioxid

0,45 mg Magncsiumstearat

Diese Tablette kann umhüllt werden.

Es ist festzustellen, daß die mit der Mischung der beiden Verbindungen erreichte Inhibierung deutlich stärker ist als jene, die man mit den einzeln eingesetzten Verbindungen bewirkt. Beispielsweise erreichte man mit einer Mischung aus 9 χ 10~⁵ Mol/l Indapamid und 1,2 χ 10-' Mol/l THPT eine Inhibierung von 25%. die man nur mit 2,5 χ 10-" Mol/l Indapamid oder mit 5 χ ΙΟ-⁵ Mol/l THPT erreicht, d. h., daß etwa die 3- bis 4fache Menge der Verbindungen erforderlich ist, wenn man diese getrennt einsetzt. Die beiden Effekte, die einer Inhibierung von 25% entsprechen, multiplizieren sich somit zu einer Gesamtwirkung, die zu einer Inhibierung der Enzymaktivität um 45% führt.

Da THPT als /-Blocker bekannt ist, war die inhibierende Wirkung dieser Verbindung auf die mit einem extrazellulären /-Rezeptor kombinierte Adenylcyclase voraussehbar. Andererseits war es jedoch überrasehend, daß ein antihypertensives Diuretikum, wie Indapamid, eine ähnliche Wirkung ausübt und daß insbesondere die Aktivität dieser beiden Verbindungen zusammenwirkt. In der Tat zeigen die Dosis/Wirkungs-Kurven dieser Verbindungen und insbesondere ihre CA25- und CA50-Werte, daß es sich um eine multiplikative synergistische Wirkung handelt.

AMPc ist ein zweiter intrazellulärer Messenger, der die zellulären Funktionen auslöst. Durch Inhibieren der Adenylcyclase kann man somit die Hyperaktivitätszustände der Zelle bremsen, die bei der Hyperthyreose, der Hypertension und der Hypersensibilität etc. auftreten. Demzufolge ist die synergistisch wirksame Wirkstoffkombination der vorliegenden Erfindung besonders indiziert zur Behandlung von /-abhängigen Hyperaktivitäten, wie man sie bei der Hypertension antrifft, insbesondere in den Fällen der starken arteriellen Hypertension mit Niereninsuffizienz oder auch bei anderen Erkrankungen, wie der Hyperthyreose.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht und können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen etc. vorliegen. Sie können insbesondere 0,8 bis 3 mg Indapamid und 3 bis 12 mg THPT oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon sowie für die orale Verabreichungsform übliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthalten und können ein- oder zweimal täglich genommen werden.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Zur Herstellung einer 90 mg-Tablette verwendet man die folgenden Bestandteile:

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination aus Indapamid und 8-(3-tert-Butylamino-2-;iydroxypropoxy)thiachroman oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, wobei diese beiden Verbindungen in Form des Racemats oder der optischen Isomeren vorliegen können, sowie therapeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch I zur Verabreichung auf oralem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,25 mg Indapamid und 5 mg 8-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thiachromanhydrochlorid enthält