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BESCHREIBUNG
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Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit hoher
bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung.
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Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung bestimmter Benzoxazolderivate
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit hoher bronchosekretolytischer
und mukolytischer Wirkung sowie die Verwendung dieser Benzoxazolderivate zur Bekämpfung
von Erkrankungen der Atemwege.
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Die Verbindung 2-Allylthiobenzoxazol der Formel I
ist bereits aus T. Takahashi et al., Bull. Inst. Chem. Res.
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Kyoto Univ., Bd. 51, Nr. 3 (1979) bekannt. Die Herstellung dieser
Verbindung kann nach der zitierten Literaturstelle durch eine chemische Substitutionsreaktion
erfolgen, bei der äquimolare Lösungen von Natriumethylat, Allylmercaptan und 2-Chlorbenzoxazol
in Ethanol 12 Stunden bei 150C umgesetzt werden. Nach dem Einengen der Lösung wird
das 2-Allylthiobenzoxazol durch Destillation analysenrein gewonnen.
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Die Herstellung dieser Benzoxazolverbindung kann auch auf folgende
Weise durchgeführt werden: Äquimolare Lösungen von Natronlauge, 2-Mercaptobenzoxazol
und Allylbromid in wäßrigem Ethanol läßt man 6 Stunden bei 50C reagieren. Die Reinigung
des Produkts erfolgt durch Destillation.
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In der DE-OS 29 13 527 werden substituierte Benzazolverbindungen,
u.a. auch 2-Allylthiobenzoxazol, enthaltende Schädlingsbekämpfungsmittel beschrieben.
Hinweise auf etwaige arzneiliche Wirkungen der dort beschriebenen Benzazolverbindungen
fehlen in dieser Druckschrift.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue pharmazeutische
Zubereitung mit verbesserter bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung zur
Verfügung zu stellen.
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Bekanntlich ist die Viskositätsverringerung des Sputums durch Arzneimittel
bei der modernen Behandlung von akuten und chronischen Bronchialerkrankungen (z.B.
Infektionen der Atemwege, asthmatischen Beschwerden, obstruktiven Erkrankungen u.dgl.)
ein fundamentales therapeutisches Ziel. Für di.ese Krankheitsbilder sind bereits
Arzneimittelgruppen bekannt, wie z.B. Bronchialsekretstimulantia, Expectorantia
und schleimlösende Therapeutica, die jedoch für die Therapie noch nicht in jeder
Hinsicht zufriedenstellend sind.
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So wirken zum Beispiel die meisten Arzneimittel dieser Art -mit Ausnahme
des Bromhexins, des Ambroxols und des S-Carboxymethylcysteins - nur nach lokaler
Applikation, wodurch sich sowohl bei der Applikation als auch bei der exakten Dosierung
des Arzneimittels Schwierigkeiten ergeben. Ein weiterer Nachteil der bekannten Wirkstoffe
besteht darin, daß für die orale Anwendung nur wenige wirksame Therapeutica, wie
zum Beispiel Bromhexin, Arnbroxol und S-Carboxymethylcystein, zur Verfügung stehen.
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Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte 2-Allylthiobenzoxazole
für sich allein hohe bronchosekretolytische und mukolytische Wirkungen aufweisen,
die therapeutisch nutzbar sind.
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Im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen einschlägiger Wirkungsrichtung
zeichnen sich die 2-Allylthiobenzoxazole
durch folgende überraschende
therapeutische Eigenschaften aus: a) Sie sind sowohl oral als auch parenteral wirksam,
wodurch eine sicherere und exaktere Dosierung-als beim N-Acetylcystein erzielt wird,
da letzteres nur lokal verabreicht werden kann; b) gegenüber anerkannt guten Wirkstoffen,
wie z.B. Ambroxol und S-Carboxymethylcystein, zeichnen sich die erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen durch über legene pharmakologische Wirkungen aus; und c)
die bronchosekretolytische und mukolytische Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten
2-Allylthiobenzoxazole ist größer als diejenige des Ambroxols und des S-Carboxymethylcysteins,
so daß die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen für die Therapie in
wesentlich kleineren Mengen dosiert werden können.
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Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung
mit bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung, die dadurch gekennzeichnet
ist, daß sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff ein 2-Allylthiobenzoxazol
der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel
in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-C
4-Alkylgruppe, ein Halogenatom,
eine C1-C4 -Alkoxygruppe oder eine
C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe stehen, enthält.
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In der allgemeinen Formel I bedeuten die Substituenten R1, R2, R3
und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome; C1 C4-Alkylgruppen, zum Beispiel
Methylgruppen, Ethylgruppen, n-Propylgruppen, i-Propylgruppen, n-Butylgruppen oder
i-Butylgruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Alkoxygruppen,
wie Methoxygruppen, Ethoxygruppen, n-Propoxygruppen, i-Propoxygruppen, n-Butoxygruppen
oder i-Butoxygruppen, und Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen,
n-Propoxycarbonylgruppen, i-Propoxycarbonylgruppen, n-Butoxycarbonylgruppen oder
i-Butoxycarbonylgruppen.
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Die Verbindung, bei der sämtliche Gruppen R1 bis R4 Wasserstoffatome
sind, d.h. die Verbindung 2-Allylthiobenzoxazol, wird bevorzugt.
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Bevorzugt werden auch Verbindungen, bei denen einer der Substituenten
R1 bis R4 ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe
ist und die restlichen Substituenten Wasserstoffatome sind.
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Bevorzugte Einzelverbindungen für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen sind: 2-Allylthiobenzoxazol, 2-Allylthio-5-chlorbenzoxazol, 2-Allylthio-6-methylbenzoxazol,
2-Allylthio-6-ethoxybenzoxazol und 2-Allylthio-6-methoxycarbonylbenzoxazol.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Allylthiobenzoxazol
der allgemeinen Formel I
in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1
-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe
stehen, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit bronchosekretolytischer
und mukolytischer Wirkung.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2-Allylthiobenzoxazol-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe,
ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe stehen,
als Arzneimittel zur Bekämpfung von Erkrankungen der Atemwege.
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Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann für alle Arten
von Bronchialerkrankungen, beispielsweise akute und chronische Atemwegserkrankungen,
zur Nachbehandlung von chirurgischen Eingriffen in den Atemwegen sowie bei allen
Prozessen, bei denen eine Verflüssigung des Bronchialschleims wünschenswert ist,
verwendet werden.
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Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 0,01 bis 0,2 g, vorzugsweise 0,02 bis 0,1
g. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem
Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zU
welchem die Verabreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger
als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen
Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über
den Tag zu verteilen.
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Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form
von Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch
annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinisierter Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose,
mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat,
Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykollat);
oder Befeuchtungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Kapseln
können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die
orale Verabreichung oder für ein direktes Einträufeln können beispielsweise die
Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt
zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch
präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen
mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.
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B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose pder hydrierten
eßbaren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B.
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Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige
Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmit-
teln (z.B. Methyl-
oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
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Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von
Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.
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Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann für die parenterale
Verabreichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen
für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern,
mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch
solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen
Trägern einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-
und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in
Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem
Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
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Zur Verabreichung durch Inhalierung wird die erfindungsgemäß verwendete
Verbindung geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten
Packungen oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B.
Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid
oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten
Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur
Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist.
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Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäß
verwendeten 2-Allylthiobenzoxazole gegenüber bekannten Vergleichsprodukten, wie
Ambroxol und S-Carboxymethylcystein, überlegene bronchosekretolytische und muko-
lytische
Eigenschaften aufweisen. Im einzelnen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:
1. Pharmakodynamik 1.1. Sekretstimulierende Aktivität Bronchosekretolytisch wirksame
Verbindungen fördern die tracheale Ausscheidung von Phenolrot (Chronic Bronchitis
Research Group, Chinese Medical Journal 3, 259 (1977)).
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Wie aus Tabelle I ersichtlich, bewirken bereits 16,4 mg 2-Allylthiobenzoxazol
bei oraler Gabe einen 50%-igen Anstieg (ED 50) der trachealen Phenolrot-Ausscheidung.
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Dabei zeigt 2-Allylthiobenzoxazol eine deutliche Überlegenheit gegenüber
Ambroxol und S-Carboxymethylcystein.
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Tabelle I Behandlung Spezies Applikationsart ED 50 (mg/kg) Ambroxol
Maus p.o. 250 S-Carboxymethylcystein Maus p.o. 400 2-Allylthiobenzoxazol Maus p.o.
16,4 1..2. Mukolytische Aktivität Mukolytisch wirksame Substanzen vermögen in vitro
die Viskosität des Schleimes herabzusetzen.
