DE3239573A1

DE3239573A1 - Substituted picolinic acids, process for their preparation, their use and medicaments containing them

Info

Publication number: DE3239573A1
Application number: DE19823239573
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl.-Chem. Dr. 7760 Radolfzell Amschler; Karl Dr. Sanders; Wolf-Rüdiger Dipl.-Chem. Dr. 7750 Konstanz Ulrich
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1981-10-28
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1983-05-19

Abstract

Substituted picolinic acids of the general formula I <IMAGE> in which R<1> denotes alkyl having 1 to 7 carbon atoms - but not butyl if R<2> and R<3> have the meaning alkyl and X denotes NH-, cycloalkylalkyl having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety, phenyl or substituted phenyl having up to three substituents from the group comprising halogen, hydroxyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, R<2> denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkenyl having 3 to 5 carbon atoms, R<3> denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkenyl having 3 to 5 carbon atoms, or R<2> and R<3> together and including the nitrogen atom to which they are bonded denote pyrrolidino, morpholino, piperidino, hexahydroazepino or 1-piperazinyl substituted in the 4 position by R<4>, R<4> denotes hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or substituted phenyl having up to 3 substituents from the group comprising halogen, hydroxyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, A denotes straight-chain or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms and X denotes O (oxygen) or NH, and the acid addition salts of these compounds, where R<1>, R<2> and R<3> do not simultaneously denote alkyl if X represents O (oxygen) and A represents ethylene, are novel compounds having hypotensive activity. Processes for the preparation of these compounds are given.

Description

Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung,Substituted picolinic acids, process for their preparation,

ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre VerwendUng und sie enthaltende Arzneimittel Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. their use and medicinal products containing them Substituted Picolinic acids, process for their preparation, their use and containing them Medicines Field of application of the invention The invention relates to substituted drugs Picolinic acids, process for their preparation, their use and containing them Drug.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.The compounds of the invention are used in pharmaceutical Industry used as intermediates and in the manufacture of medicines.

Bekannter technischer Hintergrund In der Deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 23 06 671 werden di- und trisubstituierte Picolinsäure- und Thio-picolinsäurederivate als Dopamin-B-Hydroxylasehemmer mit antihypertensiver Wirkung beschrieben.-In den US-Patenten USP 4,044,140 und USP 4,127,662 werden Triphenylmethyl-substituierte Picolinsaurederivate beschrieben, die als Anti-Aknemittel Verwendung finden sollen. - Die Japanische Offenlegungsschrift 50-130 770 offenbart (Halogen)butyl-substituierte Picolinsäureamide, die eine hypotensive Wirkung besitzen sollen. - In der sowjetischen Patentschrift SU 598 892 wird ein n-Butyl-picolinsäureamid beschrieben, das als Antiarrhythmicum eingesetzt werden soll. - Trri britischen Patent GB 1,037,380 werden Pyridincarbonsäurederivate beansprucht, die in pharmazeutischen Produkten Verwendung finden sollen.Known technical background In the German Offenlegungsschrift DE-OS 23 06 671 describes di- and trisubstituted picolinic acid and thio-picolinic acid derivatives described as dopamine B-hydroxylase inhibitor with antihypertensive effect.-In the US patents USP 4,044,140 and USP 4,127,662 are triphenylmethyl substituted Described picolinic acid derivatives, which are said to be used as anti-acne agents. - Japanese Patent Laid-Open No. 50-130770 discloses (halogen) butyl-substituted ones Picolinamides, which are said to have a hypotensive effect. - In the Soviet Patent SU 598 892 a n-butyl-picolinsäureamid is described which as Antiarrhythmic should be used. - Trri British Patent GB 1,037,380 Pyridinecarboxylic acid derivatives are claimed which are used in pharmaceutical products should find.

Es wurde nun eine Klasse neuer substituierter Picolinsäuren synthetisiert, die weder in den erwähnten Publikationen genannt noch durch sie nahegelegt werden. Ferner wurde gefunden, daß diese substituierten Picolinsäuren interessante, besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.A class of new substituted picolinic acids has now been synthesized which are neither mentioned in the publications mentioned nor suggested by them. It has also been found that these substituted picolinic acids are particularly interesting have advantageous pharmacological properties.

Beschreibung der Erfindung Gegenstand der Erfindung sind substituierte Picolinsäuren der allgemeinen Formel I, worin R1 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen - jedoch nicht Butyl, wenn R2 und R3 die Bedeutung Alkyl haben und X NH bedeutet -, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mitt bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Hexahydroazepino oder in 4-Position durch R4 substituiertes l-Pipérazinyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X x o (Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Alkyl bedeuten wenn X 0(Sauerstoff) und A Ethylen darste Alkylreste können geradkettig (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Hexyl i und Heptyl) oder verzweigt (z.B. Isopropyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert;-Butyl, Neopentyl, 3-Methylbutyl oder 3,3-Dimethylbutyl) sein.Description of the invention The invention relates to substituted picolinic acids of the general formula I, wherein R1 is alkyl with 1 to 7 carbon atoms - but not butyl, when R2 and R3 are alkyl and X is NH -, cycloalkylalkyl with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl with up to to three substituents from the group halogen, hydroxy, alkyl with up to 4 carbon atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R2 denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, R3 denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, or R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which they are bonded are pyrrolidino, morpholino, piperidino, hexahydroazepino or l-pipérazinyl substituted in the 4-position by R4, R4 is hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or substituted phenyl with up to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbons atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, A denotes straight-chain or branched alkylene with 1 to 5 carbon atoms and X denotes xo (oxygen) or NH, and the acid addition salts of these compounds, where R1, R2 and R3 do not denote alkyl at the same time when X is 0 ( Oxygen) and A alkyl radicals representing ethylene can be straight-chain (e.g. methyl, ethyl, propyl, pentyl, hexyl i and heptyl) or branched (e.g. isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3-methylbutyl or 3, 3-dimethylbutyl).

Cycloalkylreste der Cycloalkylalkylgruppen sind der CyclopropyE, Cyclobutyl-, Cycloheptyl- und insbesondere der Cyclopentyl- und Cyclohexylrest. Alkylenreste der Cyclealkylalkylgruppensind der Tetramethylen-, Trimethylen-, Ethylen- und insbesondere der Methylenrest. Ein bevorzugter Cycloalkylalkylrest ist der Methylcyclohexylrest.Cycloalkyl radicals of the cycloalkylalkyl groups are cyclopropyE, cyclobutyl, Cycloheptyl and especially the cyclopentyl and cyclohexyl radical. Alkylene radicals of the cyclealkylalkyl groups are the tetramethylene, trimethylene, ethylene and especially the methylene residue. A preferred cycloalkylalkyl radical is the methylcyclohexyl radical.

Halogenatome im Sinne der Erfindung sind das Fluor-, Chlor und Bromatom.Halogen atoms in the context of the invention are fluorine, chlorine and bromine atoms.

Alkoxygruppen sind beispielsweise die Butoxy-, Propoxy- und insbesondere die Ethoxy- und die Methoxygruppe.Examples of alkoxy groups are butoxy, propoxy and especially the ethoxy and methoxy groups.

Als Alkenylreste seien beispielsweise der Allyl-, der 2-Methylallyl-und der l-Butenylrest genannt.Examples of alkenyl radicals are allyl, 2-methylallyl and called the l-butenyl radical.

Als Alkylengruppenseien beispielsweise die Methylen-, Ethylmethylen-, Propylen-, Tetramethylen- und Pentamethylen-, insbesondere die Trimethylen- und Ethylengruppe genannt.As alkylene groups, for example, the methylene, ethylmethylene, Propylene, tetramethylene and pentamethylene, especially the trimethylene and Called the ethylene group.

Als Salze kommen alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren.All acid addition salts come into consideration as salts. Mentioned especially are the pharmacologically acceptable salts of those commonly used in galenics inorganic and organic acids.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise in Wasser leicht oder auch schwer lösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat , Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl )-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat), Embonat (1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Metembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfonat), ferner Salze mit Bumetanid (3-(Butylamino)-4- phenoxy -5-sulfamoyl-benzoesäure), Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure), Azosemid [2-Chlor-5-(18-tetrazol 5-yl)-N@-2-thenylsulfamil-amid],Galosemid[N-[4-(3-Trifluormethylanilino ) 3lpyridyis;lfonyl)-propi onami d Besunid (4-Benzyl-3-(butylamino)-5-sulfamoyl-bentoesäure), Piretanid (4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure)s Etacrynsäure (L2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure), Tienilinsaure ([2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl )-phenoxyj-essigsäure), 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure.Pharmacologically incompatible salts, for example in the production of the compounds according to the invention on an industrial scale as process products can initially be obtained by pharmacological methods known to the person skilled in the art compatible salts transferred. Suitable as such are, for example, in water easily or hardly soluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, Hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate (2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate), propionate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, Malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate (4,4'-diamino-stilbene-2,2'-disulfonate), Embonate (1,1'-methylene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), metembonate, stearate, tosilate (p-toluenesulfonate), 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate, mesilate (methanesulfonate), also salts with bumetanide (3- (butylamino) -4- phenoxy -5-sulfamoyl-benzoic acid), Furosemide (4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilic acid), azosemide [2-chloro-5- (18-tetrazole 5-yl) -N @ -2-thenylsulfamil-amide], galosemide [N- [4- (3-trifluoromethylanilino ) 3lpyridyis; lfonyl) -propi onami d Besunid (4-benzyl-3- (butylamino) -5-sulfamoyl-bentoic acid), Piretanide (4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid) s ethacrynic acid (L2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] acetic acid), Tienilic acid ([2,3-dichloro-4- (2-thenoyl) -phenoxyj-acetic acid), 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoic acid.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen -jedoch nicht Butyl, wenn R2 und R3 die Bedeutung Alkyl haben und X NH darstelltbedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine der Bedeutungen von R2 hat oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Hexahydroazepino oder in 4-Position durch R4 substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalz dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Alkyl bedeuten wenn X O(Sauerstoff) und A Ethylen darstellt.One embodiment (embodiment a) of the invention are connections of the general formula I, in which R1 is alkyl with 1 to 7 carbon atoms, but not Butyl, when R2 and R3 are alkyl and X is NH, R2 is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, R3 has one of the meanings of R2 or R2 and R3 together and including of the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidino, morpholino, piperidino, Hexahydroazepino or l-piperazinyl substituted in the 4-position by R4, R4 is hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or substituted Phenyl with up to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbon atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, A denotes straight-chain or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms and X O (oxygen) or NH and the acid addition salts of these compounds, where R2 and R3 are not at the same time denote alkyl when X is O (oxygen) and A is ethylene.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl'mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine der Bedeutungen von R2 hat, A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.A further embodiment (embodiment b) of the invention are connections of the general formula 1, in which R1 is cycloalkylalkyl having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted Phenyl with up to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbon atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl 'with 3 to 5 carbon atoms, R3 has one of the meanings of R2, A is straight-chain or branched alkylene with 1 to 5 carbon atoms and X denotes O (oxygen) or NH, as well as the acid addition salts of these connections.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Cycloalkylalkyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substttuenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis R2 und R3 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Hexahydroazepino oder in 4-Position durch R4 substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.A further embodiment (embodiment c) of the invention are connections of the general formula I, wherein R1 is cycloalkylalkyl with 3 to carbon atoms in Cycloalkyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted Phenyl with up to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbon atoms and alkoxy with 1 to R2 and R3 4 carbon atoms, R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which they are attached are, pyrrolidino, morpholino, piperidino, hexahydroazepino or in the 4-position by R4 signifies substituted l-piperazinyl, R4 signifies hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, Phenyl, benzyl or substituted phenyl with up to three substituents from the Group halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbon atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms means, A straight-chain or branched alkylene with 1 to 5 carbon atoms and X denotes O (oxygen) or NH, as well as the acid addition salts of these connections.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der allgemeinen Formel Ik worin R1* Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (jedoch nicht Butyl, wenn R2* und R3 die Bedeutung Methyl oder Ethyl haben und X NH darstellt) bedeutet, Methyl oder Ethyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder in 4-Position durch R4* substituiertes 1-Piperazinyl bedeuten, R4* Phenyl oder durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes Phenyl bedeutet5 A* Ethylen oder Trimethylen und X* O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei R2* und R3 nicht Methyl oder Ethyl bedeuten wenn X* O(Sauerstoff) und A* Ethylen darstellt.Preferred compounds of configuration a are those of the general formula Ik where R1 * is alkyl with 1 to 5 carbon atoms (but not butyl, if R2 * and R3 are methyl or ethyl and X is NH), methyl or ethyl, R3 is methyl or ethyl or R2 and R3 together and including of the nitrogen atom to which they are bonded are pyrrolidino, piperidino or 1-piperazinyl substituted in the 4-position by R4 *, R4 * phenyl or phenyl substituted by methoxy or ethoxy means5 A * ethylene or trimethylene and X * O (oxygen) or NH denotes, as well as the acid addition salts of these compounds, where R2 * and R3 do not denote methyl or ethyl when X * denotes O (oxygen) and A * denotes ethylene.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der allgemeinen Formel I** worin ** R1 Cycloalkylalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R2** Methyl oder Ethyl bedeutet, R3** Methyl oder Ethyl bedeutet, A** Ethylen oder Trimethylen und X** O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Preferred compounds of configuration b are those of the general formula I ** where ** R1 is cycloalkylalkyl with 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 or 2 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl with up to two substituents from the group consisting of chlorine, methoxy or ethoxy, R2 ** means methyl or ethyl, R3 * * Denotes methyl or ethyl, A ** denotes ethylene or trimethylene and X ** denotes O (oxygen) or NH, as well as the acid addition salts of these compounds.

Bevorzugte Verbindungen I** sind solche, in denen A** Trimethylen und X** NH bedeutet und R1**, R2** und R3** die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Preferred compounds I ** are those in which A ** is trimethylene and X ** denotes NH and R1 **, R2 ** and R3 ** have the meanings given above, and the pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds.

Besonders bevorzugte Verbindungen I** sind solche,in denen R1** Methylcyclohexyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet, R2** und R3** Methyl oder Ethyl bedeuten, A** Trimethylen und X** NH darstellt, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Particularly preferred compounds I ** are those in which R1 ** is methylcyclohexyl, Phenyl or 4-chlorophenyl denotes, R2 ** and R3 ** denote methyl or ethyl, A ** Trimethylene and X ** represents NH, as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts of these connections.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der allgemeinen Formel I*** worin R' Cycloalkylalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R2*** und R3*** gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder in 4-Position durch R substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, Rl Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes -Phenyl bedeutet, A*** Ethylen oder Trimethylen und X*** O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Preferred compounds of configuration c are those of the general formula I *** wherein R 'is cycloalkylalkyl with 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 or 2 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl with up to two substituents from the group consisting of chlorine, methoxy or ethoxy, R2 *** and R3 *** together and including the nitrogen atom to which they are bound, pyrrolidino, piperidino or l-piperazinyl substituted in the 4-position by R, Rl is hydrogen, methyl, phenyl or -phenyl substituted by methoxy or ethoxy, A *** is ethylene or trimethylene and X *** denotes O (oxygen) or NH, and the acid addition salts of these compounds.

Bevorzugte Verbindungen t*** sind solche, in denen A*** Trimethylen und X*** NH bedeutet und R1***, R2***, R3*** und R4*** die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Preferred compounds t *** are those in which A *** is trimethylene and X *** means NH and R1 ***, R2 ***, R3 *** and R4 *** have the meanings given above have, as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds.

Besonders bevorzugte Verbindungen I*** sind solche, in denen R1 Methylcyclohexyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet, R2 und und gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Piperi dino oder in 4-Position durch R4*** substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, R4*** 2-Methoxy- oder 2 Ethoxy-substituiertes Phenyl bedeutet, A*** Trimethylen und X*** NH darstellt, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Particularly preferred compounds I *** are those in which R1 is methylcyclohexyl, Is phenyl or 4-chlorophenyl, R2 and and together and including the Nitrogen atom to which they are attached, piperidino or in 4-position by R4 *** denotes substituted l-piperazinyl, R4 *** denotes 2-methoxy- or 2-ethoxy-substituted Phenyl means, A *** represents trimethylene and X *** represents NH, as well as the pharmacologically compatible acid addition salts of these compounds.

Die Ausgestaltungen b und c sind gegenüber der Ausgestaltung a bevorzugt.The configurations b and c are preferred over the configuration a.

Als Vertreter der erfindungsgemäBen Verbindungen seien beispielsweise genannt: 5-n-Propylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)ester 5-Ethylpyridin-2-carbonsäure-(5-dimethylaminopentyl)amid 5-n-Hexylpyridin-2-carbonsäure-(2-diethylaminoethyl)amid 5-Isopropylpyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminobutyl)amid 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure-(3-piperidinopropyl)açid 5-n-HeXylpyridin-2-carbonsäure-(2-pyrrolidinoethyl)amid 5-Ethylpyridin-2-carbonsäure-(5-morphol inopentyl )ester 5-Methylpyridin-2-carbonsäure-(2-piperidinobutyl)amid 5-Cyclopentylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)ester 5-(2-Cyclohexylethyl)-pyridin-2-carbonsäure-(4-dimethylaminobutyl)amid 5-Cycloheptylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)amid 5-(3-Cyclobutylpropyl)-pyridin-2-carbonsäure-(2-diisopropylaminoethyl)ester 5-Cyclopropylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-pyrrolidinopropyl)amid 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1-]-propyl )amid 5-(2-Cyclopentylethyl)-pyridin-2-carbonsäure-[3-(4-phenylpiperazinyl-1)-propylzamid 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyll]-butyl)amid 5-(3-Cyclobutylpropyl)pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propyl )amid-5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(4-diethylaminobutyl)amid 5-(2,4-Dichlorphenyl )-pyridin-2-carbonsäure- (3-dimethylaminopropyl)amid 5-(4-Hydroxyphenyl )-pyridin-2-carbonsäure-(4-diisopropylaminobutyl )ester 5-(4-Ethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(2-diethylaminopropyl)amid 5-(2,4-Dichlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-1-propyl )amid 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazinyl-1)-propyl]-amid 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1]-butyl)-amid 5-(4-Hydroxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1]-propyl)amid 5-(2,4,6-Trichlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl -1]-propyl )amid, insbesondere 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-13-propyl )-amid 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-amid 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl )-piperazinyl-1]-propyl )-amid 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propyl)-amid sowie sie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Representatives of the compounds according to the invention are, for example named: 5-n-propylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) ester 5-ethylpyridine-2-carboxylic acid (5-dimethylaminopentyl) amide 5-n-Hexylpyridine-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide 5-isopropylpyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminobutyl) amide 5-n-Butylpyridine-2-carboxylic acid (3-piperidinopropyl) açid 5-n-HeXylpyridine-2-carboxylic acid (2-pyrrolidinoethyl) amide 5-ethylpyridine-2-carboxylic acid (5-morphol inopentyl) ester 5-methylpyridine-2-carboxylic acid (2-piperidinobutyl) amide 5-Cyclopentylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) ester 5- (2-cyclohexylethyl) -pyridine-2-carboxylic acid (4-dimethylaminobutyl) amide 5-Cycloheptylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) amide 5- (3-cyclobutylpropyl) -pyridine-2-carboxylic acid (2-diisopropylaminoethyl) ester 5-Cyclopropylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-pyrrolidinopropyl) amide 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methylphenyl) piperazinyl-1 -] - propyl ) amide 5- (2-Cyclopentylethyl) pyridine-2-carboxylic acid [3- (4-phenylpiperazinyl-1) propylzamide 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyll] butyl) amide 5- (3-Cyclobutylpropyl) pyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propyl ) amide-5- (4-chlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid- (4-diethylaminobutyl) amide 5- (2,4-dichlorophenyl ) Pyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) amide 5- (4-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (4-diisopropylaminobutyl ) Ester 5- (4-ethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (2-diethylaminopropyl) amide 5- (2,4-dichlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) - piperazinyl-1-propyl ) amide 5- (4-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid [3- (4-methylpiperazinyl-1) propyl] amide 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid [4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl-1] butyl) amide 5- (4-Hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methylphenyl) piperazinyl-1] propyl) amide 5- (2,4,6-Trichlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl) -1] -propyl) amide, in particular 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-13-propyl] ) -amid 5- (4-chlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid- (3-diethylaminopropyl) -amide 5- (4-chlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid- (3- [4- (2-methoxyphenyl ) -piperazinyl-1] -propyl) -amide 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid- (3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propyl) -amide as well as acid addition salts of these compounds.

Wenn in der nachfolgenden Beschreibung von den Verbindungen "der (allgemeinen) Formel I" gesprochen wird, so umfaßt dieser Ausdruck (bzw. er steht stellvertretend für) die Verbindungen der Ausgestaltungen a, b und c, die Verbindungen I*, I** und I***, ihre bevorzugten und besonders bevorzugten Vertreter sowie die expressis verbis genannten Verbindungen; darüberhinaus umfaßt dieser Ausdruck die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.If in the following description of the connections "the (general) Formula I "is spoken, then this term includes (or is representative for) the compounds of embodiments a, b and c, the compounds I *, I ** and I ***, their preferred and particularly preferred representatives as well as the expressis verbis named compounds; this term also includes the acid addition salts of these connections.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Picolinsäuren der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Picolinsäurederivate der allgemeinen Formel II mit Aminen der aligemeinen Formel III umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Säureadditionssalze überführt, wobei die Reste Y und Z so zu wählen sind, daß das gewünschte Glied X gebildet wird, und wobei R1 R2, R3, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.Another object of the invention is a process for the preparation of substituted picolinic acids of the general formula I, which is characterized in that picolinic acid derivatives of the general formula II with amines of the general formula III reacted and, if desired, then converted into the acid addition salts, the radicals Y and Z being selected so that the desired member X is formed, and where R1, R2, R3, A and X have the meanings given above.

Welche Reste Y und Z gewählt werden müssen, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Die folgende Aufstellung gibt einen Überblick über geeignete Reste Y und Z bei gewanschtem X: X = O (Sauerstoff) a) Y = OH, Z = OH (Veresterung) b) Y = Halogen, Z = OH c) Y = OR' (R' ist z.B. Methyl, Ethyl), Z = OH (Umesterung) d) Y = 0° (Salz eines Picolinsäurederivates), Z = Abgangsgruppe (z.B.Which radicals Y and Z have to be chosen is due to the person skilled in the art familiar with his expertise. The following list gives an overview of suitable radicals Y and Z with desired X: X = O (oxygen) a) Y = OH, Z = OH (Esterification) b) Y = halogen, Z = OH c) Y = OR '(R' is e.g. methyl, ethyl), Z = OH (transesterification) d) Y = 0 ° (salt of a picolinic acid derivative), Z = leaving group (e.g.

Halogen, wie Brom oder Chlor) (Alkylierung) X = NH e) Y = OH, Z = NH f) Y = Halogen, Z = NH2 g) Y = OR' (R' ist z.B. Methyl, Ethyl), Z = NH2 h) Y = -O-CO-OR' (R' ist z.B. Methyl, Ethyl), Z = NH2 Die Umsetzung nach a) wird analog zu üblichen Veresterungsreaktionen durchgeführt, vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, (z.B. Halogen, such as bromine or chlorine) (alkylation) X = NH e) Y = OH, Z = NH f) Y = halogen, Z = NH2 g) Y = OR '(R' is e.g. methyl, ethyl), Z = NH2 h) Y = -O-CO-OR '(R' is e.g. methyl, ethyl), Z = NH2 The implementation according to a) is carried out analogously to customary esterification reactions, preferably in an anhydrous solvent (e.g.

Dichlorethan, Toluol, Benzol, Dioxan) unter saurer Katalyse (Mineralsäure, saurer Ionenaustauscher), bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und unter Verwendung eines Wasserabscheiders oder eines wasserbindenden Molekularsiebes.Dichloroethane, toluene, benzene, dioxane) under acidic catalysis (mineral acid, acidic ion exchanger), at temperatures between 50 and 150 ° C, advantageously at the boiling point of the solvent used, and using a Water separator or a water-binding molecular sieve.

Die Umsetzung nach b) wird zweckmäßigerweise in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt (z.B. Acetonitril, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Benzol), wobei als Säurehalogenid bevorzugt ein Säurebromid oder - chlorid verwendet wird. Je nach Reaktivität des eingesetzten Alkohols erfolgt die Umsetzung unter gleichzeitiger Kühlung oder unter leichtem Erwärmen, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels (z.B. eines Amins, wie Triethylamin) oder mit einem Ueberschuß an Verbindung III durchgeführt.The reaction according to b) is expediently carried out in an inert, anhydrous Solvent carried out (e.g. acetonitrile, dichloroethane, tetrahydrofuran, benzene), an acid bromide or acid chloride is preferably used as the acid halide. Depending on the reactivity of the alcohol used, the reaction takes place at the same time Cooling or with slight warming, but preferably at room temperature. The reaction is made with the addition of an acid-binding agent (e.g. an amine such as triethylamine) or carried out with an excess of compound III.

Die Umesterungsreaktion nach c) erfolgt vorzugsweise unter Basenkatalyse, z.B. durch Zusatz katalytischer Mengen an Natrium, in inerten, hochsiedenden Lösungsmitteln (z.B. Xylol) oder auch ohne Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C.The transesterification reaction according to c) is preferably carried out with base catalysis, e.g. by adding catalytic amounts of sodium in inert, high-boiling solvents (e.g. xylene) or without solvents, at temperatures between 50 and 1800C.

Die Alkylierungsreaktion nach d) wird entweder als Einphasenreaktion (direkte Umsetzung des Picolinsäuresalzes mit dem Alkylierungsmjttel) oder als Zweiphasenreaktion unter Zusatz eines Phasentransferkataly -sators (Einsatz der freien Säure und einer-geeigneten Base) vorgenommen.The alkylation reaction according to d) is either a single-phase reaction (direct reaction of the picolinic acid salt with the alkylating agent) or as a two-phase reaction with the addition of a phase transfer catalyst (use of the free acid and a suitable Base).

Die Amidbildungsreaktion nach e) erfolgt durch Erhitzen (vorzugsweise auf 50 bis 1000C) der entsprechenden Säure und des Amins in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln (wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol), vorteilhafterweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels (z.B.The amide formation reaction according to e) takes place by heating (preferably to 50 to 1000C) of the corresponding acid and the amine in inert, anhydrous Solvents (such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene), advantageously in Presence of a water-binding agent (e.g.

eines Carbodiimids).of a carbodiimide).

Die Umsetzung nach f) kann analog der unter b) beschriebenen- Reaktion durchgeführt werden. Die Umsetzung nach g) erfolgt vorteilhafterweise wie bei c) beschrieben ohne Zusatz eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Basenkatalyse.The reaction according to f) can be carried out analogously to the reaction described under b) be performed. The implementation according to g) is advantageously carried out as in c) described without the addition of a solvent at elevated temperature, if appropriate under base catalysis.

Die Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid nach h) erfolgt vorzugsweise in wasserfreien Lösungsmitteln (z.B. in Dichlormethan, Chloroform; Dioxan) bei Temperaturen zwischen Oo und 500C, bevorzugt bei Raumtemperatur. Statt eines gemischten Anhydrides kann natürlich auch das reine Anhydrid der entsprechenden Picolinsäure verwendet werden.The reaction with the mixed anhydride according to h) is preferably carried out in anhydrous solvents (e.g. in dichloromethane, chloroform; dioxane) at temperatures between 00 and 500C, preferably at room temperature. Instead of a mixed anhydride the pure anhydride of the corresponding picolinic acid can of course also be used will.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in one suitable solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid, or to which the desired acid is then added will.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.The salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a nonsolvent for the addition salt or obtained by evaporation of the solvent.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßrige Natriumhydrogencarbonat, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.Salts obtained can be alkalized, e.g. with aqueous sodium hydrogen carbonate, are converted into the free bases, which in turn are converted into acid addition salts can be. In this way, pharmacologically incompatible acid addition salts can be produced convert into pharmacologically acceptable acid addition salts.

Die Ausgangsverbindungen II und III sind entweder bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.The starting compounds II and III are either known or they can be prepared by known methods.

Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen a, b und c bzw.To produce the connections of configurations a, b and c or

ihrer bevorzugten Vertreter I*, I** und I** geht man von Verbindungen II, II*, II** bzw. II*** und III, III, III** bzw. III*** aus, in denen die Substituenten und Symbole Rlp R2S R3 und A, R1+ R2*, R3 und A*1 R1**, R2**, R3** und A** bzw. R1***, R2***, R3*** und A*** die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei die Glieder X, X+, X** bzw. X*** durch geeignete Reste Y bzw. Z, die die oben angegebenen Bedeutungen haben, gebildet werden.Their preferred representatives I *, I ** and I ** are assumed to be compounds II, II *, II ** or II *** and III, III, III ** or III ***, in which the substituents and symbols Rlp R2S R3 and A, R1 + R2 *, R3 and A * 1 R1 **, R2 **, R3 ** and A ** or R1 ***, R2 ***, R3 *** and A *** have the meanings given above, where the members X, X +, X ** and X *** by suitable radicals Y or Z, which the above have given meanings.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken. Schmp. steht für "Schmelzpunkt", Sdp. für "Siedepunkt".The following examples explain the invention in more detail without restricting it. Mp stands for "melting point", bp for "boiling point".

Beispiele zur Ausführung der Erfindung 1. 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure-(2-diethylaminoethyl)ester a) 5 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden unter Außenkühlung mit 20 ml Thionylchlorid übergossen und über Nacht stehengelassen. Die Suspension wird im Vakuum eingedampft, der dunkle Rückstand in 50 ml Acetonitril aufgenommen und zu einer Lösung von 9 g 2-Diethylaminoethanol in 20 ml Acetonitril getropft. Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 100 ml 2 n Salzsäure aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit 2 n Natronlauge auf pH 9 gestellt und das sich abscheidende U1 3 mal mit je-100 ml Chloroform extrahiert.EXAMPLES FOR CARRYING OUT THE INVENTION 1. 5-n-Butylpyridine-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester a) 5 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are mixed with 20 ml of thionyl chloride with external cooling poured over it and left to stand overnight. The suspension is evaporated in vacuo, the dark residue taken up in 50 ml of acetonitrile and added to a solution of 9 g of 2-diethylaminoethanol were added dropwise to 20 ml of acetonitrile. The mixture is 6 hours stirred at room temperature and then evaporated in vacuo. The semi-solid The residue is taken up in 100 ml of 2N hydrochloric acid and 3 times with 100 ml of chloroform each time extracted. The aqueous phase is then adjusted to pH 9 with 2N sodium hydroxide solution and the separating U1 extracted 3 times with 100 ml of chloroform each time.

Die vereinigten Chloroformphasen werden über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende braune W wird einer Kugelrohrdestillation unterworfen. Die Titelverbindung destilliert bei 150QC/0,015 mmHg (2 Pa) als leicht gelbliches U1.The combined chloroform phases are poured over calcined potassium carbonate dried and evaporated in vacuo. The remaining brown W is a bulb tube distillation subject. The title compound distills slightly at 150 ° C / 0.015 mmHg (2 Pa) yellowish U1.

Ausbeute 3,8 g (53 %).Yield 3.8g (53%).

b) 5,0 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäuremethylester werden mit 9,1 9 2-Diethylaminoethanol und 100 mg Natrium im Ulbad 2 Stunden auf 1300C erhitzt. Anschließend wird die Mischung im Vakuum eingedampft und wie unter a) beschrieben weiterbehandelt. Nach Destillation erhält man 4,0 g (56 %) der Titelverbindung.b) 5.0 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester with 9.1 9 heated 2-diethylaminoethanol and 100 mg sodium in a Ulbad for 2 hours at 1300C. The mixture is then evaporated in vacuo and as described under a) further treated. After distillation, 4.0 g (56%) of the title compound are obtained.

c) 5,0 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden mit 4,4 g 2-Diethylaminoethanol-hydrochlorid und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml 1,2-Dichlorethan in einem Rundkolben mit Thielepape-Aufsatz 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das sich im Aufsatz befindende Molekularsieb entfernt das anfallende Wasser. Nach beendeter Reaktion wird der Kolbeninhalt abgekühlt, mit 2 n Salzsäure versetzt und die Dichlorethanphase abgezogen. Die salzsaure, wäßrige Lösung wird wie unter a) beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3,2 g (44 %) der Titelverbin dung.c) 5.0 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are mixed with 4.4 g of 2-diethylaminoethanol hydrochloride and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 50 ml of 1,2-dichloroethane in a round bottom flask with a Thielepape attachment Heated under reflux for 12 hours. The molecular sieve in the attachment is removed the accumulating water. After the reaction has ended, the contents of the flask are cooled down. mixed with 2N hydrochloric acid and stripped off the dichloroethane phase. The hydrochloric, aqueous Solution is worked up as described under a). 3.2 g (44%) of the are obtained Title connection.

2. 5-n-Butyl pyridi n-2-carbonsäure- (3-dimethyl ami nopropyl )-ester 5,0 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden mit 8,8 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid in einer Mischung von 100 ml 2n Natronlauge und 100 ml Dichlormethan 8 Stunden kräftig bei 300C gerührt. Anschließend wird die Dichlormethanphase abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende bräunliche Ul wird im Kugel rohr destilliert, wobei die Titelverbindung bei 1500C/0,01 mmHg (1,33 Pa) als leicht gelb.liches U1 in einer Ausbeute von 2,0 g (29 %) gewonnen wird.2. 5-n-Butyl pyridi n-2-carboxylic acid (3-dimethyl aminopropyl) ester 5.0 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are mixed with 8.8 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 5 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in a mixture of 100 ml of 2N Sodium hydroxide solution and 100 ml dichloromethane 8 hours vigorously at 300C touched. The dichloromethane phase is then separated off over potassium carbonate dried and evaporated in vacuo. The remaining brownish ul becomes in the Kugelrohr distilled, the title compound at 1500C / 0.01 mmHg (1.33 Pa) as slightly yellowish U1 is obtained in a yield of 2.0 g (29%).

3. 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propyl)-ester 1,3 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 1,7 g 1-(3-Hydroxypropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden bei 1400C unter Zusatz von 100 mg Natrium 16 Stunden gerührt, wobei Methanol langsam abdestilliert wird. Die schwarzbraune Masse wird zur Reinigung an neutralem Kieselgel mit Chloroform/Methanol 98:2 chromatographiert.3. 5-n-Butylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl-1] propyl) ester 1.3 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 1.7 g of 1- (3-hydroxypropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine are stirred at 1400C with the addition of 100 mg of sodium for 16 hours, with methanol is slowly distilled off. The black-brown mass is used for cleaning on neutral Chromatographed silica gel with chloroform / methanol 98: 2.

Man erhält nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen 0,8 g (27 %) der Titelverbindung als hellbraunes dl.After evaporation of the appropriate fractions, 0.8 g (27 %) of the title compound as a light brown dl.

4. 5-Phenylpyridin-?-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester 5,0 g 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester werden mit 10 ml 2-Dimethylaminoethanol und ca. 100 mg Natrium 3 Stunden auf 50°C und weitere 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der dunkel braune Rückstand wie im Beispiel 3 beschrieben chromatographiert. Man erhält 0,8 g der Titelverbindung als helles, gelblich braunes U1.4. 5-Phenylpyridine -? - carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) ester 5.0 g 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester is mixed with 10 ml of 2-dimethylaminoethanol and approx. 100 mg sodium heated to 50 ° C. for 3 hours and to 1000 ° C. for a further 2 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the dark brown one Chromatographed residue as described in Example 3. 0.8 g of the is obtained Title compound as a light, yellowish brown U1.

5. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-ester Aus 5,0 g 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 9,3 g 3-Diethylaminopropanol erhält man nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Arbeitsweise nach Kugelrohrdestillation bei 2000C/0,15 mmHg (20 Pa) 2,4 g (33 %) der Titelverbindung als bräunliches O1.5. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) ester Aus 5.0 g of 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 9.3 g of 3-diethylaminopropanol obtained by the procedure described in Example 1b after bulb tube distillation at 2000C / 0.15 mmHg (20 Pa) 2.4 g (33%) of the title compound as a brownish O1.

6. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(2-[4-phenylpiperazinyl-1]ethyl)-ester Aus 5,0 g 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 13,8 g 1-(2-Hydroxyethyl)-4-phenylpiperazin in 25 ml Xylol erhält man nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Petroleumbenzin (Sdp.50-70°C) 0,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 1500C.6. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (2- [4-phenylpiperazinyl-1] ethyl) ester From 5.0 g of 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 13.8 g of 1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylpiperazine in 25 ml of xylene, the procedure described in Example 3 is obtained chromatographic purification and crystallization from petroleum benzine (bp 50-70 ° C) 0.6 g of the title compound with a melting point of 1500C.

7. 5-n-Butyipyridin-2-carbonsäure-(2-[4-(2-methoxyphenyl )-piperazinyl-l]-ethyl)-amid a) 4,66 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 5,9 9 Dicyc-lohexylcarbodiimid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 6,71 g 1-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin,gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, wird das Reaktionsgemisch- noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, dampft-die Reaktionslösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 2 n Salzsäure auf. Der zurückbleibende Dicyclohexyl harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat auf pH 8-9 eingestellt und die sich abscheidende Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat sicc. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an neutralem Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9:1 chromatographiert. Nach Eindampfen der Fraktionen wird das ölige Amid in wenig Aceton aufgenommen, mit 20 ml methanolischer Salzsäure versetzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Trocknung über Kaliumhydroxid bei 90°C im Vakuum erhält man 11,2 g (83 %) der Titelverbindung als Trihydrochlorid vom Schmp. 21O0C.7. 5-n-Butyipyridine-2-carboxylic acid (2- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -ethyl) -amide a) 4.66 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran stirred with 5.9 9 dicyclohexylcarbodiimide for 1 hour at room temperature. After adding of 6.71 g of 1- (2-aminoethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine, dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then 1 hour heated to boiling under reflux. It is allowed to cool, the reaction solution is evaporated in Vacuum and the residue is taken up in 2N hydrochloric acid. The remaining dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is extracted 3 times with 100 ml of chloroform each time. The aqueous phase is separated off, adjusted to pH 8-9 with potassium carbonate and the phase which separates out is extracted with chloroform. The combined extracts are over potassium carbonate sicc. dried and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on neutral silica gel with chloroform / methanol 9: 1. To Evaporation of the fractions, the oily amide is taken up in a little acetone, with 20 ml of methanolic hydrochloric acid are added and the solvent is removed in vacuo. To Drying over potassium hydroxide at 90 ° C. in vacuo gives 11.2 g (83%) of the title compound as a trihydrochloride with a melting point of 210.degree.

b) 5,0 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 12,2 g- 1-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden bei 140°C 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Aceton gelöst, mit überschüssiger methanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Das zurückbleibende Salz wird mehrmals mit Aceton ausgekocht, in Wasser gelöst und 3 mal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2 n Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand im Kugel rohr bes 2600C/0,15 mmHg (20 Pa) destilliert.- Man erhält 6,2 9 (85 t) der Titelverbindung als nahezu farbloses U1.b) 5.0 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 12.2 g of 1- (2-aminoethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine are stirred at 140 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture becomes dissolved in acetone, treated with excess methanolic hydrochloric acid and evaporated. The remaining salt is boiled several times with acetone, dissolved in water and Extracted 3 times with 30 ml of dichloromethane each time. The aqueous phase is washed with 2N sodium hydroxide solution brought to pH 9-10 and extracted exhaustively with dichloromethane. After peeling of the solvent, the oily residue in the bulb tube bes 2600C / 0.15 mmHg (20 Pa) distilled.- 6.2 g (85 t) of the title compound are obtained as almost colorless U1.

8. 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-amid 5,0 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden unter Außenkühlung mit 20 ml Thionylchlorid übergossen und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der dunkle Rückstand in Chloroform aufgenommen und zu einer Lösung von 6,7 g 3-Diethylaminopropylamin in 20 ml Chloroform getropft. Die Mischung wird 3 Stunden bei 40°C gerührt und nach dem Abkühlen mit 2 n Natronlauge extrahiert. Die Chloroformphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den öligen Rückstand im Kugel rohr bei 1700C/0,01 mmHg (1,33 Pa) und erhält 4,2 g (56 %) der Titelverbindung als gelbliches U1.8. 5-n-Butylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) amide 5.0 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are mixed with 20 ml of thionyl chloride with external cooling poured over it and left to stand overnight. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the dark residue taken up in chloroform and made into a solution of 6.7 g of 3-diethylaminopropylamine in 20 ml of chloroform were added dropwise. The mix will Stirred for 3 hours at 40 ° C. and, after cooling, extracted with 2N sodium hydroxide solution. The chloroform phase is dried over potassium carbonate and evaporated. One distills the oily residue in the bulb tube at 1700C / 0.01 mmHg (1.33 Pa) and receives 4.2 g (56%) of the title compound as yellowish U1.

9. 5-n-Butylpvridin-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid 5,4 g 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure werden mit 3 g Triethylamin in 60 ml Dichlormethan gelöst. Dazu tropft man unter Eiskühlung 3,3 g Chlorkohlensäureethylester, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dem Gemisch 3,4 g 2-Dimethylaminoethylamin zu und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Dichlormethanlösung mit 2 n Salzsäure ausgeschüttelt; die s.alzsaure Phase wird mit 2 n Natronlauge alkalisiert und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt.9. 5-n-Butylpvridine-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide 5.4 g of 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid are mixed with 3 g of triethylamine in 60 ml of dichloromethane solved. 3.3 g of ethyl chlorocarbonate are added dropwise with ice cooling and the mixture is stirred 15 minutes at room temperature and add 3.4 g of 2-dimethylaminoethylamine to the mixture and stir for a further 30 minutes at room temperature. Then the dichloromethane solution extracted with 2N hydrochloric acid; the salt acid phase is mixed with 2N sodium hydroxide solution made alkaline and extracted again with dichloromethane. The united organic Extracts are extracted with water, dried over potassium carbonate and concentrated.

Nach Destillation im Kugelrohr bei 1500C/0,01 mmHg (1,33 Pa) erhält man 4,9 g (66 %) der Titelverbindung als leicht gelbliches Ul.Obtained after distillation in a Kugelrohr at 1500C / 0.01 mmHg (1.33 Pa) one 4.9 g (66%) of the title compound as a slightly yellowish Ul.

10. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propyl)-amid 5,0 g 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 10 g l-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden bei 1400C 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in wenig Chloroform aufgenommen und durch Chromatographie an neutralem Kieselgel mit Chloroform/Methanol 95:5 gereinigt. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wird der Rückstand aus Petroleumbenzin (Sdp. 50-700C)/Ethylacetat 9:1 kristallisiert. Man erhält 3 g (30 %) der Titelverbindung vom Schmp. 132-1340C.10. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propyl) -amide 5.0 g of 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 10 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine are stirred at 1400C for 1.5 hours. After cooling, the reaction mixture becomes taken up in a little chloroform and chromatographed on neutral silica gel Purified with chloroform / methanol 95: 5. After evaporation of the appropriate fractions the residue is crystallized from petroleum benzine (boiling point 50-700C) / ethyl acetate 9: 1. 3 g (30%) of the title compound of melting point 132-1340C are obtained.

11. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid 5,0 g 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester werden in 20 m 3-Dimethylaminopropylamin 3 Stunden bei 700C gerührt. Man zieht im Vakuum alle flüchtigen Anteile ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und chromatographiert an neutralem Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9 : 1. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und im Kugel rohr bei 210°C/0,1 mmHg (13,3 Pa) destilliert. Man erhält 3,8 g (57 %) der Titelverbindung als gelbliches U1.11. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) amide 5.0 g of 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 20 m of 3-dimethylaminopropylamine Stirred for 3 hours at 700C. All volatile components are drawn off in vacuo and taken the residue in chloroform and chromatographed on neutral silica gel with Chloroform / methanol 9: 1. The appropriate parliamentary groups will be collected, concentrated and distilled in a bulb tube at 210 ° C / 0.1 mmHg (13.3 Pa). 3.8 g (57%) of the title compound are obtained as yellowish U1.

Nach der in-Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise werden aus entsprechend substituierten Pyridin-2-carbonsäuremethylestern und Aminen die folgenden Pyridin-2-carbonsäureamide erhalten: 12. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(2-piperidinoethyl)-amid Aus 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 2-Piperidinoethylamin. Schmp. 72-760C; Ausbeute 44 %.According to the procedure described in Example 11, accordingly substituted pyridine-2-carboxamides and amines the following pyridine-2-carboxamides obtained: 12. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (2-piperidinoethyl) amide From 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 2-piperidinoethylamine. M.p. 72-760C; Yield 44%.

13. 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(2-diethylaminoethyl)-amid Aus 5-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 2-Diethylaminoethylamin. Sdp. (Kugelrohr) 1900C/0,1 mmHg (1.3,3 Pa); Schmp. 47-530C; Ausbeute 20 %.13. 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide From 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 2-diethylaminoethylamine. Bp (Kugelrohr) 1900C / 0.1 mmHg (1.3.3 Pa); M.p. 47-530C; Yield 20%.

14. 5-(3,4-Dichlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(2-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-ethyl)-amid Aus 5-(3,4-Dichlorphenyl )-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-ethylamin. Schmp. 1040C; Ausbeute 40 %.14. 5- (3,4-Dichlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid [2- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -ethyl) -amide From 5- (3,4-dichlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 2- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -ethylamine. M.p. 1040C; Yield 40%.

'5. 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propyl)-amid Aus 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propylamin . Schmp. 1430C; Ausbeute 83 «.'5. 5- (4-Chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid [3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propyl) -amide From 5- (4-chlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propylamine . M.p. 1430C; Yield 83 '.

i6. 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-amid Aus 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Diethylaminopropylamin. Schmp. 790C (x 1,5 HCl); Ausbeute 15 ».i6. 5- (4-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) amide From 5- (4-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-diethylaminopropylamine. M.p. 790C (x 1.5 HCl); Yield 15 ».

17. 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-i )-propyl )-amid Aus 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propylamin. Schmp. 1860C (x HCl); Aus- beute 82 %.17. 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-i ) -propyl) -amide From 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propylamine. M.p. 1860C (x HCl); The end- loot 82%.

18. 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-piperidinopropyl)-amid Aus 5-(3,4-Dimethoxyphenyl )-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Piperidinopropylamin. Schmp. 89°C; Ausbeute 77 %.18. 5- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3-piperidinopropyl) amide From 5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-piperidinopropylamine. M.p. 89 ° C; Yield 77%.

19. 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-ethoxyphenyl)-piperazinyl-l)-propyl)-amid Aus 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propylamin. Schmp. 800C (x HCl x H2O); Ausbeute 58 %.19. 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-ethoxyphenyl) -piperazinyl-1) -propyl) -amide From 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3- [4- (2-ethoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propylamine. M.p. 800C (x HCl x H2O); Yield 58%.

20. 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid Aus 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Dimethylaminopropylamin. Leicht gelbliches U1; Ausbeute 62 %.20. 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) amide From 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-dimethylaminopropylamine. Slightly yellowish U1; Yield 62%.

21. 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-piperidinopropy0)-amid Aus 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Piperidinopropylamin. Schmp. 770C; Ausbeute 64 %.21. 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-piperidinopropyO) amide From 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-piperidinopropylamine. M.p. 770C; Yield 64%.

22. 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propyl)-amid.22. 5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid [3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propyl) -amide.

Aus 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propylamin. Schmp. 1430C;.From 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl-1] -propylamine. M.p. 1430C ;.

Ausbeute 59 %.Yield 59%.

23. 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid Aus 5-(3,4-Dimethoxyphenyl )-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Dimethylaminopropylamin. Schmp. 111OC; Ausbeute 72 %.23. 5- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) amide From 5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-dimethylaminopropylamine. M.p. 111OC; Yield 72%.

24. 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-pyrrolidinopropyl)-amid Aus 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Pyrrolidinopropylamin. Leicht gelbliches Ul; Ausbeute 61 % 25. 5-(3,4-Dimethoxyphenyl )-pyridin-2-carbonsäure-(3-pyrrolidinopropyl)-amid Aus 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-2-carbonsäuremethylester und 3-Pyrrolidinopropylamin. Schmp. 102-l040c; Ausbeute 67 %.24. 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-pyrrolidinopropyl) amide From 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-pyrrolidinopropylamine. Slightly yellowish ul; Yield 61% 25. 5- (3,4-dimethoxyphenyl ) -pyridine-2-carboxylic acid (3-pyrrolidinopropyl) -amide From 5- (3, 4-dimethoxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid methyl ester and 3-pyrrolidinopropylamine. M.p. 102-1040c; Yield 67%.

Gewerbliche Anwendbarkeit Die erfindungsgemäßen substituierten Picolinsäuren der allgemeinen-Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen; insbesondere senken sie anhaltend den Blutdruck, wie aus Untersuchungen an wachen, genetisch hypertonen Ratten hervorgeht, wobei sie sich bekannten Picolinsäurederivaten, wie z.B. 5-Butyl-2-pyridincarbonsäure (INN: Fusarsäure) oder 5-Butyl-2-pyridincarbonsäureamid (INN: Bupicomid) Uberlegen erweisen.Industrial Applicability The substituted picolinic acids according to the invention of the general formula I have valuable properties that make them commercially useful do; in particular, they persistently lower blood pressure, as shown by examinations emerges from conscious, genetically hypertensive rats, whereby they are known picolinic acid derivatives, such as 5-butyl-2-pyridinecarboxylic acid (INN: fusaric acid) or 5-butyl-2-pyridinecarboxamide (INN: Bupicomid) Prove superior.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikationen insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade in Betracht kommen.The excellent effectiveness of the compounds according to the invention the general formula I allows their use in human medicine, with as Indications in particular primary (essential) and secondary hypertension of all Severity levels come into consideration.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht.Another object of the invention is therefore a method for Treatment of mammals suffering from any of the above diseases The method is characterized in that the diseased mammal a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more Compounds of general formula I administered.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der Hypertonie.The invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of hypertension.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der Hypertonie eingesetzt werden.The invention also encompasses the use of compounds of the formula I used in the manufacture of drugs that fight hypertension will.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.Another object of the invention are medicaments that have a or more compounds of the general formula I contain.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt.The medicaments are made according to those known per se with which the person skilled in the art is familiar Process made. The pharmaceuticals according to the invention are used as medicaments active compounds (= active ingredients) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, Suppositories, emulsions, suspensions or solutions are used.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschtç Arzneimittelformulierungen geeinet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which auxiliaries are used for the desired pharmaceutical formulations are familiar to the person skilled in the art due to his specialist knowledge. In addition to solvents, Gel formers, ointment bases, suppository bases, tablet excipients and other active ingredient carriers can, for example, antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavor correctors, preservatives, solubilizers or dyes can be used.

Die Wirkstoffe können oral oder-parenteral appliziert werden, wobei die orale und die intravenöse Applikation bevorzugt ist.The active ingredients can be administered orally or parenterally, whereby oral and intravenous administration is preferred.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise 0,1 bis 20, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel angaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.In general, it has proven advantageous in human medicine to the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 50, preferably 0.1 to 20, in particular 0.5 to 10 mg / kg of body weight, if appropriate in the form of several, preferably 1 to 4 individual items to achieve the desired To administer the result.

Bei einer parenteralen, z.B. intravenösen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen der gewünschten Blutdrucksenkung wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.In the case of parenteral, e.g. intravenous, treatment, similar Dosages are used. If the dosage is creeping in, it starts at the beginning Give a lower dose of treatment, then slowly increase it to a higher dose passed over. After reaching the desired lowering of blood pressure, it will go back to a lower dose decreased.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.Determining the optimal dosage required in each case and The type of application of the active ingredients can be carried out by any person skilled in the art on the basis of his or her specialist knowledge easily done.

Sollen die erfindungsgemäßen substituierten Picolinsäuren und/oder ihre Säureadditionssalze zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Antihypertensiva, B-Rezeptorenblocker, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, etc., wie Dihydralazin,Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide etc. enthalten.Should the substituted picolinic acids according to the invention and / or their acid addition salts are used to treat hypertension, so can the pharmaceutical preparations also include one or more other pharmacological agents active ingredients of other drug groups, such as other antihypertensive drugs, B-receptor blockers, Diuretics, saluretics, alkaloids, etc., such as dihydralazine, propranolol, labetalol, Mefruside, clopamide, spironolactone, chlorthalidone, furosemide, polythiazide, hydrochlorothiazide, Contain reserpine, dihydroergocristine, rescinamine, Rauwolfia total alkaloids, etc.

Die Formuli.erung der Wirkstoffe kann z.B. auf folgende Weise erfolgen: a) Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 ig 10,81 kg 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäu;re-(3-E4-(2-methoxyphenyl )-piperazinyl-1-propyl )-amid-hydrochlorid, 50,0 g Calciumsulfatdihydrat, 31,0 kg Maisstärke und 3,0 kg Polyvinylpyrrolidon werden mit 20 l Wasser b feuchtet und durch ein Sieb mit 1,25 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50-60 % getrocknet und dann mit 8,0 g Natriumcarboxymethylcellulose, 2,0 kg Talkum und 1,0 kg Magnesiumstearat versetzt. Das fertige Granulat wird zu Tabletten a 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.The active ingredients can be formulated in the following way, for example: a) Tablets with an active ingredient content of 20% 10.81 kg of 5-cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid; re (3-E4- (2-methoxyphenyl ) -piperazinyl-1-propyl) -amide hydrochloride, 50.0 g calcium sulfate dihydrate, 31.0 kg Corn starch and 3.0 kg of polyvinylpyrrolidone are moistened with 20 l of water and b granulated through a sieve with a mesh size of 1.25 mm. The granulate is in a fluidized bed dryer dried to a relative humidity of 50-60% and then with 8.0 g sodium carboxymethyl cellulose, 2.0 kg of talc and 1.0 kg of magnesium stearate are added. The finished granules will become Compressed tablets of 200 mg and 8 mm in diameter.

b) Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 22,5 mg 1,502 kg 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-amid-fumarat -werden in 80 Liter aqua bidestillata- gelöst und mit 4,337 kg Mannit versetzt. Die Lösung wird mit aqua bidestillata auf 100 kg aufgefüllt, über einen Filter sterilfiltriert und in 2-mi-Ampullen abgefüllt.b) Ampoules with an active ingredient content of 22.5 mg 1.502 kg 5- (4-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) amide fumarate - are dissolved in 80 liters of aqua double distillate and mixed with 4.337 kg of mannitol. The solution is made up to 100 kg with aqua bidestillata and sterile-filtered through a filter and filled in 2 ml ampoules.

c) 25D00 Retard-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg 8,9 kg 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-l]-propyl)-amid-hydrochlorid und 3,1 kg Hydroxypropylmethylcellulose werden in einem Gemisch von 16 1 96 °,tigem Ethanol und 24 l Wasser gelöscht. In diese Lösung wird 1,1 kg Talkum suspendiert. In einem Wirbelschichtgerät werden 16 kg Zuckerpellets mit dieser Wirkstofflösung besprüht. Die erhaltenen Wirkstoffpellets werden im gleichen Gerät ?t einer Lösung aus 0,6 kg Ethylcellulose, 0,3 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,12 kg Stearinsäure in 14,8 Methylenchlorid und 4,0 1 96 %igem Ethanol besprüht. Nach dem Trocknen der überzogenen Wirkstoffpellets werden diese in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.c) 25D00 retard capsules with an active ingredient content of 30 mg 8.9 kg 5- (4-Chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl-1] propyl) amide hydrochloride and 3.1 kg of hydroxypropylmethylcellulose are in a mixture of 16 1 96 °, tigem Ethanol and 24 l Water cleared. 1.1 kg of talc is added to this solution suspended. 16 kg of sugar pellets are mixed with this active ingredient solution in a fluidized bed device sprayed. The active ingredient pellets obtained are in the same device? T a solution from 0.6 kg of ethyl cellulose, 0.3 kg of hydroxypropylmethyl cellulose and 0.12 kg of stearic acid sprayed in 14.8 methylene chloride and 4.0 1 96% ethanol. After drying the coated active ingredient pellets, these are filled into size 4 hard gelatine capsules.

Pharmakologie Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm,ct, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (RR > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Pharmacology To be used to determine the antihypertensive effect the compounds listed below in the specified doses on four consecutive the following days on 6 rats each (strain SHR / N / Ibm / Bm, ct, 250-350 g) with genetically conditional high pressure (RR> 180 mmHg) administered once a day using a stomach tube.

Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 2 und 6 Stunden nach Substanzgabe. The blood pressure is measured 2 and 6 hours after administration of the substance.

Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36 C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufgezeichnet. The blood pressure measurement is carried out in a heating chamber at 36 C, to achieve better blood flow to the tail artery. For this purpose, the Animals placed in perforated metal cages and 20-40 minutes after the start of the Warming up measured. To measure the systolic arterial pressure, a ring-shaped Cuff with inflatable rubber membrane to prevent blood flow and a ring-shaped piezo crystal pick-up for recording the pulse waves on the tail postponed. After the blood flow in the tail artery has been blocked the cuff pressure is continuously reduced. Pulse signals and pressure curve are graphically recorded for evaluation.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage traniniert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte - erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft. In order to get used to the measuring process, the animals are subjected to substance testing Exercised for 14 days. In the second week of training, previous blood pressure values are recorded. Groups of animals that receive the substance are tested against a control group.

Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen :,3RI-Mäusen (Kbrperewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Cosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden oral verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 14 Tage. Die LD50, d . h. die dosis bei der 50 " der Tiere sterben, wird aus der DosiswirkunbskurJe graphisch ermittelt.The toxicity studies are carried out on female:, 3RI mice (body weight 22 - 26 g). The animals (5 animals per dose) receive food and water ad libitum. Various doses of the substances are administered orally. The observation period is 14 days. The LD50, i.e. H. the dose at which 50 "of the animals will die determined graphically from the dose-response curve.

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern sekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet sind: lfd. Nr. Name der Verbindung 1 1 5-Butyl-2-pyridincarbonsäure (Fusarsäure) 2 5-Butyl-2-pyridincarbonsäureamid (Bupicomid) 3 j 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)- ester 4 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-diethylaminopropyl)-ester 5 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-methoxyphenyl)- piperazinyl -13-propyl )-amid 6 l 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid 7 0 5-Phenylpyridin-2-carbonsäure-(2-d1ethylamioethyl )-amid 8 5-(4-Chlorphenyl )-pyridin-2-carbonsäure-(3-E4-(2-methoxy- phenyl)-piperazinyl-1]-propyl)-amid 9 j 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carbonsäure-(3-diethylamino- propyl)-amid 10 5-Cyclohexylmethypyridin-2-carbonsäure-(3-4-(2-methoxy- phenyl)-piperazinyl-1]-propyl)-amid 11 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-[4-(2-ethoxy- phenyl )-piperazinyl-13-propyl )-amid 12 5-Cyclohexylmethylpyridin-2-carbonsäure-(3-piperidino- propyl)-amid Tabelle 1 gibt für die Vertreter der erfindunggemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks nach oraler Verabreichung bei der Ratte und die letale Wirkung nach oraler Gabe bei der Maus wieder.In the table below, the compounds examined are identified by sequential numbers that are assigned as follows: No. Name of the connection 1 1 5-butyl-2-pyridinecarboxylic acid (fusaric acid) 2 5-butyl-2-pyridinecarboxamide (bupicomid) 3 j 5-n-butylpyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) - ester 4 5-Phenylpyridine-2-carboxylic acid (3-diethylaminopropyl) ester 5 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-methoxyphenyl) - piperazinyl -13-propyl) -amide 6 liters of 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) amide 7 0 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid (2-d1ethylamioethyl) amide 8 5- (4-chlorophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid- (3-E4- (2-methoxy- phenyl) piperazinyl-1] propyl) amide 9 j 5- (4-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid (3-diethylamino- propyl) amide 10 5-cyclohexylmethypyridine-2-carboxylic acid (3-4- (2-methoxy- phenyl) piperazinyl-1] propyl) amide 11 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3- [4- (2-ethoxy- phenyl) piperazinyl-13-propyl) amide 12 5-Cyclohexylmethylpyridine-2-carboxylic acid (3-piperidino- propyl) amide Table 1 shows the percentage lowering of blood pressure after oral administration in rats and the lethal effect after oral administration in mice for the representatives of the compounds according to the invention.

Tabelle 1 %-Änderungen des Blutdrucks (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.o.-Applikation an.vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis) und Toxizität (p.o.;LD50) an Mäusen (N=5/Dosis). lfd. Dosis BP (%-Anderungen) LD50p.o Nr. 1.Tag Tag 3.Ta 4.Tag (mg/kg) (µMol/kg) 2h 6h 6h 6h 2h 6h (mg/kg) 6,4 35,7 -4 +3 +3 -6 -1 -3 1 20,0 111,6, -8 -5 -6 +2 -9 -6 260 25,6 142,8 +15 -3 -10 -15 -5 -10 20,0 -112,2 -5 -10 16 -4 -5 -7 2 20,0 112,2 -8 -13 -9 -7 -8 -10 18,5 70,0 -10 -9 -16 -19 -13 -15 9,25 35,0 -2 -3 -9 -10 -9 -10 21,9 70,0 -8 -6 -5 -8 -7 -7 10,9 35,0 -8 -4 -4 -8 -12 -8 20,0 46,5 -3 -2 -8 -14 -6 -9 10,0 23,2 -4 -1-0 -10 -13- -13 -12 6,4 22,6 -7 -7 -8 -8 -8 -9 6 25,6 90,3 +1 -7 -8 -7 -7 -10 20,8 70,0 -5 -9 -7 -10 -6 -7 10,4 35,0 -7 -6 -8 -9 - -4 6,4 13,8 -5 -9 -10 -7 -10 8 11,6 25,0 -7 +1 -15 -19 -14 -20 25,6 55,1 -6 -9 -9 -9 -6 1000 46,5 100,0 -7 +9 -21 -27 -22 -13 Fortsetzung Tabelle 1: lfd. Dosis BP (% änderungen LD50 Nr. 1.Tag 2.Tag 3.Tag 4.Tag p.o.) (mg/kg) (µMol/kg 2h 6h 6h 6h 2h 6h 6,4 18,5 -6 -4 -19 -5 -9 -14 9 - >1000 25,6 74,0 -19 -11 -20 -21 -19 -25 10 6,4 14,2 -19 -14 -12 -11 -16 -24 >1000 25,6 56,8 -26 -20 -12 -12 -12 -22 6,4 13,8 +2 -1 -14 -10 -10 11 25,6 55,1 -7 -9 +3 -15 6,4 18,6 -14 -7 -1 -6 -16 -10 12 2S,6 74,5 -10 -12 -2 -11 -11 -10 Die folgende Tabelle II gibt die Therapeutische Wirksamkeit (Th.W.) der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wieder. Die Therapeutische Wirksamkeit ist der Quotient aus maximaler prozentualer Änderung des Blutdrucks BP und der applizierten Dosis (µMol/kg), wobei jeweils der Mittelwert dieses Quotienten für die in Tabelle I angegebenen Dosierungen angegeben wird.Table 1% changes in blood pressure (BP) in genetically hypertensive rats after a single daily po application on four consecutive days (N = 6 / dose) and toxicity (po; LD50) in mice (N = 5 / dose). Continuous dose BP (% changes) LD50 p.o No. 1st day, 3rd day, 4th day (mg / kg) (µmol / kg) 2h 6h 6h 6h 2h 6h (mg / kg) 6.4 35.7 -4 +3 +3 -6 -1 -3 1 20.0 111.6, -8 -5 -6 +2 -9 -6 260 25.6 142.8 +15 -3 -10 -15 -5 -10 20.0 -112.2 -5 -10 16 -4 -5 -7 2 20.0 112.2 -8 -13 -9 -7 -8 -10 18.5 70.0 -10 -9 -16 -19 -13 -15 9.25 35.0 -2 -3 -9 -10 -9 -10 21.9 70.0 -8 -6 -5 -8 -7 -7 10.9 35.0 -8 -4 -4 -8 -12 -8 20.0 46.5 -3 -2 -8 -14 -6 -9 10.0 23.2 -4 -1-0 -10 -13- -13 -12 6.4 22.6 -7 -7 -8 -8 -8 -9 6 25.6 90.3 +1 -7 -8 -7 -7 -10 20.8 70.0 -5 -9 -7 -10 -6 -7 10.4 35.0 -7 -6 -8 -9 - -4 6.4 13.8 -5 -9 -10 -7 -10 8 11.6 25.0 -7 +1 -15 -19 -14 -20 25.6 55.1 -6 -9 -9 -9 -6 1000 46.5 100.0 -7 +9 -21 -27 -22 -13 Continuation of table 1: current dose BP (% changes LD50 No. 1st day 2nd day 3rd day 4th day po) (mg / kg) (µmol / kg 2h 6h 6h 6h 2h 6h 6.4 18.5 -6 -4 -19 -5 -9 -14 9 -> 1000 25.6 74.0 -19 -11 -20 -21 -19 -25 10 6.4 14.2 -19 -14 -12 -11 -16 -24> 1000 25.6 56.8 -26 -20 -12 -12 -12 -22 6.4 13.8 +2 -1 -14 -10 -10 11 25.6 55.1 -7 -9 +3 -15 6.4 18.6 -14 -7 -1 -6 -16 -10 12 2S, 6 74.5 -10 -12 -2 -11 -11 -10 The following table II gives the therapeutic efficacy (Th.W.) of the compounds listed in table I. The therapeutic efficacy is the quotient of the maximum percentage change in blood pressure BP and the applied dose (μmol / kg), the mean value of this quotient for the dosages indicated in Table I being given in each case.

Tabelle II Therapeutische Wirksamkeit (Th.W.) errechnet aus der maximalen prozentualen Anderung des Blutdrucks (BP) und der applizierten Dosis. lfd. Th.W. r %-Anderung BP X 100 Nr. µmol/kg 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 2h 6h 6h 6h 2h 6h 1 -2,6 0,6 -1,3 -8,5 -4,8 -6,9 2 -5,6 -10,3 -6,7 -4,5 -5,6 -7,6 3 - -10,0 -10,7 -24,3 -27,9 -22,1 -25,0 4 -17,1 -10,0 -9,3 -17,1 -22,1 -16,4 5 -11,8 -23,7 -30,2 -43,1 -34,5 -35,5 -6 -14,9 -19,4 -22,1 -21,6 -21,6 -25,4 7 - -13,6 -15,0 -16.4 -20,0 -10,0 -10,7 Fortsetzung Tabelle II: lfd Th.W. [%-Änderung BP X 100 ] 1.Tag 2. Tag 3.Tag 4.Tag 6h 6h 6h 2h 6h 8 -20,5 -17,1 -42,4 -42,5 -40,3 -46,5 9 -29,1 -18,3 -64,9 -27,7 -37,2 -54,8 10 -89,8 -66,9 -52,8 -49,3 -66,9 -103,9 11 0,9 -11,8 -48,0 -49,9 - -36,2 12 -44,4 -26,9 -4,1 -23,6 -50,4 -33,6 In der Tabelle III ist der Therapeutische Index mit der Normierung Th.W. Fusarsäure = 1 für die in Tabelle II angegebenen Tage wiedergegeben. Der 2h- und der 6h-Wert des 1. und 4. Tages wurde hierbei gemittelt.Table II Therapeutic efficacy (Th.W.) calculated from the maximum percentage change in blood pressure (BP) and the dose applied. running Th.W. r% change BP X 100 No. µmol / kg 1st day 2nd day 3rd day 4th day 2h 6h 6h 6h 2h 6h 1 -2.6 0.6 -1.3 -8.5 -4.8 -6.9 2 -5.6 -10.3 -6.7 -4.5 -5.6 -7.6 3 - -10.0 -10.7 -24.3 -27.9 -22.1 -25.0 4 -17.1 -10.0 -9.3 -17.1 -22.1 -16.4 5 -11.8 -23.7 -30.2 -43.1 -34.5 -35.5 -6 -14.9 -19.4 -22.1 -21.6 -21.6 -25.4 7 - -13.6 -15.0 -16.4 -20.0 -10.0 -10.7 Continuation of table II: running Th.W. [% Change BP X 100] 1st day 2nd day 3rd day 4th day 6h 6h 6h 2h 6h 8 -20.5 -17.1 -42.4 -42.5 -40.3 -46.5 9 -29.1 -18.3 -64.9 -27.7 -37.2 -54.8 10 -89.8 -66.9 -52.8 -49.3 -66.9 -103.9 11 0.9 -11.8 -48.0 -49.9 - -36.2 12 -44.4 -26.9 -4.1 -23.6 -50.4 -33.6 Table III shows the therapeutic index with the standardization Th.W. Fusaric acid = 1 for the days given in Table II. The 2h and 6h values of the 1st and 4th day were averaged.

Tabelle III Therapeutischer Index (Th.I.) mit der Normierung Th.W. Fusarsäure = 1. lfd. Nr. Th.r Fusarsäure-= 1 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 1 -8,0 1 1 1 2 -8,0 5,2 0,6 1,1 3 10,4 18,7 3,3 4=1 4 13,6 7,2 2,0 3.3 5 17,8 23,2 5,1 6,0 6 17,2- 17,0 2,5 4,1 7 14,4 12,6 2,4 1,8 8 18,8 32,6 5,0 7,5 9 23,8 49,9 3,3 7,9 10 78,4 40,6 5,8 14,7 11 5,4 36,9 5,9 5,2 12 35,6 3,2 2,8 7,2 Table III Therapeutic index (Th.I.) with the standardization Th.W. Fusaric acid = 1. No. Th.r Fusaric acid = 1 1st day 2nd day 3rd day 4th day 1 -8.0 1 1 1 2 -8.0 5.2 0.6 1.1 3 10.4 18.7 3.3 4 = 1 4 13.6 7.2 2.0 3.3 5 17.8 23.2 5.1 6.0 6 17.2-17.0 2.5 4.1 7 14.4 12.6 2.4 1.8 8 18.8 32.6 5.0 7.5 9 23.8 49.9 3.3 7.9 10 78.4 40.6 5.8 14.7 11 5.4 36.9 5.9 5.2 12 35.6 3.2 2.8 7.2

Claims

Fa a t e n ta n s p rü c h e D Yerbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen - jedoch nicht Butyl, wenn R2 und R3 die Bedeutung'Alkyl haben und X NH bedeutet -, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis ß Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 Konlenstoffatomen bedeutet, R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Hexahydroazepino oder in 4-Position durch R4 substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Alkyl bedeuten wenn X O(Sauerstoff) und A Ethylen darstellt.Fa ate ta nsp rü che compounds of the general formula I wherein R1 is alkyl with 1 to 7 carbon atoms - but not butyl, when R2 and R3 are alkyl and X is NH -, cycloalkylalkyl with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl Up to three substituents from the group halogen, hydroxy, alkyl with 1 to ß carbon atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R2 denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, R3 denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, or R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidino, morpholino, piperidino, hexahydroazepino or l-piperazinyl substituted in the 4-position by R4, R4 is hydrogen, alkyl with 1 up to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or substituted phenyl with up to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl with 1 to 4 carbons atoms and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, A denotes straight-chain or branched alkylene with 1 to 5 carbon atoms and X denotes O (oxygen) or NH, and the acid addition salts of these compounds, where R1, R2 and R3 are not simultaneously alkyl when XO (oxygen) and A represents ethylene.

Verbindungen der allgemeinen Formel I* worin R1* Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (jedoch nicht Butyl, wenn R2* und R die Bedeutung Methyl oder Ethyl haben und X NH darstellt) bedeutet, R2* Methyl oder Ethyl bedeutet, R3* Methyl oder Ethyl bedeutet oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder in 4-Position durch R4 substituiertes l-Piperazinyl bedeuten, 4* R4* Phenyl oder durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes Phenyl bedeutet, A* Ethylen oder Trimethylen und X* O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei R2* und R3* nicht ,Methyl oder Ethyl bedeuten, wenn X* O(Sauerstoff) und A* Ethylen darstellt.Compounds of the general formula I * where R1 * is alkyl with 1 to 5 carbon atoms (but not butyl, if R2 * and R are methyl or ethyl and X is NH), R2 * is methyl or ethyl, R3 * is methyl or ethyl or R2 and R3 together and, including the nitrogen atom to which they are attached, are pyrrolidino, piperidino or l-piperazinyl substituted in the 4-position by R4, 4 * R4 * is phenyl or phenyl substituted by methoxy or ethoxy, A * is ethylene or trimethylene and X * Means O (oxygen) or NH, as well as the acid addition salts of these compounds, where R2 * and R3 * do not mean methyl or ethyl when X * is O (oxygen) and A * is ethylene.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I** worin R1 Cycloalkylalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R2** Methyl oder Ethyl bedeutet, R3** Methyl oder Ethyl bedeutet, A** Ethylen oder Trimethylen und X** O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.3. Compounds of the general formula I ** wherein R1 is cycloalkylalkyl with 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 or 2 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl with up to two substituents from the group consisting of chlorine, methoxy or ethoxy, R2 ** denotes methyl or ethyl, R3 ** methyl or ethyl, A ** denotes ethylene or trimethylene and X ** denotes O (oxygen) or NH, and the acid addition salts of these compounds.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I*** worin Cycloalkylalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R2*** und R3*** gemeinsam und unter Einschluß-des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder in 4-Position durch R4*** substituiertes 1-Piperazinyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes Phenyl bedeutet, A*** Ethylen ocer Trimethylen und X*** O(Sauerstoff) oder NH bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.4. Compounds of the general formula I *** wherein cycloalkylalkyl with 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 or 2 carbon atoms in the alkylene part, phenyl or substituted phenyl with up to two substituents from the group consisting of chlorine, methoxy or ethoxy, R2 *** and R3 *** together and including the nitrogen atom to which they are bound is pyrrolidino, piperidino or 1-piperazinyl substituted in the 4-position by R4 ***, R4 is hydrogen, methyl, phenyl or phenyl substituted by methoxy or ethoxy, A *** is ethylene ocer Trimethylene and X *** signifies O (oxygen) or NH, as well as the acid addition salts of these compounds.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man Picolinsäurederivate der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Säureadditionssalze überführt, wobei die Reste Y und Z so zu wählen sind, daß das Glied X gebildet wird, und wobei Rl, R2, R3, A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.5. Process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that picolinic acid derivatives of the general formula II with amines of the general formula III reacted and, if desired, then converted into the acid addition salts, the radicals Y and Z being selected so that the member X is formed, and where Rl, R2, R3, A and X have the meanings given in claim 1.

6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Anwendung bei der Behandlung des Bluthochdrucks.6. Compounds according to one or more of claims 1, 2, 3 or 4 for use in the treatment of high blood pressure.

7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.7. Medicaments containing one or more compounds according to one or more of claims 1, 2, 3 or 4 and / or their pharmacologically acceptable Acid addition salts.