DE3217073C2 - Verfahren zur Herstellung von 7α-Methoxycephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7α-MethoxycephemverbindungenInfo
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Abstract
Es werden neue Cephemverbindungen der allgemeinen Formel (Formel) gezeigt, worin R ↑1, R ↑2, R ↑3, R ↑4 sowie n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben und die brauchbare Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7 α-Stellung sind. Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben.
Description
R1 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -A-B, worin A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet
und B eine Acetyl-, 1 H-Tetrazol-5-yl-, l-Methyl-tetrazol-5-yI-, 1-Carboxymethyl-l H-tetrazol-5-yl-,
2-Carboxymethyl-l H-triazol-5-yl-, 2-Carboxymethyl-l-methyl-l H-triazol-5-yl-, 1-Sulfoethyl-l H-tetrazol-5-yl-
oder Carbamoyl-Gruppe;
R2 eine Hydroxygruppe oder eine Carboxy !schutzgruppe;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom;
R4 eine Alkylgruppe, eine Phenyl-, ο-, m- und p-Chlorphenyl-, o-, m- und p-Methoxyphenyl-, o-, m- und
p-Nitrophenyl- oder o-, m- und p-Tolyl-Gruppe;
π 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(O)n
(O)n
R4—S
:=ch—NH-τ Srs\ (D
N J-CH2R1
R3 /
O
COR
worin R1, R2, R3, R4 und η die vorher angegebene Bedeutung haben mit einem Oxidationsmittel aus der
Gruppe N-Bromosuccinimid, N-Bromophthalimid, N-Bromoacetamid, N-Chlorosuccinimid, N-Chlorophthalimid,
N-Chloroacetamid und t-Butylhypochlorit umsetzt und gleichzeitig oder anschließend daran
Methanol und Borax einwirken läßt.
Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 7 a-Methoxycephemverbindungen,
die als neue synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7e-Stellung geeignet sind.
Man hat festgestellt, daß eine Gruppe von cephalosporinartigen antibiotischen Substanzen mit einer
Methoxygruppe in der 7a-SteIlung, nämlich cephamycinartige Antibiotika, in der Natur vorkommen und
daß sie aufgrund ihrer chemischen Struktur und der Tatsache, daß sie eine Methoxygruppe in der 7a»Stellung
haben, ausgezeichnete antibiotische Aktivitäten aufweisen. Seit dieser Feststellung sind zahlreiche synthetische
7 e-Methoxycephalosporinderivate hergestellt worden. Andererseits werden zahlreiche Untersuchungen
durchgefiihrt, um ein neues Verfahren zu finden, um chemisch eine Methoxygruppe in einem Cephemring in
dessen 7ar-Stellung einzuführen.
Einige dieser neuen Derivate weisen eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität auf und sie werden auch
in der Praxis als chemotherapeutische Mittel für klinische Anwendungen verwendet. Infolgedessen wäre es
außerordentlich wichtig, ein chemisches Verfahren aufzufinden, mittels dessen man eine Methoxygruppe in
ein Cephalosporinskelett in der 7e-Stellung einführen kann und es sind auch eine Reihe von Verfahren hierfür
entwickelt worden. Beispiele für solche Verfahren sind die folgenden:
(oder Penicillin) mit einer positiven Halogenverbindung wie t-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer starken
Base umsetzt, unter Bildung der entsprechenden Acyliminoverbindung, worauf man dann zu der so gebildeten
Verbindung Methanol addiert (J. Am. Chem. Soc, 95, 2401 (1973)).
(2) Ein Verfahren, nämlich das Carbanion-Verfahren, bei dem man eine Aminogruppe in der 7-(oder 6)-Stellung
in eine Schiffsche Base überführt und das entsprechende Carbanion in der 7- (oder 6)-Stellung
dann aus der Schiffschen Base gebildet wird durch Einwirkung einer starken Base und wobei das Carbanion
dann mit Methanthiosulfonat oder einer positiven Halogenverbindung umgesetzt wird unter Bildung eines
7 of- (oder 6 aO-Methylthio- oder Halogenderivats, worauf das letztere Derivat dann mit Methanol in das entsprechende
la- (oder6a)-Methoxyderivat überfuhrt wird (J. Org. Chem., 39, 943(1973)).
(3) Ein Verfahren, bei dem man eine Methoxygruppe einfuhrt und worin die Schiffsche Base der7-(oder6)-Aminogruppe
mit 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zu der Chinoniminform oxidiert wird, worauf man
dann zu der Jminform Methanol zugibt (Tetrahedron Letters, 1975,2705). S
(4) Ein Verfahren, bei dem man ein a-Halo- oder a.o-Dihaloacetamidocephalosporin (oder Penicillin) oder
das Vinylog davon in die entsprechende iminohalogenierte Form überführt und daraus den Iminoether durch
Ersatz des Halogens mit Methanol bildet und den Iminoether dann in das entsprechende Vinylamin mittels
einer 1,4-Dehydrohalogenierungsreaktion mit einer starken Base umwandelt und dann die 1,4-Addition von
Methanol an das Vinylimin durchgeführt wird, um eine Methoxygruppe in der la- (oder 6a)-Stellung einzuführen
(Tetrahedron Letters, 1976, 1307).
(5) Ein Verfahren, bei dem man ein 7- (oder 6)-Sulfenamidocephalosporin (oder Penicillin) zu dem entsprechenden
Sulfeniminderivat oxidiert und dann zu dem Derivat Methanol gibt (J. Am. Chem. Soc, 99,
5505 (1977)).
(6) Ein Verfahren, bei dem man die 7- (oder 6)-Aminogruppe diazotiert und anschließend eine Additionsreaktion
mit einer Azidverbindung (z. B. einem Halogenazid) zu der Diazoform durchführt (J. Am. Chem.
Soc, 94, 1408 (1972)).
Die vorerwähnten Verfahren laufen nicht immer vollständig ohne Störungen ab und deshalb besteht ein weiteres
Bedürfnis nach verbesserten oder neuen Verfahren, die wirtschaftlich befriedigend durchgeführt werden
können.
Beispielsweise haben die vorerwähnten Verfahren die nachfolgenden Nachteile, so daß ein Bedürfnis nach
weiter verbesserten Verfahren besteht.
Bei dem Verfahren (1) besteht der Nachteil darin, daß aufgrund der Verwendung eines starken Oxidationsmittels
oxidierte Nebenprodukte gebildet werden, wenn eine oxidationsempfindliche Seitenkette vorliegt,
insbesondere eine Seitenkette mit einer Sulfidbindung. Bei den Verfahren (1), (2) und (4) besteht die Schwierigkeit,
daß spezifische Umsetzungsbedingungen, z. B. eine extrem niedrige Temperatur für die Umsetzung
(nämlich -78°C), erforderlich sind sowie eine starke Base, wie Lithiummethoxid, wodurch eine jS-Laktamringspaltung
leicht erfolgen kann. Bei den Verfahren (3) und (5) f.nden heterogene Reaktionen statt, bei
denen man einen großen Überschuß an einem Metalloxid (nämlich in der festen Phase) benötigt und wobei
die Schwierigkeit besteht, daß eine solche heterogene Reaktion, wenn man sie in großtechnischem Maßstab
durchfuhrt, nur schwierig zu beherrschen ist. Bei dem Verfahren (6) besteht die Schwierigkeit, daß die
Addition der Azidverbindung nicht stereoselektiv erfolgt und man schlechte Ausbeuten erhält und daß man
eine komplizierte mehrstufige Reaktion benötigt.
Das erfindungsgemäße Methoxylierungsverfahren hat die genannten Nachteile nicht, es kann unter milden
Bedingungen in einfacher Weise und mit hoher Selektivität und Effizienz durchgeführt werden und wird durch
die folgende Gleichung beschrieben:
40
45
55 CH2R1
60
In der obigen Formel haben R1, R2, R3, R4 und η die im Anspruch genannte Bedeutung.
Als Carboxylschutzgruppe R2 kommen die üblicherweise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet verwendeten
Schutzgruppen in Frage, z. B. eine Benzhydryloxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine p-Nitrobenzyloxygruppe,
eine 2,2,2-Trichlorethoxygruppe oder eine Methoxymethoxygruppe.
Alkylgruppen, die für R3 und R4 stehen können, sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Hexyl-, Heptylgruppen.
Geeignete Halogenatome sind beispielsweise Chlor oder Brom.
Die Umsetzung der Verbindung (I) in die Verbindung (II) kann in Methanol oder in einem organischen
Lösungsmittel, das Methanol enthält, bei Raumtemperatur oder darunter erfolgen. Die Reaktionstemperatur
wird zweckmäßig je nach dem Typ des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Bevorzugtes Oxidationsmittel
ist N-Sromosuccinimid.
Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer äquivalenten Menge zu der Verbindung (I) angewendet
und das Säurebindungsmittel wird in einer Menge von wenigstens einem Äquivalent und im allgemeinen von
2 bis 3 Äquivalenten zu der Verbindung (I) angewendet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung hat den großen Vorteil, daß es nicht immer erforderlich ist, eine starke
Base zu verwenden und daß man Oxidationsmittel unter milden Bedingungen anwenden kann, ohne duß eine
Spaltung des Cephemkerns eintritt Es besteht nicht die Notwendigkeit, solche Reaktionsbedingungen und Mittel
anzuwenden, bei denen leicht eine Isomerisierung erfolgt. Außerdem hat die Erfindung den Vorteil, daß man
sehr wirksam eine 7i?-Methoxylierung durchführen kann, wobei man das Endprodukt leicht gewinnen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (II) ist insbesondere als synthetisches Zwischenprodukt für
7ff-Methoxycephalosporinderivate geeignet, weil die Aldehydgruppe (im Seitenteil) sehr leicht von der Verbindung
(II) in der nachfolgend beschriebenen Weise eliminiert werden kann.
R4—S
OCH3
^C = CH-NH-J /
R3 J N
1) Säurereagenz
,2) Aldehyd-
bindungsmittel
OCH3
NH
(H)
COR2
CH2R'
In den obigen Formeln haben R1 bis K* und η die vorher angegebenen Bedeutungen. Insbesondere kann man
die Verbindung (II) sehr leicht in die 7_/?-Amino-7a'-methoxycephemverbindung (III) überführen, indem man
sie mit einem sauren Reagenz behandelt und anschließend, beispielsweise mit einem Aldehyd- oder Ketonbindungsmittel,
wie mit verschiedenen substituierten Hydrazinderivate^ insbesondere Girard's Reagenz
(»Reagent for Organic Synthesis«, Seite410, Fieser & Fieser, 1967). Als saures Reagenz kann man beispielsweise
anorganische Säurehalogenide, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentabromid, Thionylchlorid,
Zinnchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, anwenden, sowie organische Säurehalogenide,
wie Acetylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Benzoylchlorid oder auch Säureanhydride,
wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
Das Ausgangsmaterial (I) im vorliegenden Verfahren kann man nach folgendem Reaktionsschema synthetisieren:
I4—S
^CH- CH
Ri OR6
(VI)
OR5
(O)„
R4—S
CH-CHO
R3
(VlI)
NH
CH2R1
COR2
(VIII)
(O)n
( R1
= CH-NH
CH2R1
In den obigen Formeln haben R1 bis R4 und η die vorher angegebenen Bedeutungen und R5 und R6, die
gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe. Die Verbindung (Vl), worin
η = 0 ist (Yakugaku Zasshi, 71 546 (1950): Monatsh. Chem., 91, 1070 (I960)) kann insbesondere zu der Verbindung
(VI), worin η = 1 oder 2 ist, überfuhrt werden und die letztere Verbindung wird dann mit Säure in
das Aldehyd (VII) überfuhrt, worauf diese dann mit der 7-Aminocephemverbindung (VIII) unter Bildung
der Verbindung (I) umgesetzt wird.
Bei den vorerwähnten Stufen können die jeweiligen Zwischenprodukte isoliert werden und mit diesen wird
dann die nächste Reaktion durchgeführt. Im geeigneten Falle kann man jedoch auch eine Reihe der Stufen
kontinuierlich durchführen, ohne daß man die Zwischenprodukte absichtlich vorher isoliert.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
ßenzhydryl-7jß-(2-benzolsulfinyl-l-propenyIamino)-7flr-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-
3-cephem-4-carboxyiat
CH3
PhSO OCH3
= CHNH- ! ' v N'
CH3 J N J— CH2S-A, N
CO2CHPh2
CH3
Benzhydryl^-ibenzolsulfinyl-l-propenylaminoJO-O-methyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl^-cephem^-
carboxylat (1286 mg) wurde in einer Mischung aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol gelöst und dann
wurde zu der Lösung 1 g Borax gegeben und die Mischung wurde auf-15°C gekühlt. Dazu wurden 300 mg
N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C und dann eine weitere Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde
mit F.thylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Säule mit
150g Kieselgel chromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (1:2) erhielt man 935 mg (69,5%)
des gewünschten Produktes.
PMR(CDCI3) tfppm:
1,51 (3 H, s), 3,50 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 3,80 (3 H, s), 4,23 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,53 (1 H, s, J = 14 Hz),
4,90 (IH, s), 5,23 (IH, d, J = 14 Hz), 6,90 (IH, s), 7,0-7,7 (aromatisches H).
Benzhydryl-7jS-(2-p-nitrobenzolsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yD-
thiomethylö-cephem^-carboxylat
NO
N N
NO
CH3
CO2CHPh2
Benzhydryl-7/?-(2-p-nitrobenzolsulfinyl-l-propenylamino)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(352 mg) wurden in einer Mischung aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol
suspendiert. Zu der Suspension wurden 250 mg Borax gegeben und anschließend 82 mg N-Bromosuccinimid
bei -15°C. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -15°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde dann mit Dichlormethan
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dichlormethan
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 40 g Kieselgel chromatografiert.
Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (1:1) erhielt man 266 mg (72%) des gewünschten Produktes.
PMR(CDCI,) δ ppm:
l,50(3H,s), 3,56 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,25 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 14 1Iz),
4,96 (1 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 12Hz), 6,95 (1 H, s), 7,2-7,6 (aromatisches H).
Benzhydryl-7j9-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino]-7e-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thiomethylO-cephem^-carboxylat
NO2
3\J
Br
CHNH-
-N J-CH2S-Jl N
NO2-
CO2CHPh2
OCH3
CH,
= CHNH
N-
CH2S-
CO2CHPh2
CH3
Benzhydryl-7jS-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsuIfinyl)-vinyIamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(202 mg) wurde in 6 ml Dichloromethan gelöst und dazu wurden bei — 15°C 46 mg
N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei - 15°C gerührt. Anschließend wurde eine
wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan
extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 5 ml
Dichlormethan und 5 ml Methanol gelöst und dazu wurden 125 mg Borax gegeben. Die Mischung wurde
20 Minuten bei -100C und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser
wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde über 20 g
Kiesclgel .säulenchromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (4:3) erhielt man 130 mg (62%) des
gewünschten Produktes.
PMR(CDCI,) δ ppm:
3,48 (3 H, s), 3,52 (2 H), 4,23 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,95 (1 H, s), 6,02 (1 H, d, J = 12 Hz),
6,90 (I II, s), 7,2-7,6 (10 H, aromatisches H), 7,72 (2 II, d, J = 9 Hz), 776 (1 H, d, J = 12 Hz), 8,30 (2 H, d,
J - 9 Hz).
Beispiel 4
t-Butyl-7je-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino]-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
t-Butyl-7je-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino]-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
NO2
= CHNH
CH3
NO2
CO2tBu
OCH3
OCH3
= CHNH
55 mg t-Butyl-7je-f(2-bromo-2-p-nitrobenzolsuIfinyl)-vinylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wurden
in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden bei -170C 16 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung
wurde 10 Minuten bei - 170C gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde die
Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer
Mischung aus 2 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst und dazu wurden 50 mg Borax gegeben. Die
Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung
mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet
und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel
säulenchromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit Dichlormethan: Ethylacetat (5:1) 37 mg (63%)
des gewünschten Produktes erhielt.
PMR(CDCI3) (5 ppm:
1,55 (9 H, s), 2,21 (3 H, s), 3,18 (2 H, breites s), 3,55 (3 H, s), 4,98 (1 H, s), 6,03 (1 H, d, J = 14 Hz), 7,78
(1 H, d, J = 14 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,33 (2 H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 5
Bcnzhydryl^^-benzolsulfonyl-l-propenylaminoJ^ff-methoxy^-d-methyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl-
Bcnzhydryl^^-benzolsulfonyl-l-propenylaminoJ^ff-methoxy^-d-methyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl-
PhSO2
'2
= CHNH
CH,
PhSO1
η CH3
= CHNH
CH3
Benzhydryl-7^8-(2-benzolsulfonyl-l-propenylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(753 mg, enthaltend 1 Molverhältnis an Ethylether) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und dazu
wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten bei -180C gerührt und nach
25 Minuten wurden weitere 10 mg N-Bromosuccinimid zugegeben und dann gab man hintereinander 10 ml
Methanol und 571 mg Borax dazu. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0°C und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Dichlormethan
extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichlormethan wurde
abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine kleine Menge Ethylacetat gegeben, wobei man eine kristalline
Substanz erhielt, die durch Filtrieren gewonnen wurde und nach dem Trocknen 450 mg (64%) des gewünschten
Produktes ergab.
10 PMR(CDCI3) δ ppm:
1,70, 1,71 (3 H), 3,48 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,50 (3 H,s), 3,67 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,90 (1 H, s),
5,03 (1 H, d), 6,88 (1 H, s), 7,2-7,9 (m).
t-Butyl-7^M2-ethylsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
C2H5SO
C2H5SO
N=CHNH-, 1 ι
-N J—(
CH3
C2H5SO
CH3
= CHNH
CH3
CO2—t—Bu
111 mg t-Butyl-7jS-(2-ethylsulfinyl-l-propenylamino)-3-methyI-3-cephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan
gelöst und dazu wurden 48 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten
bei -15°C gerührt. Anschließend wurden 4 ml Methanol und 171 mg Borax zugegeben. Die Mischung wurde
30 Minuten bei 00C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen NaCl-Lösung
wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet
und Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über Kieselgel säulenchromatografiert, wobei
man nach dem Eluieren mit Chloroform: Methanol (20:1) 63 mg (52,5%) des gewünschten Produktes erhielt.
PMR (CDCI,) δ ppm:
1,12 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,54 (9 H, s), 1,84 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 2,55-3,08 (2 H, m), 3,23-3,36 (211), 3,51
(3 H, s), 4,89 (1 H, s), 5,26 (1 H, d, J = 12 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 12 Hz).
t-Butyl-7je-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
PhSO
PhSO
= CHNH
CH3
OAc
PhSO
CH
OAc
CO2—t—Bu
492 mg t-Butyl-7j8-(2-benzolsulfenyl-l-propenylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylal wurden in
10 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde
30 Minuten bei -15°C gerührt. Anschließend wurden 10 ml Methanol und 571mg Borax zugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten bei QPC und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
einer wäßrigen Natriumchloridlösung wurde das Reaktionsgemiscii mit Dichlormethan extrahiert, der
Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über
Kiesclgel chromatografie!!, wobei man nach dem Eluieren mit Toluol: Ethylaceitat (1:2) 380 mg (72,8%) des
gewünschten Produktes erhielt
PMR (CDCl3) δ ppm:
1,55 (9 H, s), 2,08 (3 H, s), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,55 (3 H, s), 4,81 (1 H, d,
J = 13 Hz), 4,93 (1 H, s), 515 (1 H, d, J = 13 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,4-7,8
(5 H, m).
Synthesebeispiel
Benzhydryl-7j5-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-
4-carboxylat
PhS
OEt
PhSO
OEt
PhSO
= CHNH
CH3
N-
CH2S-
CO2CHPh2
— N
Ii
N
/
N
CH3
5,6 g 2-Phenylthiopropionaldehyddiethylacetat wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden
unter Eiskühlung 5,3 g m-Chloroperbenzoesäure gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand eine wäßrige Natriumhydrogenkarbonatlösung
gegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und der Ether wurde unter vermindertem Druck abdesliilliert. 1 g des Rohproduktes
von 2-BenzolsuIfinylpropionaIdehyd-diethylacetal wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und die erhaltene Lösung
wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene 2-Benzolsulfinylpropionaldehyd
wurde in 3 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 30 ml Benzol gegeben. Zu der erhaltenen
Lösung wurden 750 mg Benzhydryl-7j8-amino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-S-yO-thiomethyl-S-cephem^-carboxy-IaI
und 2 g Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde über 80 g Kieselgel säulenchromatografie!!, wobei man 787 mg (79%)
des gewünschten Produktes erhielt.
PMR (CDCl3) «5 ppm:
1,47 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 3,8
η u λ I = nu»\ imnu .λ
i (3 H, s), 4,22 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,8-5,4 (3 H, m), 60
Weiterverarbeitungsbeispiel
Benzhydryl-TXbromoacetalaminoj-Tu-methoxy-S-il-methyl-lH-tetrazol-S-jO-thiomethyl-a-cephcm-
4-carboxytet
PhSO
CH3
CH3
OCH3
\=CHNH—j S
N N
BrCH2CONH-4
CO2CHPh2
67 mg Benzhydryl-7jß-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-7fl'-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 90 mg Dimethylanilin gegeben. Zu der Lösung wurden unter Kühlung mit einem Gemisch aus fester Kohlensäure und Hexan 30 mg
Phosphorpentachlorid gegeben und bei der gleichen Temperatur wurde 15 Minuten gerührt. Anschließend
gab man zu der Mischung hintereinander 2 ml Methanol und 40 mg Girard's Reagenz T. Die Mischung wurde
2 Stunden bei -10°C gerührt, bevor man die letzten 15 Minuten während dieser Zeit 20 mg frisches Girard's
Reagenz T zugab. Anschließend wurde zu dem Reagenzprodukt Wasser gegeben und dann wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Ethylacetatlösung
wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine Ethylacetatlösung von Bcnzhydryl-7j8-amino-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhielt.
Die Lösung wurde auf-2O0C gekühlt und dazu wurden 0,02 ml Bromoacetylbromid gegeben. Nach I5minütigem
Rühren wurde zu dem Reaktionsgemisch eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gegeben.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen
Lösung von Kaliumhydrogensulfat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 7 g Kieselgcl siiulenchromatografiert
und dann mit Toluol: Ethylacetat (2:1) eluiert, wobei man 34 mg (52%) des gewünschten
Produktes erhielt. Die Rf-Werte und die Werte für PMR dieses Produktes stimmten mit den entsprechenden
Werten einer autentischen Probe überein.
10
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von 7a^Methoxycephemverbindungen der allgemeinen Formel(O)n
R4—S\ Y""3 sworin bedeuten:
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