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Zur Viskositätsmessung wurden dialysierte und gefriergetrocknete
Humanschleimproben nach der Methode von Mariott et al. (Biorheology 16, 331, 1979)
in 0,1 m Tris-Puffer (pH 7) aufgenommen (Endkonzentration 3%).
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Die Schleimproben mit den Prüfsubstanzen wurden für 30 Min. bei 370C
inkubiert, und anschließend wurde die Viskosität mit Hilfe eines Rotationsviskosimeters
(Low-Shear 30, Fa. Contraves) gemessen.
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Ergebnis: 2-Allylthiobenzoxazol verflüssigte den Schleim wie N-Acetylcystein.
Ambroxol und S-Carboxymethylcystein waren ohne Wirkung.
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1.3. Muko-Sekretolytische Aktivität beim Hund Diese Untersuchungen
wurden teils an narkotisierten, teils an wachen, mit einer trachealen Tasche (Wardell
J.R. et al., Am. Rev. Respirat. Diseases 101, 741, 1970) versehenen mischrassigen
Hunden durchgeführt.
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1.3.1. Zunahme der expektorierenden Aktivität und Veränderung der
Viskosität des Schleimes An narkotisierten Hunden wurde bronchialer Schleim unmittelbar
vor der Substanzgabe und 5 Stunden danach mit Hilfe eines Bronchoskops entnommen
und in Phosphatpuffer aufgenommen.
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An wachen sog. Trachealpouch-Hunden erfolgte die Schleimabnahme vor
und nach einer 14-tägigen Substanzgabe. Die Schleimproben wurden dialysiert und
gefriergetrocknet. Anschließend wurde das Trockengewicht ermittelt. Zur Viskositätsmessung
wurden die Proben wie oben in 0,1 m Tris-Puffer (pH 7) aufgenommen (Endkonzentration
bei den akuten Versuchen 0,5%, bei den Trachealpouch-Hunden 3%). Die Viskosi-
tätsmessung
erfolgte mit dem Rotationsviskosimeter.
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2-Allylthiobenzoxazol rief sowohl an narkotisierten als auch an wachen
Hunden eine Zunahme der produzierten Mukusmenge hervor. Ähnlich, jedoch schwächer
wirkten die Vergleichssubstanzen, Ambroxol und S-Carboxymethylcystein. Nach einer
14-tägigen Behandlung mit 2-Allylthiobenzoxazol nahm die Viskosität des trachealen
Schleimes deutlich ab. Die Ergebnisse sind aus Tabelle II ersichtlich.
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1.3.2. Veränderung der Schleimzusammensetzung der Atemwege Bekanntlich
zeichnet sich der Schleim der an chronischer Bronchitis leidenden Patienten durch
einen hohen Anteil an neutralen Glykopeptiden aus (Degand P.
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et al., Bull. de physiopathol. resp. 9, 199, 1973).
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Eine Verschiebung in der Glykopeptidzusammensetzung zugunsten der
erwünschten sauren Glykopeptide bedeutet, daß eine Substanz mukoregulatorisch wirkt.
Die Bestimmung der Glykopeptidzusammensetzung erfolgte nach der Methode von Havez
et al. (Havez R. et al., le Poumon et le Coeur, 26, 81, 1970), wobei die Schleimproben
nach Andauung mit Pronase und Papain elektrophoretisch und chromatographisch getrennt
werden -Im Falle von S-Carboxymethylcystein konnte eine derartige Wirkung erst in
der Dosis von 400 mg/kg intraduodenal beobachtet werden. Ambroxol war in der Dosis
von 2,16 mg/kg i.v. wirksam. 2-Allylthiobenzoxazol bewirkte eine deutliche Zunahme
der sauren Glykopeptide, sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Gabe. Die
Ergebnisse sind aus Tabelle II ersichtlich.
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Tabelle II
| Versuch Substanz mg Mucus Viskosität Glycopeptide % |
| Trockenge- [mPa x s] neutral sauer sulphatiert |
| wicht |
| narkoti- Kontrolle 1 - 1,5 1,3 - 5,4 84 - 91 9 - 16 - |
| sierte 2-Allyl- |
| Hunde, thiobenz- |
| akute oxazol |
| Versuche 10 mg/kg 6 - 8 1,3 - 2,1 62 - 64 36 - 38 - |
| intragastral |
| 100 mg/kg 7 - 7,5 1,3 - 1,5 41 - 45 55 - 59 - |
| intragastral |
| S-Carboxyme- |
| thylcystein |
| 100 mg/kg 1 4,7 84 16 - |
| intragastral |
| 400 mg/kg 11 1,8 50 50 - |
| intragastral |
| Ambroxol |
| 2,16 mg/kg 3 - 7 1,3 - 2,4 60 - 65 35 - 40 - |
| i.v. |
| wache Kontrolle 21 - 25 12,7-17,3 79 - 84 15 - 20 1 |
| Tracheal- 2-Allyl- |
| pouchhun- thiobenz- |
| de, sub- oxazol |
| akute 25 mg/kg oral 37 - 48 5,1 - 6,9 39 - 44 56 - 61 - |
| Versuche |
2. Toxikologische Ergebnisse 2.1. Akute Toxizität, Maus Verbindung
LD50 mg/kg 2-Allylthiobenzoxazol 207 intragastral S-Carboxymethylcystein 1100 intragastral
Ambroxol 138 i.v.* Ambroxol 2720 intragastral* *(Püschmann S. et al., Arzneim.-Forsch.
28, 889, 1978) 2.2. Subakute Toxizität, Ratte Nach 2-monatiger Behandlung mit 2-Allylthiobenzoxazol
(10 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag p.o.) wurden aufgrund histologischer Untersuchungen
keine Hinweise auf eine organschädigende Wirkung gefunden.
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2.3. Magenulzerogene Wirkung Bekanntlich rufen mukolytisch wirksame
Arzneimittel unter tierexperimentellen Bedingungen auch Magenulzerationen hervor.
So kann zum Beispiel N-Acetylcystein in entsprechenden Dosierungen ausgedehnte ulzerative
Schädigungen in der Magenmukosa auslösen.
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2-Allylthiobenzoxazol verursachte jedoch bis zu einer Dosis von 250
mg/kg p.o. keine ulzerogene Schädigung im Rattenmagen. Außerdem fand sich nach Gabe
von 2-Allyl.thiobenzoxazol (bis 100 mg/kg p.o.) keine Verstärkung der durch Immobilisation
induzierten Magenulzera bei Ratten.
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Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 2-Allylthiobenzoxazol Zu einer Natriumethylat-Lösung,
hergestellt aus 3,0 g (0,13 mol) Na und 200 ml Ethanol, werden 11,2 g (0,15 mol)
Allylmercaptan getropft. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 100C werden 20 g (0,13
mol) 2-Chlorbenzoxazol In 100 ml Ethanol langsam zugegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
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Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 500 ml Ether aufgenommen, die
organische Phase dreimal mit je 100 ml H20 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt. Farblose Flüssigkeit
vom Siedepunkt 730C/0,1 Torr; Rf = 0,8 (CE2Cl2/MeOH/85/15); Ausbeute: 18,5 g (74%)
C1oHgNOS (191) Ber.: C 62,80 H 4,74 N 7,32 S 16,76 Gef.: C 62,84 H 4,75 N 7,39 S
16,72 IR-Spektrum (Film): Y (-c=c-) 1641 cm 1 1H - NMR - Spektrum (CDC13) : 6 =
3,92 (d) (-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 6,00 (m) (-CH =) 1H, 7,00 - 7,66 (m) (Aromaten-H)
4 H ppm Beispiel 2 Herstellung von 2-Allylthio-5-chlor-benzoxazol Zu einer ethanolischen
Lösung aus 4 g (0,1 mol) NaOH in 50 ml Wasser und 18,5 g (0,1 mol) 2-Mercapto-5-chlor-benzoxazol
tropft man bei 50C, gelöst in 30 ml Ethanol, 1-3,3 g (0,11 mol) Allylbromid. Nach
6 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt, auf Wasser gegossen und dreimal mit
je 100 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird dreimal
mit
je 50 ml Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und
das Filtrat im Vakuum eingeengt Farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 1020C/0,05 Torr;
Rf = 0,5 (CH2Cl2); Ausbeute: 17,5 g (78%) C10H8ClNOS (225) Ber.: C 53,22 H 3,57
N 6,21 S 14,21 Gef.: C 53,36 H 3,58 N 6,27 S 14,17 -1 IR-Spektrum (Film): y (-c=c-)
1637 cm 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : 6 = 3,87 (d) (-cH2-) 2H, 5,27 (m) (=CH2) 2H, 5,97
(m) (-CH=) 1H, 7,00 - 7,53 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 3 Herstellung von 2-Allylthio-6-methyl-benzoxazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2-Mercapto-6-methyl-benzoxazol und
Allylbromid.
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Farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 990C/0,05 Torr; Rf = 0,35 (CH2Cl2);
Ausbeute 16,3 g (80%) C11Ha1NOS (205) Ber.: C 64,36 H 5,40 N 6,82 S 15,62 Gef.:
C 64,54 H 5,41 N 6,88 S 15-,57 -1 IR-Spektrum (Film): Y (-c=c-) 1635 cm H-NMR-Spektrum
CDCl3 : 6 = 2,43 (s) (CH3- ) 3H, 3,93 (d) (-CH2-) 2H, 5,27 (m) (=CH2 ) 2H, 6,00
(m) (-CH= ) 1H, 7,00 - 7,57 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm
Beispiel 4
Herstellung von 2-Allylthio-6-ethoxy-benzoxazol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel
2 aus 2-Mercapto-6-ethoxy-benzoxazol und Allylbromid.
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Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel) (Elutionsmittel:
CH2Cl2) gereinigt.
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Farblose Flüssigkeit; Rf = 0,40 (CH2Cl2}; Ausbeute: 12,7 g (54%) C12H13NO2S
(235) IR-Spektrum (Film): y (-c=c-) 1637 cm H-NMR-Spektrum CDCl3 : 5 = 1,30 (t)
( CH3- ) 3H, 3,55 (q) (-OCH2-) 2H, 3,91 (d) (-S-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 5,97
(m) (-CH=) 1H, 7,00 - 7,61 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 5 Herstellung von 2-Allylthio-6-methoxycarbonyl-benzoxazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2-Mercapto-6-methoxycarbonyl-benzoxazol
und Allylbromid.
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Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel/ Elutionsmittel:
CH2Cl2) gereinigt. Farbloses Öl; Rf = 0,45 (CH2Cl2) Ausbeute: 12 g (46%) C13H13NO3S
(263) IR-Spektrum (Film): Y (-c=o ) 1710 cm y (-c=c-) 1637 cm
H-NMR-Spektrum
CDCl3 : 6 = 3,70 (s) (-OCH3) 3H, 3,92 (d) (-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 6,01
(m) (-CH= ) 1H, 6,95 - 7,53 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 6 Herstellung von
den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff enthaltenden Weichgelatinekapseln (z.B.
2-Allylthiobenzoxazol) Zusammensetzung: 2-Allylthiobenzoxazol 100,0 mg Rüböl 281,0
mg Bienenwachs 2,0 mg Partiell hydriertes Pflanzenöl 8,0 mg Sojalecithin 8,0 mg
3-Ethoxy-4-hydroxy-benzaldehyd 1,0 mg Gesamtfüllgewicht einer Kapsel 400,0 mg Die
Substanzen werden gemischt, homogenisiert und in üblicher Weise zu Weichgelatinekapseln
verarbeitet.
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Beispiel 7 Herstellung von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff
enthaltenden Dosier-Aerosol (z.B. 2-Ailylthiobenzoxazol) Zusammensetzung:
2-Allylthiobenzoxazol
10,0 mg Sorbitantrioleat 0,5 mg Difluormethan 35,5 mg Dichlortetrafluorethan 25,0
mg Gesamtdosis pro Hub 71,0 mg Die Substanzen werden kalt gelöst und 10 g Lösung
in eine geeignete Druckgasverpackung eingebracht.
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Beispiel 8 Herstellung von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff
enthaltenden Ampullen (z.B. 2-Allylthiobenzoxazol) Zusammensetzung: 2-Allylthiobenzoxazol
100,0 mg Polyethylenglykol 300 630,0 mg 1,2-Propandiol 735,0 mg a-Tocopherol 1,0
mg Dinatriumhydrogenphosphat 4,0 mg Natriumdihydrogenphosphat 20,0 mg Wasser für
Injektionszwecke 610,0 mg Gesamtfüllgewicht 2100,0 mg Die Substanzen werden gelöst
und die Lösung in üblicher Weise zu Ampullen à 2 ml verarbeitet.