DE3231072A1 - Process for the preparation of cyano heterocycles - Google Patents
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Abstract
Description
Beschreibungdescription
Heterocyclische NOxide wie Pyridin-, Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidin-N-oxid lassen sich nach O-Alkylierung oder Acylierung und anschließender Behandlung mit wäßriger Cyanidlosung in die entsprechen den 2- oder 4-substituierten Cyanoverbindungen umwandeln. Bei den weniger reaktiven Pyridin-N-oxiden entstehen oft nur in schlechten Ausbeuten Gemische von 2- und 4-Cyanoverbindungen (E. Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Publishing Co., Amsterdam 168, A.R. Katsitzky, J,M, Lagowski, Chemistry of the Heterocyolic N-Oxides, Academic Press London-New York 1971).Heterocyclic NOxides such as pyridine, quinoline, isoquinoline or Pyrimidine N-oxide can be after O-alkylation or acylation and then Treatment with aqueous cyanide solution in the corresponding to the 2- or 4-substituted Convert cyano compounds. With the less reactive pyridine-N-oxides arise often only in poor yields mixtures of 2- and 4-cyano compounds (E. Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Publishing Co., Amsterdam 168, A.R. Katsitzky, J, M, Lagowski, Chemistry of the Heterocyolic N-Oxides, Academic Press London-New York 1971).
Es wurde nun gefunden, daß sich heterocyclische NOxide nur in einer Reaktionsstufe und in hohen Ausbeuten selektiv in die entsprechenden 2-Cyanoheterocyclen umwandeln lassen, wenn man die heterocyclischen N-Oxide entweder mit Trimethylsilylcyanid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt bzw. ökonomischer das heterocyclische N-Oxid mit einem Alkalicyanid und Trimethylsilylchlorid in einem polaren Lösungsmittel erhitzt, d. h. das Trimethylsilylcyanid in situ erzeugt.It has now been found that heterocyclic NOxides are only in one Reaction stage and selectively in high yields into the corresponding 2-cyanoheterocycles let convert if you either the heterocyclic N-oxides with trimethylsilyl cyanide heated without a solvent or in an inert solvent or more economical the heterocyclic N-oxide with an alkali metal cyanide and trimethylsilyl chloride in one heated polar solvent, d. H. generated the trimethylsilyl cyanide in situ.
Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen der allgemeinen Formel I worin W, X, Y und Z ein Stickstoffatom, den Rest CH oder den Rest CR1 bedeutet und R1 eine Cyanogruppe, eine Gruppe -OR2 mit R2 als geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, eine Gruppe -COOR3 mit R als geradkettigen oder verzweigten 3 Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Naphthyl oder Heteroaryl oder eine Gruppe -CONR4R5 mit R4 und R5 als Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl oder R4 als Wasserstoff und R5 als -COR6 oder -SO2R6 mit R6 in der Bedeutung von R2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel II mit den für W, X, Y, Z und R1 angegebenen Bedeutungen mit Trimethylsilylcyanid umsetzt.The invention thus relates to processes for the preparation of cyanoheterocycles of the general formula I. where W, X, Y and Z denote a nitrogen atom, the radical CH or the radical CR1 and R1 a cyano group, a group -OR2 with R2 as a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1-10 C atoms, as a cycloalkyl radical with 3-10 C -Atoms, aralkyl with 7-10 carbon atoms, aryl or heteroaryl, a group -COOR3 with R as a straight-chain or branched 3 hydrocarbon radical with 3-10 carbon atoms, as a cycloalkyl radical with 3-10 carbon atoms, aralkyl with 7- 10 carbon atoms, naphthyl or heteroaryl or a group -CONR4R5 with R4 and R5 as hydrogen, straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1-10 carbon atoms, cycloalkyl radical with 3-10 carbon atoms, aralkyl with 7-10 carbon atoms, Aryl or heteroaryl or R4 as hydrogen and R5 as -COR6 or -SO2R6 with R6 meaning R2, characterized in that an N-oxide of the general formula II with the meanings given for W, X, Y, Z and R1 with trimethylsilyl cyanide.
Die N-Oxide der allgemeinen Formel II werden entweder ohne LUeungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw., bevorzugt in Dimethylformamid, mit ca. 2-3 Äquivalenten Trimethylsilylcyanid bzw. mit einem Alkalicyanid, wie Natrium- oder Kaliuseyanid, mit TriXethy chlorsilan in einem inertenpolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon, z.B. auch in Gegenwart- eines Phasen-R 0 transferkatalysators wie z.B. Adogen 464 bei 50-250°C, bevorzugt bei 70-1800C, umgesetzt, wobei sich nach Literaturangaben (S.Hiinig, Synthesis 1979, 522) Trimethylsilylcyanid in situ bildet, so daß sich die Darstellung des teuren und relativ instabilen Reagenzes erübrigt.The N-oxides of the general formula II are either without solvents or in an inert solvent such as acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone etc., preferably in dimethylformamide, with about 2-3 equivalents Trimethylsilyl cyanide or with an alkali metal cyanide, such as sodium or potassium eyanide, with TriXethy chlorosilane in an inert polar solvent such as dimethylformamide or methylpyrrolidone, e.g. also in the presence of a phase R 0 transfer catalyst such as, for example, Adogen 464 at 50-250 ° C, preferably at 70-1800C, converted according to literature (S.Hiinig, Synthesis 1979, 522) trimethylsilyl cyanide in situ forms, so that the representation of the expensive and relatively unstable reagent unnecessary.
Die Reaktionen verlaufen schneller und in höheren Ausbeuten, wenn man sie in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Tripropyl-, Tributyl- sowie Diisopropylthylamin bzw. DBN oder DBU durchführt.The reactions are faster and in higher yields if you in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, tripropyl, tributyl as well as diisopropylthylamine or DBN or DBU.
Als Kohlenwasserstoffreste R2, R3, R4, R5 und R6 verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint, wie beispielsweise Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, pentyl, Neopentyl, Hetyl, Hexyl, Decyl.As hydrocarbon radicals R2, R3, R4, R5 and R6 branched alkyl groups Meant with 1-10 carbon atoms, such as methyl, methyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hetyl, hexyl, decyl.
Die Alkylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 können gegebenenfalls 1- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, hthoxy.The alkyl groups R2, R3, R4, R5 and R6 can optionally be 1- to be polysubstituted by halogen atoms, alkoxy groups, optionally substituted Aryl groups, dialkylamino and trialkylammonium. Preferred are those alkyl groups which are simply substituted. Examples of substituents are fluorine, Chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.Preferred alkyl groups R2, R3, R4, R5 and R6 are those with 1-4 carbon atoms, such as B. methyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl to call.
Als Arylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 kommen sowohl substituierte als auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.As aryl groups R2, R3, R4, R5 and R6 both substituted as well as unsubstituted aryl groups, such as, for example, phenyl, l-naphthyl and 2-naphthyl, each of which may be substituted by 1-3 halogen atoms, one Phenyl group, 1-3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms each, one chloromethyl, fluoromethyl, Trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-4 C atoms. Preferred are the substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring, for example by fluorine, Chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
Die Aralkylgruppe R2, R R4, R5 und R6 kann 7-10, vorzugsweise 7 und 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Ar-Reste kommen unsubstituiertes Phenyl und substituiertes Phenyl in Betracht. Die Substituenten entsprechen den der Arylgruppen. Als -alkyl-reste kommen geradkettige und verzweigte Alkylenreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht.The aralkyl group R2, R, R4, R5 and R6 can be 7-10, preferably 7 and Contains 8 carbon atoms. The Ar radicals are unsubstituted and substituted phenyl Phenyl into consideration. The substituents correspond to those of the aryl groups. As -alkyl radicals Straight-chain and branched alkylene radicals with 1-4 C atoms come into consideration.
Als heterocyclische Gruppen R2, R3, R4, R5 und R6 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens l-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.The heterocyclic groups R2, R3, R4, R5 and R6 are 5- and 6-membered Heterocycles in question, the at least 1-heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or contain sulfur. Examples include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and others
Die Cycloalkylgruppe R2, R3, R4, R5 und R6 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methly-cyclohexyl und Adamantyl.The cycloalkyl group R2, R3, R4, R5 and R6 in the ring 4-10, preferably Contain 5 and 6 carbon atoms. The rings can be through alkyl groups with 1-4 Be substituted carbon atoms. Examples include cyclopentyl, Cyclohexyl, methyl-cyclohexyl and adamantyl.
Das Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß reaktive Gruppen wie Hydroxyl, Carboxyl und Aminogruppen während der Reaktion silyliert und dadurch geschützt werden. Diese Silylierung erleichtert auch die Aufarbeitung, da sich die meisten persilylier ten Endprodukte nach Zusatz von Eiswasser durch Extraktion mit Hexan oder Toluol leicht von polaren Lösungsmitteln wie N-Methylpyrrolidon abtrennen lassen.The method also has the advantage that reactive groups such as Hydroxyl, carboxyl and amino groups silylated during the reaction and thereby protected will. This silylation also facilitates work-up, since most persilylated end products after the addition of ice water by extraction with hexane or toluene can be easily separated from polar solvents such as N-methylpyrrolidone.
Als Ausgangsverbindungen II kommen folgende N-, 0- oder S-haltige heterocyclische N-Oxide, bestehend aus 1 Ring oder einem annelierten Ringsystem, in Betracht; Pyridin-N-oxide, Pyridazin-N-oxide, Pyrimidin-N-oxide, Pyrazin-N-oxide, Chinolin-N-oxide, Isochinolin-N-oxide, Acridin-N-oxide, ß- oder l(-Carbolin-N-oxjde, Purin-N-oxide usw.The following N-, O- or S-containing compounds are used as starting compounds II heterocyclic N-oxides, consisting of 1 ring or a fused ring system, into consideration; Pyridine-N-oxides, pyridazine-N-oxides, pyrimidine-N-oxides, pyrazine-N-oxides, Quinoline-N-oxides, isoquinoline-N-oxides, acridine-N-oxides, ß- or l (-carboline-N-oxides, Purine N-oxides, etc.
Heterocyclische N-Oxide, die die genannten reaktiven Gruppen csnthaltenalassen sich nach den eingangs erwähnten herkömmlichen Methoden nur schlecht in die entsprechenden Cyanderivate umwandeln, da nach den bekannten Methoden zuerst die N-Ofldgruppierung acyliert oder alkyliert werden muß, wobei gleichzeitig die reaktive-Gruppe acyliert oder Alkyliert wird, während nach dem erfindungsgemäß.n Verfahren die reaktiven Gruppen durch die sehr leicht abßpaltbare.Heterocyclic N-oxides which contain the reactive groups mentioned After the conventional methods mentioned at the beginning, it is difficult to use the corresponding methods Convert cyan derivatives, since according to the known methods first the N-Ofld grouping acylated or alkylated, the reactive group acylated at the same time or is alkylated, while according to the process according to the invention, the reactive Groups due to the very easily split off.
Silylgruppe geschützt werden.Silyl group to be protected.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich z.B. aus 3-Eydroxypyridin-N-oxid in ca. 80% Ausbeute das noch nicht beschriebene 5-Hydroxy-2-cyanopyridin herstellen, das ein wertvolles Ausgangsmaterial z.B. für die Synthese von Analoga der Fusarinsäure darstellt (DOS 29 11 492 und DAS 27 43 944).According to the process according to the invention, for example, from 3-hydroxypyridine-N-oxide produce the not yet described 5-hydroxy-2-cyanopyridine in about 80% yield, which is a valuable starting material e.g. for the synthesis of analogues of fusaric acid (DOS 29 11 492 and DAS 27 43 944).
Beispiel 1 2-Cyano-5-phenoxy-pyridin Zu einer Suspension von 5,6 g 5-Phenoxy-pyridin-N-oxid (Herstellung beschrieben in US 4.212.90), 2,94 g Natriumcyanid und 20,8 ml Triethylamin in 40 ml als N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden unter Rühren und Wasserkühlung innerhalb von 1 h 15,1 ml Trimethylchlorsilan zugetropft und die Reaktionsmischung auf 110-120 Ölbad-Temperatur 8 h lang erwärmt. Nach Abkühlen auf 240, Filtration der Salze und Nachwaschen mit 50 ml DMF wurde das Filtrat eingeengt und in Hexan-Essigester (9:1) an Aluminiumoxid (A II) chromatographiert. Ausbeute 4,27 g (73 % der Theorie) von Schmelzpunkt 84-850, Beispiel 2 2-Cyano-5-hydroxymethyl-pyridin Analog zu Beispiel 1 erhielt man aus 3t75 g3-Hydroxymethylpyridin-N-oxid /ñach S. Furuoka in Yakugaku Zasshi 78, 957 (1968)72,69 g (67 °% der Theorie) von Schmelzpunkt 78-790, Beispiel 3 2-Gyanc )-carboxamidopyridin Zu einer Suspension von 4,14 g (30 m mol) Nicotinsäureamid-N-oxid 4,41 g (90 m mol) Natriumcyanid und 25,1 ml (180 m mol) Triethylamin in 150 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 19,02 ml (150 m mol) Trimethylchlorsilan unter Rühren innerhalb von 45 min. zugetropft und anschließend 12 h unter Wasserausschluß gekocht. Nach Abkühlen, Filtration und Nachwaschen mit 40 ml DMF wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und der braune:, teils kristalline Rückstand mit 40 ml H2 0 auf ca. 400 erwärmt, gekühlt und das ausgefallene Endprodukt abfiltriert und mit 20 ml H20 gewaschen. Nach Umkristallisation aus 120 ml Methanol-H20 (1:1) unter Zusatz von Tierkohle und Einengen wurden in mehreren Portionen 3,1 g (7ob3 %) reines 2-Cyano-5-carboxamido-pyridin vom Schmp. 243-2500 (zers.) isoliert.Example 1 2-Cyano-5-phenoxypyridine To a suspension of 5.6 g 5-phenoxypyridine-N-oxide (production described in US 4,212,90), 2.94 g sodium cyanide and 20.8 ml of triethylamine in 40 ml as N, N-dimethylformamide (DMF) were added with stirring and water cooling 15.1 ml of trimethylchlorosilane were added dropwise within 1 h and the Reaction mixture heated to 110-120 oil bath temperature for 8 hours. After cooling down 240, filtration of the salts and washing with 50 ml of DMF, the filtrate was concentrated and chromatographed on aluminum oxide (A II) in hexane / ethyl acetate (9: 1). yield 4.27 g (73% of theory) of melting point 84-850, Example 2 2-cyano-5-hydroxymethyl-pyridine Analogously to example 1, 3t75 g of 3-hydroxymethylpyridine-N-oxide / ñach p. Furuoka in Yakugaku Zasshi 78, 957 (1968) 72.69 g (67% of theory) of melting point 78-790, Example 3 2-Gyanc) -carboxamidopyridine To a suspension of 4.14 g (30 m mol) nicotinic acid amide-N-oxide 4.41 g (90 mol) sodium cyanide and 25.1 ml (180 m mol) triethylamine in 150 ml of abs. N, N-dimethylformamide (DMF) were 19.02 ml (150 m mol) of trimethylchlorosilane were added dropwise with stirring over the course of 45 minutes and then Boiled under exclusion of water for 12 h. After cooling, filtration and washing with 40 ml of DMF, the filtrate was concentrated in vacuo and the brown: partly crystalline The residue is heated to approx. 400 with 40 ml of H2 0, cooled, and the precipitated end product filtered off and washed with 20 ml of H20. After recrystallization from 120 ml of methanol-H20 (1: 1) with the addition of Animal charcoal and constrictions were made in several Portions 3.1 g (703%) of pure 2-cyano-5-carboxamido-pyridine of melting point 243-2500 (decomposed) isolated.
Beispiel 4 2 ,3-Dicyanopyridin und 2, 5-Dicyanopyridin Zu einer Suspension von 5,4 g (45 m mol) 3-Cyanopyridin-N-oxid, 6,61 g (135 m mol) Natriumcyanid und 25 ml (180 m mol) Triethylamin in 100 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurdenunter Rühren 17,13 ml (135 m mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 10 min. unter Rühren zugetropft und anschließend 8 h bei 100-l050Ölbadtemperatur am Rückfluß gekocht. Danach konnten im Dünnschichtchromatogramm (System Toluol - Essigester = 1:1) nur noch Spuren Ausgangsmaterial nachgewiesen werden. Nach Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, mit wenig DMF nachgewaschen und das Filtrat bei 12 mm Vakuum eingeengt. Den Rückstand schüttelte man mit 150 ml CH2C12 und 50 ml eiskalter 2 N NaOH-Lösung und extrahierte die wässerige Phase noch zweimal mit jeweils 50 ml CH2C12. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden nach Trocknung eingeengt.Das ölige Rohprodukt (7,7 g) chromatographierte man in Toluol an einer Säule von 220 g Silicagel, wobei nach Elution mit Toluol-Essigester (9:1) zuerst 2,5-Dicyanopyridin (Rf = 0,56) und nach weiterer Elution 2,3-Dicyanopyridin (Rf = 0,41) erhalten wurde. Kristallisation der reinen und einfache fraktionierte Kristallisation der Mischfraktionen aus Ather-Hexan ergaben ca. 1,6 g (27,5 %) reines 2,5-Dicyanopyridin vom Schmpt. 102,50 und ca. 3,1 g (53,4 %) 2,3-Dicyanopyridin vom Schmpt. 79150.Example 4 2,3-Dicyanopyridine and 2,5-Dicyanopyridine To a suspension of 5.4 g (45 mol) of 3-cyanopyridine-N-oxide, 6.61 g (135 mol) of sodium cyanide and 25 ml (180 mol) of triethylamine in 100 ml of abs. N, N-dimethylformamide (DMF) were taken under Stirring 17.13 ml (135 mol) of trimethylchlorosilane within 10 minutes while stirring added dropwise and then refluxed for 8 h at 100-1050 oil bath temperature. Thereafter, in the thin-layer chromatogram (system toluene - ethyl acetate = 1: 1) only traces of starting material can still be detected. After cooling, the salts were filtered off, washed with a little DMF and the filtrate concentrated under a vacuum of 12 mm. The residue was shaken with 150 ml of CH2C12 and 50 ml of ice-cold 2N NaOH solution and extracted the aqueous phase two more times with 50 ml of CH2C12 each time. The United CH2C12 extracts were concentrated after drying. The oily crude product (7.7 g) was chromatographed one in toluene on a column of 220 g of silica gel, after elution with toluene-ethyl acetate (9: 1) first 2,5-dicyanopyridine (Rf = 0.56) and after further elution 2,3-dicyanopyridine (Rf = 0.41) was obtained. Crystallization of the pure and simple fractionated Crystallization of the mixed fractions from ether-hexane gave about 1.6 g (27.5%) pure 2,5-dicyanopyridine from m.p. 102.50 and about 3.1 g (53.4%) 2,3-dicyanopyridine from Schmpt. 79150.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |