DE3209937A1 - METHOD FOR PRODUCING THE NATURAL FORM OF VITAMIN E - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING THE NATURAL FORM OF VITAMIN E

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DE3209937A1 DE19823209937 DE3209937A DE3209937A1 DE 3209937 A1 DE3209937 A1 DE 3209937A1 DE 19823209937 DE19823209937 DE 19823209937 DE 3209937 A DE3209937 A DE 3209937A DE 3209937 A1 DE3209937 A1 DE 3209937A1
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Description

Verfahren zur Herstellung der natürlichen Fom von Vitamin E Process for the production of the natural form of vitamin E.

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Synthese der natürlichen Form von Vitamin E. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man spezielle Zwischenprodukte anwendet, um die beiden endgiltigen Fragmente zu -erhalten, die angewandt werden zjir Bildung von «^-Tocopherol. Diese Zwischenprodukte werdsn wiederum erhalten durch eine einzige mikrobiologische Jmwandlung aus 2-Methyl-3(2-furyl)acrylaldehyd.The invention relates to an improved method for Synthesis of the natural form of vitamin E. This method is characterized in that one special Intermediate products are used to obtain the two final fragments that are used for formation of «^ -Tocopherol. These intermediate products are in turn obtained by a single microbiological conversion from 2-methyl-3 (2-furyl) acrylaldehyde.

Die Totalsynthese von natürlichem Vitamin E (1) wurde erstmals 1963 durchgeführt (H. Mayer, P. Schudel, R. Rüegg und 0. Isler, HeIv., 46,450 (1963)) durch Kondensation des chiralen Chromanaldehyds (2) mit dem C^£--Phosphoniumsalz (4), das erhalten worden ist aus dem chiralen Alkohol (3),und anschließende Hydrierung und Hydrolyse.The total synthesis of natural vitamin E (1) was carried out for the first time in 1963 (H. Mayer, P. Schudel, R. Rüegg and 0. Isler, HeIv., 46, 450 (1963)) by condensation of chiral chromanaldehyde (2) with the C ^ £ - phosphonium salt (4), which has been obtained from the chiral alcohol (3), followed by hydrogenation and hydrolysis.

Die Reaktion kann schematisch folgendermaßen dargestelltThe reaction can be shown schematically as follows

werden:will:

/2/ 2

1A-55 7871A-55 787

<\ CHO <\ CHO

(2)(2)

Me -HMe -H

Der chirale Alkohol, von dem das Phosphoniumsalz erhalten wird, kann dargestellt werden durch die FormelThe chiral alcohol from which the phosphonium salt is obtained can be represented by the formula

MeMe

(3)(3)

Da das natürliche Vitam .n E drei Asymmetriezentren "besitzt, nämlich zwei an der Sei ;enkette und eines am Chroman-Teil, erfordern alle bisher bekannten Synthesen in irgendeiner Stufe des Verfahrens ein Verbinden von Zwischenprodukten, die die beiden Chiralitflten besitzen.Since the natural vitamin .n E has three centers of asymmetry ", namely two on the string and one on the Chroman part, all previously known syntheses require a connection of intermediates at some stage of the process, possessing the two chiralities.

Sowohl für den Terpenoi-lteil als auch für den Chroman-Teil sini Synthesen bekannt, die entweder die Verwendung von chi^alen Ausgangsproduk ;en, die durch mikrobiologische Umformungen von unüblic ien Substraten erhalten worden sini, oder chiralen Produ cteq, die hergestellt worden sindFor both the Terpenoi part and the Chroman part sini syntheses are known which either involve the use of chi ^ alen starting materials, which by microbiological Transformations of uncommon substrates have been obtained, or chiral products that have been manufactured

/3/ 3

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durch die klassische optische Auftrennung des racemischen Synthesegernisches.through the classic optical separation of the racemic synthesis mixture.

Bei bekannten Verfahren werden,selbst wenn eine mikrobiologische Umwandlung angewandt wird, um die beiden Teile zu erhalten, die optisch aktiven Produkte, die zu ihrer Bildung angewandt werden, aus unterschiedlichen Verbindungen hergestellt mit Hilfe unterschiedlicher mikrobiologischer Umsetzungen.With known methods, even if a microbiological Conversion is applied to obtain the two parts, the optically active products that to their formation are applied, made from different compounds with the help of different microbiological conversions.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß es möglich ist, natürliches Vitamin E in sehr vorteilhafter Weise gegenüber bekannten Verfahren mit Hilfe eines Verfahrens herzustellen, bei dem als Ausgangssubstanzen zur Synthese des Chromananteils und des Terpenoidanteils zwei optisch aktive Produkte angewandt werden, die erhalten worden sind aus einer einzigen Substanz in einer einzigen mikrobiologischen Umwandlung unter Verwendung einfacher Bäckerhefe zur Durchführung der Fermentation.It has now surprisingly been shown that it is possible to use natural vitamin E in a very advantageous manner Way to produce compared to known methods with the help of a method in which as starting substances two optically active products were used to synthesize the chroman content and the terpenoid content that have been obtained from a single substance in a single microbiological Conversion using simple baker's yeast to carry out the fermentation.

Die Erfindung betrifft daher ein verbessertes Verfahren zur Totalsynthese der natürlichen Form von Vitamin E, bei dem spezielle Zwischenprodukte angewandt werden.The invention therefore relates to an improved process for the total synthesis of the natural form of vitamin E, where special intermediate products are used.

Diese Zwischenprodukte fallen ebenfalls unter die Erfindung. Diese erlauben ihrerseits die Herstellung der endgültigen Fragmente nach Verfahren, deren Ergebnisse weit besser sind als diejenigen der bekannten Verfahren. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanaldehyd, der von allgemeirer Bedeutung ist und der, wenn es bei der Totalsynlhese von Vitamin E angewandt wird, die oben erwähnten Vorteile ergibt. Die Erfindung betrifft ferner eine einzige mikrobiologische Umwandlung, durch die es unter Verwendung von einfacher Bäckerhefe möglich wird, dieThese intermediates are also included in the invention. These in turn allow the production of the final fragments according to procedures, their results are far better than those of the known methods. The invention also relates to a method of production of chromanaldehyde, which is of general importance and that, when applied in the total synthesis of vitamin E, the benefits mentioned above results. The invention also relates to a single microbiological conversion through which it is used from simple baker's yeast that

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neuen Zwischenprodukte zur Herstellung der endgültigen Fragmente, die zur Synthese des Vitamin E erforderlich sind, in einer einzigen Stufe zu erhalten, ausgehend von einem Substrat, das bisher nicht für derartige Umwandlungen angewandt word an ist.new intermediates to produce the final Obtaining fragments necessary for the synthesis of vitamin E in a single step, starting out of a substrate that has not heretofore been used for such conversions.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Totalsynthese der natürlichen Form von Vitamin E, das im einzelnen später näher erläutert wird, beruht im wesentlichen auf der Herstellung der teiden Fragmente (2) uni(3), ausgehend von den chiralen Produkten, die erhalten worden sind durch Umwandlung von 2-Methyl-3(2-furyl)acrylaldehyd (5)The method according to the invention for the total synthesis of the natural form of vitamin E, which will be described in detail later is based essentially on the production of the fragments (2) and (3), starting from the chiral fragments Products obtained by converting 2-methyl-3 (2-furyl) acrylaldehyde (5)

CHO ■CHO ■

mit KiIfe von Hefe.with kiIfe of yeast.

Die mikrobiologische Umwandlung kann schematisch folgendermaßen dargestellt were en:The microbiological conversion can be done schematically as follows were shown:

Me HMe H

CHOCHO

(5)(5)

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wobei die Produkte (6) und (8) die neuen Zwischenprodukte angeben, die oben erwähnt sind und die ebenfalls unter die Erfindung fallen. Wie angegeben wird die Reaktion durchgeführt durch Fermentation mit Bäckerhefe unter Anwendung üblicher Verfahren bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 C. Das Gemisch der Alkohole (6) und (7) kann leicht aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Destillation unter Vakuum. Die Verbindung (7) ergibt, wenn sie wieder Fermentationsbedingun; ;en unter Verwendung von Bäckerhefe unterworfen wird, ungefähr 50 \& (2 S)-2-Methyl-3(2-furyl)propan-'-öl, d.h. dis optisch aktive gesättigte Produk"; (6).products (6) and (8) indicating the new intermediates which are mentioned above and which also fall under the invention. As indicated, the reaction is carried out by fermentation with baker's yeast using conventional methods at a temperature between 20 and 25 C. The mixture of alcohols (6) and (7) can easily be separated, e.g. B. by fractional distillation under vacuum. The compound (7) gives, when they fermentation conditions again; ; en using baker's yeast is subjected to about 50 \ & (2 S) -2-methyl-3 (2-furyl) propane -'-oil, ie the optically active saturated product "; (6).

Wie oben angegeben betrifft die Erfindung auc'i ein Verfahren zur Herstellung des Chromanaldehyds (2) aus (2S, 3R)-4-Methyl-5(2-furyl)~pen-;~4-en-2,3-diol der optisch aktiven Verbindung (8).As indicated above, the invention also relates to a Process for the preparation of the chromanaldehyde (2) from (2S, 3R) -4-methyl-5 (2-furyl) ~ pen-; ~ 4-en-2,3-diol the optically active compound (8).

Die Synthese umfaßt zunächst ein·in Schutz der Verbindung (8), der durchgeführt wird durch Bildung des Cyclohexylidenderivats (9):The synthesis initially involves protecting the compound (8) which is carried out by forming the cyclohexylidene derivative (9):

H (9)H (9)

Diese Reaktion wird durchgeführt durch' Zusammenbringen von (8) mit Cyclohexanon in saurer Umgebung tei einer Temperatur in der Gegend von etwa 100 C.This reaction is carried out by 'bringing together of (8) with cyclohexanone in an acidic environment part Temperature in the area of about 100 C.

/6/ 6

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-9--9-

Die geschätzte Form von (8), d. h. die Verbindung (9) wird der Dzonolyse bei niedriger Temperatur (unterhalb -20 0C) urterworfen, um das Methylketon (10) zu erhalten. The estimated form of (8), ie the compound (9), the Dzonolyse at low temperature (below -20 0 C) urterworfen to obtain the methyl ketone (10).

O Ή
υO Ή
υ

(10)(10)

Dieses Produkt addiert stereoselektiv das Grignard-Reagens (11) (hergestellt aus Trimethylhydrochinon nach in dar Literatur angegebenen Verfahren) unter Bildung des Additionsjroduktes (12). Die Reaktion verläuft nach dem fol£enden Schema:This product stereoselectively adds the Grignard reagent (11) (made from trimethylhydroquinone according to the method given in the literature) with formation of the addition product (12). The reaction runs according to the following scheme:

(10)(10)

Die Reaktion wird in (.egenwart eines Lösungsmittels vorzugsweise in Tetrahydrofuran bei niederer Temperatur, bei der die oben angegebenen Ozonolysereaktion durchgeführt wurde, durchgeführt. Das Möikt (12) wirdThe reaction is carried out in the presence of a solvent preferably in tetrahydrofuran at low temperature at which the ozonolysis reaction indicated above was carried out, carried out. The Möikt (12) becomes

/7/ 7

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--ΙΟ---ΙΟ-

unter Bildung eines Chinons (13) oxidiert, dar. durch Säurebehandlung zu (14) cyalisiert, das seinerseits unter Bildung des Produktes (15) hydriert wird. Die Oxidation des Adduktes (12) kann vorteilhaften/eise in Gegenwart von Ce + Salzen durchgeführt werden.oxidized to form a quinone (13), is cyalized by acid treatment to (14), which in turn is hydrogenated to form the product (15). The oxidation of the adduct (12) can advantageously be carried out in the presence of Ce + salts.

1010

(12)(12)

(13)(13)

15 20 25 3015 20 25 30

1^ OH 1 ^ OH

/8/8th

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Die Verbildung (15) wird,nachdem sie an der phenolischen H}droxylgruppe/2. B. mit Hilfe von Benzylbromid un' er Bildung dor Verbindung (16) entsprechend geschützt worden ist, durch Perjodsäure oxidiert und gibt f chließlich d<!n Chromanaldehyd (2).The formation (15), after it has been appropriately protected on the phenolic H} droxylgruppe / 2. B. with the help of benzyl bromide and the formation of the compound (16), is oxidized by periodic acid and finally gives d < ! n Chromanaldehyde (2).

(15) Φ 3H2 Br(15) Φ 3H2 Br

0 CH2 0 CH2

(16)(16)

(«0(«0

(2)(2)

Die Herstellung des Terpenoidfragments (3) wird durchgeführt nach dem Verfairen, das beschrieben ist in J.C.S. Cham. Comm., 19 79, 995, aber unter Verwendung eines andsren Ausgangs Substrats, das absolut optisch . rein ist, während die in dieser Literaturstelle angegebene Ausgangssubst anz eine Enantiomerreinhext besitzt, die niemals üoer 90 % hinausgeht. Das Reaktionsschema kann f olgenderir aßen angegeben werden:The preparation of the terpenoid fragment (3) is carried out according to the procedure described in JCS Cham. Comm., 19 79, 995, but using a different starting substrate which is absolutely optical. is pure, while the starting substance indicated in this reference has an enantiomeric purity which never exceeds 90 % . The reaction scheme can be given as follows:

/9/ 9

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(6)(6)

Ts ei Il PyTs ei Il Py

10 Me_ H10 Me_ H

'(20)'(20)

Me η (17)Me η (17)

Li2CuLi 2 Cu

MgBr [f T|Me-.JiMgBr [f T | Me -.Ji

(18)(18)

Ii)LiAlHIi) LiAlH

(19)(19)

1717th

Me H Me. HMe H Me. H

Me H Me HMe H Me H

Dabei erfordert jedes Mol Alkohol (3) 2 Mol gesättigten Alkohol (6). Dieser wird in das Tosylatderivat (17) umgewandelt, das mit der Magnesiumver-Each mole of alcohol (3) requires 2 moles of saturated alcohol Alcohol (6). This is converted into the tosylate derivative (17), which is associated with the magnesium

/10/ 10

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"bindung in Gegenwart von Li-CuCl^ unter Bildung der Verbindung (18) reagiert. Bei Ozonolyse und Reduktion ergibt der Kohlenwasserstoff (18) den C10-AIkOhDl (19), der in das Bromid (20) umgev.1 andelt wird, das über Bildung eines Grignard Reagens uid anschließende Kupplung mit dem Tosylderivat ( 17) den Kohl env/assers toff (21) ergibt. Das optisch reine Fragment (3) wird aus dem letzteren durch Ozonolyse und Reduktion erhalten."bond in the presence of Li-CuCl ^ to form the compound (18) reacts. In ozonolysis and reduction of the hydrocarbon results in (18), the C 10 -AIkOhDl (19), the umgev to the bromide (20). 1 andelt is the subsequent coupling with the tosyl derivative (17) via the formation of a Grignard reagent yields the carbon dioxide (21) The optically pure fragment (3) is obtained from the latter by ozonolysis and reduction.

Nach Bild mg der beiden optisch aktiven Fragmente (2) und (3) wird die natürliche Form von Vitamin E (1) synthatisiert, wobei das Verfahren in der Umwandlung ler Verbindung (3) in das Bromid (22), der Bildung des Phosphoniumsalzes (4) und der Wittig-Kondensation des Phosphoniums mit dem Benzylether von (2), nämlich der Verbindung (23), besteht. Die Hydrierung des Additionsendproduktes (24) ergibt die natürliche Form von Vitamin E, d. h.According to Fig. Mg of the two optically active fragments (2) and (3), the natural form of vitamin E becomes (1) synthesized, the process in converting ler compound (3) into the bromide (22), the formation of the phosphonium salt (4) and the Wittig condensation of the phosphonium with the benzyl ether of (2), namely the compound (23), exists. The hydrogenation of the addition end product (24) gives the natural form of vitamin E, d. H.

(2R, 41R1 81R)^w-Tocopherol.(2R, 4 1 R 1 8 1 R) ^ w-tocopherol.

/11/ 11

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CHOCHO

(23)(23)

0 ·0 ·

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the following example.

Beispielexample

1. Herstellung von (2S)-2-Methyl-3-(2-furyl)propan-1-ol (6) und (2S,3R)4-Methyl-5(2-furyl)pent-4-en-2,3-diol (8) aus 2-Methyl-3(2-furyX)-acrolein und BäckerhefeJ?60g 2-Methyl-3(2-furyl)-acrolein λ-.erden innerhalb von 10 Hinuten zu 2,5 tg Bäckerhefe,0,8 kg D-Glucose und 100 g Na2HPO^ in 3D 1 Leitungswasser bei Raumtemperatur unter leichten Rühren zugetropft.1. Preparation of (2S) -2-methyl-3- (2-furyl) propan-1-ol (6) and (2S, 3R) 4-methyl-5 (2-furyl) pent-4-en-2 , 3-diol (8) from 2-methyl-3 (2-furyX) -acrolein and baker's yeastJ? 60g 2-methyl-3 (2-furyl) -acrolein λ-earth within 10 minutes to 2.5 tg baker's yeast , 0.8 kg of D-glucose and 100 g of Na 2 HPO ^ in 3D 1 tap water were added dropwise at room temperature with gentle stirring.

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Die Hefe vird nach 6 bis 8 Stunden abfiltriert und das FLltrat mit 2x41 Ethylacetat extrahiert. Es wird z;ur Trockne eingedampft und der Rückstand (55-65 g) über eine Saale von 700 g SiO2 chromatographiert. Die Alkohole (2) und (3) (ungefähr 40 bis 45 g) werden mit einem 9 : 1 Gemisch aus Hexan und Ethylacetat extrahiert und das Diol (8) (ungefähr 10 g) mit einem 1 : 9 Gemisch Hexan zu Ethylacetat.The yeast is filtered off after 6 to 8 hours and the filtrate is extracted with 2x41 ethyl acetate. It is evaporated to dryness and the residue (55-65 g) is chromatographed over a chamber of 700 g of SiO 2. The alcohols (2) and (3) (approximately 40 to 45 g) are extracted with a 9: 1 mixture of hexane and ethyl acetate and the diol (8) (approximately 10 g) with a 1: 9 mixture of hexane to ethyl acetate.

Das Gemisch von (6) und (7) wird bei 70 0C und 1,33 mbar destilliert (Vigreaux), man erhält die Verbindung (6), /5c7^° = -18° (c = 4, Methanol) KMR 90 !©ζ, CDCL3 0,9 (3H), 1,8-2,8 (4H), 3,75 (2H), 5,9-6,3 (2H), 7,3 (1H). Die Ausbeute bezogen auf (1) beträgt ungefähr 35 /o. Der ungesättigte Alkohol (7) destilliert bei 75 bis 80 0C, 1,33 mbar. Dieses Produkt wird wieder den oben angegebenen Bedingungen unter Verwendung von Hefe unterworfen, wobei man weitereurgefahr 50 % an dem gesättigten Produkt (6) erhält.The mixture of (6) and (7) is mbar at 70 0 C and 1.33 distilled (Vigreaux), to give the compound (6) / 5C7 ^ ° = -18 ° (c = 4, methanol) KMR 90 ! © ζ, CDCL 3 0.9 (3H), 1.8-2.8 (4H), 3.75 (2H), 5.9-6.3 (2H), 7.3 (1H). The yield based on (1) is about 35 / o. The unsaturated alcohol (7) distills at 75 to 80 0 C, 1.33 mbar. This product is subjected again to the conditions given above, using yeast, a further risk of 50 % of the saturated product (6) being obtained.

2.1. Synthese von Chromanaldehyd (2) aus dem Diol (8): Das Diol (8) wird charakterisiert durch Umwandlung in das Isopropylidenderivat durch Behandlung mit Dimethoxypropan und p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur. 2.1. Synthesis of chromanaldehyde (2) from the diol (8): The diol (8) is characterized by conversion to the isopropylidene derivative by treatment with Dimethoxypropane and p-toluenesulfonic acid at room temperature.

/öj^0 = -1ZS7° (reine Flüssigkeit), NMR (CDCI3) 0,95 (3H), 1,3-1,6 (9H), 4,3-4,55 (1H), 5-5,1 (11.), 6,2-6,35 (2H) und 7,35 (1H)./ öj ^ 0 = - 1Z S7 ° (pure liquid), NMR (CDCI 3 ) 0.95 (3H), 1.3-1.6 (9H), 4.3-4.55 (1H), 5- 5.1 (11th), 6.2-6.35 (2H) and 7.35 (1H).

Das rohe Diol aus der Chromatographie (36 g) wird mit 1,1 Mol-Äquivalent Cyclohexanon in 100 ml Benzol oder Toluol in Gegenwart von 0,7 g p-Toluolsulfonsäure bei 100 0C 3 Stunden behandelt. Das Gemisch wird abgekühltThe crude diol from the chromatography (36 g) is treated with 1.1 molar equivalents of cyclohexanone in 100 ml of benzene or toluene in the presence of 0.7 g of p-toluenesulfonic acid at 100 ° C. for 3 hours. The mixture is cooled

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mit einer gesättigten Lösung von NaHCO, behandelt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 150 ml Methylenchlorid bei -30 0C ozonisiert bis die Ozonabscrption aufhört. Dann wird Stickstoff 5 Kinuten durchgeleitet und ebenfalls bei -30 0C 1,1 Mol-Äquivalent Triphenylphosphin in 100 ml CHpCIl2 zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Räumtemper£ tür erwärmen, wird auf ein kleines Volumen eingeengt, Ethylether zugegeben und das Triphenylphosphirjoxid nach 15 bis 40 Minuten abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand unter einem Druck von 26,6 cbar fraktioniert destilliert. Man erhält das Keton (10) bei 70 0C in einer Ausbeute von 60 bis 70 % bezogen auf das Diol (8).treated with a saturated solution of NaHCO3 and evaporated to dryness. The oily residue is ozonized without further purification in 150 ml of methylene chloride at -30 0 C until the Ozonabscrption ceases. Then, nitrogen is passed Kinuten 5 and 1.1 molar equivalent of triphenylphosphine in 100 ml CHpCIl 2 also added at -30 0 C. The mixture is allowed to warm to the room temperature, is concentrated to a small volume, ethyl ether is added and the triphenylphosphory oxide is filtered off after 15 to 40 minutes. The filtrate is concentrated and the residue is fractionally distilled under a pressure of 26.6 cbar. The ketone (10) is obtained at 70 ° C. in a yield of 60 to 70 % based on the diol (8).

/5^7^°= -50,9° (c = 1, Chloroform) Addition des Grignard-Reagens (11) zu dem Keton (10) unter Bildung des 2,3-Cyclohexyliden-Derivats von (2S, 3S, 4S)4-Methyl-6-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)hexan-2,3,4-triol (12)/ 5 ^ 7 ^ ° = -50.9 ° (c = 1, chloroform) Addition of the Grignard reagent (11) to the ketone (10) to give the 2,3-cyclohexylidene derivative of (2S, 3S, 4S) 4-methyl-6- (2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl) hexane-2,3,4-triol (12)

a) Herstellung des Grignard-Reagens (11)a) Preparation of the Grignard reagent (11)

Die Säure wird aus Trimethy!hydrochinon hergestellt nach dem Verfahren von L. I. Smith und C. W. IlacMullen, J. Amer. Chem. Soc, 1936, 629. Die Säure wird mit Hilfe von LiAlH4 (4 g LAH auf 20 g Säure in 200 ml Ether siedend bei -80 °C)reduziert. Der Alkohol wird in das Bromid umgewandelt durch Behandlung von 12 g Alkohol mit 1,1 Mol-Äquivalent Triphenylphosphin in 100 ml Chloroform und anschließend mit 1 Mol-Äquivalent N-Bromsuccinimid bei einer Temperatur unterhalb 30 0C. Nach 30 Minuten wird das Gemisch ^twas eingeengt, das Succinimid abfiltriert, das FiLtratThe acid is prepared from trimethylhydroquinone by the method of LI Smith and CW IlacMullen, J. Amer. Chem. Soc, 1936, 629. The acid is reduced with the aid of LiAlH 4 (4 g LAH to 20 g acid in 200 ml ether boiling at -80 ° C.). The alcohol is converted into the bromide by treating 12 g of alcohol with 1.1 mol equivalent of triphenylphosphine in 100 ml of chloroform and then with 1 mol equivalent of N-bromosuccinimide at a temperature below 30 ° C. After 30 minutes the mixture becomes ^ partially concentrated, the succinimide filtered off, the filtrate

/14/ 14

1A-55 787 Al-- 1A-55 787 Al--

weiter eingeengt, Ether zugegeben und das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Der Rückstand wird mit Hexan/Ethylacetat über SiOp chromatographiert, wobei man das Bromid in einer Ausbeute von 85 % erhält.concentrated further, ether added and the precipitated triphenylphosphine oxide filtered off. The residue is chromatographed over SiOp with hexane / ethyl acetate, the bromide being obtained in a yield of 85 % .

b) Zugabe des Ketons (10)b) adding the ketone (10)

Das Bromid (10 g) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird zu 1,2 Mol-Äquivalent Magnesiumspänen in 30 ml THF gegeben, wobei das Gemisch 10 bis 15 Minuten nach Bildung des Grignard-Reagens siedet.The bromide (10 g) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF) becomes 1.2 molar equivalent of magnesium turnings in 30 ml of THF, the mixture 10 to 15 minutes after formation of the Grignard reagent boils.

Das Gemisch wird auf -50 0C gekühlt und 1 Mol-Äquivalent Keton (7) in 15 ml THF unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktion mit einer Lösung von NH^Cl abgebrochen, Ether zugegeben und das Gemisch mit 2 χ 100 ml (Ether) extrahiert und die organische Phase anschließend mit Wasser gewaschen. Diese wird zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, bestehend aus 12,5 g (12) (75 90.
£s7d°"" -20»2° (c = 1» Ethanol) KMR (CDCl3, D2O) 1,3 - 1,5 (6H), 1,6 - 1,9 (10H),The mixture is cooled to -50 0 C and 1 molar equivalent of ketone is added (7) in 15 ml of THF under stirring. After 30 minutes, the reaction is terminated with a solution of NH ^ Cl, ether is added and the mixture is extracted with 2 × 100 ml (ether) and the organic phase is then washed with water. This is evaporated to dryness. A residue is obtained consisting of 12.5 g (12) (75 90.
£ s7d ° "" - 20 » 2 ° ( c = 1 » ethanol) KMR (CDCl 3 , D 2 O) 1.3-1.5 (6H), 1.6-1.9 (10H),

2,2 - 2,9 (13H), 3,7 (6H) und 4 - 4,65 (2H). JJHerstellung des (2S, ZS, 4S) Chinons (13) aus (12); ~ 4,5 g (12) (11,1 mmol) in 50 ml Acetonitril (MeCN) werden bei Raumtemperatur unter Rühren zu 12,4 g Ce(NH^)2(NOO6 (ungefähr 22,2 mmol) in 50 ml Wasser gegeben. Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man nach Eindampfen der organischen Phase einen Rückstand erhält, der über SiO2 mit Hexan/Ethylacetat2.2-2.9 (13H), 3.7 (6H) and 4-4.65 (2H). JJProduction of the (2S, ZS, 4S) quinone (13) from (12); ~ 4.5 g (12) (11.1 mmol) in 50 ml acetonitrile (MeCN) are added to 12.4 g Ce (NH ^) 2 (NOO 6 (approx. 22.2 mmol) in 50 ml) at room temperature with stirring After 10 minutes, the mixture is extracted with methylene chloride, a residue being obtained after evaporation of the organic phase which can be dissolved over SiO 2 with hexane / ethyl acetate

/15/ 15

320983V320983V

1A-55 7871A-55 787

chromatographiert wird. Man erhält 3 g (73 $0 de s Chinons (13).
ZcO7P0 = -20° (c = 1, Chloroform) NMR 1,3 - 1,4 (6H), 1,45 - 1,75 (1OH), 2 - 2,05 (9H), 2,2 - 2,8 (4H), und 3,7 - 4,4 (2H).is chromatographed. 3 g (73% of the quinone (13) are obtained.
ZcO 7 P 0 = -20 ° (c = 1, chloroform) NMR 1.3-1.4 (6H), 1.45-1.75 (1OH), 2-2.05 (9H), 2.2 - 2.8 (4H), and 3.7-4.4 (2H).

Herstellung des Chromandienons(14) aus dem Ch: non (13)! 2,5 g Chinon (13) werden in 20 ml Methanol gelöst und 5 ml 10-9oige HCl bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 10 Stunden langem Rühren wird d; s Gemisch mit festem NaHCO75 neutralisiert, mit Wa; ser verdünnt und mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Production of the chromandienone (14) from the Ch: non (13)! 2.5 g of quinone (13) are dissolved in 20 ml of methanol and 5 ml of 10-90% HCl are added at room temperature with stirring. After stirring for 10 hours, d; s mixture neutralized with solid NaHCO 75 , with Wa; diluted water and extracted with methylene chloride (2 × 100 ml).

Die organische Phase wird zur Trockne eingedanpft und der Rückstand über SiOp Chromatograph!ert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat. Man e "hält 1,5 ε (76 56) (14). The organic phase is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on SiOp using hexane / ethyl acetate. One holds 1.5 ε (76 56) (14).

/qyD = _80o (c = 1} Chloroform) NIvIR (CDCl3, D2O) 1,3 (3H), 1,5 (3H), 1,8 - 2,1 (14H) und ;i,7 - 4 (2H)./ D qy = _ 80 o (c = 1} chloroform) NIvIR (CDCl 3, D 2 O) 1.3 (3H), 1.5 (3H), 1.8 to 2.1 (14H), and i , 7-4 (2H).

Herstellung des Chromanols (15) ws (14)Production of chromanol (15) ws (14)

3 g (14) in 50 ml 95-%igen»Ethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart /on 300 mg 10 % Pd/C hydriert.3 g of (14) in 50 ml of 95% strength ethanol are hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure in the presence of 300 mg of 10% Pd / C.

Die theoretische Absorption von ungefähr 230 nl Viasserstoff findet innerhalb von weniger als 1 Stunde statt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,8 g (ungefähr 95 %) (15)The theoretical absorption of about 230 nl hydrogen takes place within less than 1 hour. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. 2.8 g are obtained (approx. 95 %) (15)

|0= -20° (c = 1, Chloroform)| 0 = -20 ° (c = 1, chloroform)

1A-55 7871A-55 787

NMR (CDCl3) 1,24 (3H), 1,32 (3H), 1,9 - 2,1 (2H), 2,1 - 2,2 (9H), 2,6 - 2,9 (5H) und 3,5 - 4,1 (2H).NMR (CDCl 3 ) 1.24 (3H), 1.32 (3H), 1.9-2.1 (2H), 2.1-2.2 (9H), 2.6-2.9 (5H ) and 3.5-4.1 (2H).

Herstellung des Benzyll derivats (16) 5Production of the benzyl derivative (16) 5

2,8 g des Chromanols (15) in 15 ml Dimethylformamid werden mit 1,9 Be-nzylbromid (1,1 Mol-Äquivalent) in Gegenwart von 6 g v.ass erfrei em KpCO3 unter Rühren innerhalt von 16 Stuncen bei Raumtemperatur behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrai: zur Trockne eingedampft.2.8 g of the chromanol (15) in 15 ml of dimethylformamide are treated with 1.9 benzyl bromide (1.1 molar equivalents) in the presence of 6 g of free of water from KpCO 3 with stirring for 16 hours at room temperature . The precipitate is filtered off and the filter: evaporated to dryness.

Der Rücketand wird über SiOp mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 3 g (81 %) des geschützten Produkts (16).The residue is chromatographed over SiOp with hexane / ethyl acetate. 3 g (81 %) of the protected product (16) are obtained.

/%7q°= -15,8 (c = 1, Chloroform) NMR (CDCl3, D2O) 1,3 (3H), 1,38 (3H), 1,9 - 2,8 (13H), 3,5 - 4,2 (2H), 4,65 (2H), und 7,3 - 7,6 (5H). !"Herstellung von (S)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbaldehyd aus dem Benzyl-Deri vat (16)·"/% 7q ° = -15.8 (c = 1, chloroform) NMR (CDCl 3 , D 2 O) 1.3 (3H), 1.38 (3H), 1.9-2.8 (13H), 3.5-4.2 (2H), 4.65 (2H), and 7.3-7.6 (5H). ! "Preparation of (S) -6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbaldehyde from the benzyl derivative (16) ·"

3,7 g des Diols (16) xn 20 ml THF werden auf einmal zu 2,5 Perjodsäure (1,1 Mol-Äquivalent) in THF (ungefähr 60 ml) gegeben.3.7 g of the diol (16) xn 20 ml of THF are added all at once to 2.5 periodic acid (1.1 molar equivalents) in THF (approximately 60 ml).

Nach 2 Minuten werden einige Tropfen Ethylenglykol und etwas festes NaHCO3 zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 30 ml Wasser und 70 ml Methylenchlorid aufgeteilt. Der Aldehyd (17) wird mit einer Ausbeute von 85 % durch Eindampfen der organischen Phase erhalten.After 2 minutes, a few drops of ethylene glycol and some solid NaHCO 3 are added. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is partitioned between 30 ml of water and 70 ml of methylene chloride. The aldehyde (17) is obtained in a yield of 85 % by evaporating the organic phase.

/Sc7^°= +12,3 (c = 5, Methanol)/ Sc7 ^ ° = +12.3 (c = 5, methanol)

- - υ /17 - - υ / 17

1A-55 787 -20-1A-55 787 -20-

NMR (CDCl3) 1,38 (3H), 1,7 - 2,7 (13H), 4,64 (2H), 7,2 - 7,6 (5H),und 9,5 (1H).NMR (CDCl 3 ) 1.38 (3H), 1.7-2.7 (13H), 4.64 (2H), 7.2-7.6 (5H), and 9.5 (1H).

2.2. Synthese von (3R,7R) 3,7,11-Trimethyldodecan-1-ol (3) aus dem Alkohol (6)2.2. Synthesis of (3R, 7R) 3,7,11-trimethyldodecan-1-ol (3) from alcohol (6)

Herstellung von (3R) 3,7-Dimethyloctan-1-öl (20) aus (6).Preparation of (3R) 3,7-dimethyloctane-1-oil (20) from (6).

1,5 McI-Äquivalent Tosylchlorid werden bei -10 0C zu 14 g Alkohol (6) (0,1 Mol) in 50 ml wasserfreiem Pyridin gegeben.1.5 mCi equivalent of tosyl chloride are added at -10 0 C to 14 g of alcohol (6) (0.1 mol) in 50 ml of anhydrous pyridine.

Nach einer Nacht bei 0 0C wird das Gemisch in Eis gegossen und mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit 5%-iger HCl, NaHCO3 und H?0 gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist das reine Tosylat (17) (95 %)·After one night at 0 ° C., the mixture is poured into ice and extracted with 2 × 100 ml of methylene chloride. The extract is made with 5% HCl, NaHCO 3 and H ? 0 washed and evaporated to dryness. The residue is the pure tosylate (17) (95%)

^0= +7,7 (c = 1, Chloroform). ^ 0 = +7.7 (c = 1, chloroform).

29 g Tosylat (17) in 30 ml wasserfreiem THF werden bei -78 0C unter Rühren in Gegenwart von N2 zu einar Lösung der aus 2,5 g Magnesium und 15,1 g 3-Metliylbutyrylbromid erhaltenen Magnesiumverbindung in 250 ml THF, enthaltend 5 ml einer 0,1 m Lösung von Li5CuCl^, gegebon. Nach 30 Minuten wird die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktion mit 50 ml einer gesättigten NH. Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch mit 2 χ 150 ml Ether extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus der Verbindung(18) (80 % Ausbeute), die dann durch Chromatographie über SiOp unter Verwendung Hexan/Ethylacetat gereinigt wird.29 g of tosylate (17) in 30 ml of anhydrous THF at -78 0 C under stirring in the presence of N 2 obtained to familiarize the solution of 2.5 g of magnesium and 15.1 g of 3-Metliylbutyrylbromid magnesium compound in 250 ml of THF containing 5 ml of a 0.1 M solution of Li 5 CuCl ^, given. After 30 minutes, the temperature of the mixture is increased to room temperature and the reaction with 50 ml of a saturated NH. The Cl solution was terminated, the mixture was extracted with 2 × 150 ml of ether and the extract was washed with water and evaporated to dryness. The residue consists of the compound (18) (80 % yield), which is then purified by chromatography over SiOp using hexane / ethyl acetate.

S0= +2,3 (reine Flüssigkeit).S 0 = +2.3 (pure liquid).

1A-55 7871A-55 787

7 g (19) in 60 ml Hexan werden bei -30 0C ozonisiert bis die Ozonaufnahme abnimmt. Dann wird ungefähr 10 Minuten Stickstoff durchgeleitet und die Lösung dann in einen Überschuß von LiAlH. in Ether (200 ml) bei -30 0C unter Rühren eingetropft. Das überschüssige Hydrid wird mit Ethylacetat und einer gesättigten Lösung von Na, K-Tartrat zerstört. Die Etherschicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 70 % (3R) 3,7-Dimethyloctan-1-cl (19).7 g (19) in 60 ml hexane are ozonated at -30 0 C until the ozone uptake decreases. Then nitrogen is bubbled through for about 10 minutes and the solution is then poured into an excess of LiAlH. added dropwise to ether (200 ml) at -30 0 C with stirring. The excess hydride is destroyed with ethyl acetate and a saturated solution of Na, K tartrate. The ether layer is separated and evaporated to dryness. 70 % (3R) 3,7-dimethyloctane-1-cl (19) are obtained.

/ö<_7r) = +4,5 (reine Flüssigkeit)./ ö <_7r) = +4.5 (pure liquid).

^Herstellung von (3R,7R) 3,7,11-Trimethyldodecan-1-ol (3) aus (19): ^ Preparation of (3R, 7R) 3,7,11-trimethyldodecan-1-ol (3) from (19) :

1,1 Mol-.Äquivalent N-Eromsuccinimid werden in kleinen Anteilen zu 10 g C^q-"Alkohol (20) in 60 ml Chloroform in Gegenwart von 1,1 Äquivalent Tripheny!phosphin zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25 "bis 30 0C gehalten wird. Das Gemisch wird eingeengt, filtrie?rt, äas Filtrat weiter eingeengt und Ethylether und Hexan (1^0 + 100 ml) zugegeben. Das sich abscheidende Triphenylphosphinoxid wird abfiltriert und das Filtrat dann zur Trockne eingedampft. Man erhält ungefähr 85 % Bromid (20).1.1 mol equivalent of N-eromosuccinimide are added in small proportions to 10 g of C 1-4 alcohol (20) in 60 ml of chloroform in the presence of 1.1 equivalent of triphenylphosphine, the temperature being below 25 to 30 0 C. The mixture is concentrated and filtered, the filtrate is concentrated further, and ethyl ether and hexane (1 ^ 0 + 100 ml) are added. The triphenylphosphine oxide which separates out is filtered off and the filtrate is then evaporated to dryness. About 85 % bromide (20) is obtained.

/*750= -5,63 (reine Flüssigkeit)/ * 75 0 = -5.63 (pure liquid)

— ·— JJ- · - YY

Das Grignard-Reagens wird aus dem Bromid (20).(0,1 Mol) in 200 ml THF hergestellt. 4 ml einer 0,1 m Lösung von Li2CuCl2+ und anschließend 0,1 mol Tosylat (17)The Grignard reagent is prepared from the bromide (20) (0.1 mol) in 200 ml of THF. 4 ml of a 0.1 M solution of Li 2 CuCl 2+ and then 0.1 mol of tosylate (17)

v/erden bei -78 0C zugegeben. Das Verfahren läuft dann wie für die Herstellung von (19) angegeben ab. Die Furanverbindung (21), die mit einer Ausbeute von 85 % erhalten wird, wird ohne weitere Reinigung wie für (18) angegeben, ozonisiert, wobei man eine ungefähr 7O$-o-ige Ausbeute der Verbindung (3) erhält.v / ground at -78 0 C. The process then proceeds as indicated for the preparation of (19). The furan compound (21), which is obtained in a yield of 85 % , is ozonated without further purification as indicated for (18), whereby an approximately 70 $ -o yield of the compound (3) is obtained.

/19/ 19th

1Α-55 7871-55 787

= +3,2 (reine Flüssigkeit). IR (Film) 2900-2700j 1590; 1500j 146Ο; 1380; 1370; 1140; 15OO.= +3.2 (pure liquid). IR (film) 2900-2700j 1590; 1500j 146Ο; 1380; 1370; 1140; 15OO.

2.3. Synthese der natürlichen Form von Vitamin E k^-Tccopherol) aus Chroman-aldehyd (2) und dem (3)2.3. Synthesis of the natural form of vitamin E k ^ -Tccopherol) from chroman aldehyde (2) and the (3)

Die Synthese von -Tocopherol (natürlichem Vitamin E) aus den Bausteinen ("synthones") (2) und (3)? die aus den chiralen Produkten (8) bzw. (6) erhalten worden sind, wurde durchgeführt wie in der Literatur angegeben (s. M. Schmid und R. Barner, HeIv, 62,464 (1979) und die dort angegebenen Literaturstellen).The synthesis of tocopherol (natural vitamin E) from the building blocks ("synthones") (2) and (3)? the from the chiral products (8) and (6), respectively, was carried out as in the literature indicated (see M. Schmid and R. Barner, HeIv, 62, 464 (1979) and the references cited there).

62316231

Claims (1)

PATENTANWÄLTE. . '„, ·, . ,." "„, ,; jjr.-ing. franz wufsthoffPATENT LAWYERS. . '", ·,. ,. "" ",,; jjr.-ing. franz wufsthoff WUESTHOFF -ν. PECHMANN-P EHRENS-GOETZ **·*»**-'*«>* ™*™ο,*ϊ9ι WUESTHOFF -ν. PECHMANN-P EHRENS-GOETZ ** · * »** - '*«> * ™ * ™ ο, * ϊ 9 ι DIPL.-ING. GERHARD PULS (l9Ji-IQ7l)DIPL.-ING. GERHARD PULS (19Ji-IQ7l) EUROPEAN PATENT ATTO .NEYS „„«««.»«.,«,„em von pechmannEUROPEAN PATENT ATTO .NEYS "" "" "." ".,", "Em from pechmann DR.-ING. DIETER BEHRENSDR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL1-WIRTSCh1-INCRUPERT GOETZDIPL.-ING .; DIPL 1 -WIRTSCh 1 -INCRUPERT GOETZ 1A-55 787 D-8000 MÜNCHEN1A-55 787 D-8000 MUNICH Anm.: DE-BI Derivati Eiologici schweigerstrassezNote: DE-BI Derivati Eiologici schweigerstrassez telefon: (089) 66 20 jiphone: (089) 66 20 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENTTELEGRAM: PROTECT PATENT telex: j 14 070telex: j 14 070 PatentansprücheClaims 1 Verfahren zur Hei stellung der natürlichen Form von Vitamin E, di rch Umsetzung des Phosphonium salzes von (3R,7R) 3,7,11-Trimethyldodecan-i-ol mit dem Benzylether von Chromanaldehyd, dadurch g e kennzeichnet, daß man den Alkohol und den Aldehyd herstellt aus zwei Vorläufern, die erhalten werden sind durch eine einzige mikrobiologische Umwandlung vont<-Methyl-ß(2-furyl)acrolein. 1 method for the Hei position of the natural form of vitamin E, di rch implementation of the phosphonium salt of (3R, 7R) 3,7,11-trimethyldodecan-i-ol with the benzyl ether of chromanaldehyde, characterized in that the alcohol and produces the aldehyde from two precursors obtained by a single microbiological conversion of t <-methyl-β (2-furyl) acrolein. 2. (2S.3R)-4-Methyl-5(2-furyl)pent-4-en-2,3-diol.2. (2S.3R) -4-methyl-5 (2-furyl) pent-4-ene-2,3-diol. 3. (2S)-2-Methyl-3(2-furyl)propan-1-öl.3. (2S) -2-methyl-3 (2-furyl) propane-1-oil. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet daß man zunächst c?C-Me"hyl-ß(2-furyl)acrolein mit Hilfe von Bäckerhefe umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindurgen destilliert.4. Process for the preparation of the compounds according to claim 2 and 3, characterized that one first c? C-methyl-ß (2-furyl) acrolein with the help converted from baker's yeast and then distilled the compounds obtained. 5. Verfahren nach A.ispruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die mikrobiologische Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C durcl führt. /25. The method according to A.is claim 4, characterized in that the microbiological conversion at a temperature of 20 to 25 ° C durcl leads. / 2 1A-55 787 -2-1A-55 787 -2- 6. Verfahren zur Herstellung von Chromanaldehyd aus (2S,3R)-4-Methyl-5(2-furyl)pent-4-en-2,3-diol, dadurch gekennzeichnet , daß man6. Process for the preparation of chromanaldehyde from (2S, 3R) -4-methyl-5 (2-furyl) pent-4-en-2,3-diol, characterized in that one a) das Diol mit Cyclohexanon umsetzt,a) the diol reacts with cyclohexanone, b) das so erhaltene Produkt ozonolysiertb) the product obtained in this way is ozonolyzed c) das so erhaltene Kethylketon m:;t einer Grignard-Verbindung der Formelc) m Kethylketon the thus obtained:; t a Grignard compound of the formula Me0 Me 0 MgBrMgBr umsetztimplements d) das erhaltene Addukt oxidiert/ d) the adduct obtained oxidizes / e) das so erhaltene Chinon cyclis.i ert und anschließend hydriert unde) the quinone thus obtained cyclis.i ert and then hydrogenated and f) die erhaltene Verbindung der Formelf) the compound of formula obtained nach entsprechendem Schutz der Hydroxylgruppe oxidiert.oxidized after appropriate protection of the hydroxyl group. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Stufe (a) in saurer Umgebung bei einer Temperatur von etwa 100 0C durchführt.7. The method according to claim 6, characterized in that one carries out the reaction of step (a) in an acidic environment at a temperature of about 100 0 C. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man die Ozonolyse der Stufe (b) 8. The method according to claim 7, characterized in that the ozonolysis of step (b) /3/ 3 32093373209337 1A-55 787 -3-1A-55 787 -3- tei einer Temperatur von weniger als 20 0C durchführt .tei a temperature of less than 20 0 C performs. S. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man die Umsetzung mit demS. The method according to claim 6, characterized in that g e k e η η, that you can implement the Grignard-Reagens in der Stufe (c) in Tetrahydrofuran durchführt.Grignard reagent in step (c) in tetrahydrofuran performs. 10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch g e k e η η zeichnet, daß man die Reaktion bei der10. The method according to claim 9> characterized by g e k e η η, that you can see the reaction in the gleichen Temperatur durchführt wie die Ozonolysereaktion der Stufe (b).Carries out the same temperature as the ozonolysis reaction of step (b). 11. Ver fahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man die Oxilationsreaktion der Stufe (d) in Gegenwart von Cersalzen durchführt.11. Ver drive according to claim 6, characterized in that g e k e η η, that the oxidation reaction of step (d) is carried out in the presence of cerium salts. 12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die letzte Oxidation der 12. The method according to claim 6, characterized in that the last oxidation of the Stufe (f) mit Perjodsäure durchführt.Stage (f) is carried out with periodic acid. 62316231
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