DE3220672A1 - Cis-oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acids, their neutral salts, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Cis-oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acids, their neutral salts, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them

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DE3220672A1
DE3220672A1 DE19823220672 DE3220672A DE3220672A1 DE 3220672 A1 DE3220672 A1 DE 3220672A1 DE 19823220672 DE19823220672 DE 19823220672 DE 3220672 A DE3220672 A DE 3220672A DE 3220672 A1 DE3220672 A1 DE 3220672A1
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Norbert Prof. Dr.med.Dr.h.c. 4800 Bielefeld Brock
Ulf Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Niemeyer
Jörg Dr.rer.nat. 4802 Halle Pohl
Gerhard Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 6450 Hanau Scheffler
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Abstract

The present invention relates to the novel cis-compounds of oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acids and neutral salts thereof of the general formula I <IMAGE> processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

Description

cis-Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren, ihrecis-Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids, their

neutralen Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate.neutral salts, processes for their preparation and containing them pharmaceutical preparations.

Zusatz zu DE-PS........(Patentanmeldung P 31 11 428.8 vom 24.03.1981) Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen cis-Verbindungen der Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsä.uren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel I worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind, R4 Wasserstoff oder Methyl ist, X ein gerad- oder verzweigtkettiges C26-Alkylen ist, und das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Reste R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y+ das Ethylendiammoniumkation H3N+-CH2CH2-N+H3 oder das Piperazoniumlation ist und z 1 ist, wenn ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.Addition to DE-PS ........ (Patent application P 31 11 428.8 of March 24, 1981) The present invention relates to the new cis-compounds of oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids and their neutral salts of the general formula I. where R1, R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl, R4 is hydrogen or methyl is, X is a straight or branched-chain C26-alkylene, and the hydrogen cation, an alkali or alkaline earth cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which the radicals R5 to R7 are the same or different and are hydrogen, C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or where Y + is the ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or the piperazonium ion and z is 1 if is a monobasic cation, or 2 is if a dibasic cation or the cation of a compound having two monobasic cations.

Aufgrund ihrer guten Zugänglichkeit und guten Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der Y das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammon-iumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Kette R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten oder worin Y das Ethylendiammoniumkation H3N+-CH2CH2-N+H3 oder das Piperazoniumkation ist und z 1 ist, wenn Y ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn YO ein zweibasisches Kation c'dcr das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.Because of their good accessibility and good properties are included those compounds of formula I preferred in which Y is the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine Formula NR5R6R7 derives, in which the chain R5 to R7 are identical or different and hydrogen, C1-C-alkyl groups or oxyethyl groups or in which Y denotes Ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or the piperazonium cation and z is 1 is when Y is a monobasic cation, or is 2 when YO is a dibasic cation c'dcr is the cation of a compound with two monobasic cations.

Falls Y+ ein Kation ist, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, handelt es sich vorzugsweise um das Ammoniumkation oder um ein mit 1-3 C1-C2-Alkylgruppen substituiertes Ammoniumkation oder um ein mit 1-3 2-Hydroxyethylgruppen substituiertes Ammoniumkation.If Y + is a cation which is different from an amine of the formula NR5R6R7 derives, it is preferably the ammonium cation or one with 1-3 C1-C2-alkyl groups substituted ammonium cation or one with 1-3 2-hydroxyethyl groups substituted ammonium cation.

Andere günstige Eigenschaften haben auch die Kalium-und Erdalkalisalze der Säuren der Formel I und sind daher bevorzugt.Potassium and alkaline earth salts also have other beneficial properties of the acids of the formula I and are therefore preferred.

Unter den mit Sticistoffbasen neutralisierten Säuren der Formel I sind ganz besonders bevorzuyt die Ammoniumsalze, in denen Y+ das N114 Kation ist, die Cyclohexylammoniumsalze, in denen Y+ das C6H11NH3+-Kation ist, bzw. die Guanidiniumsalze, in denen Y+ das N+H2=(CH2)-Kation ist.Among the acids of the formula I neutralized with nitrogen bases the ammonium salts in which Y + is the N114 cation are particularly preferred, the cyclohexylammonium salts, in which Y + is the C6H11NH3 + cation, or the guanidinium salts, in which Y + is the N + H2 = (CH2) cation.

Unter den erfindungsgemäßes Salzen ist besonders leicht zugänglich und daher bevorzugt das cis-Natrium-2-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin 4-yl]-thioethansulfonat und das entsprechende Ammonium-, Cyclohexylammonium- und Kaliumsalz.The salts according to the invention are particularly easily accessible and therefore preferably cis-sodium 2- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 4-yl] thioethanesulfonate and the corresponding ammonium, cyclohexylammonium and Potassium salt.

Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 die 2-Chlorethylgruppe, R3 und RÄ Wasserstoff darstellen, X die Ethylengruppe und dabei z = 1 und Y+ = NH4+, oder N+H2=(CH2)2 oder x = (CH2)3, z = 1, und dabei Y = N+H2=C(NH2)2 ist.Of particular importance are those compounds of the formula I in which R1 and R2 are the 2-chloroethyl group, R3 and RÄ are hydrogen, X is the ethylene group and z = 1 and Y + = NH4 +, or N + H2 = (CH2) 2 or x = (CH2) 3, z = 1, where Y = N + H2 = C (NH2) 2.

Falls Y ein Alkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das Natrium- oder Kaliumsalz; falls Y ein Erdalkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das neutrale Kalzium- oder Magnesiumsalz; falls Y+ ein Cyclohexylammoniumkation ist, handelt es sich um das folgende Kation: C6H11NH3 ; falls Y das Kation R5R6R7N+ ist, leitet sich dieses insbesondere von folgenden Aminen ab: Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylethylamin, Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, 2-Hydroxy-ethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin, (2-Hydroxy-ethyl) -methylamin, (2-Hydroxy-ethyl) -dimethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-methylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl) -diethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-methylethylamin.If Y is an alkaline cation, it is in particular that Sodium or potassium salt; if Y is an alkaline earth, it is in particular around the neutral calcium or magnesium salt; if Y + is a cyclohexylammonium cation is the following cation: C6H11NH3; if Y is the cation R5R6R7N + this is derived in particular from the following amines: methylamine, ethylamine, Dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, methylethylamine, dimethylethylamine, Diethylmethylamine, 2-hydroxy-ethylamine, bis- (2-hydroxy-ethyl) -amine, tris- (2-hydroxy-ethyl) -amine, (2-hydroxy-ethyl) -methylamine, (2-hydroxy-ethyl) -dimethylamine, bis- (2-hydroxy-ethyl) -methylamine, (2-hydroxy-ethyl) -ethylamine, (2-hydroxy-ethyl) -diethylamine, bis- (2-hydroxy-ethyl) -ethylamine, (2-hydroxy-ethyl) -methylethylamine.

Im allgemeinen entstehen bei der Synthese z.B. gemäß DE-PS....(Patentanmeldung P 31 11 428.8, bei der ein 4-Hydroxy- oder 4-C14-Alkoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z Wasserstoff oder C14 -Alkyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HS-X-SO2-Y+ III worin X und Y+ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und, falls Y+ Wasserstoff ist, und die erhaltene Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäure mit einer der der anderen Bedeutung von Y+ entsprechenden Base neutralisiert werden, cis/trans-Gemische. Daraus erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die cis-Form kristallisiert. Führt man jedoch die Umsetzung in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Lösungsmitteln mit geringem Wasseranteil durch, erhält man ausschließlich oder ganz überwiegend die cis-Form. So kann man die reine cis-Form einer nicht oder schlecht kristallisierenden Verbindung nach Formel I beispielsweise herstellen, indem eine acetonische Lösung der Verbindung nach Formel II zu einer wässrigen Lösung der Verbindung nach Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +200C gegeben wird und nach beendeter Umsetzung mehrmals umgefällt wird.In general, the synthesis according to DE-PS .... (patent application P 31 11 428.8, in which a 4-hydroxy- or 4-C14-alkoxy-oxazaphosphorine of the general formula II in which R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula I and Z is hydrogen or C14 -alkyl, with a compound of the general formula III HS-X-SO2-Y + III in which X and Y + have the same meaning as in formula I have, and, if Y + is hydrogen, and the oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acid obtained are neutralized with a base corresponding to the other meaning of Y +, cis / trans mixtures. In the case of compounds that crystallize well, this gives the cis-form crystallized. However, if the reaction is carried out in anhydrous solvents or in solvents with a low water content, the cis form is obtained exclusively or predominantly. For example, the pure cis form of a compound of formula I that does not crystallize or that crystallizes poorly can be prepared by adding an acetone solution of the compound of formula II to an aqueous solution of the compound of formula III at temperatures between -30 and + 200C and after is dropped several times after completion of the implementation.

Die Ausgangs verbindungen nach Formel II können als racemische cis-Isomere (Darstellung siehe oben) als optisch aktive cis-Form davon eingesetzt werden. Optisch aktive Verbindungen nach Formel II erhält man beispielsweise aus den Salzen der optisch aktiven Sulfonsäuren (Darstellung siehe oben), indem sie zu den entsprechenden optisch aktiven 4-Hydroxy--oxazaphosphorinen der Formel II hydrolysiert (in Wasser beispielsweise zwischen 0 und 50°C, insbesondere 5 bis 30°C) und das frei werdende Thiol der Formel III zu Disulfiden oxidiert (beispielsweise mittels Jod oder Wasserstoffperoxid in Wasser) werden. Ein weiteres Verfahren geht beispielsweise von einem getrennten optisch aktiven Cyclophosphamid-Derivat nach Beispiel NrO 16 bzw. 33 der deutschen Patentanmeldung P 31 33 309.5 aus und hydrolysiert diese Verbindung zu optisch aktivem 4-Hydroxy-cyclophosphamid. In einem weiteren Verfahren wird beispielsweise optisch aktives Cyclophospiiamid (DE-OS 29 44 106) in einem beschriebenen Verfahren (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)) zu optisch aktivem 4-Ilydroxycyclophosphamid umgesetzt.The starting compounds according to formula II can be used as racemic cis isomers (See above for illustration) as an optically active cis-shape of which used will. Optically active compounds according to formula II are obtained, for example, from the salts of the optically active sulfonic acids (see above for representation) by adding to the corresponding optically active 4-hydroxy - oxazaphosphorines of the formula II hydrolyzed (in water for example between 0 and 50 ° C, especially 5 to 30 ° C) and the released thiol of the formula III is oxidized to disulfides (for example using iodine or hydrogen peroxide in water). Another procedure goes for example from a separate optically active cyclophosphamide derivative Example NrO 16 or 33 of the German patent application P 31 33 309.5 and hydrolyzed this compound to optically active 4-hydroxy-cyclophosphamide. In another Process is, for example, optically active Cyclophosphiiamid (DE-OS 29 44 106) in a method described (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)) converted to optically active 4-Ilydroxycyclophosphamid.

Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1 -Phenylethylamin, Brucin, Chinidin, Strychnin und Cinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in "Optical Resolution Procecures for Chemicals Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981 Verlage Optical Resolution Information Center in Rivexdale, USA, beschrieben sind. Diese optisch aktiven Basen können auch bei der Synthese gemäß der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III anstelle der bereits angegebenen Bedeutungen von Y eingesetzt werden. Xn diesem Fall ist anschließend diese optisch aktive Base in üblicher Weise gegen Wasserstoff oder eine andere Base Y entsprechend der bereits angegebenen Definition von Y auszutauschen.For example, optically active bases can be used for the resolution of the racemate for example 1-phenylethylamine, brucine, quinidine, strychnine and cinchonine as well other bases and methods in question are discussed in "Optical Resolution Procecures for Chemicals Compounds, "Vol. 2, Paul Newman, 1981 Publishers Optical Resolution Information Center in Rivexdale, USA. These optically active bases can also be used for the synthesis according to the reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III can be used instead of the meanings of Y already given. In this case, this optically active base is then opposed in the usual way Hydrogen or another base Y according to the definition already given by Y to exchange.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Bekäinpfung von Krebs und zur Immunsuppression verwendet werden. Sie besitzen gegenüber den cis/trans-Gemischen oder den trans-Verbindungen eine erhöhte starke Antitumor-Wirksamkeit. Sie zeichnen sich durch eine hohe Aktivität bei parenteraler und bei oraler Applikation sowie durch geringe allgemein toxische Erscheinungen aus.The compounds according to the invention can be used in the fight against Cancer and immunosuppression. They have opposite the cis / trans mixtures or the trans compounds have increased potent anti-tumor activity. they draw by a high activity with parenteral and with oral application as well characterized by low general toxic phenomena.

Sie besitzen in vivo eine hohe karzinotoxische Selektivität und in vitro eine hohe zytotoxische Spezifität.They have a high carcinotoxic selectivity in vivo and in in vitro a high cytotoxic specificity.

Zur Feststellung der karzinotoxischen Wirkung wurden die Substanzen tierexperimentell an einer Reihe von Tumoren unterschiedlicher Chemoresistenz geprüft. Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Logarithmen der Dosen und den Häufigkeiten geheilter und überlebender Versuchstiere die mittleren kurativ wirksamen Dosen (DC 50 tig/kq/) ) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution nahesteht, diente die handelsübliche Verbindung Cyclophosphamid.The substances were used to determine the carcinotoxic effects tested in animal experiments on a number of tumors of different chemoresistance. For the evaluation, the relationship between the Logarithms of the doses and the frequencies of cured and surviving test animals the mean curatively effective doses (DC 50 tig / kq /)) were determined. As a reference substance, which is close to the products according to the invention in chemical constitution, the commercially available compound cyclophosphamide was used.

Im Falle der lymphatischen Leukämie L5222 der Ratte (Stamm: BD IX) lag diese mittlere kurative Dosis - bei einmaliger intravenöser Applikation am 5. Tag nach Inokulation der Leukämie - für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für Cyclophosphamid bei 1,5 mg/kg.In the case of lymphatic leukemia L5222 of the rat (strain: BD IX) was this mean curative dose - with a single intravenous application on the 5th Day after inoculation of the leukemia - for the products according to the invention as well as for cyclophosphamide at 1.5 mg / kg.

Beim chemosensitiven Yoshida-Aszites-Karzinosarkom (Linie ÄH 13) der Ratte (Stamm: Sprague-Dawley) lag diese DC 50 für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für die Vergleichssubstanz Cyclophosphamid bei 1 mg/kg.In the chemosensitive Yoshida ascites carcinosarcoma (line ER 13) of the Rat (strain: Sprague-Dawley) this DC 50 was for the products according to the invention as well as for the comparison substance cyclophosphamide at 1 mg / kg.

In analoger Weise wurde die toxische Wirkung geprüft, wobei aus der Beziehung der Logarithmen der Dosen und der Todeshäufigkeit die mittlere letale Dosis (DL 50 [mg/kg]) bestimmt wurde.The toxic effect was tested in an analogous manner, whereby from the Relationship of the logarithms of the doses and the frequency of death the mean lethal Dose (DL 50 [mg / kg]) was determined.

Für die erfindungsgemäßen Produkte liegt diese DL 50 bei einmaliger inravenöser Applikation um 300 mg/kg. Die vergleichend bestimmte mittlere letale Dosis von Cyclophosphamid bei einmaliger intravenös er Gabe liegt bei 244 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen demgemäß eine um rund 20 % geringere akute Toxizität bzw.For the products according to the invention, this DL 50 is once intravenous application around 300 mg / kg. The comparatively determined mean lethal Single intravenous dose of cyclophosphamide is 244 mg / kg. The products according to the invention accordingly have an acute acute level that is around 20% lower Toxicity or

bei gleicher kurativer Wirksamkeit eine entsprechend höhere therapeutische Breite.with the same curative effectiveness a correspondingly higher therapeutic one Broad.

Für die Untersuchung der zytotoxischen Spezifität in vitro wurden jeweils ca. 3 . 10' steril gewonnene Zellen des chemoresistenten Yoshida-Aszites-Karzinosarkoms (Linie AH13, Stamm ASTA) mit steigenden Konzentrationen der erfindungsgemäßen Produkte für zwei Stunden bei 37°C inkubiert und nach mehrmaligem Auswaschen in die Bauchhöhle unbehandelter Wirtstiere implantiert. Aus der Beziehung zwischen den Logarithmen der Konzentrationen und den Häufigkeiten sich entwickelnder Tumoren wurde mit Hilfe der Probit-Analyse die mittleren zytotoxischen Dosen (CE50 [µg/ml]) bestimmt. Unter diesen Versuchsbedienungen liegt die CE50 der erfindungsgemäßen Produkte zwischen 3 und 5 µg/ml.For the study of the cytotoxic specificity in vitro were each approx. 3. 10 'cells obtained aseptically from the chemoresistant Yoshida ascites carcinosarcoma (Line AH13, strain ASTA) with increasing concentrations of the products according to the invention incubated for two hours at 37 ° C and washed out several times into the abdominal cavity implanted in untreated host animals. From the relationship between the logarithms the concentrations and frequencies of developing tumors was using the probit analysis determined the mean cytotoxic doses (CE50 [µg / ml]). Under The CE50 of the products according to the invention lies between these test conditions 3 and 5 µg / ml.

Da Cyclophosphamid als zunächst inaktive Transportform-Verbindung keine zytotoxische Aktivität aufweist, wurde in diesen Untersuchungen als Vergleichssubstanz der aktive primär-Metabolit 4-Hydroxy-Cyclophosphamid eingesetzt, der im Körper durch enzymatische Aktivierung, vorwiegend in der Leber, gebildet wird. Für diese Vergleichssubstanz liegt die mittlere zytotoxische Konzentration gleichfalls bei 5 jig/ml.Because cyclophosphamide is initially an inactive form of transport compound exhibits no cytotoxic activity, was used as a comparison substance in these studies the active one primary metabolite 4-hydroxy-cyclophosphamide used, which is formed in the body through enzymatic activation, mainly in the liver will. The mean cytotoxic concentration is for this comparison substance also at 5 jig / ml.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen sstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.The compounds of the invention are pharmaceutical for the manufacture Compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or medicaments contain one or more of the substances according to the invention as the active ingredient Compounds, if necessary in a mixture with other pharmacological respectively pharmaceutically active substances. The pharmaceuticals are manufactured in a well-known manner Way, with the known and usual pharmaceutical substances as well as others Conventional carriers and diluents can be used.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Bei.-spiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfssto£rfe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.Examples of such carriers and auxiliaries are those Substances in question that are listed in the following literature as auxiliaries for pharmacy, Cosmetics and related areas are recommended or indicated: Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 and ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and related areas; Pharm. Ind., No. 2, 1961, page 72 and ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related Territories Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphati schen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methylo>:ypropylcellulose) Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate) , Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis C18H36O2 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, inshesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkohole wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythritt, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.Examples of this are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (e.g. corn starch), alginic acid, Tylose, talc, lycopodium, silica (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (For example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are partially with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic ethereal oxyalcohols, for example methylo>: propylcellulose) stearates, Magnesium and calcium salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, Corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C12H24O2 to C18H36O2 and their mixtures), pharmaceutical compatible monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, especially 10 to 18 carbon atoms) with monovalent aliphatic Alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerine, Diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may be can also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerine formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, Polyglycol ether with C1-C12 alcohols, dimethylacetamide, lactamides, lactates, ethyl carbonates, Silicones (especially medium viscosity dimethylpolysiloxanes) magnesium carbonate and similar.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Athanol, 1,2-PropylenglyRol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliches Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier tes Sorbitanmonooleat, polyoxyathylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyå-Rondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.For example, water or physiological solutions are used to produce solutions compatible organic solvents in question, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, Polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partial esters of glycerine, paraffins and the like In making the Preparations can contain known and customary solubilizers or emulsifiers, be used. As solubilizers and emulsifiers, for example, come in Question: polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, lecithin, Acacia, tragacanth, polyoxyethylated sorbitan monooleate, polyoxyethylated fats, polyoxyethylated olotriglycerides, linolized olotriglycerides, polyethyleneoxyå rondensation products of fatty alcohols, alkylphenols or fatty acids or 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -imidazolidone- (2). Polyoxyethylated here means that the substances in question are polyoxyethylene chains contain, whose degree of polymerization is generally between 2 to 40 and in particular is between 10 and 20.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhalWigen Verbindengen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).Such polyoxyethylated substances can, for example, by reaction of compounds containing hydroxyl groups (e.g. mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as those that contain oleic acid residues) can be obtained with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).Examples of oleopotriglycerides are olive oil, peanut oil, castor oil, Sesame oil, cottonseed oil, corn oil (see also Dr. H.P. Fiedler "Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas 1971, pages 191 to 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisataren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch vertraglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im'allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.In addition, the addition of preservatives, stabilizers, Buffer substances, e.g. calcium hydrogen phosphate, colloidal aluminum hydroxide, Flavor corrections, antioxidants and complexing agents (for example ethylenediaminetetraacetic acid) and the like possible. If necessary, it is used to stabilize the active ingredient molecule with physiologically compatible acids or buffers to a pH range of approx. 3 to 7 to be set. In general, a neutral to weakly acidic one is possible (up to pH 5) pH value preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.As antioxidants, for example, sodium metabisulphite, ascorbic acid, Gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylhydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, Tocopherols as well as tocopherols + synergists (substances the heavy metals through complex formation bind, for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid) for use. Of the The addition of the synergists increases the antioxidant effect of the tocopherols considerably.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.Sorbic acid and p-hydroxybenzoic acid esters, for example, can be used as preservatives (for example lower alkyl ester), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, Phenol, cresol, benzethonium chloride and formalin derivatives are possible.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirk stoff (e) und Hilfs- beziehnungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgerät.e) gut vermischt, wobei im allgereinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.The pharmaceutical and galenic handling of the invention Connections are made according to the usual standard methods. For example, are substance (s) and auxiliary or carrier substances by stirring or homogenizing (for example by means of a conventional mixer) well mixed, with in general at temperatures between 20 and 80 ° C, preferably 20 to 50 ° C, in particular is worked at room temperature. Otherwise, reference is made to the following standard work referenced: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan, intrapleural, intrathekal, intracavitär.The application of the active ingredients or the drugs can on the skin or mucous membrane or inside the body, for example oral, enteral, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenous, intraarterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous, intrapleural, intrathecal, intracavity.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittcl.-wirkstoffe, vor allem von Uroprotektoren wie das Natriumsalz der 2-Mercaptoethansulfonsäure oder das Dinatriumsalz des entsprechenden Disulfids der Formel HO3S-CH2CH2SSCH2-SO3H, aber auch anderer systemisch oder regional detoxifizierender Wirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.In particular, the addition of other active pharmaceutical ingredients, especially of uroprotectors such as the sodium salt of 2-mercaptoethanesulfonic acid or the disodium salt of the corresponding disulfide of the formula HO3S-CH2CH2SSCH2-SO3H, but other systemic or regional detoxifying agents are also possible or cheap.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei intravenöser, intraperitonealer oder oraler Applikation bei verschiedenen Experimentaltumoren der Ratte und der Maus eine gute zytostatische und kurative Wirksamkeit.The compounds of the invention show in intravenous, intraperitoneal or oral application to various experimental tumors of the rat and the Mouse good cytostatic and curative activity.

Beispiele für derartige Indikationen sind: Leukämien, Lymphogranulomatose, Lymphosarkom, Retikulosarkom, Plasmozyitom, M. Waldenström; Tumoren mit ausgestreutem Wachstum, besonders Ovarial-, Mamma-, Bronchialkarzionom, Neuroblastorn, tIodentumore, Nierenkarzinome, Pankreas -karzinome, Seminom, Ewing-Sarkom; Postoperative Zusatz behandlung, besonders bei chemosensiblen Tumoren, die vermutlich die lokalen Grenzen bereits überschritten und trotz radikaler Operation eine schlechte Prognose haben.Examples of such indications are: leukemia, lymphogranulomatosis, Lymphosarcoma, reticulosarcoma, plasmacyitoma, M. Waldenström; Tumors with spread Growth, especially ovarian, breast, bronchial carcinoma, neuroblastic horn, dead tumors, Kidney carcinoma, pancreatic carcinoma, seminoma, Ewing sarcoma; Postoperative addition treatment, especially in the case of chemosensitive tumors, which presumably affect the local boundaries already exceeded and have a poor prognosis despite radical surgery.

Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Mitteln "Cyclophosphamid; -und "Ifosfamid" insbesondere auch für folgende Anwendungen in Frage: 1) für eine regionale Perfusion in die Extremitäten und die großen Körperhöhlen, 2) für eine in vitro-Behandlung des Knochenmarks bei der extracorporalen Behandlung des Knochenmarks von Leukämie-Patienten; 3) für prätherapeutische Sensibilitätstestungen von Tumoren in vitro.Furthermore, the compounds according to the invention come in contrast to the known agents "cyclophosphamide; and" ifosfamide ", especially for the following Applications in question: 1) for regional perfusion in the extremities and the large body cavities, 2) for an in vitro treatment of the bone marrow in the extracorporeal treatment of the bone marrow of leukemia patients; 3) for pretherapeutic sensitivity tests of tumors in vitro.

Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen an der Ratte 5 Tage nach intraperitonealer Implantation von 105 Zellen der Leukämie L5222 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral appliziert und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erzielt. For example, the compounds according to the invention are used in rats 5 days after intraperitoneal implantation of 105 cells of the L5222 leukemia with different doses administered intravenously, intraperitoneally or orally and depending on has a curative effect on the dose.

Als Heilung wird das Rezidiv- und Metastasen-freie Überleben der tumortragenden Tiere nach 90 Tagen definiert. As a cure, the relapse-free and metastasis-free survival of the tumor-bearing animals defined after 90 days.

Aus der mit den verschiedenen Dosen erhaltenen Häufigkeit von Teilungen wird mittels Probitanalyse nach R. FISHER als mittlere kurative Dosis (DC50) diejenige Dosis berechnet, mit der 50% der tumortragenden Tiere geheilt werden können * Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch einen Tag nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen des Yoshida-Ascites-Sarkoms AH13 mit verschiedenen Dosen intravenDs, intraperitoneal oder oral verabfolgt und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erzielt. From the frequency of divisions obtained with the different doses is determined as the mean curative dose (DC50) using probit analysis according to R. FISHER Dose calculated with which 50% of the tumor-bearing animals can be cured * For example the compounds according to the invention are also intraperitoneally one day after Implantation of 106 cells of Yoshida ascites sarcoma AH13 at different doses administered intravenously, intraperitoneally or orally and depending on the dose achieved a curative effect.

Auch hier wird die kurative Wirkung als Rezidiv- und Metastasen-freies Über leben der tumortragenden Tiere über 90 Tage definiert. Here, too, the curative effect is free of recurrences and metastases The life of the tumor-bearing animals is defined over 90 days.

In entsprechender Weise wird mittels Probitanalyse nach R. FISHER als mittlere kurative Dosis (DC50) diejenige Dosis berechnet, bei der 50 % der tumortragenden Tiere geheilt werden können.In a corresponding manner, using probit analysis according to R. FISHER calculated as the mean curative dose (DC50) that dose at which 50% of the tumor-bearing Animals can be cured.

Weiterhin werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen einmalig oder mehrmalig (4 x) an aufeinanderfolgenden Tagen nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen der Mäuseleukämie L1210 mit verschiedenen Dose intravenös, intraperitoneal oder oral verabfolgt und eine zytostatische Wirkung erzielt.The compounds according to the invention are also used, for example once or several times (4 x) on consecutive days after intraperitoneal Implantation of 106 cells of mouse leukemia L1210 with different doses intravenously, administered intraperitoneally or orally and achieved a cytostatic effect.

Die zytostatische Wirksamkeit ist als Verlängerung der medianen überlebenszeit der Tumortiere zu erfassen und wird als dosisabhängige prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe ausgedrückt.The cytostatic effectiveness is expressed as an extension of the median survival time of tumor animals and is recorded as a dose-dependent percentage extension the survival time compared to an untreated control group.

Die mittlere kurative Dosis liegt bei den Rattentumoren unabhängig von der Darreichungsform im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg. Mit den gleichen Dosen läßt sich eine Verlängerung der medianen überlebenszeit von 100 ei der Mäuseleukemie L1210 erzielen (siehe N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der Krebs-Chemotherapie In: A. GEORGII (Hrsg), Verhandlungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, pp 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978)).The mean curative dose is independent for the rat tumors of the dosage form in the range from 0.1 to 10 mg / kg. With the same doses an extension of the median survival time of 100 ei for mouse leukemia L1210 achieve (see N. Brock: Pharmacological principles of cancer chemotherapy In: A. GEORGII (Ed), Negotiations of the German Cancer Society Volume 1, pp 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978)).

Diese kurative und zytostatische Wirkung ist mit der Wirkung der bekannten Arzneimittel Cyclophosphamid (EndoxanR) und Ifosfamid (HoloxanR) vergleichbar.This curative and cytostatic effect is with the effect of the well-known Medicinal products cyclophosphamide (EndoxanR) and ifosfamide (HoloxanR) comparable.

Die niedrigste, bereits curativ oder zytostatisch whksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,01 mg/kg oral 0,01 mg/kg intraperitoneal 0,01 mg/kg intravenös Als allgemeiner Dosisbereich für die curative und zytostatische Wirkung (Tierversuche wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 0,01 - 100 mg/kg oral, insbesondere 0,1-10,0 mg/kg 0,01 - 100 mg/kg intraperitoneal, insbesondere 0,1-10,0 mg kg 0,01 - 100 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1-10,0 mg/kg Indikationen für die die erEindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Maligne Erkrankungen von Mensch und Tieren.The lowest, curative or cytostatic effective dose in the animal experiments given above, for example, 0.01 mg / kg orally 0.01 mg / kg intraperitoneally 0.01 mg / kg intravenously As a general dose range for the curative and cytostatic effect (animal experiments as above) comes for example in question: 0.01 - 100 mg / kg orally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01 - 100 mg / kg intraperitoneally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01-100 mg / kg intravenously, in particular 0.1-10.0 mg / kg Indications for which the compounds according to the invention can be considered: Malignant diseases of humans and animals.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 mg bis 1 g vorzugsweise 10 bis 300 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n).The pharmaceutical preparations generally contain between 1 mg to 1 g, preferably 10 to 300 mg, of the active component according to the invention (n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tablet.-ten, Kapseln, Pillen, Dragees , Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige lnwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen.Administration can, for example, in the form of tablets, capsules, Pills, coated tablets, suppositories, ointments, jellies, creams or can be made in liquid form. The following liquid forms of use are, for example: oily or alcoholic or aqueous solutions as well as suspensions and emulsions.

Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.Preferred forms of use are tablets that are between 10 and 200 mg or solutions containing between 0.1 to 5% of the active substance.

Die Einzeldosis der erfindullgsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 1-100 mq/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg c) bei Arzneiformcn zur rektalen oder vaginalen Appliw kation zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben usw.) zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg - (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base)-Beispiclswei.se können 1-3 mal täglich 1 bis 10 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 300 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2 mal täglich eine oder mehrere Ampullen von 1 bis 1 0 ml Inhalt mit 10 bis 250 mc3 Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis heispnel.sweise 200; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung sol nicht über 5000 liegen. Auch eine Dauer-Infusion entsprechender Dosen über 12 und mehr Stunden kann in Einzelfällen empfohlen werden.The single dose of the active components according to the invention can, for example a) for oral drug forms between 1-100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg b) in the case of parenteral dosage forms (for example intravenous, intramuscular) between 1-100 mq / kg preferably 10-60 mg / kg c) for drug forms for rectal or vaginal Appliw cation between 1-100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg d) for drug forms for local application to the skin and mucous membranes (for example in the form of Solutions, lotions, emulsions, ointments, etc.) between 1-100 mg / kg preferably 10-60 mg / kg - (The doses are based on the free base) examples 1-3 times a day 1 to 10 tablets with a content of 10 to 300 mg more effective Substance or, for example, with intravenous injection 1 to 2 times a day or Several ampoules of 1 to 10 ml content with 10 to 250 mc3 substance are recommended. In the case of oral administration, the minimum daily dose is, for example, 200; the maximum daily dose for oral administration should not exceed 5000. Even a continuous infusion of corresponding doses over 12 and more hours can be used in individual cases recommended.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht.For the treatment of dogs and cats, the single oral dose is recommended generally between about 10 and 60 mg / kg body weight; the parenteral Dose approximately between 10 and 60 mg / kg body weight.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht.For the treatment of horses and cattle, the single oral dose is recommended generally between about 10 and 60 mg / kg; the parenteral single dose approximately between 10 and 60 mg / kg body weight.

Die auf dieser Seite und den vorangegangenen Seiten angegebenen Dosierungen beziehen sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Immunsuppresion.The dosages indicated on this page and on the previous pages also relate to the use of the compounds according to the invention for immunosuppression.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; Miller and Tainter method: Proc. Soc. Exper. Biol. A. Med.

57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 1000 mg/kg beziehungsweise oberhalb 1000 mg/kg.57 (1944) 261) lies between, for example, in the case of oral administration 100 and 1000 mg / kg or above 1000 mg / kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werde.The drugs can be used in human medicine, veterinary medicine as well as in agriculture alone or in admixture with other pharmacologically active substances Substances are used.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken.The following examples serve to further illustrate the present Invention without being limited to this.

Beispiel 1 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure cis-Cyclohexylammoniumsalz 5,6 g (20 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid (d.h. 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,D,2-oxaza= phosphorin-2-oxid) und 4,8 g (20 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt und 3 Tage bei 0°C im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt, der Rückstand in Aceton aufgenommen, erneut eingeengt, aus Aceton kristallisiert und Isopropanol umkristallisiert.Example 1 2- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid cis -cyclohexylammonium salt 5.6 g (20 mmol) of 4-hydroxycyclophosphamide (i.e. 2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -4-hydroxy-tetrahydro-2H-1, D, 2-oxaza = phosphorine-2-oxide) and 4.8 g (20 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoethanesulfonate were dissolved in 100 ml of distilled water, and a little trichloroacetic acid was added and left to stand for 3 days at 0 ° C in the refrigerator. After that, the solvent removed in a high vacuum, the residue taken up in acetone, concentrated again, off Acetone crystallized and isopropanol recrystallized.

Ausbeute: 7,2 g (72% d.Th.), Fp.: 149 - 151°C (cis-Form).Yield: 7.2 g (72% of theory), melting point: 149-151 ° C. (cis form).

Beispiel 2 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure cis-Cyclohexylammoniumsalz 2,9 g (10 mmol) 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-methoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 2,4 g ( 10 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit etwas Trichloressigsäure in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Std. bei -250C aufbewahrt.Example 2 2- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid cis -cyclohexylammonium salt 2.9 g (10 mmol) 2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -4-methoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxide and 2.4 g (10 mmol) of cyclohexylammonium 2-mercaptoethanesulfonate were combined with a little trichloroacetic acid dissolved in 10 ml of dimethylformamide and 20 hours at -250C kept.

Nach weiterem 3-stündigem Stehen bei 0°C wurde mit Ether bis zur beginnenden Trübung versetzt, angerieben, das Kristallisat nach 20-stimdigem Stehen bei 0°C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.After a further 3 hours of standing at 0 ° C, with ether until the beginning Turbidity added, rubbed, the crystals after standing for 20 hours at 0 ° C vacuumed, washed and dried.

Ausbeute: 4,7 g (94% d.Th.), Fp.: 1450C (Zers.) Umkristallisation aus Alkohol/Ether, Fp.: 149 - 1510C (cis-Form).Yield: 4.7 g (94% of theory), melting point: 1450C (decomp.) Recrystallization from alcohol / ether, m.p .: 149-1510C (cis form).

Beispiel 3 2-z2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3s2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure cis-Cyclohexylammoniumsalz 1,4 g ( 5 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,2 g (5 rnrqol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit einer Spur Trichloressigsäure in 25 ml Methanol gelöst und über Nacht bei -25 0C im Kühlschrank stehengelassen.Example 3 2-z2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3s2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid cis-Cyclohexylammonium salt 1.4 g (5 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid and 1.2 g (5th rnrqol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethanesulfonate were together with a trace Trichloroacetic acid was dissolved in 25 ml of methanol and placed in the refrigerator overnight at -25 ° C ditched.

Anschließend wurde die Reaktionslösung auf etwa 5 ml eingeengt, i£?ther bis zur beginnenden Trübung zugesetzt und angerieben. Das Kristallisat wurde nach 20-ständigem Stehen bei 0°C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.The reaction solution was then concentrated to about 5 ml, ether Added until the beginning of cloudiness and rubbed. The crystals were after Sucked off, washed and dried after standing at 0 ° C for 20 hours.

Ausbeute:2,1 g (84% d.Th.), Fp.: 143 - 145°C (cis-Form).Yield: 2.1 g (84% of theory), melting point: 143-145 ° C. (cis form).

Beispiel 4 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure cis-Ammoniumsalz 2,8 g (10 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,6 g (10 mmol) Ammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit einer katalytischen Menge Trichloressigsäure in 50 Ifil Wasser gelöst und 3 Tage bei OoC im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde das Wasser im hochvakuum abdestilliert, der Rückstand zweimal in Aceton aufgenommen und in Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Accton/Ether.Example 4 2- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid cis ammonium salt 2.8 g (10 mmol) 4-hydroxycyclophosphamide and 1.6 g (10 mmol) ammonium 2-mercaptoethanesulfonate were combined with a catalytic amount of trichloroacetic acid in 50 Iil water dissolved and left to stand in the refrigerator at OoC for 3 days. After that the water became distilled off in a high vacuum, the residue taken up twice in acetone and dissolved in Reduced vacuum. Recrystallization from Accton / Ether.

Ausbeute: 3,9 (93% d.Th.), Fp.: 131 -1330C (cis-Form).Yield: 3.9 (93% of theory), melting point: 131-1330C (cis form).

Beispiel 5 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure cis-Ammoniumsalz 720 mg (1,8 mmol) 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-thioethansulfon-Säure wurden in wenig Wasser gelöst, mit Ammoniak neu tralisiert und mit 4 ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung stand über Nacht bei -25°C. Das Kristallisat wurde abgesaugt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.Example 5 2- [2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid cis ammonium salt 720 mg (1.8 mmol) 2- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -thioethanesulfonic acid were dissolved in a little water, neutralized with ammonia and treated with 4 ml of acetone. The reaction solution stood at -25 ° C. overnight. The crystals were filtered off with suction and recrystallized from methanol / acetone.

Ausbeute: 530 mg (71% d. Th.), Fp.: 133 - 134°C. (cis-Form).Yield: 530 mg (71% of theory), melting point: 133-134 ° C. (cis form).

Beispiel 6 cis-2-/2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio]-ethansulfonsäure Natriumsalz 2,8 g (10 mmol) 4-Hydróxycyclophosphamid in 10 ml Aceton wurden mit 1,3 g (8 mmol) Natrium-2-mercaptoethansulfonat in 2 ml Wasser versetzt und 3 Stunden bei 00 C auf bewahrt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 250 C eingeengt, der Rückstand in trockenem Aceton aufgenommen und in der Kälte mit trockenem Ether bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim Einengen der Lösung im Vakuum bildete sich ein Niederschlag.Example 6 cis-2- / 2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thio] -ethanesulfonic acid Sodium salt 2.8 g (10 mmol) of 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml of acetone were with 1.3 g (8 mmol) of sodium 2-mercaptoethanesulfonate in 2 ml of water are added and 3 hours stored at 00 C. The reaction mixture was then in vacuo at 250 C concentrated, the residue taken up in dry acetone and in the cold with dry ether added until the onset of turbidity. When concentrating the solution in A precipitate formed in vacuo.

Ausbeute: 1,5 g (44 % d. Th.) des cis-Isomeren, Fp.: 83 - 850 C.Yield: 1.5 g (44% of theory) of the cis isomer, m.p .: 83-850 C.

Durch Umkristallisation in Aceton erhielt man ein in Aceton schwerlösliches Produkt.Recrystallization in acetone gave a sparingly soluble in acetone Product.

Beispiel 7 Präparate, die als Wirkstoff 50 mg bzw. 200 mg Substanz 6 gemäß folgender Übersicht enthalten: Substanz Beispiel 6 50 mg 200 mg Mannit 230 mg 380 mg Wasser f. Injektionszwecke ad 2 ml ad 4 ml Die Substanz Beispiel 6 und Mannit werden jeweils unter Begasung mit Stickstoff und Lichtschutz in soviel Wasser gelöst, daß eine Lösung von 2 ml bzw. 4 ml Volumen entsteht. Bei der Herstellung und Weiterverarbeitung wird so verfahren, daß die Temperatur der Lösung 0 C nicht übersteigt. Die Lösungen werden in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen, unter aseptischen Bedingungen in braune 10 ml Injektionsflaschen zu 2 ml bzw. 4 ml dosiert, mit Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Anschließend wird die Anlage mit trockenem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen.Example 7 Preparations containing 50 mg or 200 mg of substance as active ingredient 6 according to the following overview: Substance Example 6 50 mg 200 mg mannitol 230 mg 380 mg water for injection purposes ad 2 ml ad 4 ml The substance Example 6 and Mannitol are in each case under gassing with nitrogen and light protection in as much water dissolved so that a solution of 2 ml or 4 ml volume is formed. In the preparation of and further processing is done in such a way that the temperature of the solution does not reach 0.degree exceeds. The solutions are subjected to sterile filtration in a known manner, under aseptic conditions in brown 10 ml injection bottles of 2 ml or 4 ml dosed, fitted with a freeze-drying stopper and placed in a freeze-drying system lyophilized. The system is then aerated with dry nitrogen and the ampoule bottles closed in the system.

Der Restwassergehalt des Flascheninhalts darf 0,5% nicht überschreiten.The residual water content of the bottle content must not exceed 0.5%.

Zur Herstellung der applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen mit 50 mg Wirkstoff in 5 ml, mit 200 mg Wirkstoff in 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.For the preparation of the injectable solution, the contents the bottles with 50 mg of active ingredient in 5 ml, with 200 mg of active ingredient in 10 ml of water for Injections resolved.

Claims (9)

Patentansprüche cis-Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel I worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind, R4 Wasserstoff oder Methyl ist, ein gerad- oder verzweigtkettiges C2-6-Alkylen ist, und das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Reste R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1~C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y+ das Ethylendiammoniumkation H3N+-CH2CH2-N+H3 oder das Piperazoniumkation ist und z 1 ist, wenn ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.Claims cis-Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids and their neutral salts of the general formula I. where R1, R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl, R4 is hydrogen or methyl is, a straight or branched chain C2-6-alkylene, and the hydrogen cation, an alkali or alkaline earth cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which the radicals R5 to R7 are identical or different and denote hydrogen, C1 ~ C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or in which Y + is the ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or the piperazonium cation and z is 1 if is a monobasic cation, or 2 if is a dibasic cation or the cation of a compound having two monobasic cations. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y+ das Wasserstoffkation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Kette R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder O>:yethylgruppen bedeuten, oder worin Y+ das Ethylendiammoniumkation H3N+-CH2CH2-N+H3 oder das das Piperazoniumkation ist und z 1 ist, wenn + Y ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn Y+ basisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.2. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I Y + the hydrogen cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation derived from an amine of the formula NR5R6R7, wherein the chain R5 to R7 are identical or different and are hydrogen, C1-C2-alkyl groups or O>: yethyl groups, or in which Y + is the ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or that is the piperazonium cation and z is 1 when + Y is a monobasic cation is, or 2 when Y + is basic cation or the cation of a compound with two monobasic cations. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel 1 ein Ealium- oder flidalkalikation ist.3. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula 1 is an Ealium- or Flidalkalication. 4 Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel X YO das Cyclohexylainmoniumkation ist.4 compounds according to claim 1 or 2, characterized in that in formula X YO is the cyclohexyl ammonium cation. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y+ das Guanidiniumkation ist.5. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that in formula I Y + is the guanidinium cation. 6. 2-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-thioethansulfonsäure cis-Natriumsalz.6. 2- [2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -thioethanesulfonic acid cis sodium salt. 7. Verfahren zur Herstellung der cis-Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 durch Umsetzung eines 4-Hydroxy- oder 4-C1~4-Alkoxy-oxazaphosphorins der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z Wasserstoff oder C1~4-Alkyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HS-X-SO3-Yü III worin X und Y+ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und, falls Y+ Wasserstoff ist und Neutralisierung der erhaltenen Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren mit einer der der anderen Bedeutung von Y+ entsprechenden Base neutralisiert gemäß DE-PS..... (Patentanmeldung P P 31 11 428.8 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem wasserfreien Lösungsmittel oder Gemisch aus mehreren solchen Lösungsmitteln oder in Anwesenheit nur eines geringen Wasseranteils ausführt.7. A process for the preparation of the cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids and their neutral salts according to one or more of claims 1 to 6 by reacting a 4-hydroxy- or 4-C1 ~ 4-alkoxy-oxazaphosphorin of the general formula II in which R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula I and Z is hydrogen or C1 ~ 4-alkyl, with a compound of the general formula III HS-X-SO3-Yü III in which X and Y + have the same meaning as in formula I, and, if Y + is hydrogen and neutralization of the oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids obtained with a base corresponding to the other meaning of Y +, neutralized according to DE-PS ..... (patent application PP 31 11 428.8 thereby characterized in that the reaction is carried out in an anhydrous solvent or mixture of several such solvents or in the presence of only a small proportion of water. 8. Verfahrengemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen den Verbindungen II und III bei einer Temperatur zwischen -30 und +200 C durchführt.8. The method according to claim 7, characterized in that the Reaction between compounds II and III at a temperature between -30 and +200 C. 9. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Patentansprüchen 1 bis 6 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsinitteln.9. Pharmaceutical preparations containing a compound as active ingredient according to claims 1 to 6 in addition to the usual physiologically compatible carriers and / or diluents.
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