DE3222342A1 - 6-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine-3-carbamates, their preparation and medicaments containing them - Google Patents
6-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine-3-carbamates, their preparation and medicaments containing themInfo
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- DE3222342A1 DE3222342A1 DE19823222342 DE3222342A DE3222342A1 DE 3222342 A1 DE3222342 A1 DE 3222342A1 DE 19823222342 DE19823222342 DE 19823222342 DE 3222342 A DE3222342 A DE 3222342A DE 3222342 A1 DE3222342 A1 DE 3222342A1
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Abstract
Description
6-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-carbaminate,6-Aryl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-3-carbaminate,
ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Cegenstand der Erfindung sind neue 6-Aryl-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin-3-carbaminate der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgrupen mit 1- 6 0-Atomen, Phenyl oder Chlor darstellen, R3 Alkyl mit 1 -10 0-Atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet und Ar für aromatische Reste wie Phenyl, Biphenyi, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, die gegebenenfalls durch ein, zwei, drei, vier oder fünf Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkylgruppen mit 1 - 6 0-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3 - 8 0-Atomen, Phenylalkylgruppen mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit jeweils 1 - 6 0-Atomen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluorrnethyl, Carboxygruppen, deren Ester mit C1 - C6-Alkoholen, Aminocarbonyl, Amino, Acetamino, Alkoxycarbonylamino mit 1 - 6 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können.Their preparation and medicaments containing them. The subject matter of the invention are new 6-aryl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-3-carbaminates of the general formula I. where R1 and R2 are identical or different and represent hydrogen, alkyl groups with 1-6 0 atoms, phenyl or chlorine, R3 denotes alkyl with 1 -10 0 atoms, benzyl or phenyl and Ar denotes aromatic radicals such as phenyl, biphenyl, phenoxy , Phenylthio, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl, 1- or 2-naphthyl, 2- or 3-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally represented by one, two, three, four or five radicals such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, alkyl groups with 1 - 6 0 atoms, cycloalkyl groups with 3 - 8 0 atoms, phenylalkyl groups with 1 - 4 alkyl carbon atoms, alkoxy or alkylthio groups with 1 - 6 each 0 atoms, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboxy groups, the esters of which can be substituted with C1 - C6 alcohols, aminocarbonyl, amino, acetamino, alkoxycarbonylamino with 1-6 carbon atoms in the alkyl radical.
Unter dc Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, in denen p1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Chlor bedeuten, R3 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet und in denen Ar Phenyl, Biphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-, 3 oder 4-Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3 - 6 C-Atomen, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino mit 1 - 6 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können.Among the compounds of the general formula I, preference is given to those in which p1 and R2 are identical or different and are hydrogen, methyl, ethyl, Denotes phenyl or chlorine, R3 denotes alkyl with 1 - 6 carbon atoms or benzyl and in which Ar is phenyl, biphenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, 2- or 3-thienyl, 2-furyl, 2-, 3 or 4-pyridyl, which is optionally by a, two or three fluorine, chlorine, bromine, alkyl groups with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl groups with 3 - 6 carbon atoms, alkoxy or alkylthio groups with 1 - 6 carbon atoms, trifluoromethyl, Alkoxycarbonylamino can be substituted with 1-6 carbon atoms in the alkyl radical.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R3 Methyl oder Benzyl bedeuten und in denen Ar die obengenannte Bedeutung zukommt.Such compounds of the general formula are particularly preferred I, in which R1 and R2 are identical or different and are hydrogen, methyl or Ethyl and R3 are methyl or benzyl and in which Ar is as defined above comes to.
Die Verbindungen besitzen pharmakologische und chemotherapeutische, insbesondere anthelmintische Wirkungen.The compounds have pharmacological and chemotherapeutic, especially anthelmintic effects.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.The invention also relates to processes for the preparation of compounds of formula I and pharmaceutical preparations of these compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln (vgl.The compounds according to the invention are also important intermediates for the synthesis of drugs (cf.
HOE 82/F 095, P 32 17 325.3).HOE 82 / F 095, P 32 17 325.3).
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeiehnet, daß man a) ein Aryl-hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel II, worin Ar, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem N-(R3-oxycarbonyl)-0-methylisoharnstoff der allgemeinen Formel III, worin R 3 die obengenannte Bedeutung hat, um3etzt, oder b) eine Aminoverbindung der allgmeinen Formel IV worin Ar, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Kohlensäureesterderivat der allgemeinen Formel V Z-CooR3 V worin R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und worin Z -Cl, -Br, -OR3 oder -O-COOR3 bedeutet, umsetzt.The preparation of the compounds of the general formula I is characterized in that a) an arylhydrazinopyridazine of the general formula II, in which Ar, R1 and R2 have the meanings given above, with an N- (R3-oxycarbonyl) -0-methylisourea of the general formula III, in which R 3 has the abovementioned meaning, or b) an amino compound of the general formula IV in which Ar, R1 and R2 have the abovementioned meanings, with a carbonic acid ester derivative of the general formula V Z-CooR3 V in which R3 has the meaning given for formula I and in which Z is -Cl, -Br, -OR3 or -O-COOR3 .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind z. B. aus J.The compounds of general formula II are, for. B. from J.
Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978) bekannt oder können aus Chlorverbindungen der Formel VI mit Hydrazinhydrat nach literaturbekannten Verfahren (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 28 Pyridazines, Editors A. Weissberger und E. C. Taylor; John Wiley, Ncw York 1973) hergestellt werden. Beide Literaturstellen beschreiben auch die Synthese der Chlorverbindungen VI und ihrer Vorstufen.Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978) or can be obtained from chlorine compounds of the formula VI with hydrazine hydrate by processes known from the literature (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 28 Pyridazines, Editors A. Weissberger and EC Taylor; John Wiley, New York 1973). Both references also describe the synthesis of the chlorine compounds VI and their precursors.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Cyc].isieren mit Bromcyan in siedendem Ethanol erhalten (vgl. HOE 82/F 095, P 32 17 325.3).The compounds of the general formula IV are made up of compounds of the general formula II obtained by cyc] .isierung with cyanogen bromide in boiling ethanol (see HOE 82 / F 095, P 32 17 325.3).
Das Verfahren a) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 30°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Siedetenlpes;ttur des verwendeten Lösungsmittels bzw.The method a) is carried out in a suitable solvent in a temperature range from 30 ° C to 150 ° C, preferably at the boiling point temperature of the solvent used respectively.
Lösungsmittelgemisches, unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Eisessig, p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.Solvent mixture, with the addition of an inorganic or organic Acid such as B. hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, glacial acetic acid, p-toluenesulfonic acid carried out.
Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Butanon.As a solvent, for. B. in question: water, methanol, ethanol, Isopropanol, glycol monomethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, Toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Acetone, butanone.
Die Reaktionszeiten können je nach Art der Substituenten und Reaktionsbedingungen zwischen etwa 30 Minuten und 10 Stunden liegen.The reaction times can vary depending on the nature of the substituents and the reaction conditions be between about 30 minutes and 10 hours.
Das Verfahren b) wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Tetrachlorethan, gegeberienfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base wie Natronlauge, Kalilauge, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch das Kohlensäureesterderivat der Formel V verwendet werden.Process b) is expediently carried out in a suitable solvent such as pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene, xylene, methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrachloroethane, if applicable with the addition of an inorganic or organic base such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, Triethylamine, ethyldiisopropylamine carried out. Can also be used as a solvent Carbonic acid ester derivative of the formula V can be used.
Die Temperatur liegt dabei, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen, im Bereich von -2OOC bis +1500C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Art der Substituenten und der verwendeten Lösungsmittel und Temperaturen zwischen etwa 1 u-nd 50 Stunden.The temperature is, depending on the reaction conditions used, in the range from -2OOC to + 1500C. The reaction times depend on the nature of the substituents and the solvents used and temperatures between about 1 and 50 hours.
ErfindungsgemäRe Verbindungen sind z. B.Compounds according to the invention are e.g. B.
6-(4-Jodphen) 3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g 3-pyridazin 6-(3-Bromphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g,3- gpyridazin 6-(3-Chlorphenyl)-3-methoxyearbonylalllino-1,2,4-triazol.o Zw; pyridazin 6-(3-Fluorpheny1)-3-met.hoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g ,3- pyridazin 6-(2-Bromphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(2-Chlorphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(2-Fluorphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo £4, 3-jbpyridazin 6-(4-Trifluormethylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-t2-Trirluormethylphen5l)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Ethylphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-tert.Butylphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-t4-Cyclohexylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo T4,3-5bpyridazin 6-(4-Biphenylyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(3-Methylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(3-Ethylphenyl)-3-methoxycarboxylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(2-Methylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo ,3- pyridazin 6-(2-Ethylphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Methoxyphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo S ,3- pyridazin 6-(3~Methoxyphenyl.)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo ,3- pyridazin 6-(4-Methylthio-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Propylthio-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Acetaminophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Aminophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g ,3- pyridazin 6-(4-Methoxycarbonylaminophenyl )-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Nitrophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo ,3- 3-Jpyridazin 6-(3-Nitrophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(2-Nitrophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Cyanophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(3-Cyanophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(2-Cyanophenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Phenoxyphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Phenylthio-phenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Phenylsulfinylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Phenylsulfonylphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(4-Hydroxyphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(3-Hydroxyphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,11-triazolo[4,3-b]pyridazin 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-methoxyearbonylclmino-1,2,lltriazolo[4,3-b]pyridazin 6-(3-Thienyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triclzolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Chlor-2-thienyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(5-Methyl-2-thienyl)-3-methoxycarbonylamino-1 2,14-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(4-Methyl-2-thienyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazOlo [4,3-b]pyridazin 6-(3-Methyl-2-thienyl)-3-methoxycarbonyl ,2'4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(2-Furyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(5-Methyl-2-furyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo E' pyridazin 6-(4-Pyridyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(3-Pyridyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4~triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(2-Pyridyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(1-Naphthyl)-3-methoxyearbonylami.no-1,2,4-triazolo £4, pyridazin 6-(2-Naphthyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo ,3- pyridazin 6-(2-Pyrrolyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6-(1-Methyl-2-pyrrolyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin Die erfindungsgemäßen 6-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrida zin-3-carbaminate der allgmeinenen Formel I zeigen interessante pharmakologische und chemotherapeutische Wirkungen.6- (4-iodophen) 3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo g 3-pyridazine 6- (3-bromophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g, 3-gpyridazine 6- (3-chlorophenyl) -3-methoxyearbonylalllino-1,2,4-triazole. O Zw; pyridazine 6- (3-fluoropheny1) -3-met.hoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo g, 3-pyridazine 6- (2-bromophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-chlorophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-fluorophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo £ 4,3-pyridazine 6- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6-t2-trirluoromethylphen5l) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-Ethylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-tert-Butylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine (6-t4-cyclohexylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo T4,3-5bpyridazine 6- (4-biphenylyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-methylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-ethylphenyl) -3-methoxycarboxylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-methylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo, 3-pyridazine 6- (2-Ethylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-methoxyphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo S, 3- pyridazine 6- (3-methoxyphenyl.) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo, 3-pyridazine 6- (4-methylthiophenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-propylthiophenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-acetaminophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-aminophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo g, 3-pyridazine 6- (4-methoxycarbonylaminophenyl ) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-nitrophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo , 3- 3-Jpyridazine 6- (3-Nitrophenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-nitrophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-cyanophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3 -b] pyridazine 6- (3-Cyanophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-Cyanophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3 -b] pyridazine 6- (4-Phenoxyphenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-Phenylthiophenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4 , 3-b] pyridazine 6- (4-Phenylsulfinylphenyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-Phenylsulfonylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-Hydroxyphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-Hydroxyphenyl) -3-methoxy-carbonylamino-1,2,11-triazolo [4,3 -b] pyridazine 6- (3,4-Dihydroxyphenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2, lltriazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-thienyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triclzolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-chloro-2-thienyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (5-methyl-2-thienyl) -3-methoxycarbonylamino-1 2,14-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (4-methyl-2-thienyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazOlo [4,3-b] pyridazine 6- (3-methyl-2-thienyl) -3-methoxycarbonyl, 2'4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-furyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (5-methyl-2-furyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo E 'pyridazine 6- (4-pyridyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (3-pyridyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (2-pyridyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (1-Naphthyl) -3-methoxyearbonylami.no-1,2,4-triazolo £ 4, pyridazine 6- (2-Naphthyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo, 3-pyridazine 6- (2-pyrrolyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6- (1-methyl-2-pyrrolyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine The 6-aryl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyrida zin-3-carbaminate according to the invention of the general Formula I show interesting pharmacological and chemotherapeutic effects.
Sie wirken insbesondere gegen eine große Anzahl von Helminen und eignen sich deshalb zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.They are particularly effective against a large number of helmets and are suitable therefore to combat parasitic diseases in humans and animals.
Die Wirksamkeit schließt ein z. B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Coopewia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Fasciola, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber immaturen Helminthenstadien, weshalb auch eine prophylaktische Anwendung erfolgen kann. Der Befall der Tiere durch die vorgenannten Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen Schäden, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitten Verwendung finden.The effectiveness includes e.g. B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Coopewia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Fasciola, Ankylostoma, Askaris and heterakis. The effectiveness against immatures is particularly pronounced Helminth stages, which is why prophylactic use can also be used. Of the Infestation of the animals by the aforementioned parasites leads to large economic Damage, which is why the compounds according to the invention are especially used in veterinary medicinal products Find use.
Die Wirkstoffe der Formel I werden je nach Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.The active ingredients of the formula I are used in dosages as the case may be administered between 0.5 and 50 mg per kg of body weight for 1 to 14 days.
Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Pasten oder Futterzumischungen in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs-und Trägerstoffen wie Stärke, Cellulosepulver,- Talcum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelantine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten.Tablets, coated tablets, capsules, powders, Granules, pastes or feed admixtures can be considered, which combine the active ingredients with usual auxiliaries and carriers such as starch, cellulose powder, talc, magnesium stearate, Sugar, gelatine, calcium carbonate, finely divided silica, carboxymethyl cellulose or similar substances.
Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, z. B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl, Olivenöl, Erdnußöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf.Solutions can be used for parenteral administration, e.g. B. oily Solutions made using sesame oil, olive oil, peanut oil or synthetic Triglycerides, possibly
mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von ethoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, ggf. unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyethylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.with an addition of tocopherol as an antioxidant and / or using surfactants such as sorbitan fatty acid esters. Besides Aqueous suspensions come into consideration, which are ethoxylated using Sorbitan fatty acid esters, if necessary with the addition of thickeners such as polyethylene glycol or carboxymethyl cellulose.
Die Konzentration der Wirkstoffe gcmäß der Erfindung in den damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent; Beim Einmischen in Futtermittel werden vorzugsweise Konzentrationen zwischen 10 und 1000 pps gewählt. Für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwisehell 20 und 80 Gewichtsprozent.The concentration of the active ingredients according to the invention in the thus Preparations manufactured are preferably for use as veterinary drugs between 2 and 20 percent by weight; When mixing in feed are preferred Concentrations between 10 and 1000 pps were chosen. For use as a medicinal product for human use the concentrations of the active ingredients are preferably between 20 and 80 percent by weight.
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau 6, 209 - 210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml einer 1 %igen Tylose-Suspension appliziert.To determine the effect of the compounds according to the invention chemotherapeutic examinations were carried out on sheep lambs weighing approx. 30 kg, those experimentally with larvae of Haemonchus contortus and Trichostrongylus colubriformis. The test animals were placed in tiled boxes that were cleaned thoroughly every day. After the prepatent period has expired (Time between infection and sexual maturity of the parasites with the start of excretion eggs or larvae) was carried out using the modified McMaster method according to Wetzel (Veterinary Umschau 6, 209 - 210 (1951)) determined the number of eggs per gram of feces. Immidiatly after was the treatment of the sheep (generally 4 to 8 animals per active ingredient, at least but 2) made. The animals were given the dosages of the products of the process as Suspension applied in 10 ml of a 1% Tylose suspension.
Jeweils am 7', 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.On the 7th, 14th and 28th day after the treatment, again the number of eggs per gram of faeces is determined and their percentage decrease compared to the initial value before treatment is calculated.
Darüberhinaus kamen spezielle Versuchsanordnungen zur Anwendung, in denen mit den Verfahrensprodukten medikiertes Futter während der Entwicklungsphase von Helminthen an Versuchstiere gefüttert wurde. Der anthelminthische Effekt wurde im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen festgestellt (controlled test: Düwel, Kirsch, Zschr. Parasitenkunde 46, 83 - 90 (1975)).In addition, special test arrangements were used in those medicated with the process products during the development phase was fed by helminths to laboratory animals. The anthelmintic effect was found in comparison to untreated controls (controlled test: Düwel, Kirsch, Zschr. Parasitenkunde 46, 83-90 (1975)).
Beispiel 1: Verfahren A 6-(3,4-Dichlolnptlenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin 10 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-6-hydrazinpyridazin und 6,2 g N-Methoxycarbonyl-O-ethylisoharnstoff werden in Y5 iul Methanol und 5 ml Eisessig zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser auf t)OO ml aufgefüllt, der Niederschrtg abgesaugt, mit Wasser gewaschen tind auf dem Dampfbad getrocknct, Sp. 264°C.Example 1: Method A 6- (3,4-Dichlolnptlenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 10 g of 3- (3,4-dichlorophenyl) -6-hydrazine pyridazine and 6.2 g of N-methoxycarbonyl-O-ethylisourea are refluxed for two hours in 5 ml of methanol and 5 ml of glacial acetic acid. To After cooling, it is made up to t) OO ml with water, the precipitate is suctioned off, Washed with water and dried on the steam bath, bp. 264 ° C.
Beispiel 2: Verfahren A 6-(4-Fluorphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin 6 g 3-(4-Fluorphenyl)-6-hydrazinopyridazin und 4,7 g N-Methoxycarbonyl-0-methylisoharnstoff werden in-50 ml Methanol und 5 ml Eisessig vier Stunden lang zum RUckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und abgesaugt.Example 2: Method A 6- (4-fluorophenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine 6 g of 3- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinopyridazine and 4.7 g of N-methoxycarbonyl-0-methylisourea are refluxed for four hours in 50 ml of methanol and 5 ml of glacial acetic acid. After cooling, the mixture is made up to 500 ml with water and suctioned off.
Der Niederschlag wird heiß in Methanol gelöst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert, engt das Filtrat ein und läXt nach Zugabe von Isopropanol kristallisieren, Fp. 226 - 2270C (Zers.).The precipitate is dissolved in hot methanol. You deal with the solution with activated charcoal, filtered, the filtrate is concentrated and waxed after the addition of isopropanol crystallize, m.p. 226-2270C (dec.).
Beispiel 3: Verfahren A 3-Benzyloxyearbonylamino-6-(4-bromphenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin 7 g 3-(4-Bromphenyl)-6-hydrazinopyridazin und 6 g N-Benzyloxycarbonyl-O-methylisoharnstoff werden in 50 ml Methanol und 5 ml Eisessig 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Fällung wird nach dem Abkühlen mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet, Fp. 16500 (Zers.).Example 3: Method A 3-Benzyloxyearbonylamino-6- (4-bromophenyl) -1,2,4-triazolo- [4,3-b] pyridazine 7 g of 3- (4-bromophenyl) -6-hydrazinopyridazine and 6 g of N-benzyloxycarbonyl-O-methylisourea are refluxed for 5 hours in 50 ml of methanol and 5 ml of glacial acetic acid. The resulting After cooling, the precipitate is stirred with water, filtered off with suction and dried, mp. 16500 (dec.).
Beispiel 4: Verfahren B 3-Methoxycarbonylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyri dazin Zu 3 g 3-Amino-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin in 15 ml Pyridin gibt man bei OOC 5 mi Chlorameisensäuremethylester. Man rührt eine Stunde bei 0°C, 4 Stunden bei.Example 4: Method B 3-Methoxycarbonylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyri dazin To 3 g of 3-amino-6-phenyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine in 15 ml of pyridine is added one at OOC 5 ml of methyl chloroformate. The mixture is stirred for one hour at 0 ° C., 4 Hours at.
Raumtemperatur und schließlich weitere 24 h unter Rückfluß.Room temperature and finally a further 24 h under reflux.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand gewinnt man das Ver fahrensprodukt durch Säulenchromatografie en Kieselgel mit CH2Cl2/Methanol (100 : O bi 80 : 20 Volumenprozente) als Elutionsmittel. Pp. 234°C (aus Isopropanol).The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure. The process product is obtained from the residue by column chromatography en silica gel with CH2Cl2 / methanol (100: O to 80: 20 percent by volume) as eluent. Mp 234 ° C (from isopropanol).
Analog zu den Beispielen 1 bis 4 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5. 6-(4-Chlorphenyl)-3-methoxyearborylamino-1,2,4-triazolog 3- pyridazin, Fp. 2380C (Zers.) (Verfahren A) 6. 6-(4-Bromphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin, Fp. 232°C (Zers.) (Verfahren A) 7. 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 1450C (Zers.) (Verfahren A) 8. 6-(4-Methylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 238°C (Verfahren A) 9. 6-(4-Benzylphenyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 178°C (Zers.) (Verfahren B) 10. 6-(2-Thienyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin, Fp. 211°C (Zers.) (Verfahren A) 11. 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4-tri azolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 2410C (Verfahren A) 12. 6-(5-Brom-2-thienyl)-3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 2190C (Zers.) (Verfahren B) 13. 6-(4-ISopropylphenyl)-3-methoxyearbonylamino-1,2,4--tr.-azoloH1i,3-Wpyridazin, Fp. 114°C (Zers.) (Verfahren A) Analogously to Examples 1 to 4, the following compounds are produced: 5. 6- (4-chlorophenyl) -3-methoxyearborylamino-1,2,4-triazolog 3- pyridazine, m.p. 2380C (dec.) (Method A) 6. 6- (4-bromophenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo- [4,3-b] pyridazine, Mp. 232 ° C (dec.) (Method A) 7. 6- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-methoxy-carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, M.p. 1450C (dec.) (Method A) 8. 6- (4-Methylphenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, Mp. 238 ° C (method A) 9. 6- (4-Benzylphenyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, Mp 178 ° C (dec.) (Method B) 10. 6- (2-Thienyl) -3-methoxy carbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, m.p. 211 ° C (dec.) (Method A) 11. 6- (5-Chloro-2-thienyl) -3-methoxy-carbonylamino-1,2,4-tri azolo [4,3-b] pyridazine, m.p. 2410C (Method A) 12. 6- (5-Bromo-2-thienyl) -3-methoxycarbonylamino-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine , M.p. 2190C (decomp.) (Method B) 13. 6- (4-ISopropylphenyl) -3-methoxyearbonylamino-1,2,4-tr.-azoloH1i, 3-pyridazine, M.p. 114 ° C (dec.) (Method A)
Claims (5)
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0121490A1 (en) * | 1983-03-31 | 1984-10-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines, their preparation and use |
| EP0441339A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted triazolopyridazines |
| US5498724A (en) * | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
| US5659071A (en) * | 1993-06-03 | 1997-08-19 | Astra Aktiebolag | Process for the production of aminoalkylguanidines |
| WO2013045519A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Genfit | Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists |
-
1982
- 1982-06-14 DE DE19823222342 patent/DE3222342A1/en not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
| EP0121490A1 (en) * | 1983-03-31 | 1984-10-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines, their preparation and use |
| EP0441339A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted triazolopyridazines |
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| WO2013045519A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Genfit | Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |