DE3321156A1 - Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3321156A1 DE3321156A1 DE19833321156 DE3321156A DE3321156A1 DE 3321156 A1 DE3321156 A1 DE 3321156A1 DE 19833321156 DE19833321156 DE 19833321156 DE 3321156 A DE3321156 A DE 3321156A DE 3321156 A1 DE3321156 A1 DE 3321156A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- atoms
- aralkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
Pyrazolo^4.3-b7^T.47oxazine, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazolo/4.3-b7/T.47-oxazine,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung/ ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung
zur Behandlung von entzündlichen und/oder allergischen Prozessen und die Herstellung dieser Arzneimittel.
Bei den bisher üblichen Antiphlogistika handelt es sich
überwiegend um Cyclooxygenasehemmer, die den Abbau der Arachidonsäure zu entzündungsfordernden Metaboliten
hemmen. Diese Antiphlogistika haben folgenden Nachteil: Durch die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase kommt es
zu einer weitreichenden Prostaglandinsynthetasehemmung, zu einer Stimulation des alternativen Lipoxygenasewegs
und in der Folge zu einer proinflammatorisehen bzw.
asthmatischen Wirkung und zu Gastrotoxizität (vgl. K. Brune et al., J. Pharm. Pharmacol. 3J3, 127-128, 1981).
Seit einiger Zeit ist man bemüht Stoffe zu finden, die in den alternativen Arachidonsäureabbau eingreifen, also
als Lipoxygenasehemmer wirken. Es sind schon einige
TP 55
j,~ oj£ I Iod
/3
wenige Lipoxygenasehemmer wie Nordihydroguaretsäure, 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolin,
Phenidon und 5.8.11.14-Eikosatetrainsäure bekannt. Ihre Wirkung ist
jedoch recht schwach - meist ist ihre Hauptwirkung eine Cyclooxygenaseheitimwirkung - und einige, z.B. 3-Amino-1-(trifluormethylphenyl)-pyrazolin
zeigen bei oraler Verabreichung toxische Nebenwirkungen. Es besteht daher ein Bedarf an oral wirksamen Verbindungen, die solche unerwünschten
Nebenwirkungen nicht besitzen.
überraschenderweise sind die neuen, erfindungsgemäßen
Pyrazolo/4.3-b7/T.47oxazine potente Hemmstoffe der Lipoxygenase. Zum Teil hemmen sie die Lipoxygenase schon
in solchen Konzentrationen, bei denen die Cyclooxygenase noch nicht beeinflußt wird.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen stimulieren
auch die Synthese von Prostacyclin in arteriellen Gefäßen in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
stimulieren auch an Kaninchenaortenstreifen die Prostacyclinsynthese.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine
antiphlogistische Wirkung im durch Carrageenan induzierten Ödemmodell, wenn sie systemisch, besonders oral und
lokal, besonders cutan, verabreicht werden.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner
eine antimetastatische Wirkung.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen wirken analgetisch;
sie sind wirksam im Hyperalgesietest nach Randall-Selitto.
TP 55
Die neuen, erfindungsgemäßen/ lipoxygenaseheinmenden Pyrazolo-oxazine
entsprechend der Formel (I) sind sowohl einzeln entsprechend der Formel Ia oder Ib wie auch als Gemisch
von Ia und Ib als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar.
Sie können insbesondere als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Analgetika, Antithrombotika,
Antiarthrotika, Antiasthmatika, Antiallergika,
Antipsoriatika, Antimetastatika und Gastroprotektiva
Verwendung finden.
Die neuen, erfindungsgemäßen Pyrazolo£4.3-b7/T.47oxazine
entsprechen der allgemeinen Formel I in ihren isomeren Formen Ia und I b:
R5
M-R3
Ϊ2 ia *~ Ί'2 ^'
Ib
jeweils einzeln entsprechend der Formel Ia oder Ib als auch im Gemisch der Formel Ia und Ib, hier als I bezeich
net, wobei
TP 55
Q O ? 1 1 '"
J vj J. I
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu
fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen,
Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit
. 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit Ibis 12 C-
Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy
mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylanu.no mit 7
bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl
mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit
1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl mit 1
bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-
Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen,
gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F, Cl, Br
und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen,
Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl,
Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl
mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylen-
carboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen stehen,
TP 55
3
R und R gleich oder verschieden sein können und für
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 12
C-Atomen, Arylalkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylreste
ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein können,
für Aryl stehen mit 6 bis 14 C-Atomen, 5-
bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen
aus der Reihe N, O und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu 4 Heteroatomen
aus der Reihe N, O und S mit 1 bis 12 C-Atomen
in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2
bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen,
ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl
mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl
mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10
C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio
mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen,
Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy,
Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen,
Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit
TP 55
-χ-
bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl
mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit
3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu
C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F,
Cl, Br oder/und J, Amino, Acylamino mit 2 bis C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Methylencarboxy,
Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-
Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl und für 5- bis
6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S und
R für Wasserstoff, für einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, jeweils
mit 1 bis 6 C-Atomen, steht, welcher ggf. durch Hydroxy, Carboxy, Formyl, Acetyl, Alkoxy, Alky
lthio, Halogen, Nitro, substituierte oder freie Aminogruppen substituiert sein kann,
für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe
N, 0 und S steht, der ggf. durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Halogen substituiert sein kann
oder für einen in gleicher Weise substituierten
Aralkyl- oder Heteroaralkylrest steht.
Bevorzugt sind Pyrazolo/4.3-b7/T.4_7oxazine der allgemeinen
Formel (I), in ihren isomeren Formen entsprechend den Formeln Ia und Ib, in welcher jeweils
TP 55
IS
X-
2
R und R gleich oder verschieden sein können und für
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Phenyl, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen
Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 15
C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl, Mono- und Di-
alkylamino mit 1 bis 8 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen,
Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 16 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis
^0 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-
Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis
C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen,
Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/
und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl
mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit
bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Halogen wie
F, Cl und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen,
Carbonylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro,
Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Methylen-·
carboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen
und Propylencarboxyalkyl substituiert stehen,
TP 55
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen stehen,
wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen
sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6
C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei
die Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylreste ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ein- oder mehrfach unterbrochen sein können, für Phenyl und Naphthyl stehen, 5- bis
6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen
aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu drei Heteroatomen
aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit
2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen
Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Aryl-
amino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis
10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit
7 bis 12 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 12
C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-
Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis
12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen,
Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. ein
fach oder mehrfach substituiert mit P, Cl oder/ und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
TP 55
Aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy
mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und
Br, Halogen wie F, Cl oder/und Br, Amino, Acyl
amino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, SuIfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7
C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl
mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methy-
lencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl
mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen und 5-bis
6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S
substituiert sein kann und
R für Wasserstoff, für einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest steht, jeweils
mit 1 bis 6 C-Atomen, welcher ggf. durch Hydroxy, Carboxy, Formyl, Acetyl, Alkoxy, Al-
kylthio, Halogen, Nitro, substituierte oder freie Aminogruppen substituiert sein kann, für
einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe
N, 0 und S steht, der ggf. durch Alkyl, Alk
oxy, Alkylthio oder Halogen substituiert sein kann oder für einen in gleicher Weise substituierten
Aralkyl- oder Heteroaralkylrest steht.
0 Besonders bevorzugt sind die neuen, erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in welcher
TP 55
O J Z I I üD
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert und/oder
Phenyl stehen, ggf. mit bis zu 5 Substituenten substituiert aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4
C-Atomen je Alky!gruppe, Alkyloxy mit 1 bis 3
C-Atomen, Aryloxy mit 6 C-Atomen und mit P, Cl, Br, NO2, NH2, NH-niederes Alkyl, N(niederes
Alkyl)2, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkyl-
sulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, mit Aminocarbo-
nyl und Aminosulfonyl,
3
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Arylalkyl
mit 3 bis 13 C-Atomen, ggf. substituiert mit bis zu 5 F, Cl oder Br, Aryloxyalkyl mit 7 bis
16 C-Atomen, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen
und für Arylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 16 C-Atomen stehen und
R für Wasserstoff, für einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
steht, der ggf. durch Alkoxy substituiert sein kann, oder für einen Aryl- oder Heteroarylrest
steht; bevorzugt sind Phenyl- oder Pyridylreste, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
Alkyl oder Alkoxy substituiert sind.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formeln Ia und Ib lassen sich herstellen, indem man
TP 55
a) die 1,4-Oxazine der allgemeinen Formel II, in welcher
1 2
R, R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einem N,N-Dialkylamid der allgemeinen Formel VI
R, R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einem N,N-Dialkylamid der allgemeinen Formel VI
5 "
R-C-N;
VI
(vgl. Chem. Ber. 9J2, 837' 1959 und J- Het- Chem. 1_9,
1493, 1982) mit der für R oben angegebenen Bedeutung und Phosphoroxychlorid im Sinne einer ViIsmeier-Haack-Reaktion
umsetzt und die dabei entstehenden Salze der allgemeinen Formel III mit Hydrazinen
der allgemeinen Formel IV umsetzt:
IX
H
-N - NH, IV '
-N - NH, IV '
VI
poci.
lit
bzw«
POCl2(-)
Ib
TP 55
s-> r* r^ st st ■— *-\
o o ^. ι I ob
Die Umsetzung der Salze der allgemeinen Formel III mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel IV geschieht
vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, z.B. in Alkanolen, ohne Katalysator oder auch in Gegenwart
von organischen Basen, wie z.B. Triethylamin, bei Temperaturen zwischen -20 und +1000C. Die Reste
R/ R , R ,
Bedeutung.
Bedeutung.
12 3 5
R, R , R , R und R haben die vorstehend genannte
R, R , R , R und R haben die vorstehend genannte
Bevorzugt werden die Salze der allgemeinen Formel III mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel IV in Ethanol
bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur, insbesondere bei 800C, umgesetzt, um die neuen, erfindungsgemäßen
Verbindungen zu erhalten,
oder
b) die Oxazine der allgemeinen Formel II, in welcher
1 2
R, R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel VII
R, R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel VII
5 " 6
R-C-O-R VII
R-C-O-R VII
worin R die oben angegebene Bedeutung (exklusive Wasserstoff) hat, und R für einen Niedrigalkylrest,
bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, in Dimethylsulfoxid oder dem Carbonsäureester selbst
als Lösungsmittel mit Natriumhydrid zu den 2-Acyl-1,4-oxazinonen
VIII umsetzt (vgl. Arch. Pharm. 312,
302, 1979). Die 2-Acyl-l,4-oxazinone VIII werden
weiter zu den Thionen IX umgesetzt (mit P4S10,
TP 55
„„ O J Z I I O D
vgl. u.a. Tetrahedron 25_, 517, 1969 oder mit
Lawesson's Reagens, vgl. u.a. Org. Prep. Proc. Int. 12, 203, 1980). Deren Kondensation mit den Hydrazinen
IV liefert die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib.
DMSO
11 * viii
12
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
isomeren Formen gemäß Formeln Ia und Ib, in denen R für Alkylcarbonyl und/oder Arylalkylcarbonyl mit der
oben angegebenen Bedeutung stehen, lassen sich herstellen, indem man die neuen, erfindungsgemäßen Ver-
2 bindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in der R
und/oder R für Wasserstoff stehen, mit Acylierungs-
■] 5 mitteln, z.B. Säurehalogeniden oder Säureanhydriden der
4
allgemeinen Formel V, in der R die gleiche Bedeutung wie R oder R hat, in Gegenwart einer Hilfsbase, z.B. Pyridin, umsetzt.
allgemeinen Formel V, in der R die gleiche Bedeutung wie R oder R hat, in Gegenwart einer Hilfsbase, z.B. Pyridin, umsetzt.
TP 55
Joζ ι ι όb
R4-C-Y Y = Imidazol, -0-CO-R4,
Cl, Br, J V
Die für die Durchführung der Erfindung geeigneten Verbindungen
der Formel II sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. Shah et al.,
Indian Journal of Chemistry 1_, 1006, 1969 und Ή3, 820,
1972).
Die für die Durchführung der Erfindung geeigneten Hydrazine der allgemeinen Formel IV sind bekannt oder
lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
Besonders bevorzugte Beispiele der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind (vgl. Tabelle 1):
3 ,7-Dimethyl-5-phenylpyrazolo^4 .3-b_7^T. 4_7oxazin
3 ,7-Dimethyl-5,6-diphenylpyrazolo/4 .3-b7/T. 4_7oxazin
3 , 7-Dimethyl-5,6-di- (4-chlorphenyl) pyrazolo/4 .3-b_7/T. 4_7
oxazin
3,7-Dimethyl-5,6-di-(4-methoxyphenyl)pyrazolo/4.3-b7-
1 -Acetyl-3 ,7-dimethyl-5,6-diphenylpyrazolo/4 .3-b7/T. 4_7~
oxazin
7-Methyl-3-propyl-5,6-diphenylpyrazolo/4 .3-b7/T. 4_7oxazin
7-Methyl-3-isopropyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b7/T.47-oxazin
3-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b7-/T.4_7oxazin
3-(3-Pyridyl)-7-methyl-5,6-diphenylpyrazol/4.3-b7/T.47-oxazin
TP 55
7-Methylpyrazolo/4.3-b//1. 4_7oxazin
1.7-bzw. 2.7-Dimethylpyrazolo^4.3-b7^T.47oxazin
2-(3.4-Dichlorbenzyl)-7-methylpyrazolo/I.3-b7/T.4_7oxazin
1-bzw. 2-(2-Phenoxyethyl)-7-methyl/4.3-b7/T.47oxazin
1-bzw. 2-(ß-Naphthoxyethyl)-7-methylpyrazolo/4.3-b7i/T.47-
5-Phenylpyrazolo/4.3-b7/T.4_7oxazin
2-MethyL-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/T-47oxazin
7-Methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/T.4_7oxazin
TO 1.7-bzw. 2.7-Dimethyl-5-phenylpyrazolo,/4.3-b7/M .|7oxazin
2-Formyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/T.47oxazin
2-Acetyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b_7/T. 4_7oxazin
2-Benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/T.47-oxazin
7-Methyl-5. 6-diphenylpyrazolo/4 . 3-b7/T. 4_7oxazin
7-Methyl-5.6-di-(4-methoxyphenyl)-pyrazolo/4.3-b7/T.47-oxazin
1.7- bzw. 2.7-Dimethyl-5.6-*diphenylpyrazolo/4 .3-b7/M . 4_7-oxazin
1.7-bzw. 2.7-Dimethyl-5.6-di-(4-chlorphenyl)-pyrazolo-/4.3-b7/M
.47oxazin
2-Aceryl-7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo/4.3-b7/T.47oxazin
2-Carboxymethyl-7-methyL-5.6-diphenylpyrazolo /4.3-b7-/1.47oxazin.
Der Nachweis der lipoxygenasehemmenden Eigenschaften
der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt analog der Methode von Bailey et al., J. Biol. Chem.
255, 5996, 1980 und nach Blackwell and Flower, Prostaglandins J_6_, 417, 1978. Bei dieser Testmethode
0 wird der Metabolismus radioaktiv markierter Arachidonsäure an gewaschenen Humanthrombozyten untersucht. Bei
TP 55
-2 j ο λ i i bo
diesem in-vitro-Test werden die radioaktiv markierten
Metaboliten aus dem Reaktionsansatz extrahiert und dünnschichtchromatographisch
getrennt. Das Autoradiogramm wird mit Dünnschichtscanner ausgewertet. Bei diesen
Testbedingungen werden die markierten Metaboliten von der nicht umgesetzten Arachidonsäure getrennt und sind
anschließend auszuwerten. Die Verteilung der Radioaktivität auf die während der Metabolisierung gebildeten Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan B2 (TXB2)
und ^-Hydroxy-S.e.iO-heptadekatriensäure (HHT) bzw.
das Lipoxygenaseprodukt-12-Hydroxy-5.8.11.14-eikosatetraensäure
(HETE) unter dem Einfluß der Inhibitoren stellt ein Maß für die Hemmung der Enzyme dar.
Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemäßen Verbindüngen
läßt sich an der Hemmung der HETE-Synthesen messen. Es zeigt sich, daß die Synthese von TXB2 und
von HHT unbeeinflußt bleibt, während der Arachidonsäureumsatz abnimmt. Wie aus der nachfolgenden Tabelle
ersichtlich ist, bewirken die erfindungsge'-mäßen Verbindungen eine signifikante Hemmung der
Plättchenlipoxygenase (HETE-Synthese).
Analog dem o.a. Test lassen sich die lipoxygenasehemmenden
Eigenschaften der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen auch an Leukozyten nachweisen.
Die polymorphkernigen Leukozyten des Menschen und des Kaninchens metabolisieren die Arachidonsäure
zu 5-Hydroxy-5.8.11.14-eikosatetraensäure (5-HETE)
und Leukotrien B. (5S, 12R-Dihydroxy-6 eis, 8.10
trans, 14 ciseikosatetraensäure). Die Hemmung der
TP 55
- χι -
Freisetzung von 5-HETE und Leukotrien B. aus den
Leukozyten stellt ein Maß für den lipoxygenasehemmenden Effekt der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen
dar (vgl. Tabelle A).
Der Test mit den Humanleukozyten wird nach Borgeat and Samuelsson (J.-Biol. Chem. 254, 2643, 1979 und
Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 7_6, 2148, 1979), mit
Kaninchenleukozyten nach Walker and Parish (Intern. Archs. Allergy Appl. Immun. 66_, 83, 1981) durchgeführt.
Der Nachweis der Prostacyclin-stimulierenden Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Freisetzung von Prostacyclin
nach einstündiger Inkubation von Kaninchenaortenstreifen
mit den erfindungsgemäßen Verbindüngen (analog nach Moncada et al.., Lancet 1977, I,
18) und anschließender radioimmunologischer Bestimmung des stabilen Prostacyclinmetaboliten 6-Keto-PGF
1o£ (B.M. Peskar et al., FEBS Letters 121,
25, 1980).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in-vivo
wirksam. Diese Wirkung wird durch die Messung der Hemmung der Leukozytenmigration nach an sich bekannten Methoden
nachgewiesen (vgl. Higgs et al., Biochemical Pharmacology _28, 1959, (1979) und Eur. J. Pharmacol.
6^,81 (1981)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren
auch die Ödembildung im Carrageenan-Entzündungsmodell, (vgl. Tabelle C) und hemmen die Metastasierung
von B-16 Melanom (nach Honn, et.al. Science 212, 1981).
TP 55
Z0I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo
wirksam im Hyperalgesie-Test nach Randall-Selitto,
vgl. Tabelle B (Randall, L.O., Selitto, J., Arch. Int. Pharmakodyn, 111, 209-219, 1957).
20
ο '■) ") -ι ι r.: p.
JO/ I IJU
Nr.
Struktur
Minimale Kcnzentratiäti (mol/1) für
die Hemnung der Lipaxygenase in PMN-Leukozyten (5-ΗΕΊΕ)
CH
CH.
ai-
> 10
-5
CH.
. 10
-6
. 10
CH.
10
-5
CH.
> IO
-5
TP 55
- μτ-
Tabelle A (Fortsetzung) Nr. Struktur
Minimale Kcnzentraticn (itiol/1) für
die Hesnnung der Lipaxygenase in
PMN-Leukozyten (5-ΗΕΓΕ)
CH2-CH3-CH3
CH. 5 .
-6
CH.
5 .
-6
10
-5
-CH-
CH-
10
-5
5.10
-6
55
Hemming der Hyperalgesie nach Randall-Selitto nach oraler Gabe
Verbindung
DE^iüg/kg/, oral
1 im Gemisch
,N-CH.
19,7
0,80
CH.
1,23
7,7
TP 55
Hennung der Carrageenanödembildung nach oraler Gabe
Verbindung / oral
8 : 1 im Gemisch 13,3
1-0,3
12,7
11,3
14,2
2,5
TP 55
-7 // J O Z I IDD
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees,
Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichtig toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder
Lösungsmittel überführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind,
um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel
als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle,
(z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (Z.B. Ethylalkohol,
Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol),
N-Alky!pyrrolidone, feste Trägerstoffe, wie
z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden,
Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-,
Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether,
TP 55
321 1Ü6
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke
und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (vorzugsweise Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaury!sulfat).
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder parenteral, vorzugsweise cutan. Im Falle der oralen Anwendung
können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumci-
-jQ trat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht
sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder gefärbten bzw. farbgebenden Stoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10
mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verab-
TP 55
reichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung
etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Art und deren individuellen
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall,
zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben
über den Tag zu verteilen. Die obigen Ausführungen gelten für die Applikation sowohl in der Humanais
auch in der Tiermedizin in sinngemäß gleicher Weise.
Diö folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
TP 55
c°r>
N N
CH3 H
7-Methylpyrazolo/4.3-b?^T.47oxazin
Bei O0C tropfte man in eine Lösung von 12,2 ml (0,133 Mol)
Phosphoroxychlorid in 32,5 ml abs. 1,2-Dichlorethan 12,4
ml (0,16 Mol) Dimethylformamid zu. Man ließ 10 Minuten
bei dieser Temperatur rühren. Dazu tropfte man unter Rühren 15,0 g ( 0,13 Mol) N-Methylmorpholon-3 in 32,5 ml
abs. 1,2-Dichlorethan, so daß 5°C nicht überschritten wurden. Die entstandene, kräftig rot gefärbte Lösung
rührte man noch 30 Minuten bei O0C, drei Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 450C. Anschließend
destillierte man das Lösungsmittel bei maximal 400C Badtemperatur i.V. ab (Rotavapor). Den Rückstand nahm
man in 170 ml Ethanol auf und tropfte unter Rühren
zur auf 00C abgekühlten, klaren, roten Lösung 50 ml (1,03 Mol) Hydrazinhydrat. Beim Zutropfen fiel sofort
ein klumpiger, roter Niederschlag aus (Hydrazon). Man rührte noch eine Stunde bei 50C und zwei Stunden
bei Raumtemperatur, wobei sich der Niederschlag nach und nach auflöste und eine klare, tiefrot gefärbte
TP 55
Lösung entstand. Man dampfte den Alkohol i.V. ab (Rotavapor) und reinigte den Rückstand säulenchromatographisch
(Kieselgel 60, Merck; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol
= 9/1).
rote Kristalle, Fp: 115,5 - 17°C
Ausbeute: 3,8 g ( 21% d.Th.)
C ber. 51,79 % gef. 51,75 % .
H ber. 6,52 % gef. 6,50 %
N ber. 30,20 % gef. 30,25 %
Ausbeute: 3,8 g ( 21% d.Th.)
C ber. 51,79 % gef. 51,75 % .
H ber. 6,52 % gef. 6,50 %
N ber. 30,20 % gef. 30,25 %
2-Methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/T.4_7oxazin
Zu einer Lösung von 9 ml (0,128 Mol) Dimethylformamid
tropfte man unter Kühlung (5 bis 1O0C) 11 ml (0,113 Mol)
■ic 2-Phenylmorpholon-5 in 25 ml abs. 1 ,2-Dichlorethan ein.
Man ließ noch eine Stunde nachrühren und erwärmte dann zwei Stunden auf 7O0C. Nach Abkühlen der Lösung schüttelte
man sie mit 30 ml einer wäßrigen Natriumacetatlösung (12 g) aus. Die organische Phase wurde abgetrennt
und mit wäßriger 0,5 molarer Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampfte man i.V. das
TP 55
Lösemittel ab (Rotavapor) und nahm den orangeroten,
flüssigen Rückstand in 20 ml Ethanol auf. Hierzu tropfte man langsam bei Raumtemperatur 6,0 g (0,128 Mol)
Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol und erwärmte anschließend
noch eine Stunde am Rückfluß. Man destillierte den Alkohol i.V. ab (Rotavapor) und reinigte den Rückstand
säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 10/1). Rekristallisation erfolgte aus Dichlormethan/Diisopropylether.
farblose Kristalle, Fp: 146°C
Ausbeute: 1,9 g (17 % d. Th.)
C ber. 66,96 % gef. 67,05 %
H ber. 6,08 % gef. 5,94 %
Ausbeute: 1,9 g (17 % d. Th.)
C ber. 66,96 % gef. 67,05 %
H ber. 6,08 % gef. 5,94 %
cis-7-Methyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b?/T.4?oxazin
Man tropfte zu 15 ml Dimethylformamid (als Reaktionspartner und Lösemittel) langsam unter Rühren 3,5 g = 2,2 ml
TP 55
(0,023 Mol) Phosphoroxychlorid.. Dabei erwärmte sich die
Lösung etwa handwarm. In diese Lösung gab man nach und nach 3,0 g (0,0112 Mol) cis-2,3-Diphenyl-4-methylmorpholon-5.
Innerhalb von zwei Stunden ließ man unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man rührte dreimal mit 20 ml
Diethylether aus und dekantierte den Ether jeweils ab. Der Rückstand kristallisierte. Man nahm ihn in 50 ml Ethanol
auf und tropfte unter Rühren und Kühlung 5,6 g (0,0112 Mol) Hydrazinhydrat in 50 ml Ethanol zu. Anschließend
erhitzte man sechs Stunden zum Sieden. Beim Abkühlen fielen gelbe Kristalle aus; die Kristallisation wurde
durch weiteres Abkühlen im Kühlschrank vervollständigt, Rekristallisation erfolgte aus Ethanol.
gelbliche Kristalle, Fp: 2700C (Zers.) Ausbeute: 2,5 g (76 % d. Th.)
C ber. 74,20 % gef. 74,38 %
H ber. 5,88 % gef. 6,03 %
C ber. 74,20 % gef. 74,38 %
H ber. 5,88 % gef. 6,03 %
TP 5 5
3 3 211b
- 2ΧΓ -
eis
3, 7-Dimethyl-5,6-diphenyl·pyrazol·oi/4.3-b/^T. 47oxazin
54 g (0,2 Mol·) 4-Μβ^γ^2,3-<1ΐρ1ιβηγ^ΐΐθΓρϊκ^οη-5 und
98,7 g (0,64 Mol·) PhosphoroXycMorid in 250 ml· Ethyienchiorid
werden zum Sieden erhitzt. Dabei verfärbt sich die Lösung braun bis dunkeibraun. Zur siedenden Lösung
tropft man innerhalb von 2,5 Stunden 56,2 g (0,64 Mol·) frisch dest. Dimethyiacetamid. Anschiießend dampft man
das Lösemittel· im Vakuum ab und nimmt den Rückstand unter Eiskühiung in 500 ml· Ethanol· auf. Man versetzt
mit 300 ml· Hydrazinhydrat (6,2 Mol·) und erhitzt 18 Stunden zum Sieden. Nach Abdampfen des Lösemitteis im
Vakuum nimmt man den Rückstand in 1 1 Wasser auf und extrahiert viermal· mit 250 ml· Dichiörmethan. Man trocknet
mit Natriumsuifat, dampft im Vakuum zur Trockne ein
und nimmt den bräuniichen Rückstand unter geiindem Erwärmen
in 250 ml· Essigsäureethyiester auf. Bei -180C
krista^isiert das gewünschte Produkt aus. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropyiether und Petrol·ether (40-60)
und trocknet.
Farblose Kristalle, Fp.: 237-2390C (Z.)
Ausbeute: 25,9 g (42,4 % der Theorie)
Aus der Mutteriauge lassen sich noch zusätziich 5,6 g
(9,1 % der Theorie) gewinnen.
Gesamtausbeute demnach: 31,5 g (53,5 % der Theorie).
TP 55
J321156
Hz
eis
7-Methyl-3-propyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b7/T.47oxazin
8 g (0r03 MoI) 4-Methyl-2,3-diphenylmorpholon-S und
13,8 g = 8,4 ml (0;09 MoI) Phosphoroxychlorid werden
in 100 ml Ethylenchlorid auf 500C erwärmt und bei dieser
Temperatur mit 10,4 g (0,09MoI) N,N-Dimethylbuttersäureamid
in 100 ml Ethylenchlorid unter Rühren versetzt. Um die zu langsame Umsetzung zu beschleunigen
(DC-Kontrolle), wird noch 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum nimmt man den
trockenen Rückstand in 100 ml Ethanol auf und versetzt so langsam mit 51,6 g = 50 ml (1,03 Mol) Hydrazinhydrat,
daß 5°C nicht überschritten werden. Anschließend erhitzt man noch 6 Stunden zum Sieden. Man dampft das
Lösemittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Wasser auf und extrahiert viermal mit ca. 70 ml Essigsäureethylester.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographiert
(Kieselgel 60, Laufmittel:Dichlormethan:Methanol
=20:1 bis 10:1).
Farblose Kristalle, Fp.: 164°C
Ausbeute: 4,0 g (40 % der Theorie).
Farblose Kristalle, Fp.: 164°C
Ausbeute: 4,0 g (40 % der Theorie).
TP 55
eis
1-Acetyl-3,7-dimethyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b7/T.4_7-oxazin
2,2 g (0,0072 Mol) S^
£4.3-b7/T.47oxazin werden in 50 ml Diethylether
suspendiert, mit 2,4 ml = 2,3 g (0,029 Mol) Pyridin
versetzt und auf O0C abgekühlt. Bei 0 bis 50C wird
zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung von
suspendiert, mit 2,4 ml = 2,3 g (0,029 Mol) Pyridin
versetzt und auf O0C abgekühlt. Bei 0 bis 50C wird
zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung von
1 ml = 1,1 g (0,014 Mol) Acetylchlorid in 10 ml
Diethylether getropft. Man läßt noch 1 Stunde
rühren und auf Raumtemperatur erwärmen. DC-Kontrolle zeigt vollständige Umsetzung an. Es wird auf Eis geschüttet und dreimal mit je ca. 50 ml Dichlormethan
Diethylether getropft. Man läßt noch 1 Stunde
rühren und auf Raumtemperatur erwärmen. DC-Kontrolle zeigt vollständige Umsetzung an. Es wird auf Eis geschüttet und dreimal mit je ca. 50 ml Dichlormethan
extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen auf ein kleines Volumen wird säulenchromatogra
phisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol
=10/1).
Farblose Kristalle, Fp.: 160,20C
Farblose Kristalle, Fp.: 160,20C
Ausbeute: 1,6 g (64,0 % der Theorie).
Analog diesen Beispielen wurden die folgenden
erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
TP 55
| Nr. | Struktur | Fp ^"C7 | Ausbeute (% d. 'Th-1? |
| 1 | I ' CH3 H |
117 | .21 |
| 2 | ca. 46 | 25 | |
| 3 | C^N"CH^ci | 69 | 15 |
| 4 |
*
iH3 |
71 | 7 |
Tabelle 1 (Fortsetzung)
| Nr. | 8 | Struktur | -Lm/ | ca. 67 | \usbeute /% d. Thi7 |
| 5 | N I H H |
65 | 7 | ||
| 6 | N N CH3 CH3-CH2-O-V^y + Isom. |
20 | |||
| ca. 60 | |||||
| 7 | <=H3 | 8 | |||
| Γ || N + Isom. | |||||
| . I ^-w CH., CHo-CHo-O-l<?>r7;;>i |
171 | ||||
| CX | 11 | ||||
Ψο
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nr. Struktur Fp /°c7 Ausbeute /% d. Th.
148
17
10
173
75
11
CH. 85
63
12
N N ! I CH3 CH3 107
TP
3 3 2 Ί 1 5 6
— «3"6~ —
| Tabelle 1 | (Fortsetzung) | 1 | .N-CHO | N | Fp Z°c7 | Ausbeute |
| Nr. | Struktur | ^ >*^ | /% d. Th./ | |||
| N | • | |||||
| Oi | I | |||||
| CH3 | ^\ | 131 | 80 | |||
| 13 | N-CO-CH-, | |||||
| N | ||||||
| Ci | I | 0 | ||||
| CH3 | , J" C - 0 - Benzyl N |
101 | 84 | |||
| 14 | ||||||
| I | • | |||||
| CH | ||||||
| 147 | 77 | |||||
| 15 | ||||||
| Benzyl | ||||||
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Struktur Fp
Ausbeute ^% d.
0T"
cis
CH 270 Z
76
N-CH eis 3 115
60
eis 158
135
83
eis -CH2-COOH
CH. Z
63
TP
Tabelle 1 (Fortsetzung) Nr.
Struktur
2321 156
Ausbeute /% d. Th
eis
3 H 269 Z
87
eis
192 Z
53
CH.
eis
204 Z
39
trans
ι ι CH3 CH3
TP 156
73
so
Tabelle 1 (Fortsetzung)
332Ί156
Struktur Fp
Ausbeute ft d. Thu.7
CH.
CIS
2
N CH3 H
I3CO
CH.
X HCl
CIS
Z
25
H3C
CH3 H
CIS Z
76
eis 115
37
TP
5*
In Analogie zu Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten:
Struktur
Fp (0C)
Ausbeute (% d.Th.)
CH.
163
19
CH.
204 (Zers.) 39
CH.
239-240
(Zers.)
(Zers.)
25
183
17
TP 55
Claims (10)
- PatentansprücheR und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen,Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen,TP 55Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F, Cl, Brund J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, SuIfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylen-carboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen stehen,R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobeidie Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylreste ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein können, für Aryl stehen mit 6 bis 14 C-Atomen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4TP 55ο ο j. ι i ο ο- Λί -Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 12 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, ArylIQ mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylaminomit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylamine mit 7 bis 16 C-Atomen,Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, HaIogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfachoder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/ und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfachoder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/ und J, Halogen wie F, Cl, Br oder/und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3TP 55bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyi mit 4 bis C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl und für 5-bis 6-gliedriges Heterarylcarbonyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S und R für Wasserstoff, für einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest steht, jeweils mit 3 bis 6 C-Atomen, welcher ggf. durch Hydroxy, Carboxy, Formyl, Acetyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Nitro, substituierte oder freie Aminogruppen substituiert sein kann, füreinen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S steht, der ggf. durch Alkyl, Alkoxy, Alky lthio oder Halogen substituiert sein kann oder für einen in gleicher Weise substituierten Arälkyl- oder Heteroaralkylrest steht.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib gemäß Anspruch 1, in welcherR und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Phenyl, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 15" C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 8 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 16 C-Atomen, Aralkylamine mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen,TP 553 3 211 5 SCarbamoyl, Mono- und DiaIkylearbamoy1 mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. substituiert mit F, Cl, oder/und Br, Hydroxyalkylmit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. substituiert mit P, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl und Br, Amino,Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbonylamino, SuIfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamide, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Methy1encarboxy, Methy-lencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen und Propylencarboxyalkyl substituiert stehen,3
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomenstehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- undAralkylrest ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrmals unterbrochen sein können, für Phenyl und Naphthyl stehen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und STP 555- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und S mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cyclalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Phenyl und Naphthyl, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 8 C-Atomen, Arylamino mit6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy «mit 7 bis 12 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 12 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen,Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alky!carbonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiertmit F, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl oder/ und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro,0 Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen,Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-TP 55Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 1O C-Atomen und 5- bis 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und S substituiert sein kann undR für Wasserstoff, für einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest steht, jeweils mit 3 bis 6 C-Atomen, welcher ggf. durch Hydroxy, Carboxy, Formyl, Acetyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Nitro, substituiertes oderfreie Aminogruppen substituiert sein kann, für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S steht, der ggf. durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Halogen substituiert sein kannoder für einen in gleicher Weise substituierten Aralkyl- oder Heteroaralkylrest steht - 3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcherR und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert und/oder Phenyl stehen, ggf. mit bis zu 5 Substituenten substituiert aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen je Alkylgruppe, Alkyloxy mit 1 bis 3C-Atomen, Aryloxy mit 6 C-Atomen und mit F, Cl, Br, NO2, NH2, NH-niederes Alkyl, N(niederes Alkyl)-, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkyl-TP 55sulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, mit Aminocarbonyl und Aminosulfonyl,3R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Arylalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, ggf. substituiert mit bis zu 5 F, Cl, oder Br", Aryloxyalkyl mit 7 bis 16 C-Atomen, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen und für Arylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 16 C-Atomen stehen undR für Wasserstoff, für einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, der ggf. durch Alkoxy substituiert sein kann, oder für einen Aryl- oder Heteroarylrest steht; bevorzugt sind Phenyl- oder Pyridylreste,.die ggf. durch Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiert sind.
- 4. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IITP 55QjJjl I lOÖIIin welcher
R, R und
besitzen,1 2
R, R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutungmit einem Ν,Ν-Dialkylamid der allgemeinen Formel VI mit der im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung und
Phosphoroxychlorid umsetzt,und die dabei entstehenden Salze mit Hydrazinen der allgemeinen FormelR3-NH-NH2 ,worinR3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Ar-alkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, Heteroalkyl, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Heteroaralkylrestedurch Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein-oder mehrmals unterbrochen sein können, Aryl
mit 6 bis 10 C-Atomen und Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkoxy, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl,Aryl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy,TP 55Cyano, Carbamoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogen, Amino oder substituiertes Amino, SuIfonamido, Methylencarboxy,. Methylencarboxyalkyl oder Propylen-i
carboxyalkyl substituiert sein kann,bei Temperaturen zwischen -200C und +1000C umsetzt, oder die Oxazine II (wie oben) mit Carbonsäureestern VII mit der im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung acyliert, die entstandenen Acylprodukte VIII nach Anspruch 1 schwefelt und die entstandenen Thione IX mit Hydrazinen der allgemeinen Formel IV (wie oben) bei Temperaturen zwischen -20 und. +1000C umsetzt. - 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Krankheiten, vorzugweise von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer.
- 7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln gemäß Ansprüchen 1 bis 3.
- 8. Verfahren zur Hersteilung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3, gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
- 9. Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren isomeren Formen Ia und Ib,IC/ JL jT/IC/TP 55 R1.*^ N-^N ■ R1Ia . IbworinR und R für Wasserstoff, Methyl und/oder Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl stehen, 2
R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und R3 für Wasserstoff, Methyl, 3,4-Dichlorbenzyl,2-Phenoxyethyl, ß-Naphthoxyethyl, Benzyloxy carbonyl, Formyl, Acetyl und Carboxymethyl steht und
R für Wasserstoff, für Methyl, Propyl und Isopropyl steht. - 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 9 bei der Bekämpfung von Krankheiten, bevorzugt von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer und/oder als Analgetika als Gefäßwand- und/oder Cytoprotektiva, besonders als Antithrombotxkum, Antimetastatikum, Antiallergikum, Antiasthmatikum und/oder Ulcus-Präventivum.TP 55
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833321156 DE3321156A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| NO834401A NO834401L (no) | 1982-12-14 | 1983-11-30 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
| EP83112196A EP0111809A1 (de) | 1982-12-14 | 1983-12-05 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PT77789A PT77789B (en) | 1982-12-14 | 1983-12-06 | Process for the preparation of pyrazolo <4,3-b> <1,4> oxazines having a lipoxygenase inhibiting effect and their application for the preparation of pharmaceutical compositions having a lipoxygenase inhibiting effect |
| AU22131/83A AU2213183A (en) | 1982-12-14 | 1983-12-06 | Pyrazolo (4,3-beta) (1,4) oxazines |
| IL70424A IL70424A0 (en) | 1982-12-14 | 1983-12-12 | Pyrazolo(4,3-b)(1,4)oxazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI834549A FI834549A (fi) | 1982-12-14 | 1983-12-12 | Pyrazolo/4,3-b//1,4/oxaziner, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som laekemedel. |
| GR73212A GR81347B (de) | 1982-12-14 | 1983-12-12 | |
| DK574483A DK574483A (da) | 1982-12-14 | 1983-12-13 | Pyrazolo(4,3-b)(1,4)oxaziner, deres fremstilling og deres anvendelse som laegemidler |
| ES528013A ES528013A0 (es) | 1982-12-14 | 1983-12-13 | Procedimiento para la obtencion de pirazolo(4,3-b)1,4)oxazinas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833321156 DE3321156A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3321156A1 true DE3321156A1 (de) | 1984-12-13 |
Family
ID=6201249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833321156 Withdrawn DE3321156A1 (de) | 1982-12-14 | 1983-06-11 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3321156A1 (de) |
-
1983
- 1983-06-11 DE DE19833321156 patent/DE3321156A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0085881A2 (de) | Pyrazolooxazine, -thiazine, -chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3342164C2 (de) | ||
| DE3533331A1 (de) | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0041215A2 (de) | Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0185909B1 (de) | 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3319956A1 (de) | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3246148A1 (de) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0101898A1 (de) | Anellierte 4H-1,4-Benzothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3532279A1 (de) | 1,4-benzoxathiin-derivate | |
| EP1317430B1 (de) | (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten | |
| DD202563A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen | |
| DE3321156A1 (de) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0519291A1 (de) | Aminomethyl-substituierte 2,3-Dihydropyrano(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0124630A1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE2140865A1 (de) | 1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0442348B1 (de) | Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte | |
| EP0100527B1 (de) | 4H-1,4-Benzothiazine zur Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0111809A1 (de) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2656227C2 (de) | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0004904B1 (de) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2435381C2 (de) | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten | |
| DE3245950A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| DE2319281A1 (de) | Diuretisches und antihypertensives mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |