DE3233764A1 - Process for the production of oral dosage units - Google Patents
Process for the production of oral dosage unitsInfo
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Abstract
Description
Beschreibung: Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch wirkenden Inhaltsstoffen in magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Form. Description: Process for the production of oral dosage units The invention relates to a method for producing oral dosage units with a high content of alkaline ingredients in enteric, Form soluble in the small intestine.
Bestimmte Erkrankungen und/oder therapeutische Maßnahmen machen es erforderlich, den Patienten täglich über einen langen Zeitraum alkalisch wirkende Substanzen, z.B. Natriumcarbonat, zuzuführen. Dies gelingt nur durch parenterale Vorabreichung als Spritze oder Infusion. Eine orale Applikation ist- deshalb ausgeschlossen, weil durch den Salzsäuregehalt des Magensaftes der alkalisch reagierende Inhaltsstoff sofort neutralisiert wird. Bei Zugabe sehr großer Mengen der oral zugeführten, alkalisch reagierenden Substanz würde schließlich die gesamte Magensalzsäure neutralisiert, so daß einmal die saure Schutzbarriere gegen mikrobielle Infektionen des Verdauungstraktes verloren geht, andererseits durch den körpereigenen Regelmechanismus der Magen zu erhöhter Salzsäureproduktion angeregt wird, was wiederum zu Erkrankungen des Magens führen kann.Certain diseases and / or therapeutic measures make it required to give the patient an alkaline effect daily for a long period of time To supply substances such as sodium carbonate. This can only be achieved through parenteral therapy Pre-administration as a syringe or infusion. Oral application is therefore excluded because the alkaline reacting ingredient is due to the hydrochloric acid content of the gastric juice is immediately neutralized. When adding very large amounts of the orally administered, alkaline reacting substance would eventually neutralize all of the gastric hydrochloric acid, so that once the acidic protective barrier against microbial infections of the digestive tract is lost, on the other hand, through the body's own regulating mechanism, the stomach closes Increased hydrochloric acid production is stimulated, which in turn leads to gastric diseases can lead.
Um die täglich erforderliche parenterale Applikation mit ihren Unannehmlichkeiten und bekannten möglichen Komplikationen -z. B. Infektionen an der Einstichstelle der Injektion oder Infusion - zu umgehen, ist eine orale Applikation der Dosierungseinheit mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen erforderlich. Die alkalisch reagierenden Inhaltsstoffe müssen vor der Einwirkung des sauren Magensaftes geschützt, aber im neutralen bis schwach alkalischen Bereich des Duodenums gelöst werden und zur Resorption verfügbar sein.About the daily necessary parenteral administration with its inconvenience and known possible complications -z. B. Infections at the injection site injection or infusion - to work around is an oral application the dosage unit with a high content of alkaline reacting ingredients necessary. The alkaline reacting ingredients must be used prior to exposure of the acidic gastric juice protected, but in the neutral to weakly alkaline range of the duodenum are loosened and available for resorption.
Es stellt sich somit das Problem, eine alkalisch reagierende Dosierungseinheit mit einem Überzug zu versehen, der einerseits im sauren Milieu des Magens unlöslich ist, sich aber andererseits im neutralen bis -schwach alkalischen Bereich des Duodenums auflöst.There is thus the problem of an alkaline-reacting dosage unit to be provided with a coating which, on the one hand, is insoluble in the acidic environment of the stomach is, but on the other hand in the neutral to weakly alkaline area of the duodenum dissolves.
Seit vielen Jahren sind polymere Filmbildner bekannt, die diese Voraussetzung erfüllen, z.B. Halbester von Cellulosederivaten mit mehrbasischen Säuren, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMC-AS), Ethylcarboxymethylcellulose (ECHT), oder synthetische Polymere oder Copolymere der Acrylsäuren und Acrylsäureester (Eudragit), Ethylen-maleinsäurealkylhalbester-Copolymerlsate, Methylvinylethermaleinsäurealkylhalbester-Copolymerisate.For many years, polymer film formers have been known that meet this requirement meet, e.g. half esters of cellulose derivatives with polybasic acids, such as cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate (HPMC-AS), ethyl carboxymethyl cellulose (ECHT), or synthetic polymers or copolymers of acrylic acids and acrylic acid esters (Eudragit), ethylene-maleic acid alkyl half-ester copolymers, Methyl vinyl ether-maleic acid alkyl half-ester copolymers.
Diese Filmbildner zeichnen sich dadurch aus, daß sie im stark sauren wässrigen Milieu unlöslich sind, sich dagegen im schwach sauren bis schwach alkalischen wässrigen Milieu infolge der Ionisation der freien Carboxylgruppen auflösen.These film formers are characterized by the fact that they are strongly acidic are insoluble in aqueous medium, but in weakly acidic to weakly alkaline dissolve aqueous medium as a result of the ionization of the free carboxyl groups.
Werden nun orale Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen durch eine Schicht oben genannter polymerer Filmbildner umhüllt, erwartet man Magensaftresistenz und Dünndarmlöslichkeit. Es hat sich aber gezeigt, daß die so behandelten oralen Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen nicht sicher magensaftresistent sind, sondern bereits im sauer reagierenden Magensaft zerfallen, wodurch der therapeutische Effekt des Arzneimittels vernichtet wird. Durch Spuren von Feuchtigkeit, die entweder bereits bei der Filmbeschichtung, bei der unsachgemäßen Lagerung oder im sauer-wässrigen Milieu des Magensaftes in die Dosieru,lgseinheit eindringt, werden durch die alkalisch reagierenden Inhaltsstoffe die freien Carboxylgruppen des polymeren FilEbildners ionisiert, so daß der Filmbildner wasserlöslich wird. Weiteres Eindringen von Wasser löst dann große Mengen der alkalischen Inhaltsstoffe, so daß der gesamte Filmüberzug aufgelöst wird.Now oral dosage units with a high content of alkaline reacting ingredients through a layer of the above-mentioned polymeric film former enveloped, gastric fluid resistance and small intestinal solubility are expected. But it has shown that the thus treated oral dosage units with a high content not definitely gastric juice-resistant in terms of alkaline-reacting ingredients are, but already disintegrate in the acidic gastric juice, which makes the therapeutic Effect of the drug is destroyed. By traces of moisture that either already with the film coating, with improper storage or in acidic water The milieu of the gastric juice that penetrates the dosing unit becomes alkaline due to the reacting ingredients remove the free carboxyl groups of the polymeric film former ionized so that the film former becomes water-soluble. Further ingress of water then dissolves large amounts of the alkaline ingredients, so that the entire film coating is resolved.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, die Stabilität von Dosierungseinheiten mit einem magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Uberzug auch dann zu gewährleisten, wenn die Dosierungseinheit alkalisch wirkende Inhalts stoffe aufnimmt.The object of the invention is to develop a method that it enables the stability of dosage units with an enteric, To ensure a coating that is soluble in the small intestine even if the dosage unit absorbs alkaline substances.
Diese Aufgabe wird bei dem eingangs beschriebenen Verfahren erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß auf die Dosierungseinheiten in einem ersten Arbeitsschritt eine saure Isolieschicht und in einem zweiten Arbeitsgang eine magensaftresistente Lackschicht aufgetragen werden, wobei die saure Isolierschicht als Hauptbestandteil wasserlösliche Celluloseether, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält und wobei die saure Isolierschicht außerdem 15 % bis 30 e einer wasserlöslichen, festen, kristallinen, nicht flüchtigen pharmakologisch akzeptablen ein- oder mehrbasischen organischen Säure und 5 % bis 15 % eines wasserlöslichen Weichmachers bezogen auf die Menge der Celluloseether enthält.This object is achieved according to the invention in the method described at the outset solved in that on the dosage units in a first step acidic insulating layer and, in a second step, an enteric coating The acidic insulating layer is water-soluble as the main component Cellulose ether, preferably hydroxypropylmethyl cellulose, and wherein the acidic insulating layer also 15% to 30 e of a water-soluble, solid, crystalline, non-volatile pharmacologically acceptable mono- or polybasic organic Acid and 5% to 15% of a water-soluble plasticizer based on the amount the cellulose ether contains.
Unter Dosierungseinheiten werden im Rahmen der vorliegenden Anmeldung alle festen, oral applizierbaren Einheiten einbezogen, beispielsweise Weichkapseln und Hartkapseln aus Gelatine mit oder ohne us-tze weiterer Gelbildner, Kapseln aus anderen pharmakologisch akzeptablen Materialien, z.B. wasserlöslichen, hitzegelierbaren Celluloseethern, (Meth-)Acrylsäure-(Meth-)Acrylsäureester-Copolymerisaten, Stärke, Pullulan, Alginaten, Chitin und anderen filmbildenden polymeren Kohlehydraten und/oder deren Derivaten, weiterhin Tabletten, Zuckerdragees, Filmdragees, Pillen oder Oblaten-Kapseln.Dosage units in the context of the present application are all solid, orally administrable units included, for example soft capsules and hard capsules made of gelatin with or without the use of other gel formers, capsules other pharmacological acceptable materials, e.g. water-soluble, heat-gelling cellulose ethers, (meth) acrylic acid (meth) acrylic acid ester copolymers, Starch, pullulan, alginates, chitin and other film-forming polymeric carbohydrates and / or their derivatives, furthermore tablets, sugar-coated tablets, film-coated tablets, pills or cachets.
Als wasserlösliche, feste, kristalline, nicht flüchtige, pharmakologisch akzeptable ein- oder mehrbasische organische Säuren kann man dabei vorteilhaft die folgenden Säuren benutzen: Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure. Bevorzugt wird die Verwendung von Citronensäure.As water-soluble, solid, crystalline, non-volatile, pharmacological acceptable monobasic or polybasic organic acids can advantageously be used use the following acids: citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, Adipic acid, suberic acid, malic acid, ascorbic acid. Use is preferred of citric acid.
Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die saure Isolierschicht 20 % Citronensäure und 10 % Glycerin bezogen auf die Menge der Celluloseether enthält. Vorzugsweise wird die saure Isolierschicht in einer Menge von 2 mg bis 6 mg/cm² Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen.It is particularly advantageous if the acidic insulating layer Contains 20% citric acid and 10% glycerine based on the amount of cellulose ether. Preferably the acidic insulating layer is used in an amount of 2 mg to 6 mg / cm² Surface of the dosage unit applied.
Es kann vorgesehen sein, daß als Lösungsmittel für die saure Isolierschicht eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Methanol und Dichlormethan oder Ethanol und Dichlormethan oder 60 %iges wässriges Ethanol verwendet wird, wobei der Feststoffgehalt der Lösung 5 % bis 10 % beträgt.It can be provided that as a solvent for the acidic insulating layer a mixture of equal parts by weight of methanol and dichloromethane or ethanol and dichloromethane or 60% aqueous ethanol is used, the solids content of the solution is 5% to 10%.
Die magensaftresistente Lackschicht besteht vorzugsweise aus einem Halbester von Cellulosederivaten mit mehrbasischen Carbonsäuren, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, mit einem Zusatz von 15 % bis 25 % bezogen auf den Halbester des Cellulosederivates eines pharmakologisch akzeptablen Weichmachers, z.B.The enteric coating layer preferably consists of one Half esters of cellulose derivatives with polybasic carboxylic acids, preferably hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, with an addition of 15% to 25% based on the half ester of the cellulose derivative a pharmacologically acceptable plasticizer, e.g.
Phthalsäureester mit primären C1-C4-Alkoholen oder acetylierten Citronensäure-Trialkylestern mit primären C2-C4-Alkoholen, bevorzugt Dbutylphthalat oder Acetyl-Citronensäuretributylester.Phthalic acid esters with primary C1-C4 alcohols or acetylated citric acid trialkyl esters with primary C2-C4 alcohols, preferred Dbutyl phthalate or acetyl citric acid tributyl ester.
Günstig ist es, wenn die magensaftresistente Lackschicht in einer Menge von 5 mg bis 12 mg/cm² Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen wird.It is beneficial if the enteric coating layer is in one Amount of 5 mg to 12 mg / cm² surface of the dosage unit is applied.
Es kann vorgesehen sein, daß als Lösungsmittel der magensaftresistenten Lackschicht eine Mischung gleicher Gewichtsteile Ethanol und Dichlormethan oder Ethanol und Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 8:1:1 verwendet werden, deren Feststoffgehalt zwischen 5 % und 10 % liegt.It can be provided that the gastric juice-resistant solvent is used Lacquer layer a mixture of equal parts by weight of ethanol and dichloromethane or Ethanol and acetone and water in a weight ratio of 8: 1: 1 are used, their Solids content is between 5% and 10%.
Das Gewichtsverhältnis von saurer Isolierschicht und magensaftresistenter Lackschicht beträgt vorzugsweise 0,5 bis 2,0 zu 2,5 bis 5,0.The weight ratio of acidic insulating layer and gastric juice-resistant Lacquer layer is preferably 0.5 to 2.0 to 2.5 to 5.0.
Man hat zwar bereits versucht, Weichgelatinekapseln oder Hartgelatinekapseln mit einer ersten Lackschicht zu beschichten, die noch keine Magensaftresistenz bewirkt, und eine magensaftresistente Lackschicht auf dieser ersten anzuordnen. In der deutschen Paentanmeldung P 23 40 060.4 ist ein Verfahren beschrieben, mit dem die Versprödung von Weichgelatinekapseln nach der Beschichtung mit wässriger Eudragit-L-Dispersion verhindert werden soll. Dies wird dadurch erreicht, daß als eine erste Lackschicht (Isolierschicht) der magensaftlösliche Eudragit-E-Lack aufgetragen wird. Anschließend wird die Magensaftresistenz durch Auftragen des magansaftresistenten Eudragit-L als zweite Schicht erzielt.Attempts have already been made to use soft gelatin capsules or hard gelatin capsules to be coated with a first layer of varnish that does not yet cause gastric juice resistance, and to arrange an enteric lacquer layer on this first. In the German Patent application P 23 40 060.4 describes a process with which the embrittlement of soft gelatin capsules after coating with aqueous Eudragit-L dispersion should be prevented. This is achieved in that as a first layer of lacquer (Insulating layer) the gastric juice-soluble Eudragit-E varnish is applied. Afterward gastric juice resistance is improved by applying the gastric juice-resistant Eudragit-L achieved as a second layer.
Auf Hartgelatinekapseln ist auch bereits eine Lack schicht aus einer nicht magensaftresistenten Mischung von Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon aufgetragen worden, die eine feste Verankerung der zweiten magensaftresistenten Lack schicht aus Celluloseacetatphthalat bewirken soll (P 19 24 647.0-41).On hard gelatine capsules there is already a layer of varnish made of one non-enteric mixture of cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone have been applied, which firmly anchored the second Create an enteric coating made of cellulose acetate phthalate target (P 19 24 647.0-41).
Bei einer ähnlichen Anwendung wird auf eine Hartgelatinekapsel eine erste Schicht aus Polyvinylpyrrolidon und eine zweite Schicht aus einem magensaftresistenten Uberzug aus Celluloseacetatphthalat aufgetragen (GB 1 190 387).In a similar application, a hard gelatin capsule is a first layer made of polyvinylpyrrolidone and a second layer made of an enteric layer Coating of cellulose acetate phthalate applied (GB 1 190 387).
Es hat sich jedoch gezeigt, daß ein auf diese Weise hergestellter und aufgetragener Vorlack nicht in der Lage ist, die Magensaftresistenz zu verbessern, d.h. die Schutzwirkung ist unzureichend. Dies ist beispielsweise der Fall bei den folgenden Substanzen: Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Celluloseether z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylmethylcellulose, Schellack einzeln oder in Mischung ohne oder zusammen mit pharmakologisch akzeptablen Weichmachern, z.B. Polyethylenglykole, 1,2-Propandiol, Glycerin, Glycerintriacetat, Phthalsäuremethylester, Phthalsäureethylester, Phthalsäurebutylester, acetylierte oder nicht acetylierte Citronensäuretriethyl- oder tributylester, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Methylenchlorid, Wasser, einzeln oder in Mischung.However, it has been shown that a manufactured in this way and applied undercoat is not able to improve gastric juice resistance, i.e. the protective effect is insufficient. This is the case, for example, with the the following substances: polyvinylpyrrolidone, water-soluble cellulose ethers e.g. methyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethylmethyl cellulose, Shellac alone or in a mixture with or without pharmacologically acceptable Plasticizers, e.g. polyethylene glycols, 1,2-propanediol, glycerine, glycerine triacetate, Methyl phthalate, ethyl phthalate, butyl phthalate, acetylated or non-acetylated triethyl or tributyl citric acid dissolved in one suitable solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methylene chloride, Water, singly or as a mixture.
Es hat sich dagegen völlig überraschend herausgestellt, daß ein geringer Zusatz wasserlöslicher, fester, kristalliner, nicht flüchtiger, pharmakologisch akzeptabler ein- oder mehrbasischer organischer Säuren zu diesem Vorlack zu einer sicher tnagensaftresistenten, dünndarmlöslichen Dosierungseinheit auch bei einem hohen Gehalt an alkalisch wirkenden Inhalts stoffen führt.It has been found, however, completely surprising that a small Addition of water-soluble, solid, crystalline, non-volatile, pharmacological acceptable monobasic or polybasic organic acids to this undercoat to one safe daily juice-resistant, small-bowel-soluble dosage unit even with one high content of alkaline substances.
Der saure Vorlack (erste Schutzschicht) und der magensaftresistente Uberzug können mit allen, in der pharmazeutischen Technologie üblichen Verfahren aufgetragen werden, z.B. in Wirbelschichtgeräten (Glatt, Glatt-Wurster, Aeromatic), in perforierten Dragierkesseln (Driacoater, Accela-Cota, Hi-Coter) oder in gewöhnlichen Dragierkesseln, z.B. mit Hilfe des Tauchrohres.The acidic undercoat (first protective layer) and the enteric coating Coating can be carried out using all of the methods customary in pharmaceutical technology be applied, e.g. in fluidized bed devices (Glatt, Glatt-Wurster, Aeromatic), in perforated Coating pans (Driacoater, Accela-Cota, Hi-Coter) or in conventional coating pans, e.g. with the help of the dip tube.
Der Lack wird in Form einer Lösung mit bis zu 10 % Feststoff verdüst, wobei sowohl Zweistoffdüsen mit Preßluft als auch Airlesssprühpistolen verwendbar sind.The paint is atomized in the form of a solution with up to 10% solids, Both two-fluid nozzles with compressed air and airless spray guns can be used are.
Wegen der bekanten thermischen Instabilität des NaHCO3ist die Anwendung höherer Temperaturen bei der Filmbeschichtung zu vermeiden. So sollen 400C nicht überschritten werden.Because of the known thermal instability of NaHCO3, the application is to avoid higher temperatures during the film coating. This is not how 400C should be crossed, be exceeded, be passed.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert, ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken: Beispiel 1: Weichgelatinekapseln der Größe 16 minims oblong, die nach dem Scherer-Rotary-Die-Process hergestellt worden sind, enthalten im öligen Inhalt 750 mg Natriumhydrogencarbonat. Die Oberfläche einer Kapsel beträgt 7,0 cm . In einem GLATT-Wirbelschichtgerät WSG 15 werden 25.000 Stück der beschriebenen Weichgelatinekapseln magensaftresistent beschichtet.The present invention is illustrated by the following examples explained without restricting the scope of the invention: Example 1: Soft gelatin capsules the size 16 minims oblong, which are manufactured according to the Scherer-Rotary-Die-Process contain 750 mg sodium hydrogen carbonate in the oily content. The surface a capsule is 7.0 cm. In a GLATT WSG 15 fluidized bed device, 25,000 Pieces of the soft gelatin capsules described, coated with an enteric coating.
Zur Erzeugung der Isolierschicht werden auf die Kapseln 10,0 kg einer Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropylmethylcellilose 50 mPa.s (z.B. Methocel 50) 0,250 HydroxypropylmethylcellVlose 15 mPa.s (z.B. Methocel 15) 1,750 Hydroxypropylmethylcel :#'OSe 5 mPa.s (z.B. Methocel 5) Citronen säure 1,000 Glycerin, wasserfrei 0,500 Ethanol 56,100 Wasser 37,400 100,00 Bei einer Zuluft-Temperatur von 360 bis 380 C wird die Lacklösung mit einer Geschwindigkeit von ca. 320 g/min mit einer Zweistoffdüse mit einer Bohrung von 1,2 mm bei einem PreBluftdruck von 4-6 bar versprüht. Die Kapseln erhalten eine Isolierschicht von 26,0 mg, entsprechend 2,70 mg Lacktrockenmasse/ 2 cm Kapseloberfläche.To create the insulating layer, 10.0 kg of a Sprayed paint solution of the following composition: hydroxypropylmethylcellilose 50 mPa.s (e.g. Methocel 50) 0.250 HydroxypropylmethylcellVlose 15 mPa.s (e.g. Methocel 15) 1,750 hydroxypropylmethylcel: # 'OSe 5 mPa.s (e.g. Methocel 5) citric acid 1,000 glycerine, anhydrous 0.500 ethanol 56.100 water 37.400 100.00 at a supply air temperature of 360 to 380 C, the paint solution is at a speed of approx. 320 g / min with a two-substance nozzle with a bore of 1.2 mm for a Sprayed air pressure of 4-6 bar. The capsules receive an insulating layer of 26.0 mg, corresponding to 2.70 mg dry paint mass / 2 cm capsule surface.
Ohne die Wirbelung zu unterbrechen, wird nach dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan, die magensaftresistente zweite Lackschicht aufgetragen. Hierzu werden unter gleichen Bedingungen mit einer Sprühgeschwindigkeit von 350 g/min 17,500 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropulmethylcellulosephthalat (z.B. HP 55 ) 5,000 Dibuthylphthalat 1,000 Ethanol 47,000 Dichlormethan 47,000 100,000 Das entspricht einer Menge von 42,0 mg Lacktrockenmasse pro Kapsel bzw. 6,0 mg/cm² Kapseloberfläche. Without interrupting the vortex, the Nozzle with approx. 0.5 liters of a solvent mixture, consisting of equal parts by weight Ethanol and dichloromethane, the enteric coated second layer of varnish. For this purpose, under the same conditions with a spray speed of 350 g / min 17.500 kg of lacquer solution sprayed on with the following composition: hydroxypropulmethyl cellulose phthalate (e.g. HP 55) 5,000 dibutyl phthalate 1,000 ethanol 47,000 dichloromethane 47,000 100,000 This corresponds to an amount of 42.0 mg dry paint mass per capsule or 6.0 mg / cm² Capsule surface.
Nach dem Vertreiben des Rest-Lösungsmittels sind die Kapseln nach den standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, des Eur.After the residual solvent has been driven off, the capsules are after the standardized test methods of DAB 8, Eur.
Pharm. und der USP 2 Stunden lang magensaftresistent und zerfallen im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 10 Minuten. Die Kapseln zeigen eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit, auch nach 2 1/2 Jahren ergeben sich keinerlei Auflösungserscheinungen der Schutzschichten.Pharm. And the USP enteric coated and disintegrate for 2 hours in artificial intestinal juice or in phosphate buffer with a pH value of 6.8 within of 10 minutes. The capsules show an excellent shelf life, even after 2 1/2 years there are no signs of disintegration of the protective layers.
Beispiel 2: Hartgelatinekapseln der Größe 0 z.B. Scherer-STAR-LOCKR-Kapseln werden mit einer Pulvermischung folgender Zusammensetzung auf einer üblichen Hartgelatinekapselfüllmaschine befüllt: Natriumhydrogencarbonat 0,750 g Magnesiu-:stearat 0,035 g Aerosil 200 0,015 g 0,800 g Die Kapseln werden anschließend sehr sorgfältig poliert, um staubförmiges Füllgut von der Kapseloberfläche zu entfernen. Example 2: Size 0 hard gelatine capsules, e.g. Scherer STAR LOCKR capsules with a powder mixture of the following composition on a conventional hard gelatine capsule filling machine filled: sodium hydrogen carbonate 0.750 g magnesium: stearate 0.035 g Aerosil 200 0.015 g 0.800 g The capsules are then polished very carefully to remove dusty To remove the product from the capsule surface.
In einem Driacoater 1200 werden 80.000 solcher Hartgelatinekapseln magensaftresistent beschichtet. Die Kapseloberfläche 2 beträgt 5,15 cm Zur Erzeugung der Isolierschicht werden auf die Kapseln 34,286 kg einer Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropylmethylcelluloae 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 ) 3,000 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 2,000 Weinsäure 1,000 Propandiol (1,2) 1,000 Ethanol 46, 5ü0 Dichlormethan 46,500 100,000 Der perforierte Kessel des DRIACOATERS drehte sich mit 8 UpM. 80,000 such hard gelatine capsules are placed in a Driacoater 1200 enteric coated. The capsule surface 2 is 5.15 cm for production of the insulating layer, 34.286 kg of a lacquer solution of the following composition are applied to the capsules sprayed on: Hydroxypropylmethylcelluloae 15 mPa.s (e.g. Methocel 15) 3,000 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (e.g. Methocel 5) 2,000 tartaric acid 1,000 propanediol (1,2) 1,000 ethanol 46,500 dichloromethane 46,500 100,000 The perforated boiler of the DRIACOATER turned at 8 rpm.
Die durch das Haufwerk der Kapseln geblasene Zuluft hatte eine Temperatur von 400 C. Für das Verdüsen der Lacklösung wurde ein Walther-Airless-Sprühsystem eingesetzt mit einer Düse Nr. 711 und 3,5 bar Preßluftdruck für die Airless-Pumpe. Unter diesen Bedingungen wurden 450 g Lacklösung pro Minute aufgetragen. Die Kapseln erhalten eine Isolierschicht von 30 mg, entsprechend 5,83 mg Lacktrockenmasse/cm² Kapseloberfläche.The supply air blown through the pile of capsules had one temperature of 400 C. A Walther Airless spray system was used to spray the paint solution used with a nozzle No. 711 and 3.5 bar compressed air pressure for the airless pump. Under these conditions 450 g of lacquer solution were applied per minute. The capsules receive an insulating layer of 30 mg, corresponding to 5.83 mg dry paint mass / cm² Capsule surface.
Ohne die Rotation und den Luftstrom zu unterbrechen, wird nach dem Auswechseln der Airlesspumpe und dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan die magensaftresistente zweite Lackschicht aufgetragen. Unter den gleichen Bedingungen wie vorab beschrieben, werden 64,000 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxyprogylmethylcellulosephthalat (z.B. HP55"') 6,25 Acetylcitronensäurekributylester (z.B. Citroflex A 4 ) 1,25 Ethanol 74,00 Aceton 9,25 Wasser 9,25 100,00 Das entspricht einer Menge von 60 mg Lacktrockenmasse pro Kapsel bzw. 11,65 mg/cm² Kapseloberfläche.Without interrupting the rotation and the air flow, after the Replacing the airless pump and washing out the nozzle with approx. 0.5 liters of one Solvent mixture consisting of equal parts by weight of ethanol and dichloromethane the enteric second layer of varnish is applied. Under the same conditions As previously described, 64,000 kg of paint solution of the following composition are sprayed on: Hydroxyprogylmethyl cellulose phthalate (e.g. HP55 "') 6.25 acetylcitric acid scributyl ester (e.g. Citroflex A 4) 1.25 Ethanol 74.00 Acetone 9.25 Water 9.25 100.00 This corresponds to an amount of 60 mg dry lacquer mass per capsule or 11.65 mg / cm² capsule surface.
Die Kapseln sind nach den standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, des Eur. Pharm. und der USP zwei Stunden lang magensaftresistent und lösen sich im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 15 Minuten. Die Kapseln zeigen eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit, auch nach 2 1/2 Jahren ergeben sich keinerlei Auflösungserscheinungen der Schutzschichten.The capsules are according to the standardized test methods of DAB 8, des Eur. Pharm. and USP gastro-resistant for two hours and dissolve in artificial intestinal juice or in phosphate buffer with a pH value of 6.8 within of 15 minutes. The capsules show an excellent shelf life, even after 2 1/2 years there are no signs of disintegration of the protective layers.
Beispiel 3: Oblong-Tabletten werden durch Verpressen einer Granulat-Pulvermischung der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt: Natriumhydrogcarbonat ) granuliert mit 0,750 Maisstärke ) Gelatine-Schleim 0,075 Talcum (pulverförmig) 0,075 0,900 Die Oberfläche der Oblong-Tabletten beträgt 6,1 cm2.Example 3: Oblong tablets are made by compressing a granulate powder mixture the following composition produced: sodium hydrogen carbonate) granulated with 0.750 corn starch) gelatine mucus 0.075 talc (powder) 0.075 0.900 The surface of the oblong tablets is 6.1 cm2.
In einem gewöhnlichen, birnenförmigen Dragierkessel mit eingebauten Schikanen werden mit Hilfe eines Boehringer-Strunck-Tauchrohr-Gerätes 25.000 Oblong-Tabletten magensaftresistent beschichtet.In an ordinary, pear-shaped coating pan with built-in With the help of a Boehringer Strunck dip tube device, 25,000 oblong tablets are harassed enteric coated.
Zuvor werden die Oblong-Tabletten mit 1 mg Schellack je cm,2 isoliert. Hierzu werden 3,050 kg der folgenden Lacklösung aufgesprüht: Schellack wachsfrei 5,00 Ethanol 95,00 100,00 ======= Die Beschichtung wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Bei einer Kesselrotation von 30 UpM wird durch das Tauchrohr ein Zuluftstrom von 500 m3/Stunde mit einer Temperatur zwischen 39° C und 410 C in das Haufwerk der Oblong-Tabletten geleitet.The oblong tablets with 1 mg shellac per cm, 2 are isolated beforehand. To this end, 3.050 kg of the following lacquer solution are sprayed on: Shellac wax-free 5.00 Ethanol 95.00 100.00 ======= The coating is made under the following conditions carried out: With a boiler rotation of 30 rpm, a supply air flow is generated through the immersion tube of 500 m3 / hour with a temperature between 39 ° C and 410 C into the pile headed of oblong tablets.
Mittels einer Zweistoffdüse mit einer Bohrung von 0,8 mm wird der Lack mit einer Geschwindigkeit von 100 g/min aufgesprüht.Using a two-substance nozzle with a 0.8 mm bore, the Paint sprayed on at a speed of 100 g / min.
Der Preßluftdruck an der Zweistoffdüse ist hierbei auf 2,5 bar eingestellt.The compressed air pressure at the two-substance nozzle is 2.5 bar set.
Nach einer kurzen Trockenphase von 5 Minuten werden ohne Änderung der Beschichtungs-Parameter und ohne Zwischenreinigung der Düse 9,150 kg des sauren Isolierlackes folgender Zusammensetzung aufgetragen: Hydroxypropylmethylcellulofie 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 4,00 Citronen säure 1,50 Propandiol (1,2) 1,50 Ethanol 45,00 Dichlormethan 45,00 100,00 Das entspricht einer Menge von 36,6 mg Lacktrockenmasse je Ob-2 long-Tablette bzw. 6,0 mg Lacktrockenmasse je cm Tablettenoberfläche.After a short drying period of 5 minutes there will be no change the coating parameters and without intermediate cleaning of the nozzle 9.150 kg of the acid Insulating varnish applied with the following composition: Hydroxypropylmethylcellulofie 15 mPa.s (e.g. Methocel 15 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (e.g. Methocel 5 ) 4.00 citric acid 1.50 propanediol (1.2) 1.50 ethanol 45.00 dichloromethane 45.00 100.00 This corresponds to an amount of 36.6 mg dry lacquer mass per Ob-2 long tablet or 6.0 mg dry lacquer mass per cm of tablet surface.
Ohne Pause wird nach dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan die magensaftresistente Lackschicht aufgetragen. Hierzu werden bei einer Sprühgeschwindigkeit von 200 g/min unter sonst gleichen Bedingungen 20,000 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: HydroxypropElmethylcellulosephthalat (z.B. HP 55 Dibutylphthalat 1,00 Ethanol 47,00 Dichlormethan 47,00 100,00 Das entspricht einer Menge von 48 mg Lacktrockenmasse 2 pro Oblong-Tablette bzw. 7,87 mg je cm Tabletten-Oberfläche.Without a break, after washing the nozzle with approx. 0.5 liters one Solvent mixture consisting of equal parts by weight of ethanol and dichloromethane the enteric coating applied. This is done at a spray speed of 200 g / min under otherwise identical conditions, 20,000 kg of paint solution of the following composition sprayed on: HydroxypropElmethylcelluloseephthalat (e.g. HP 55 Dibutylphthalat 1.00 Ethanol 47.00 dichloromethane 47.00 100.00 That's a lot of 48 mg dry lacquer mass 2 per oblong tablet or 7.87 mg per cm of tablet surface.
Nach dem Vertreiben des Restlösungsmittels sind die Oblong-Tabletten nach en standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, der Eur. Pharm. und der USP 2 Stunden lang magensaftresistent und zerfal,9n im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 15 Minuten. Die Lagerfähigkeit entspricht der der Kapseln der Beispiele 1 und 2.After driving off the residual solvent, the oblong tablets are according to standardized test methods of DAB 8, Eur. Pharm. and USP 2 hours long gastric juice-resistant and disintegrates, 9n in artificial intestinal juice or in phosphate buffer with a pH of 6.8 within 15 minutes. The shelf life corresponds to that of the capsules of Examples 1 and 2.
Alle Prozent- und Anteilsangaben in dieser Anmeldung sind Gewichtsprozentangaben bzw. Gewichtsanteilangaben.All percentages and proportions in this application are percentages by weight or weight percentages.
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