DE3322079A1 - Tetrahydropyridazinone derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents

Tetrahydropyridazinone derivatives, process for their preparation and their use

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Abstract

Tetrahydropyridazinones of the formula I <IMAGE> in which R denotes an optionally substituted phenyl, pyridyl or thienyl radical R<1> denotes hydrogen; alkyl; aralkyl which is optionally substituted in the aryl moiety; or acyl R<2> denotes hydrogen; alkyl which can optionally be substituted by basic groups; or optionally substituted phenyl and their acid addition compounds, if these can be prepared. The tetrahydropyridazinone derivatives of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts exhibit useful pharmacological actions.

Description

Tetrahydropvridazinonderivate. Verfahren zu ihrerTetrahydropvridazinone derivatives. Procedure to their

Herstellung und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydropyridazinone der Formel I worin R einen der Reste der Formeln R1 Wasserstoff; Alkyl; Aralkyl, das im Arylteil gegebenenfal.ls substituiert ist; oder Acyl der Formel 8 -Co-R8 R2 Wasserstoff; Alkyl, das gegebenenfalls durch basische Gruppen substituiert sein kann; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R3, R und R unabhängig voneinander Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Mono- alkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R und R zusätzlich auch Wasserstoff; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff; Chlor; Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substi tuiert durch einen gegebenfalls substituierten Phenoxyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, sowie ihre Säureadditionsverbindungen soweit diese herstellbar sind.Production and their use The present invention relates to tetrahydropyridazinones of the formula I. wherein R is one of the radicals of the formulas R1 is hydrogen; Alkyl; Aralkyl which is optionally substituted in the aryl part; or acyl of the formula 8 -Co-R8 R2 hydrogen; Alkyl, which can optionally be substituted by basic groups; or optionally substituted phenyl; R3, R and R independently of one another are halogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Mono-alkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; and R and R additionally also hydrogen; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine; Bromine or alkyl having 1 to 5 carbon atoms; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl, as well as their acid addition compounds insofar as they can be prepared.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate der Formel 1, worin die Substituenten R3, R4, R5 eines für R stehenden Phenylkerns die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihre physiologisch verträglichen Salze zeigen wertvolle pharmakologische Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen.The tetrahydropyridazinone derivatives of the formula 1 according to the invention, wherein the substituents R3, R4, R5 of a phenyl nucleus representing R are those given above Have meanings, and their physiologically acceptable salts show valuable pharmacological Effects. They are the previously known compounds with the same direction of action Surprisingly, considerably superior.

Ähnlich wertvolle pharmakologische Wirkung zeigen auch die z.T. bereits bekannten Verbindungen der Formel I, in denen R ein unsubstituierter Phenylkern ist, worin also auch noch R3 Wasserstoff bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Salze.Some of them already show a similarly valuable pharmacological effect known compounds of the formula I in which R is an unsubstituted phenyl nucleus is, in which also R3 is hydrogen, and their physiologically compatible Salts.

Die Substituenten R bis R eines für R stehenden Restes der Formel können in beliebigen Positionen des Phenylkerns stehen.The substituents R to R of a radical of the formula which represents R can be in any position of the phenyl nucleus.

Sind R und R5 Wasserstoff, so kann R3 die obengenannten Bedeutungen haben und in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns stehen. Bei Zweifachsubstitution ist nur R5 Wasserstoff, R3 und R haben unabhängig voneinander die obengenannten Bedeutungen und können in 2,3-; 3,2-; 2,4-; 4,2-; 2,5-; 5,2-; 2,6-; 3,4-; 4,3- oder 3,5-Stellung stehen. Vorzugsweise hat ein für R stehender, zweifachsubstituierter Phenylkern nur eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und nur eine Acyloxygruppe, d.h.If R and R5 are hydrogen, then R3 can have the meanings given above and are in the 2-, 3- or 4-position of the phenyl nucleus. With double substitution only R5 is hydrogen, R3 and R independently of one another have the above Meanings and can be in 2,3-; 3,2-; 2,4-; 4,2-; 2.5-; 5.2-; 2,6-; 3,4-; 4,3- or 3.5 position. Preferably one for R has a disubstituted one Phenyl nucleus only one optionally substituted amino group and only one acyloxy group, i.e.

nur R3 hat die oben definierten Bedeutungen -NH2 Mono-oder Dialkylamino oder Alkanoyl- oder Benzoyloxy.only R3 has the meanings defined above —NH2 mono- or dialkylamino or alkanoyl or benzoyloxy.

Ein evtl. vorhandener dritter Substituent (R5 # Wasserstoff) ist vorzugsweise Chlor, ein Alkylrest, insbesondere Methyl, oder ein Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.Any third substituent (R5 # hydrogen) that may be present is preferred Chlorine, an alkyl radical, especially methyl, or an alkoxy radical, especially methoxy.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Kombinationen 345 R /R /R : Alkyl/HiH; Fluor, Chlor oder Brom/HiH; Alkoxy/H/H; Alkyl/Alkyl/H; Alkyl/Alkoxy/H; Alkoxy/Alkoxy/H; Alkoxy/Alkoxy/Alkoxy; Monoalkylamino/H/H; Dialkylamino/H/H; Acetylamino/H/H.The following combinations 345 R / R / R are particularly preferred: Alkyl / HiH; Fluorine, chlorine or bromine / HiH; Alkoxy / H / H; Alkyl / alkyl / H; Alkyl / alkoxy / H; Alkoxy / alkoxy / H; Alkoxy / alkoxy / alkoxy; Monoalkylamino / H / H; Dialkylamino / H / H; Acetylamino / H / H.

Beispiele für derartige bevorzugte für R stehende Reste sind Methylphenyl, insbesondere 4-Methylphenyl, Methoxyphenyl, insbesondere 4-Methoxyphenyl, Chlorphenyl, insbesondere 4-Chlorphenyl, Dimethoxyphenyl, insbesondere 3,4-Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, insbesondere 3,4, 5-Trimethoxyphenyl, Dimethylaminophenyl, insbesondere 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl.Examples of such preferred radicals for R are methylphenyl, especially 4-methylphenyl, methoxyphenyl, especially 4-methoxyphenyl, chlorophenyl, especially 4-chlorophenyl, dimethoxyphenyl, especially 3,4-dimethoxyphenyl, trimethoxyphenyl, in particular 3,4,5-trimethoxyphenyl, dimethylaminophenyl, especially 4-dimethylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl.

Ein für R1 stehender Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und hat in der Regel 1 bis 5 C-Atome.An alkyl radical for R1 can be straight-chain or branched and usually has 1 to 5 carbon atoms.

Bevorzugte für R stehende Alkylreste sind geradkettig und haben 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 C-Atome.Preferred alkyl radicals for R are straight-chain and have 1 up to 5, in particular 1 or 2, carbon atoms.

Ein für R stehender Aralkylrest ist vorzugsweise ein Phenalkylrest, der in der Alkyl-Brücke 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 C-Atome aufweist. Der Phenylkern eines für R1 stehenden Phenalkylrestes ist unsubstituiert, er kann aber auch, vorzugsweise einen oder zwei, Substituenten tragen. Als Substituenten kommen hierbei in Betracht Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, die Aminogruppe Monoalkylamino mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, C-Atomen.An aralkyl radical for R is preferably a Phenalkyl radical, which has 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms in the alkyl bridge. The phenyl nucleus a phenalkyl radical standing for R1 is unsubstituted, but it can also, preferably one or two, carry substituents. Possible substituents here are Halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, alkyl with 1 to 5, preferably 1 or 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5, preferably 1 or 2, carbon atoms, the amino group Monoalkylamino with 1 to 5, preferably 1 or 2 carbon atoms, dialkylamino with a total of 2 to 6, preferably 2 to 4, carbon atoms.

Die Substituenten des Phenylkerns eines für R stehenden Phenylalkylrestes können in beliebigen Positionen stehen.The substituents of the phenyl nucleus of a phenylalkyl radical standing for R. can be in any position.

Ein einzelner Substituent kann in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns stehen.A single substituent can be in the 2-, 3- or 4-position of the phenyl nucleus stand.

Bei Zweifachsubstitution können die Substituenten in 2,3-; 3,2-; 2,4-; 4,2-; 2,5-; 5,2-; 2,6-; 3,4-; 4,3- oder 3,5-Stellung stehen. Vorzugsweise hat ein im Phenylkern zweifach substituierter phenalkylrest nur eine ggf. substituierte Aminogruppe. Ein evtl. vorhandener zweiter Substituent ist vorzugsweise Chlor, ein Alkylrest, insbesondere Methyl oder ein Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.In the case of two-fold substitution, the substituents in 2,3-; 3,2-; 2,4-; 4,2-; 2.5-; 5.2-; 2,6-; 3,4-; 4,3- or 3,5-position. Preferably has one in the phenyl nucleus doubly substituted phenalkyl radical only one optionally substituted Amino group. Any second substituent that may be present is preferably chlorine Alkyl radical, especially methyl or an alkoxy radical, especially methoxy.

Steht so für einen Alkanoylrest der Formel -C0R8 Steht R für einen Alkanoylrest der Formel -CO-R , so kann der Alkylrest R8 ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein. In der Regel hat dieser Alkylrest 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, C-Atome.So stands for an alkanoyl radical of the formula -C0R8 stands for one Alkanoyl radical of the formula -CO-R, the alkyl radical R8 can also be straight-chain or be branched. As a rule, this alkyl radical has 1 to 5, in particular 1 or 2, C atoms.

Steht R für einen Acylrest der Formel -CO-R8 und R für Pyridyl, so kann der Pyridylrest in 2-, 3- oder 4-Stellung gebunden sein.If R stands for an acyl radical of the formula -CO-R8 and R for pyridyl, then the pyridyl radical can be bonded in the 2-, 3- or 4-position.

Ein Phenoxyrest, der als Substituent an eine für R stehende Alkylgruppen gebunden ist kann unsubstituiert oder durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Mehtyl oder Alkoky mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Mehtoxy substituiert sein.A phenoxy radical which is attached as a substituent to a for R standing Alkyl groups can be unsubstituted or by halogen, preferably chlorine, Alkyl with 1 to 4 carbon atoms, preferably Mehtyl or Alkoky with 1 to 4 carbon atoms, preferably be substituted by methoxy.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R für Wasserstoff; Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, insbesondere Methyl; Alkanoyl mit 1 bis 3 C-Atomen, insbesondere Acetyl, Benzoyl oder Nicotinoyl steht.Particularly preferred compounds according to the invention are those in which R for hydrogen; Alkyl having 1 or 2 carbon atoms, in particular methyl; Alkanoyl with 1 to 3 carbon atoms, in particular acetyl, benzoyl or nicotinoyl.

Ein für R2 stehender Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und hat in der Regel 1 bis 5 C-Atome.An alkyl radical for R2 can be straight-chain or branched and usually has 1 to 5 carbon atoms.

Basische Gruppen, durch die eine für R2 stehende Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, entsprechen der Formel worin R9 oder R10 unabhängig voneinander Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten oder worin R und R gemeinsam für eine Polymethylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Gruppe unterbrochen sein kann, wobei R11 Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, oder Phenalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylbrücke, vorzugsweise Benzyl, bedeutet.Basic groups by which an alkyl group representing R2 can optionally be substituted correspond to the formula wherein R9 or R10 independently of one another are hydrogen; Alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or in which R and R together represent a polymethylene chain with 2 to 5 carbon atoms, which is optionally represented by an oxygen or sulfur atom or by a group may be interrupted, where R11 is hydrogen; Alkyl with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or phenalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl bridge, preferably benzyl, is.

Ein für R2 stehender Phenylrest kann unsubstituiert sein, oder er kann bis zu drei der folgenden Substituenten tragen: Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmerkapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; und Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen.A phenyl radical standing for R2 can be unsubstituted, or he can carry up to three of the following substituents: halogen; Alkyl with 1 to 5 Carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; and alkanoylamino having 1 to 4 carbon atoms.

Im übrigen gelten für Anzahl und Stellung dieser Substituenten dieselben Vorzugsregeln, die oben bezüglich der Substitution eines für R stehenden Phenylrestes angegeben wurden.Otherwise, the same applies to the number and position of these substituents Preference rules, the above with regard to the substitution of a phenyl radical for R. were specified.

Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Tetrahydroporidazinonderivate, in denen mehrere der obengenannten bevorzugten Merkmale vereinigt sind.Those tetrahydroporidazinone derivatives according to the invention are particularly preferred, in which several of the above-mentioned preferred features are combined.

Besonders bevorzugt sind auch erfindungsgemäße Tetrahydropyridazinone, in denen R Wasserstoff ist und ferner solche, in denen R2 Wasserstoff ist, da diese beiden Gruppen erfindungsgemäßer Verbindungen insbesondere auch als Zwischenprodukte zur weiteren Umsetzung mit Alkylierungsmitteln bzw. Acylierungsmitteln zu erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R und/oder R2 von Wasserstoff verschiedene Bedeutungen halben, einzusetzen sind.Tetrahydropyridazinones according to the invention are also particularly preferred, in which R is hydrogen and also those in which R2 is hydrogen, since these both groups of compounds according to the invention, in particular also as intermediates for further reaction with alkylating agents or acylating agents according to the invention Compounds in which R and / or R2 have different meanings from hydrogen, are to be used.

Zur Salzbildung sind prinzipiell alle anorganischen und organischen Säuren geeignet, deren Stärke ausreicht, die erfindungsgemäßen Verbindungen zu protonieren. Die Auswahl kann somit in an sich bekannter Weise erfolgen.In principle, all inorganic and organic substances are used for salt formation Suitable acids whose strength is sufficient to protonate the compounds according to the invention. The selection can thus be made in a manner known per se.

Beispiele für geeignete Säuren sind HCl, HBr, H2SO4, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure.Examples of suitable acids are HCl, HBr, H2SO4, phosphoric acid, Formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, fumaric acid, tartaric acid, Benzoic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid.

Bevorzugte Salze erfindungsgemäßer Verbindungen sind solche, an denen pharmakologisch akzeptable Säuren beteiligt sind.Preferred salts of compounds according to the invention are those on which pharmacologically acceptable acids are involved.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf.The tetrahydropyridazinone derivatives according to the invention and their salts have valuable pharmacological effects.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazi- nonderivate erfolgt durch Umsetzung von Acyl- -butyrolactonen der Formel II mit Hydrazin oder Hydrazinderivaten der Formel III nach dem Schema worin R und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, und, sofern erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, anschließende Verätherung bzw. Veresterung der 5-ständigen Hydroxymethylgruppe mit einem Verätherungs- bzw. Veresterungsmittel der Formel IV R1 - X (IV worin R1 die obengenannte Bedeutung hat und X ein als Anion abspaltbarer Rest ist.The tetrahydropyridazine derivatives according to the invention are prepared by reacting acyl butyrolactones of the formula II with hydrazine or hydrazine derivatives of the formula III according to the scheme in which R and R2 have the meanings given above, and, if compounds according to the invention are to be prepared in which R1 is different from hydrogen, subsequent etherification or esterification of the 5-position hydroxymethyl group with an etherification or esterification agent of the formula IV R1 - X ( IV in which R1 has the abovementioned meaning and X is a radical which can be split off as an anion.

Die Herstellung der oben angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia kann auch in zwei unabhängigen Schritten erfolgen, indem zunächst das-Butyrolactonderivat II mit Hydrazin (NH2-NH2) umgesetzt wird zu dem erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivat Ib das gewünschtenfalls in der 2-Stellung in an sich bekannter Weise alkyliert werden kann. Dieses Verfahren ist dann von Vorteil, wenn entsprechend substituierte Hydrazine der Formel III schwerer zugänglich sind.The above-mentioned compounds of the formula Ia according to the invention can also be prepared in two independent steps by first reacting the butyrolactone derivative II with hydrazine (NH2-NH2) to give the tetrahydropyridazinone derivative Ib according to the invention which, if desired, can be alkylated in the 2-position in a manner known per se. This process is advantageous when correspondingly substituted hydrazines of the formula III are more difficult to obtain.

Der erste Reaktionsschritt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate, die Umsetzung der Acyl-t-butyrolactone der Formel II mit Hydrazinen der Formel III, beinhaltet die Umsetzung einer -Ketocarbonsäure bzw. eines t-Ketocarbonsäurederivats mit Hydrazin unter Cyclisierung zu dem korrespondierenden Tetrahydropyridazinonderivät. Diese Reaktion sowie die Reaktionsbedingungen sind als solche seit langem bekannt.The first reaction step in the preparation of the invention Tetrahydropyridazinonderivate, the implementation of the acyl-t-butyrolactone of the formula II with hydrazines of the formula III involves the reaction of a ketocarboxylic acid or of a t-ketocarboxylic acid derivative with hydrazine with cyclization to the corresponding Tetrahydropyridazinone derivative. This reaction as well as the reaction conditions are known as such for a long time.

So ist bereits von E. Fischer in " Liebigs Annalen der Chemie", Band 236, S. 147 im Jahre 1886 über die Umsetzung von Lävulinsäure (g-Ketovaleriansäure) mit Phenylhydrazin zu 2-Phenyl-5-methyl-tetrahydropyridazinon-(3) berichtet worden. Weitere Angaben über diese Reaktion finden sich in Liebigs Annalen der Chemie, Bd 724, Seite 217 - 220 (1969).So is already from E. Fischer in "Liebigs Annalen der Chemie", volume 236, p. 147 in 1886 on the implementation of levulinic acid (g-ketovaleric acid) with phenylhydrazine to give 2-phenyl-5-methyl-tetrahydropyridazinone- (3). Further information on this reaction can be found in Liebigs Annalen der Chemie, Vol 724, pp. 217-220 (1969).

Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in flüssiger Phase durchgeführt, wozu in der Regel die Anwesenheit eines inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel erforderlich ist.The reaction is expediently carried out in the liquid phase, this usually includes the presence of an inert solvent or diluent is required.

Als Lösungsmittel eignet sich in vielen Fällen Wasser, insbesondere aber werden organische Lösungsmittel verwendet aus der Reihe der Alkanole; Alkandiole; Diglycol oder Triglycol sowie deren Äther und Halbäther; Dialkyläther; cyclische Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; stark polare aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF, DMSO oder Pyridin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische oder aromatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichlorethylen, Monochlor-benzol, Dìchlorbenzól.In many cases, water, in particular, is suitable as a solvent but organic solvents from the series of alkanols are used; Alkanediols; Diglycol or triglycol and their ethers and half ethers; Dialkyl ethers; cyclic Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; strongly polar aprotic solvents, such as DMF, DMSO or pyridine; aromatic hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene; aliphatic or aromatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, trichlorethylene, monochlorobenzene, dìchlorbenzól.

Die Reaktion kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei niedrig siedenden Lösungsmitteln kann auch zur Beschleunigung der Cyclisierung im geschlossenen System urlter r)ruc-k bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels gearbeitet werden. In der Regel wird die Reaktion nicht oberhalb 2000C durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50 und 100°C.The reaction can in principle take place at temperatures between room temperature and the boiling point of the particular solvent used. at low-boiling solvents can also accelerate the cyclization in the closed system urlter r) ruc-k at a Temperature above the boiling point of the solvent to be worked. Usually the response will not performed above 2000C. It is preferred to work at one reaction temperature between 50 and 100 ° C.

Die im ersten Reaktionsschritt erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia weisen in der 5-Stellung des Tetahydropyridazinon-Systems eine Hydroxymethylgruppe auf, die in einem zweiten Reaktionsschritt gewünschtenfalls veräthert oder verestert werden kann.The compounds according to the invention obtained in the first reaction step of the formula Ia have a hydroxymethyl group in the 5-position of the tetahydropyridazinone system which, if desired, is etherified or esterified in a second reaction step can be.

Verätherungen oder Veresterungen von OH-Gruppen, die an aliphatische Reste gebunden sind, sind in unübersehbarer Anzahl bereits beschrieben worden, und die Bedingungen dieser Reaktion sind somit bestens bekannt. Ein guter Überblick über die hierzu zweckmäßigen Reaktionsbedingungen und Reagenzien findet sich beispielsweise in Houben Weyl Bd 6/3, Seite 22ff und Houben Weyl Bd 8, Seite 516ff; Synthesis (1982) S. 833; J. Med. chem.Etherifications or esterifications of OH groups attached to aliphatic Remnants are bound, have already been described in great numbers, and the conditions of this reaction are thus well known. A good overview The appropriate reaction conditions and reagents for this purpose can be found, for example in Houben Weyl Vol 6/3, page 22ff and Houben Weyl Vol 8, page 516ff; Synthesis (1982) P. 833; J. Med. Chem.

Bd. 25, Seite 620 (1982).Vol. 25, p. 620 (1982).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann eine gegebenenfallsgcwünschte Verätherung der 5-ständigen Hydroxymethylgruppe durch Erwärmen der Verbindung der Formel Ia mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV durchgeführt werden. In dem Alkylierungsmittel der Formel R 1X bedeutet X einen als Anion abspaltbaren Rest. Solche Reste sind in grter Zahl ebenfalls aus der Literatur bekannt.In the context of the present invention, any desired Etherification of the 5-position hydroxymethyl group by heating the compound of Formula Ia can be carried out with an alkylating agent of the formula IV. By doing Alkylating agents of the formula R 1X, X denotes a radical which can be split off as an anion. Such residues are also known in large numbers from the literature.

Beispiele hierfür sind Halogenatome, eine Alkylsulfatogruppe oder beispielsweise Arylsulfonyloxy. Je nach Art des Restes X ist es zweckmäßig, den Fortschritt der Re aktion durch Zugabe eines geeigneten Katalysators1 bzw.Examples are halogen atoms, an alkyl sulfato group or for example arylsulfonyloxy. Depending on the nature of the radical X, it is appropriate to use the Progress of the reaction by adding a suitable catalyst1 or

einer Base zu begünstigen.to favor a base.

Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, vorzugsweise aber anorganische Basen wie Alkalihydroxyde oder Salze von Alkalimetallen mit schwachen anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere zum Beispiel die Karbonate der Alkalimetalle. Auch die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem organischen Lösungsmittel oder aber in einem Überschuß des Alkylierungsmittels. Lösungsmittel, die für die Alkylierung in Betracht kommen, sind beispielsweise Äther, insbesondere acyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol.Suitable bases are, for example, tertiary amines, but preferably inorganic bases such as alkali hydroxides or salts of alkali metals with weak inorganic or organic acids, especially for example the Alkali metal carbonates. The alkylation reaction is also expedient carried out in a solvent, preferably an organic solvent or in an excess of the alkylating agent. Solvents for the Examples of alkylation are ethers, especially acyclic ones Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, aromatic hydrocarbons such as Example benzene, toluene or xylene.

Eine evtl. gewünschte Veresterung der 5-ständigen Hydroxy-methylgruppe läßt sich ebenfalls in an sich bekannter Weise durchführen. Als Veresterungsmittel der Formel R1X können mit besonderem Vorteil die Carbonsäure-imidazolide eingesetzt werden.Any desired esterification of the 5-position hydroxymethyl group can also be carried out in a manner known per se. As an esterifying agent of the formula R1X, the carboxylic acid imidazolides can be used with particular advantage will.

Andere geeignete Veresterungsmittel sind solche, in denen X beispielsweise für den Alkanoyloxyrest steht. In diesem Fall werden Karbonsäureanhydride eingesetzt. Die Veresterungsreaktion kann im Prinzip ohne jedes Lösungsmittel durchgeführt werden, es ist jedoch insbesondere bei der Verwendung reaktiver Veresterungsmittel zweckmäßig, zur Moderierung der Reaktion in einem Lösungs-oder Verdünnungsmittel zu arbeiten. Geeignet sind alle organischen Lösungsmittel, die mit den Acylierungsmitteln nicht in Reaktion treten können. Vorwiegend verwendet man aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol als Lösungs-, Verdünnungs- oder Dispergiermittel, wobei insbesondere, wenn nicht die Salzes erfindungsgemäßer Tetrahydropyridazinone, sondern die freien Basen hergestellt werden sollen, es zwe.ckmäßig ist, die Acylierung ebenfalls in Gegenwart eines basischen Säurefängers, wie beispielsweise einer tertiären organischen Aminbase, vorzunehmen. Acylierungen der genannten Art können auch in Gegenwart von Pyridin- oder Pyridinabkömmlingen als Lösungsmittel durchgeführt werden. In diesem Fall wirkt das Lösungsmittel selbst als Säurefänger. Auch die Acylierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia können bei Temperaturen zwischen der normallen Zimmertemperatur und Temperaturen bis 150°C ausgeführt werden.Other suitable esterifying agents are those in which X, for example stands for the alkanoyloxy radical. In this case, carboxylic acid anhydrides are used. The esterification reaction can in principle be carried out without any solvent, however, it is particularly useful when using reactive esterifying agents to work in a solvent or diluent to moderate the reaction. All organic solvents that do not interact with the acylating agents are suitable can react. Mainly aromatic hydrocarbons are used, such as benzene, toluene, xylene as solvents, diluents or dispersants, where especially if not the salt of the tetrahydropyridazinone according to the invention, but the free bases are to be prepared, it is expedient to acylation Likewise in the presence of a basic acid scavenger, such as a tertiary organic Amine base. Acylations of the type mentioned can also be carried out in the presence of Pyridine or pyridine derivatives can be carried out as solvents. In this In this case, the solvent itself acts as an acid scavenger. The acylation of the invention Compounds of the formula Ia can be used at temperatures between normal room temperature and temperatures up to 150 ° C are carried out.

Höhere Temperaturen bringen in der Regel keine Vorteile mehr. Besonders zweckmäßig ist die Durchführung der Acylierung im Bereich unterhalb des Siedepunkts des eingesetzten Lösungs- oder Dispergiermittels, insbesondere bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 600C.As a rule, higher temperatures are no longer beneficial. Particularly It is advantageous to carry out the acylation in the range below the boiling point of the solvent or dispersant used, especially at temperatures between room temperature and 600C.

Nach dem oben angegebenen Reaktionsschema wird der Rest R in die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch eingeführt, daß zur Umsetzung mit dem Ketocarbonsäurederivat ein durch R substituiertes Hydrazin eingesetzt wird. Wie bereits oben gesagt ist es jedoch auch möglich, den Rest R in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel Ib nachträglich einzuführen. Die Einführung eines Restes R2 in der 2-Stellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel Ib stellt eine Alkylierung bzw. Arylierung unter Einsatz eines Alkylierun(;s- bzw. Arylierungsmittels der der Formel V R2 X (V) dar.According to the reaction scheme given above, the radical R is in the inventive Compounds introduced in that to react with the ketocarboxylic acid derivative a hydrazine substituted by R is used. As already said above however, it is also possible to convert the radical R into a compound of the formula according to the invention Ib later to be introduced. The introduction of a radical R2 in the 2-position is more according to the invention Compounds of the formula Ib employ an alkylation or arylation an alkylating agent or arylation agent of the formula V R2 X (V).

N-Alkylierungen an heterocylischen Verbindungen sind ebenfalls seit langem Stand der Technik und in zahlreichen Publikationen, wie beispielsweise "Heterocyclic Compounds" Vol. 28, Seite 37ff. (1973), eingehend beschrieben worden. Auch in dem Alkylierungsagenz R2X bedeutet X einen als Anion abspaltbaren Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Alkylsulfatogruppe oder Aryl-sulfonyloxy. Es ist zweckmäßig, den Fortschritt der Reaktion durch Zugabe eines geeigneten Katalysators, bzw.N-alkylations on heterocyclic compounds are also since long state of the art and in numerous publications, such as "Heterocyclic Compounds "Vol. 28, page 37ff. (1973), has been described in detail. Also in the Alkylating agent R2X, X denotes a radical which can be split off as an anion, preferably a halogen atom, an alkyl sulfato group or Aryl sulfonyloxy. It is advisable to monitor the progress of the reaction by adding a suitable catalyst, respectively.

einer den als Anion abgespaltenen Rest X abfangenden Base zu begünstigen. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, vorzugsweise aber anorganische Basen,wie Alkalihydroxyde oder Salze von Alkalimetallen mit schwachen anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere zum Beispiele die Karbonate der Alkalimetalle. Auch diese Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel. Lösungsmittel, die für die Alkylierung in Betracht kommen, sind beispielsweise Äther, insbesondere cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol.to favor a base which intercepts the radical X which is split off as the anion. Suitable bases are, for example, tertiary amines, but preferably inorganic ones Bases, such as alkali hydroxides or salts of alkali metals with weak inorganic ones or organic acids, in particular, for example, the carbonates of the alkali metals. This alkylation reaction is also expediently carried out in a solvent, e.g. in water or in an organic solvent. Solvents for the Examples of alkylation are ethers, especially cyclic ones Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, aromatic hydrocarbons such as Example benzene, toluene or xylene.

Acyl-g-butyrolactone der Formel II, worin R einen der Reste der Formeln R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Jod, o-Brom oder m-Brom; Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, o-oder m-Methyl; -OH; Alkoxy mit 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Diaalkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R4 und R5 zusätzlich auch Wasserstoff; einer der Reste R37 R oder R5 Methoxy, die beiden anderen Wasserstoff; zwei der Reste R3, R4 oder R5 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-Dimethoxy und das dritte Wasserstoff, oder alle drei der Reste R3 R4 und R5 Methoxy; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff; Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, sind bisher nicht beschrieben worden und somit als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßenTetrahydropyridazinone der Formel I ebenfalls Gegenstand der Erfindung.Acyl-g-butyrolactones of the formula II, in which R is one of the radicals of the formulas R3, R4 and R5 independently of one another fluorine, chlorine, iodine, o-bromine or m-bromine; Alkyl having 2 to 5 carbon atoms, o- or m-methyl; -OH; Alkoxy with 2 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Diaalkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; and R4 and R5 additionally also hydrogen; one of the radicals R37 R or R5 is methoxy, the other two are hydrogen; two of the radicals R3, R4 or R5 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-dimethoxy and the third hydrogen, or all three of the radicals R3, R4 and R5 are methoxy; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine, bromine or alkyl with 1 to 5 carbon atoms; R8 alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl have not yet been described and thus, as intermediates for the preparation of the tetrahydropyridazinones of the formula I according to the invention, likewise an object of the invention.

Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung erfindungsgemäßer Tetrahydropyridazinonderivate eingesetzten Acyl--butyrolactone der Formel II lassen sich aus in 4-Stellung substituierten 4-Ketobuttersäuren der Formel VI durch Umsetzung mit Formaldehyd herstellen. The acylbutyrolactones of the formula II used as starting materials for the preparation of tetrahydropyridazinone derivatives according to the invention can be prepared from 4-ketobutyric acids of the formula VI substituted in the 4-position by reaction with formaldehyde.

Die Bedeutung von R sind in den Formeln II und VI gleich.The meanings of R are the same in formulas II and VI.

Oxymethylierungen von CH-Acidverbindungen durch Umsetzung mit Formaldehyd sind ebenfalls bereits Stand der Technik (vgl. hierzu J. Org. Chem. 24, S. 586-89 (1959) Synthesis (1980) S. 825-828.Oxymethylation of CH acid compounds by reaction with formaldehyde are also already state of the art (cf. J. Org. Chem. 24, pp. 586-89 (1959) Synthesis (1980) pp. 825-828.

Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und unter Verwendung von wässrigem Formaldehyd, Paraformaldehyd, oder eines in einem organischen Lösungsmittel gelösten Formaldehyd durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, wie z.B. Ammonacetat- oder Piperidinacetat. Beim Arbeiten in wässrigem Medium werden als basische Katalysatoren zweckmäßigerweise Hydroxyde oder basiosch reagierende Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen eingesetzt. Die Hydroxymethylierung verläuft in der Regel bereits bei Zimmertemperatur mit beachtlicher Geschwindigkeit. Die Reaktion kann daher bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, ausgeführt werden. Nach erfolgten Hydroxymethylierung wird das Reaktionsgemisch angesäuert und einige Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 600C vorzugsweise bei Zimmertemperatur, nachgerührt. Hierbei tritt Ringschluß der gebildeten Hydroxymethyl-g-Ketobuttersäure zu dem Butyrolactonderivat der Formel II ein.The reaction can be carried out with or without a solvent and using from aqueous formaldehyde, paraformaldehyde, or one in an organic solvent dissolved formaldehyde. The implementation usually takes place in Presence of a weakly basic catalyst such as ammonium acetate or piperidine acetate. When working in an aqueous medium, basic catalysts are expediently Hydroxides or basic salts of alkali or alkaline earth metals are used. The hydroxymethylation usually proceeds considerably even at room temperature Speed. The reaction can therefore take place at temperatures between 20 and 1000C, are executed. After the hydroxymethylation has taken place, the reaction mixture becomes acidified and preferably for a few hours at temperatures between 20 and 60 ° C at room temperature, stirred. This causes ring closure of the hydroxymethyl-g-ketobutyric acid formed to the butyrolactone derivative of the formula II.

Prinzipiell ist es auch möglich, nach dem Ansäueren die Hydroxymethyl--ketobuttersäure in freier, nichtringge- schlosserer Form zu isolieren und mit Hydrazin oder einem R2 Hydrazinderivat R -NH-NH2 zu den erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivaten umzusetzen. (Vgl. E. Fischer, Liebigs Annalen der Chemie).In principle, it is also possible to use hydroxymethyl ketobutyric acid after acidification in free, non-ring schlosserer form and isolate with hydrazine or an R2 hydrazine derivative R -NH-NH2 to the tetrahydropyridazinone derivatives according to the invention to implement. (See E. Fischer, Liebigs Annalen der Chemie).

t-Ketobuttersäurederivate der Formel VI, die zur Herstellung der Acyl-g-butyrolactone der Formel II verwendet werden, können auf verschiedenen bekannten Wegen erhalten werden. Unabhängig von der Natur des Restes R führt die Addition von Aldehyden der Formel R-CHO an Acrylsäure oder Acrylsäurederivate, insbesondere Acrylsäureester in guten Ausbeuten zu den gewünschten g-Keto-buttersäuren, bzw. -buttersäurederivaten. Diese Additionsreaktion ist 1976 von H. Stetter in Angewandte Chemie, Heft 21, Seite 695ff. beschrieben worden. Die Reaktion wird durch die gleichen Katalysatoren katalysiert, die für die bekannte Benzoin-Kondensation geeignet sind. Insbesondere kommen hierfür Cyanid-Ionen und quartäre Thiazoliumsalze in Betracht. Als Lösungsmittel für die Durchführung dieser Additionsreaktionen eignen sich polare Lösungsmittel, wobei sich niedere Alkanole wie Methanol oder Ethanol und Dimethylformamid besonders bewährt haben. Bereits bei Zimmertemperatur erreicht die Additionsreaktion eine beachtliche Geschwindigkeit, die durch Erwärmen noch gesteigert werden kann. Zweckmäßigerweise arbeitet man zwischen Raumtemperatur und 60°C vorzugsweise zwischen 30 und 50 C. Beispiele für Aldehyde, die in der angegebenen Weise mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten, insbesondere Acrylsäureestern, umgesetzt werden können, sind Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzaldehyd;2,4- oder 3,4 Dichlorbenzaldehyd;4-Brombenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methyl- oder Ethylbenzaldehyd; 4-Isopropyl-benzaldehyd,2-,3-oder 4-Hydroxybenzaldehyd,2,4 -Dihydroxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder Ethoxybenzaldehyd, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd, p-Acetoxybenzaldehyd, p-Benzyloxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmerkaptobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Amino-, Monomethylamino- oder Dimethylamino-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 3-Methly-, 3-Ethyl- oder 3-Butylpyridin-2-aldehyd, 4-, 5 oder 6-Methylpyridin-2-aldehyd, 4-Chlorpyridin-2-aldehyd, 5-Nitropyridin-2-aldehyd, 4-Chlor-6-methylpyridin-2-aldehyd, 4,6-Dichlorpyridin-2-aldehyd, 4,6-Dimethylpyridin-2-aldehyd, 6-Methyl-4-nitropyridin-2-aldehyd, 5 Brom- oder 5-Chlor-pyridin-3-aldehyd, 2- oder 6-Methylpyridin-3-aldehyd, 5, 6-Dichlorpyridin-3-aldehyd, 2-Methylpyridin-4-aldehyd, 3-Ethylpyridin-4-aldehyd, 2-Methyl-5-ethylpyridin-4-aldehyd, 2,6-Dichlorpyridin-4-aldehyd, 2, 6-Dimethylpyridin-4-aldehyd, 3-Nitropyridin-4-aldehyd, 5-Chlor oder 5 -Brom-thiophen-2-aldehyd, 3 oder' 4-Bromthiophen-2-aldehyd, 4,5-Dichlor- oder 4,5-Dibromthiophen-2-aldehyd, 4-oder 5-Nitrothiophen-2-aldehyd, 3-Brom-4-Nitrothiophen-2-aldehyd, 5-Methyl-7 ethyl-, butyl-oder isobutylthiophen-2-aldehyd, 3-Methyl-5-Nitrothiophen-2-aldehyd, 2-Chlor, 2-Brom oder 2-Nitrothiophen-3-aldehyd, 2,5-Dichlorthiophen-3-aldehyd, 2,5-Dimethyl oder 2,5-Diethylthiophen-3-aldehyd, 2-Butyl-5-methylthiophen-3-aldehyd, 5-tert. Butyl-2-methylthiophen-3-aldehyd.t-Ketobutyric acid derivatives of the formula VI, which are used for the preparation of the acyl-g-butyrolactones of Formula II used can be obtained in various known ways will. Regardless of the nature of the radical R, the addition of aldehydes leads to the Formula R-CHO on acrylic acid or acrylic acid derivatives, especially acrylic acid esters in good yields to the desired g-keto-butyric acids or -butyric acid derivatives. This addition reaction is 1976 by H. Stetter in Angewandte Chemie, issue 21, page 695ff. has been described. The reaction is catalyzed by the same catalysts which are suitable for the known benzoin condensation. In particular, come for this Cyanide ions and quaternary thiazolium salts are considered. As a solvent for the Polar solvents are suitable for carrying out these addition reactions, with Lower alkanols such as methanol or ethanol and dimethylformamide have proven particularly useful to have. The addition reaction reaches a considerable level even at room temperature Speed that can be increased by heating. Appropriately work between room temperature and 60 ° C, preferably between 30 and 50 C. Examples of aldehydes, which in the specified manner with acrylic acid or acrylic acid derivatives, in particular acrylic acid esters, are benzaldehyde, 2-, 3- or 4-chlorobenzaldehyde; 2,4- or 3,4 dichlorobenzaldehyde; 4-bromobenzaldehyde, 2-, 3- or 4-methyl- or ethylbenzaldehyde; 4-isopropylbenzaldehyde, 2-, 3- or 4-hydroxybenzaldehyde, 2,4 -Dihydroxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-methoxy- or ethoxybenzaldehyde, 2,4-, 3,4- or 3,5-dimethoxybenzaldehyde, 3,4, 5-trimethoxybenzaldehyde, p-acetoxybenzaldehyde, p-benzyloxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-methylmercaptobenzaldehyde, 2-, 3- or 4-amino-, monomethylamino- or dimethylaminobenzaldehyde, 2-, 3- or 4-nitrobenzaldehyde, 3-methyl-, 3-ethyl- or 3-butylpyridine-2-aldehyde, 4-, 5 or 6-methylpyridine-2-aldehyde, 4-chloropyridine-2-aldehyde, 5-nitropyridine-2-aldehyde, 4-chloro-6-methylpyridine-2-aldehyde, 4,6-dichloropyridine-2-aldehyde, 4,6-dimethylpyridine-2-aldehyde, 6-methyl-4-nitropyridine-2-aldehyde, 5 bromo- or 5-chloro-pyridine-3-aldehyde, 2- or 6-methylpyridine-3-aldehyde, 5, 6-dichloropyridine-3-aldehyde, 2-methylpyridine-4-aldehyde, 3-ethylpyridine-4-aldehyde, 2-methyl-5-ethylpyridine-4-aldehyde, 2,6-dichloropyridine-4-aldehyde, 2,6-dimethylpyridine-4-aldehyde, 3-nitropyridine-4-aldehyde, 5-chlorine or 5-bromo-thiophene-2-aldehyde, 3 or '4-bromothiophene-2-aldehyde, 4,5-dichloro- or 4,5-dibromothiophene-2-aldehyde, 4- or 5-nitrothiophene-2-aldehyde, 3-bromo-4-nitrothiophene-2-aldehyde, 5-methyl-7 ethyl, butyl- or isobutylthiophene-2-aldehyde, 3-methyl-5-nitrothiophene-2-aldehyde, 2-chlorine, 2-bromo or 2-nitrothiophene-3-aldehyde, 2,5-dichlorothiophene-3-aldehyde, 2,5-dimethyl or 2,5-diethylthiophene-3-aldehyde, 2-butyl-5-methylthiophene-3-aldehyde, 5-tert. Butyl-2-methylthiophene-3-aldehyde.

Ist R ein substituierter Phenyl- oder Thiophenrest, so können die-Ketobuttersäurederivate der Formel VI auch dadurch erhalten werden, daß man entsprechend substituierte Benzol- oder Thiophenderivate unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit Bernsteinsäureanhydrid oder Bernsteinsäure-ester-chlorid acyliert. Friedel-Crafts-Reaktionen mit Bernsteinsäureanhydrid sind ebenfalls seit langem Stand der Technik und in zahl reichenden Publikationen, beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 70, S. 3197 (1948); Liebigs Annalen d. Chemie, 462, S. 148 (1928)); US Patent No. 2,447,998 detailliert dargestellt worden.If R is a substituted phenyl or thiophene radical, then the ketobutyric acid derivatives can of the formula VI can also be obtained by appropriately substituted benzene or thiophene derivatives under Friedel-Crafts conditions with succinic anhydride or succinic acid ester chloride acylated. Friedel-Crafts reactions with succinic anhydride have also long been state of the art and in numerous publications, for example in J. Am. Chem. Soc. 70, p. 3197 (1948); Liebig's annals d. Chemistry, 462, p. 148 (1928)); US Patent No. 2,447,998 has been detailed.

Bei Acylierung nach Friedel-Crafts werden die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff, oder auch in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels miteinander umgesetzt.With acylation according to Friedel-Crafts, the reactants are in one inert solvent, preferably an inert aromatic hydrocarbon, or in carbon disulfide in the presence of a Friedel-Crafts catalyst at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent with one another implemented.

Verwendet man Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel, so muß für ausreichende Kühlung Sorge getragen werden, damit das Lösungsmittel nicht verdampft. Beim Einsatz von Nitrobenzol, einem sehr gut geeigneten Lösungsmittel für die Durchführung von Friedel-Crafts-Reaktionen, sollte bekanntlich nicht oberhalb 50°C gearbeitet werden, da es sonst zu heftigen Reaktionen kommen kann. Sollen t-Ketobuttersäuren der Formel VI hergestellt werden, in denen R beispielsweise Chlorphenyl, Alkylphenyl oder Dialkylphenyl ist, so kann man in einfacher Weise Bernsteinsäureanhydrid mit einem Friedel-Crafts-Katalysator in dem entsprechend substituierten Benzolderivat, welches in größerem Überschuß eingesetzt wird, und damit gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt, umsetzen. Als Friedel-Crafts-Katalysator werden bekanntlich in der Regel Lewiswis-säuren, wie All3, SbCl5, BF3, 2nCl2 oder Protonen-säuren, wie z.B. HF, H2S04, H3P04 beziehungsweise P205 eingesetzt. Vorzugsweise arbeitet man mit Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts-Katalysator.If carbon disulfide is used as a solvent, it must be sufficient for it Cooling Care must be taken so that the solvent does not evaporate. When using of nitrobenzene, a very suitable solvent for carrying out Friedel-Crafts reactions, as is well known, should not be carried out above 50 ° C, otherwise violent reactions can occur. Shall t-ketobutyric acids of the formula VI are prepared in which R is, for example, chlorophenyl, alkylphenyl or dialkylphenyl is, you can easily succinic anhydride with a Friedel-Crafts catalyst in the correspondingly substituted benzene derivative, which is in greater excess is used, and thus acts as a solvent at the same time, implement. As a Friedel Crafts catalyst are generally known to be Lewis acids, such as All3, SbCl5, BF3, 2nCl2 or Protonic acids such as HF, H2S04, H3P04 or P205 are used. Preferably one works with aluminum chloride as Friedel-Crafts catalyst.

Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinone erfolgt in bekannter Weise durch einfaches Vereinigen der erfindungsgemäßen Verbindung mit der gewünschten Säure. Zweckmäßigerweise wird zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I letztere in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt. So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Piperazinone der Formel I dadurch erhalten werden7 daß die Verbindungen in Alkohol gelöst werden, und die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt wird.The preparation of the acid addition salts of the tetrahydropyridazinones according to the invention takes place in a known manner by simply combining the compound according to the invention with the desired acid. It is expedient for the production of acid addition salts of the compounds of the formula I, the latter dissolved in an organic solvent and mixed with a solution of the desired acid. For example, the Hydrochloride der Piperazinones of the formula I according to the invention thereby obtained7 that the compounds are dissolved in alcohol, and the alcoholic Solution mixed with an equivalent amount of a solution of hydrogen chloride in ether will.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate der Formel I, worin R ein gemäß obiger Definition substituierter Phenylrest oder ein unsubstituierter oder substituierter Pyridyl- oder Thienylrest ist sowie auch Tetrahydropyridazinone der Formel I, in denen R ein unsubstituierter Phenylrest ist, und ihre physiologisch verträglichen Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende und antianginöse Wirkungen.The tetrahydropyridazinone derivatives of the formula I according to the invention, wherein R is a substituted phenyl radical as defined above or an unsubstituted one or substituted pyridyl or thienyl radical and also tetrahydropyridazinones of the formula I, in which R is an unsubstituted phenyl radical, and their physiological Compatible salts show pronounced antithrombotic, platelet aggregation-inhibiting and antianginal effects.

Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z.B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S. 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Scgence 193, S. 1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung beim Kaninchen, hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund.They are the previously known compounds with the same direction of action Surprisingly, considerably superior and are therefore extremely suitable for treatment of diseases of the heart and the circulatory system. They show excellent Effectiveness in various tests, such as Born platelet aggregation, Nature 194, p. 927, (1961); Arachidonic Acid Lethality in Rabbits, Scgence 193, p. 1085, (1974); Prevention of arterial and venous thrombosis in rabbits, hemodynamic Profile after per os application on the awake dog.

Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkungsprofil aufweisen.The test in the above and a number of other tests shows that the compounds which can be prepared according to the invention are surprisingly low-toxicity a particularly favorable one, which is not available in this form in known preparations Have an impact profile.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate der Formel I worin R ein gemäß obiger Definition substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Pyridyl- oder Thienylrest ist sowie Tetrahydropyridazinon der Formel I, worin R unsubstituiertes Phenyl ist, können daher am Menschen für sich allein oder in Mischungen untereinander, vorzugsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen, verabreicht werden, und sind insoweit insgesamt Gegenstand der Erfindung.The tetrahydropyridazinone derivatives of the formula I according to the invention wherein R is a phenyl radical which is substituted according to the above definition or an optionally substituted pyridyl or thienyl radical and also tetrahydropyridazinone of the formula I, in which R is unsubstituted phenyl, can therefore be used in humans on their own or in Mixtures with one another, preferably in the form of pharmaceuticals Preparations, are administered, and are in this respect as a whole the subject of the invention.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens eines erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivats oder eines Säureadditionssalzes davon.The pharmaceutical preparations according to the invention contain as active ingredient an effective dose of at least one tetrahydropyridazinone derivative according to the invention or an acid addition salt thereof.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate liegt im allgemeinen zwischen 0,1 und 1000mg, vorzugsweise 1 und 100 mg pro Tag und wird in bekannter Weise an die Erfordernisse des Einzelfalls angepaßt.The dosage of the tetrahydropyridazinone derivatives according to the invention is generally between 0.1 and 1000 mg, preferably 1 and 100 mg per day and is adapted in a known manner to the requirements of the individual case.

Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des obigen Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen Rechung zu tragen.Depending on the type of application, one moves within the above dosage range, in order to take into account the different resorption conditions in a known manner.

So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung im unteren Teil, bei oraler Applikation eine Dosierung mehr im oberen Teil des angegebenen Dosierungsbereichs.So one chooses a dosage in the lower one for intravenous administration Part, with oral administration one dosage more in the upper part of the specified Dosage range.

Die tägliche Dosis wird normalerweise in mehreren, beispielsweise 2, Teildosen verabreicht, wobei die Einzeldosis in der Regel bei 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht liegt.The daily dose is usually in several, for example 2, divided doses are administered, the single dose usually being 0.01 to 10 mg per kg of body weight.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0,05 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg pro Einheit eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Tetrahydropyridazi-nonderivate oder deren pharmakologisch akzeptabler Salze neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- oder Zusatzstoffen.The pharmaceutical preparations usually contain 0.05 to 100 mg, preferably 1 to 50 mg per unit of one or more according to the invention Tetrahydropyridazi-non-derivatives or their pharmacologically acceptable salts in addition to common, pharmaceutically acceptable carriers or additives.

Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, pflanzliche Öle, Stärke, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Wachse, Vaseline etc. Als Zusatzstoffe können z.B. Netzmittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel etc. verwendet werden.Suitable carriers are e.g. water, vegetable oils, starch, Gelatine, milk sugar, magnesium stearate, waxes, petroleum jelly, etc. As additives For example, wetting agents, disintegrants, preservatives, etc. can be used.

Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z.B.The pharmaceutical preparations can be in the form of e.g.

Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitratr Glyceroltrinitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbutolol und oogenmetabolische Mittel, wie Pirilinol.Tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, Emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, dispersible Powders or aerosol mixtures are present. The pharmaceutical preparations can In addition to the compounds of the general formula I, there are also one or more others pharmaceutically active substances, such as blood circulation-enhancing agents, such as dihydroergocristine, nicergoline, buphenine, nicotinic acid and its esters, pyridylcarbinol, Bencyclan, cinnarizine, naftidrofuryl, raubasin and vincamine; positive inotropic compounds such as digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin and lanato glycosides; Coronary dilators, such as carbocromene, dipyridamole, nifedipine and perhexiline; antianginal connections such as isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, glycerol trinitrate, molsidomine and verapamil; ß-blockers such as propranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol and penbutolol and oogenmetabolic Remedies, such as pirilinol.

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Die Reaktionsbedingungen, die Reduktions-, Alkylierungs- und Acylierungsmittel können im Rahmen des Standes der Technik und der Patentansprüche und die eingesetzten Tetrahydropyridazinonderivate im Rahmen der Patentansprüche variiert werden.The following embodiments illustrate the invention Procedure. The reaction conditions, the reducing, alkylating and acylating agents can within the framework of the prior art and the claims and the used Tetrahydropyridazinonderivate can be varied within the scope of the claims.

BeisPiel 1 6-(3s4-DimethoxYphenyl)-5-hydroxymethyl-2v3v4v5-tetra hvdro-Pvridazin-3-on 15,0 g (0,06 mol) 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-carbonyl- -butyrolacton und 3,5 g (0,07 mol) Hydrazinhydrat werden in 200 ml Ethanol 10 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, gewaschen und getrocknet.EXAMPLE 1 6- (3s4-DimethoxYphenyl) -5-hydroxymethyl-2v3v4v5-tetra hvdro-Pvridazin-3-one 15.0 g (0.06 mol) 4- (3,4-dimethoxyphenyl) carbonyl-butyrolactone and 3.5 g (0.07 mol) hydrazine hydrate are refluxed in 200 ml of ethanol for 10 h. After cooling down the precipitated product is filtered off, washed and dried.

Ausbeute: 11,6 g, Schmelzpunkt: 203 - 2050C Elementaranalyse: (C13H16N204) ber. (): C 59,1 H 6,1 N 10,6 0 24,2 gef. (%): C 59,0 H 6,1 N 10,5 0 24,3 Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-carbonyl--butyrolacton kann wie folgt hergestellt werden: 23,8 g (0,1 mol) 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-buttersäure werden in 220 ml 2obiger Natronlauge gelöst, dann werden 8,5 g 39%ige Formaldehydlösung zugesetzt und 3h bei 500C gerührt. Nach Ansäuern mit Salzsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das halbfeste Produkt abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt.Yield: 11.6 g, melting point: 203-2050C elemental analysis: (C13H16N204) calc. (): C 59.1 H 6.1 N 10.6 0 24.2 found. (%): C 59.0 H 6.1 N 10.5 0 24.3 The above 4- (3,4-dimethoxyphenyl) carbonyl butyrolactone used as starting material can be prepared as follows: 23.8 g (0.1 mol) 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 220 ml of the above sodium hydroxide solution, then 8.5 g of 39% formaldehyde solution are added added and stirred at 50 ° C. for 3 h. After acidification with hydrochloric acid is overnight at Stirred at room temperature, the semi-solid product sucked off, taken up in ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate, dried and concentrated.

Ausbeute: 5,6 g Schmelzpunkt: 114 - 116°C Elementaranalyse: ber. (%): C 62,4 H 5,6 0 32,0 gef. (E): C 63,2 H 5,7 0 30,9 Die erforderliche 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-buttersäure wurde wie folgt erhalten: 240 g Aluminiumchorid, wasserfrei werden in 800 ml Nitrobenzol gelöst und unter Rühren und Kühlen 88 g (0,88 mol) Bernsteinsäureanhydrid und 128 g (0,93 mol) Veratrol zugesetzt. Nach 24 h Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird auf ein Gemisch aus Eis, Wasser, und konz.Yield: 5.6 g Melting point: 114 - 116 ° C Elemental analysis: calc. (%): C 62.4 H 5.6 0 32.0 found. (E): C 63.2 H 5.7 0 30.9 The required 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-oxo-butyric acid was obtained as follows: 240 g of aluminum chloride, become anhydrous in 800 ml of nitrobenzene dissolved and with stirring and cooling 88 g (0.88 mol) succinic anhydride and 128 g (0.93 mol) of veratrole were added. After a reaction time of 24 hours at room temperature is on a mixture of ice, water, and conc.

Salzsäure gegossen und das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt, abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.Poured hydrochloric acid and the nitrobenzene by steam distillation removed, cooled and the precipitate which has separated out is filtered off with suction.

Zur Reinigung wird in Sodalösung in der Hitze gelöst, über Kohle filtriert, angesäuert, abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.For cleaning, it is dissolved in a soda solution in the heat, filtered through charcoal, acidified, filtered off with suction, washed neutral and dried.

Ausbeute: 137 g Schmelzpunkt 156 - 1580C Elementaranalyse: ber. (%): C 60,5 H 5,9 0 33,6 gef. (%): C 60,5 H 5,8 0 33,4 BeisPiel 2 6-(4-MethvlPhensl)-5-hvdroxymethyl-2.3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on 10,2 g (0,05 mol) 4-(4-Methylphenyl)-carboxyl-g-butyrolacton und 3,0 ml (0,06 mol) Hydrazinhydrat werden in 150 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird erforderlichenfalls filtriert und dann mit dem glei-chen Volume Wasser kräftig verrührt. Hierbei fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Yield: 137 g melting point 156-1580C Elemental analysis: calc. (%): C 60.5 H 5.9 0 33.6 found. (%): C 60.5 H 5.8 0 33.4 EXAMPLE 2 6- (4-MethvlPhensl) -5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one 10.2 g (0.05 mol) 4- (4-methylphenyl) -carboxyl-g-butyrolactone and 3.0 ml (0.06 mol) Hydrazine hydrate is refluxed in 150 ml of ethanol for 1 hour. The received The solution is evaporated in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is filtered if necessary and then with the same Volume of water stirred vigorously. The desired product fails here. It will Sucked off, washed with water and dried.

Ausbeute: 7,6 g (70 E der Theorie) Schmelzpunkt 177 - 1780C Elementatanalyse: (C12H14N202) ber. (%): C 66.0 H 6.5 N 12.8 0 14.7 gef. (%): C 65.6 H 6.5 N 13.0 0 15.1 Das in obigem Beispiel eingesetzte 4-Methyphenyl-carbonyl- t-butyrolacton wird wie folgt hergestellt: 96,1 g (0,5 mol) 4-(4-Methylphenyl)-4-oxo-buttersäure werden in 1100 ml 0,5 N-Natronlauge gelöst, dann werden 44 ml (0,55 mol) 39%ige Formaldehydlösung zugetropft und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit 55 ml konz. Salzsäure wird 12 h weitergerührt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert.Yield: 7.6 g (70 U of theory), melting point 177-1780C. Elemental analysis: (C12H14N202) calc. (%): C 66.0 H 6.5 N 12.8 0 14.7 found (%): C 65.6 H 6.5 N 13.0 0 15.1 The 4-methyphenyl-carbonyl used in the above example t-butyrolactone is prepared as follows: 96.1 g (0.5 mol) 4- (4-methylphenyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 1100 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution, then 44 ml (0.55 mol) of 39% strength Formaldehyde solution was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 8 h. After acidification with 55 ml conc. Hydrochloric acid is stirred for a further 12 h, extracted with ether, the ether phase separated off, washed with sodium hydrogen carbonate solution and concentrated. The residue is recrystallized from ethyl acetate.

Ausbeute: 16,1 g, Schmelzpunkt: 88 - 890C Elementaranalyse: ber. (%): C 70,6 H 5,9 0 23,5 gef. (): C 70,4 H 6,0 0 23,6 Beispiel 3 6- (4-Chlorphenyl ) -5-hydroxymethyl-2 3 4 5-tetrahydropyridazin- 3-on 9,0 g (0,04 mol) 4-(4-chlorphenyl)-carbonyl-#-butyrolacton und 3 ml (0,06 mol) Hydrazinhydrat werden in 150 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.Yield: 16.1 g, melting point: 88-890C Elemental analysis: calc. (%): C 70.6 H 5.9 0 23.5 found. (): C 70.4 H 6.0 0 23.6 Example 3 6- (4-chlorophenyl) -5-hydroxymethyl-2 3 4 5-tetrahydropyridazin-3-one 9.0 g (0.04 mol) 4- (4-chlorophenyl) carbonyl - # - butyrolactone and 3 ml (0.06 mol) of hydrazine hydrate are refluxed in 150 ml of ethanol for 1 hour. The resulting solution is evaporated to dryness and the residue is made up of methanol recrystallized.

Ausbeute: 3,1 g 32 % der Theorie Schelzpunkt: 170 - 1720C Elementaranalyse (C11H11 C1N202) ber. (%): C 55,4 H 4,6 N 11,7 0 13,4 Cl 14,9 gef. (z): C 55,0 H 4,9 N 11,3 0 12,9 Cl 14,5 Das in obigem Beispiel eingesetzte 4-Chlorphenyl-carbonyl- t-butyrolacton wird wie folgt hergestellt: 106,3 g (0,5 mol) 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-buttersäure, 1100 ml 0,5 N Natronlauge und 44 ml (0,55 mol) 39%ige Formaldehyd lösung werden, wie oben beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.Yield: 3.1 g 32% of theory melting point: 170-1720C elemental analysis (C11H11 C1N202) calc. (%): C 55.4 H 4.6 N 11.7 0 13.4 Cl 14.9 found. (z): C 55.0 H. 4.9 N 11.3 0 12.9 Cl 14.5 The 4-chlorophenyl-carbonyl used in the above example t-butyrolactone is made as follows: 106.3 g (0.5 mol) 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-butyric acid, 1100 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution and 44 ml (0.55 mol) of 39% formaldehyde solution are used, as described above, implemented and processed.

Ausbeute: 47,6 g Schmelzpunkt: 82 - 83 0C Elementaranlyse: ber.(): C 58,8 H 4,0 Cl 15.8 0 21,4 gef.(%): C 59,1 H 4,0 Cl 15,3 0 21,8 Beispiel 4 6-(4-AcetvlaminoPhenBl)-5-hydroxymethyl-2t3,4,5-tetrahvdro-pyridazin-3-on 9,9 g (0,04 mol) 4-(4-Acetylaminophenyl)-carboxyl-t -butyrolacton und 2,5 g (0,05 mol) Hydrazinhydrat werden in 150 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt und, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet.Yield: 47.6 g Melting point: 82 - 83 ° C Elemental analysis: calc. (): C 58.8 H 4.0 Cl 15.8 0 21.4 found (%): C 59.1 H 4.0 Cl 15.3 0 21.8 Example 4 6- (4-AcetvlaminoPhenBl) -5-hydroxymethyl- 2t3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one 9.9 g (0.04 mol) 4- (4-acetylaminophenyl) -carboxyl-t -butyrolactone and 2.5 g (0.05 mol) hydrazine hydrate are refluxed in 150 ml of ethanol for 2 h and, as described in Example 3, worked up.

Ausbeute: 3,6 g (34% der Theorie) Schmelzpunkt: 229 - 2300C Elementaranalyse: (C13H15N303) ber.(%): C 59,8 H 5,8 N 16,1 0 18,4 gef.(%): C 59,6 H 5,8 N 15,6 0 18,9 Das im obigen Ausführungsbeispiel eingesetzte 4-Acetylaminophenyl-carbonyl- t-butyrolacton wird wie folgt hergestellt: 94,1 g (0,4 mol) 4-Acetylamino-4-oxo-buttersäure, 880 ml 0,5 Natronlauge und 35 ml (0,44 mol), 39%ige Formaldehyd-lösung werden, wie oben beschrieben, eingesetzt und aufgearbeitet.Yield: 3.6 g (34% of theory) Melting point: 229-2300C Elemental analysis: (C13H15N303) calcd. (%): C 59.8 H 5.8 N 16.1 0 18.4 found (%): C 59.6 H 5.8 N 15.6 0 18.9 The 4-acetylaminophenyl-carbonyl- t-butyrolactone is produced as follows: 94.1 g (0.4 mol) 4-acetylamino-4-oxo-butyric acid, 880 ml of 0.5 sodium hydroxide solution and 35 ml (0.44 mol) of 39% formaldehyde solution are how described above, used and worked up.

Ausbeute: 27 g Schmelzpunkt: 152 - 1540C Elementaranalyse: ber.(%): C 63,2 H 5,3 N 25,9 0 5,7 gef.(%):. C 63,1 H 5,5 N 26,5 0 5,3 BeisPiel 5 Pyridin-3-carbonsäure-/(6-(3.4-dimethoxoPhensl)-3-oxo-2.Yield: 27 g Melting point: 152 - 1540C Elemental analysis: calc. (%): C 63.2 H 5.3 N 25.9 0 5.7 found (%) :. C 63.1 H 5.5 N 26.5 0 5.3 EXAMPLE 5 Pyridine-3-carboxylic acid - / (6- (3.4-dimethoxoPhensl) -3-oxo-2.

3,4,5-tetrahydro-Psridazin-5-yl)-methyl/-ester 1,3 g (0,01 mol) Nicotinsäure und 1,7 g (0,01 mol) Carbon-yldiimidazol werden in 30 ml Tetrahydrofuran 15 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 2,6 g (0,01 mol) 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-pyridazin-3-on unter Rühren zugegeben. Nach 12 Stunden Reaktionszeit wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencar bonatlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.3,4,5-tetrahydro-psridazin-5-yl) methyl / ester 1.3 g (0.01 mol) nicotinic acid and 1.7 g (0.01 mol) of carbonyl diimidazole are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran for 15 min. heated to reflux. After cooling, 2.6 g (0.01 mol) 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-pyridazin-3-one was added with stirring. After a reaction time of 12 hours is evaporated, the residue taken up in methylene chloride, with sodium hydrogen car washed bonate solution, dried, evaporated and the residue recrystallized from methanol.

Ausbeute: 2,5 g (68 % der Theorie) Schmelzpunkt: 89 - 91 0C Elementaranalyse: (C19H19N305 ber.(%): C 61,8 H 5,2 N 11,4 0 21,7 gef.(%): C 60,6 H 5,9 N 10,9 0 22,4 In analoger Weise lassen sich beispielsweise herstellen: 5-Hydroxymethyl-6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-(4-Dimethylaminophenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on Essigsäure-/(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxo-2,3,4,5,-tetrahydropyridazin-5-yl)-methyl/-ester, Pyridin-3-carbonsäure-/(6-(4-chlorphenyl)-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-5-yl)-methyl/-ester, 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-6-(4-methylphenyl ) -2, 3,4, 5-tetrahydro-pyridazin-3-on, 6-(4-Acetoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4-5-tetrahydropyridazin-3-on, 5-Hydroxymethyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-(4-Bromphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-(3-Aminophenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 5-Hydroxymethyl-6-(3-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro pyridazin-3-on, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on, 6-(3-Methoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 5-Hydroxymethyl-6-(2-methylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 5-Hydroxymethyl-6- ( 3-pyridyl ) -2,3,4, 5-tetrahydro-pyridazin-3-on, 6-(2-Chlorphenyl)-5-hydroxymethy]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 5-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin-3-on.Yield: 2.5 g (68% of theory) Melting point: 89-91 ° C. Elemental analysis: (C19H19N305 calc. (%): C 61.8 H 5.2 N 11.4 0 21.7 found (%): C 60.6 H 5.9 N 10.9 0 22.4 In an analogous manner, for example: 5-hydroxymethyl-6- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, 6- (4-Dimethylaminophenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one acetic acid - / (6- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-2,3,4 , 5, -tetrahydropyridazin-5-yl) methyl / ester, Pyridine-3-carboxylic acid - / (6- (4-chlorophenyl) -3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-5-yl) methyl / ester, 2- (2-Dimethylaminoethyl) -5-hydroxymethyl-6- (4-methylphenyl) -2, 3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-one, 6- (4-Acetoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4-5-tetrahydropyridazin-3-one, 5-hydroxymethyl-6- (3-nitrophenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3- on, 6- (4-bromophenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, 6- (3-aminophenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3- on, 5-hydroxymethyl-6- (3-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2-phenyl-2,3,4 , 5-tetrahydro-pyridazin-3-one, 6- (3-methoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, 5-hydroxymethyl-6- (2-methylphenyl) - 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3 -on, 5-hydroxymethyl-6- (3-pyridyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, 6- (2-chlorophenyl) -5-hydroxymethyl] -2,3,4,5-tetrahydropyridazine -3-on, 5-hydroxymethyl-6- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin-3-one.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivate.The following examples illustrate the composition of preparations of the tetrahydropyridazinone derivatives according to the invention.

BeisPiel A Tabletten pro Tablette Wirkstoff (feingemahlen) 50 g Milchzucker (pulverisiert) 150 mg Maisstärke, weiß 230 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 450 mg Beispiel B Iniektionslösunq Wirkstoff 4 mg Natriumchlorid 0,7 mg Wasser zu Injektionszwecken ad 1 ml Beispiel C Rektale Arzneiform Wirkstoff 20 mg Suppositoriumsgrundmasse ad 2 mg BeisPiel D Emulsionen Wirkstoff 60 mg Glycerin, rein 0,2 - 2,0 g Polyethylenstearat q.s.EXAMPLE A Tablets per tablet Active ingredient (finely ground) 50 g lactose (powdered) 150 mg corn starch, white 230 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg magnesium stearate 5 mg 450 mg Example B Iniektionslösunq active ingredient 4 mg sodium chloride 0.7 mg water for injection purposes ad 1 ml Example C Rectal drug form, active ingredient 20 mg suppository base ad 2 mg Example D Emulsions Active ingredient 60 mg glycerine, pure 0.2 - 2.0 g of polyethylene stearate q.s.

Neutralöl q.s.Neutral oil q.s.

Geschmackskorrigens q. s.Correct taste q. s.

Wasser entsalzt ad 100 ml BeisPiel E Wirkstoff lösungen Wirkstoff 8 mg Polyethylenglykol 1,5 mg Glycofurol ad 4 ml Diluens: Wasser zu Injektionszwecken 6 mlDesalinated water to 100 ml Example E Active substance solutions Active substance 8 mg polyethylene glycol 1.5 mg glycofurol ad 4 ml diluent: water for injection purposes 6 ml

Claims (11)

Patentansrüche (1% Tetrahydropyridazinone der Formel I worin R einen der Reste der Formeln R1 Wasserstoff; Alkyl; Aralkyl, das im Arylteil gegebenenfalls substituiert ist; oder Acyl der Formel -Co-R8 R2 Wasserstoff; Alkyl, das gegebenenfalls durch basische Gruppen substituiert sein kann; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R3, R und R5 unabhängig voneinander Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R4 und R5 zusätzlich auch Wasserstoff; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff; Chlor; Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atornen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, sowie ihre Säureadditionsverbindungen, soweit diese herstellbar sind.Claims (1% Tetrahydropyridazinone of the formula I wherein R is one of the radicals of the formulas R1 is hydrogen; Alkyl; Aralkyl, which is optionally substituted in the aryl part; or acyl of the formula -Co-R8 R2 hydrogen; Alkyl, which can optionally be substituted by basic groups; or optionally substituted phenyl; R3, R and R5 independently of one another are halogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; and R4 and R5 additionally also hydrogen; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine; Bromine or alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R8 alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl, as well as their acid addition compounds, insofar as these can be prepared. 2. Tetrahydropyridazinone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; Phenalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylbrücke, dessen Phenylkern unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten trägt; oder Acyl der Formel -CO-R8 Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das durch eine Gruppe der Formel substituiert sein kann, worin R oder R unabhängig voneinander Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten oder worin R9 und R10 gemeinsam für eine Polymethylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine Gruppe unterbrochen sein kann, wobei R Wasserstoff; Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen; oder Phenalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylbrücke bedeutet; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit bis zu drei der folgenden Substituenten: Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; und Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R3 bis R7 die in Anspruch 1 genannten Bedeutung haben-und R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Phenoxy, dessen Phenylrest unsubstituiert oder durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy substituiert ist; eine Gruppe der Formel oder in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundenes Pyridyl bedeutet.2. Tetrahydropyridazinone according to claim 1, characterized in that R is hydrogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; Phenalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl bridge, the phenyl nucleus of which is unsubstituted or has one or two substituents; or acyl of the formula -CO-R8 hydrogen; Alkyl with 1 to 5 carbon atoms represented by a group of the formula may be substituted in which R or R independently of one another are hydrogen; Alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or in which R9 and R10 together represent a polymethylene chain with 2 to 5 carbon atoms, which is optionally represented by an oxygen or sulfur atom or by a group may be interrupted, where R is hydrogen; Alkyl having 1 - 4 carbon atoms; or denotes phenalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl bridge; Phenyl, unsubstituted or substituted with up to three of the following substituents: halogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; and alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms, R3 to R7 are as defined in claim 1 and R8 are alkyl with 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by phenoxy, its phenyl radical is unsubstituted or by halogen, alkyl with 1 to 4 C atoms, preferably methyl or alkoxy with 1 to 4 C atoms, preferably methoxy; a group of the formula or is pyridyl bonded in the 2-, 3- or 4-position. 3. Tetrahydropyridazinone gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff; Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen; Alkanoyl mit 1 bis 3 C-Atomen; Benzoyl oder Nicotinoyl steht.3. Tetrahydropyridazinone according to Claims 1 and 2, characterized in that that R1 is hydrogen; Alkyl with 1 or 2 carbon atoms; Alkanoyl with 1 to 3 carbon atoms; Benzoyl or nicotinoyl. 4. Tetrahydropyridazinone gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R2 Wasserstoff bedeuten.4. Tetrahydropyridazinone according to Claims 1 and 2, characterized in that that R and R2 are hydrogen. 5. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydropyridazinone des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acyl-g-butyrolacton der Formel II mit Hydrazin oder Hydrazinderivaten der Formel III nach dem Schema worin R und R2 die obengenannten Bedeutungen haben in an sich bekannter Weise umsetzt und, sofern erfindungsgemäße R1 Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R von Wasserstoff verschieden ist, anschließende Verätherung bzw. Veresterung der 5-ständigen Hydroxymethylgruppe mit einem Verätherungs- bzw. Veresterungsmittel der Formel IV R1 X (IV) worin R1 die obengenannte Bedeutung hat und X ein als Anion abspaltbarer Rest ist.5. Process for the preparation of the tetrahydropyridazinones of claim 1, characterized in that an acyl-g-butyrolactone of the formula II with hydrazine or hydrazine derivatives of the formula III according to the scheme wherein R and R2 have the above meanings in a known manner and, if R1 compounds according to the invention are to be prepared in which R is different from hydrogen, subsequent etherification or esterification of the 5-position hydroxymethyl group with an etherification or esterification agent Formula IV R1 X (IV) in which R1 has the abovementioned meaning and X is a radical which can be split off as an anion. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Tetrahydropyridazinonen des Anspruchs 1, in denen R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acyl-t-butyrolactan der in Anspruch 4 angegebenen Formel II in an sich bekannter Weise mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat (Reaktant: NH2-NH2) in an sich bekannter Weise umsetzt.6. The method according to claim 5 for the preparation of tetrahydropyridazinones of claim 1, in which R1 and R2 are hydrogen, characterized in that that one has an acyl-t-butyrolactane of the formula II given in claim 4 in per se known way with hydrazine or hydrazine hydrate (reactant: NH2-NH2) in itself implemented in a known manner. 7. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridazinonen des Anspruchs 1, in denen R1 und/oder R2 von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridazinon des Anspruchs 1, in dem R und R Wasserstoff sind, nacheinander in beliebiger Abfolge: a) zur Verätherung bzw. Veresterung der 5-ständigen Hydroxymethylgruppe mit einem Verätherungs-bzw. Veresterungsmittel der Formel IV R1 X (IV) worin R1 die obengenannte Bedeutung hat und X ein als Anion abspaltbarer Rest ist, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls, b) zur Alkylierung bzw. Arylierung der 2-Stellung des Tetrahydropyridazinons mit einem Alkylierungs- bzw.7. Process for the preparation of tetrahydropyridazinones of claim 1, in which R1 and / or R2 are different from hydrogen, characterized in that that a tetrahydropyridazinone of claim 1, in which R and R are hydrogen, one after the other in any order: a) for etherification or esterification the 5-position hydroxymethyl group with an etherification or. Esterifying agents of the formula IV R1 X (IV) in which R1 has the abovementioned meaning and X is an anion cleavable residue is reacted in a manner known per se and optionally, b) for the alkylation or arylation of the 2-position of the tetrahydropyridazinone with a Alkylation resp. Arylierungsmittel der Formel V R2 - X (V) umsetzt. Arylating agent of the formula V R2 - X (V) converts. 8. Verwendung von Tetrahydropyridazinonen der Formel I worin R einen der Reste der Formeln P Wasserstoff; Alkyl; Aralkyl, das im Arylteil gegebenenfalls substituiert ist; oder Acyl der Formel -CO-R8 R2 Wasserstoff; Alkyl, das gegebenenfalls durch basische Gruppen substituiert sein kann; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Ato men; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff; Chlor; Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, sowie ihrer Säureadditionsverbindungen zur Behandlung, Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems.8. Use of tetrahydropyridazinones of the formula I. wherein R is one of the radicals of the formulas P hydrogen; Alkyl; Aralkyl, which is optionally substituted in the aryl part; or acyl of the formula -CO-R8 R2 hydrogen; Alkyl, which can optionally be substituted by basic groups; or optionally substituted phenyl; R3, R4 and R5 independently of one another are hydrogen; Halogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine; Bromine or alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R8 alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl, and their acid addition compounds for the treatment, control and prevention of diseases of the heart and the circulatory system. 9. Arzneimittelzubereitung enthaltend, neben den üblichen in der Galenik eingesetzten Hilfs- und Trägerstoffen, eine wirksame Dosis eines Tetrahydropyridazinons der Formel I, worin R einen der Reste der Formeln R Wasserstoff; Alkyl; Aralkyl, das im Arylteil gegebenenfalls substituiert ist; oder Acyl der Formel -CO ~R8 R2 Wasserstoff; Alkyl, das gegebenenfalls durch basische Gruppen substituiert sein kann; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R , R und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; -OH; Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; R6 und R7 unabhängig voneiander Wasserstoff; Chlor; Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C Atomen; R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, oder einer Säureadditionsverbindung davon.9. Pharmaceutical preparation containing, in addition to the usual auxiliaries and carriers used in galenics, an effective dose of a tetrahydropyridazinone of the formula I, in which R is one of the radicals of the formulas R is hydrogen; Alkyl; Aralkyl, which is optionally substituted in the aryl part; or acyl of the formula -CO ~ R8 R2 hydrogen; Alkyl, which can optionally be substituted by basic groups; or optionally substituted phenyl; R, R and R5 independently of one another are hydrogen; Halogen; Alkyl having 1 to 5 carbon atoms; -OH; Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Dialkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine; Bromine or alkyl with 1 to 5 carbon atoms; R8 alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl, or an acid addition compound thereof. 10. Acyl-g-butyrolactone der Formel II, worin R einen der Reste der Formeln R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Jod, o-Erom oder m-Brom; Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, o-oder m-Methyl; -OH; Alkoxy mit 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Diaalkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R4 und R5 zusätzlich auch Wasserstoff; einen der Reste R3, R4 oder R5 Methoxy, die beiden anderen Wasserstoff; zwei der Reste R3, R4 5 oder R 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-Dimethoxy und das dritte Wasserstoff, oder alle drei der Reste R31 R4 und R5 Methoxy; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff; Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; R8 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest; eine Gruppe der Formel oder Pyridyl bedeuten, oder einer Säureadditionsverbindung davon.10. Acyl-g-butyrolactones of the formula II, in which R is one of the radicals of the formulas R3, R4 and R5 independently of one another fluorine, chlorine, iodine, o-erom or m-bromine; Alkyl having 2 to 5 carbon atoms, o- or m-methyl; -OH; Alkoxy with 2 to 5 carbon atoms; Alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; Benzoyloxy; Alkyl mercapto with 1 to 5 carbon atoms; -NH2; Monoalkylamino with 1 to 5 carbon atoms; Diaalkylamino with a total of 2 to 5 carbon atoms; Alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms; and R4 and R5 additionally also hydrogen; one of the radicals R3, R4 or R5 is methoxy, the other two are hydrogen; two of the radicals R3, R4 5 or R 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-dimethoxy and the third hydrogen, or all three of the radicals R31, R4 and R5 are methoxy; R6 and R7 independently of one another are hydrogen; Chlorine, bromine or alkyl with 1 to 5 carbon atoms; R8 alkyl having 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by an optionally substituted phenoxy radical; a group of the formula or pyridyl, or an acid addition compound thereof. 11. Verfahren zur Herstellung von Acyl-butyrolactonen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß eine in 4-Stellung substituierte 4-Ketobuttersäure der Formel mit Formaldehyd bei 20 bis 100 C, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch ansäuert und bis zum Abschluß der Ringschlußreaktion bis 2Q bis 600C hält.11. A process for the preparation of acyl-butyrolactones of the formula II, characterized in that a 4-ketobutyric acid substituted in the 4-position of the formula reacts with formaldehyde at 20 to 100 ° C. in the presence of a basic catalyst, then acidifies the reaction mixture and holds it up to 20 ° to 60 ° C. until the ring closure reaction is complete.
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