DE3145473A1 - 2-Substituted 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-one compounds, processs for their preparation and medicaments containing them - Google Patents

Description

. ■. '. 3 1 4 υ μ / 3. ■. '. 3 1 4 υ μ / 3

Kefalas A/S Kopenhagen-Valby, DänemarkKefalas A / S Copenhagen-Valby, Denmark

2~Substituierte 4,5,6,7-Tetrahydrolsoxazolo j5,4-cjpyridln~3-cm-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese entbätende Arzneimittel2 ~ substituted 4,5,6,7-tetrahydrolsoxazolo j5,4-cjpyridln ~ 3 cm compounds, Process for their manufacture and medicinal products dispensing them

-H--H-

Beschreibungdescription

Die Erfindung betrifft bisher nicht bekannte Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to heretofore unknown compounds the general formula

0
/I0
/ I

* ■ ^c * ■ ^c

in der R eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Phenylgruppe, die gegebenenfaLls mit 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus niederen Alkylgruppen, niederen Alkyloxygruppen und Halogenatomen substituiert ist, eine Phenylalkylgruppe, einein which R is a branched or unbranched alkyl group with 1 to 17 carbon atoms inclusive, a phenyl group, optionally with 1 or 2 groups, selected is substituted from lower alkyl groups, lower alkyloxy groups and halogen atoms, a phenylalkyl group, a

1 1 niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe -NHR , in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder Cyclohexylgruppe ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch, unbedenkliche Säureadditionssalze, von denen gezeigt werden konnte, daß sie eine mit ^f-Aminobuttersäure (GABA) in Verbindung stehende Wirkung haben und zur Verwendung zur Behandlung von Krankheiten indiziert sind, dLe mit einer fehlerhaften Funktion des GABA-Systems in Verbindung stehen, wie Epilepsie, Parkinsonismus, Schizophrenie, Huntington's Chorea (Chorea chronica progressiva hereditaia), Krankheiten, die auf der fehlerhaften Funktion von Hypophysenhormonen beruhen und zerebraler Arteriosklerose. 1 1 lower alkyloxy group or a group -NHR, in which R Is hydrogen, a lower alkyl, phenyl or cyclohexyl group, and their pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts, of which it could be shown that they have a compound with ^ f-aminobutyric acid (GABA) have a standing effect and are indicated for use in the treatment of diseases dLe with a defective Function of the GABA system related, such as epilepsy, parkinsonism, schizophrenia, Huntington's chorea (Chorea chronica progressiva hereditaia), diseases that are based on the malfunctioning of pituitary hormones and cerebral arteriosclerosis.

Darüberhinaus·zeigen die Verbindungen starke analgetische und myotonische Wirkungen,In addition, the compounds show strong analgesic properties and myotonic effects,

Die Verbindung 4,5,6,7-Tetra-hydro-isoxazolo p,4-cjpyridin-3-ol (im folgenden kurz THIP bezeichnet) hat, wie gezeigt wurde, eine Aktivität, die in Beziehung zu GABA steht, wie dies z.B. in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 78 100 191.2. beschrieben ist. Sie hat jedoch eine relativ kurze Wirkungsdauer und auch einige Nebenwirkungen.The compound 4,5,6,7-tetra-hydro-isoxazolo p, 4-cjpyridin-3-ol (hereinafter referred to as TIP for short) has been shown to have an activity related to GABA, such as this e.g. in the European patent application No. 78 100 191.2. is described. However, it has a relatively short duration of action and also some side effects.

t/K'"V"pt / K '"V" p

Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß
Verbindungen der Formel I und wie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze eine mit GABA in Verbindung stehende Aktivität gleicher Größenordnung besitzen,
wie dies bei der Verbindung THIP der Fall ist und einige
der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen sogar
eine verlängerte Wirkung, verglichen mitIHIP. Darüberhinaus zeigen diese Verbindungen ausgeprägte analgetische und
myotonische Wirkungen.According to the invention it has surprisingly been found that
Compounds of the formula I and how their pharmaceutically acceptable acid addition salts have an activity of the same order of magnitude related to GABA,
as is the case with the connection THIP and some
of the new compounds according to the invention even show
a prolonged effect compared to IHIP. In addition, these compounds show pronounced analgesic and
myotonic effects.

Di© Erfindung betrifft weiterhin neue Arzneimittel, die als
Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeu- > tisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon enthalten. ^: The invention also relates to new drugs that are used as
Active ingredient a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. ^:

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung derThe invention also includes a method of making the

Verbindungen der Formel I und Verfahren zur Behandlung von '' Compounds of formula I and methods of treating ''

Krankheiten, die mit der fehlerhaften Funktion des GABA-Systems \ Diseases associated with the malfunctioning of the GABA system \

in' Verbindung stehen, ein Verfilzen zur Erleichterung von \ connected, a matting to facilitate \

Schmerzen wechselnder Etiologie und ein Verfahren zur Behänd- [ Pain of varying etiology and a procedure for the [

lung von myjbonischen Zuständen (z.B. zur Induzierung der \ development of Myjbonic states (e.g. to induce the \

Muskelerschlaffung oder zur Behandlung "von Muskelkrämpfen oder \ muskulärer Krampferseheinungen).Muscle relaxation or treatment "of muscle cramps or \ muscular Krampferseheinungen).

Die Ausdrücke "niedere Alkylgrupperi" und "hiedere Alkoxy gruppen" \ The terms "lower alkyl groups" and "higher alkoxy groups" \

umfassen solche Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome ein- \ include those groups that one 1 to 6 carbon atoms \

schließlich haben. ι finally have. ι

Beispiele pharmazeutisch unbedenklicher Salze von Verbindungen I der Formel I sind Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Hydro- I chloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate und der- | gleichen oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, |Examples of pharmaceutically acceptable salts of compounds I of the formula I are salts with inorganic acids, e.g. Hydro-I chlorides, hydrobromides, nitrates, sulfates, phosphates and der- | same or with organic acids such as acetates, propionates, |

I Glycolate, Malonate, Maleate, Succinate, Fumarate, Tartrate, * Citrate, Oxalate, Benzoate, Pamoate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und dergleichen, wobei
diese Salze durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden können, z.B. durch Zugabe der fraglichen Säure zur Base,
vorzugsweise in einem Lösungsmittel.I glycolates, malonates, maleates, succinates, fumarates, tartrates, * citrates, oxalates, benzoates, pamoates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates and the like, where
these salts can be prepared by processes known per se, e.g. by adding the acid in question to the base,
preferably in a solvent.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen FormelAccording to the method of the invention, a compound the general formula

2
in der R eine Schutzgruppe für dLe Aminogruppe ist, die leicht entfernbar ist, mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel R·COOH, wobei R die genannte Bedeutung2
in which R is a protecting group for the amino group which can be easily removed with a reactive derivative of an acid of the formula R · COOH, where R has the stated meaning

2 hat, acyliert, wonach die Schutzgruppe R abgespalten wird und die Verbindung der Formel I als freie Base oder als pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz isoliert wird.2 has acylated, after which the protective group R is split off and the compound of the formula I is isolated as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt will.

Wenn R eine -NHR -Gruppe ist, hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, als reaktives Derivat ein IsocyanatWhen R is an -NHR group, it has been found to be particularly advantageous proved to be an isocyanate as a reactive derivative

-1-1

der Formel R -N=C=O zu verwenden.of the formula R -N = C = O to be used.

2
Als Schutzgruppe R werden vorzugsweise Gruppen verwendet, die ansdäLießend leicht abgespalten werden können, wie Alkyloxycarbonylgruppen. Vorzugsweise wurde eine Substitution mit tertiär-Butyloxycarbonylgruppen angewendet gemäß dem Verfahren von Tarbell et al, in Proc.Nat.Acad.Sei., Bd. 69(3), Seite 730, 1972.2
Groups which can then easily be split off, such as alkyloxycarbonyl groups, are preferably used as the protective group R. Preferably, substitution with tertiary butyloxycarbonyl groups was used according to the method of Tarbell et al, in Proc.Nat.Acad.Sei., Vol. 69 (3), p. 730, 1972.

Die N-Acylierung gemäß dem erfindungsgemäßen· Verfahren wird in üblicher Weise in einem organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperaturen durchgeführt.The N-acylation according to the process of the invention is carried out in the usual manner in an organic solvent at reflux temperatures.

Einige der Ausgangsstoffe der Formel II werden zweckmäßig durch Umsetzen von 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-cjpyridin-3-ol (im folgenden als THIP abgekürzt) mit einem Dialkyldicarbonat, vorzugsweise ditertiär-Butyldicarbonat hergestellt. Nach der Acylierung gemäß der Erfindung 'Some of the starting materials of the formula II are expediently prepared by reacting 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-cjpyridin-3-ol (hereinafter abbreviated as THIP) with a dialkyl dicarbonate, preferably made ditertiary butyl dicarbonate. After acylation according to the invention '

2
wird die Schutzgruppe R gegebenenfalls unter milden Be-2
the protective group R is optionally under mild conditions

· .: -· .: 3H5473·.: - ·.: 3H5473

dingungen, wie kontrollierter Hydrolyse abgespalten.conditions such as controlled hydrolysis.

2 carbonyl2 carbonyl

wenn R eine tertiär-Butyloxwruppe ist, kann sie zweckmäßig durch Reaktion mit wasserfreier Trifluoressigsäure
bei etwa 0⁰C entfernt werden.when R is a tertiary-butylox group, it can conveniently by reaction with anhydrous trifluoroacetic acid
be removed at about 0 ^{0 C.}

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden
Arbeitsbeispiele erläutert, die jedoch nicht als Beschränkung dienen sollen.The method of the invention is carried out by the following
Working examples explained, which, however, are not intended to be limiting.

Beispiel 1example 1

3-Hydroxy-6-(t-butyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo
[5,4-cJpyrldiri(t-BOC THlP).3-hydroxy-6- (t-butyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo
[5,4-cJpyrldiri (t-BOC THIP).

Es wurden 11,1 g THIP χ HBr in 50 cm⁵ Dioxan und 25 cm⁵
Wasser suspendiert. Durch Zugabe von4,0 g NaOH in 25 cm
Wasser unter Eiskühlung wurde eine klare Lösung erhalten.
Es wurden danach 11,0 g Di-t-butyldicarbonat zugefügt und
die Temperatur auf 25⁰C steigen gelassen. Das Gemisch
wurde weitere 1,5 Stunden heftig gerührt. Danach wurden
300 cm⁵ Äthylacetat und 100 cm Wasser zugesetzt und der
pH-Wert der wäßrigen Lösung auf~ 3,0 mit einerThere were 11.1 g of THIP χ HBr in 50 cm ^{5 of} dioxane and 25 cm ⁵
Suspended in water. By adding 4.0 g of NaOH in 25 cm
A clear solution was obtained with water while cooling with ice.
11.0 g of di-t-butyl dicarbonate were then added and
let the temperature rise to 25 ^{0 C.} The mixture
was stirred vigorously for a further 1.5 hours. After that were
300 cm ^{5 of} ethyl acetate and 100 cm of water were added and the
pH of the aqueous solution to ~ 3.0 with a

Lösung eingestellt. Die Äthylacetal.phase wurde abgetrennt i-Solution discontinued. The Äthylacetal.phase was separated i-

und mit 2 χ 25 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem ■'[ and washed with 2 × 25 cnr water, over anhydrous ■ '[

Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abge- . ₅ Magnesium sulfate dried and the solvent removed. ₅

dampft, wobei 11,8 g (98 %) Produkt zurückblieb. ,evaporated leaving 11.8 g (98 %) of product. ,

F. 134-136°C, IR (KBr): ^2400-3200 (breite, komplexe *|M.p. 134-136 ° C, IR (KBr): ^ 2400-3200 (broad, complex * |

Banden), "V_{n n}1690 cm"¹. . -.i Bands), "V _nn 1690 cm" ¹ . . -.i

BeisiJel 2 ■ :l BeisiJel 2 ■: l

j= ^j = ^

r Ί ^]'\ r Ί ^] '\

2-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-cJ pyridin-2-on J2-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-cJ pyridin-2-one J

und dessen Oxalat. ";j.and its oxalate. "; j.

Es wurden 2,4 g t~Butyloxycarbonyl - THIP mit 2,5 g Benzoe- ·.') There were 2.4 g of butyloxycarbonyl-THIP with 2.5 g of benzoin . ')

Säureanhydrid in 40 cm⁵ CHCl, 13 Stunden unter Rückfluß- ^fAcid anhydride in 40 cm ⁵ CHCl, 13 hours under reflux- ^ f

bedingungen erwärmt. Die organische Lösung wurde mit eis- fi conditions heated. The organic solution was with ice fi

3 gekühlter 0,1 m-Kaliumcarbona^lösunfi: (2 χ 25 cm ) gewaschen,3 chilled 0.1 m potassium carbonate solution: (2 × 25 cm) washed,

η- ο *f" Y*o CK QP *fcη- ο * f "Y * o CK QP * fc

über wasserfreiem Magnesiumsulfat;/ und da3 Chloroform abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde in 20 cnr eines Gemisches aus Äther und η-Hexan im Verhältnis 1:1 gelöst. Nachdem eine Weile gerührt und gekühlt wurde, fiel 2-Benzoyl-6-(t-butyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo i5,4-cjpyridin-3-on aus, Ausbeute: 1,3 g (38 %). F. 126-128⁰C.Evaporated off over anhydrous magnesium sulphate; / and the chloroform. The remaining oil was dissolved in 20 cnr of a mixture of ether and η-hexane in a ratio of 1: 1. After stirring and cooling for a while, 2-benzoyl-6- (t-butyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo i5,4-cjpyridin-3-one precipitated, yield: 1.3 g (38% ). F. 126-128 ⁰ C.

Dieses Produkt wurde zu 10 cm⁵ eisgekühlter wasserfreier Trifluoresstgs.'iure zugefügt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendloxid aufgehört hatte, überflüssige Trifluoressigsäure wurde abgedampft und das erhaltene öl wurde in einigen Kubikzentimetern trodenem Aceton gelöst. Es wurden 2 g wasserfreie Oxalsäure in 10 cm trockenem Aceton zugefügt. Unter Rühren und Kühlen fiel das Oxalat von 2-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolof5,4-cJ-3-on aus. Ausbeute: 89 %. F. 210-213⁰C (Zersetzung). (Gefunden: C 53,22; H 4,45; N 8,08; für C₁₅H₁₄N₂O berechnet: C 53,.89; H 4,23; N 8,38 %). This product was added to 10 cm ^{5 of} ice-cold anhydrous trifluoric acid. The mixture was stirred until the evolution of carbon dioxide had ceased, excess trifluoroacetic acid was evaporated and the resulting oil was dissolved in a few cubic centimeters of dead acetone. 2 g of anhydrous oxalic acid in 10 cm of dry acetone were added. With stirring and cooling, the oxalate of 2-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolof5,4-cJ-3-one precipitated. Yield: 89 %. F. 210-213 ⁰ C (decomposition). (Found: C 53.22; H 4.45; N 8.08; _{calculated for C 15} H ₁₄ N ₂ O: C 53.89; H 4.23; N 8.38 %).

Beispiel 3Example 3

2-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxäzolo |_5,4-c)pyridin- 3-on und dessen Oxalat.2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo | _5,4-c) pyridin-3-one and its oxalate.

Es wurden 7,2 g t-Butyloxycarbonyl-THIP unter Rückflußbedingungen mit 5,0 g Essigsäureanhydrid in 50 cm Chloroform 2 Stunden erhitzt. Es wurde 2-Acetyl-6-(t-butyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-cJpyridin-3-on als Öl in einer Ausbeute von 6,4 g (76 %) durch Säulenchromatographie (über Silicagel 60 "Merck") nach Elution mit einem Gemisch aus Äther und CH₂Cl₂ im Verhältnis 1:3 isoliert. Die t-Butyloxycarbonylgruppe wurde wie gemäß Beispiel 2 abgespalten, wobei 73 % des Oxalats erhalten wurden. F. 177-178⁰C (Zersetzung) (Gefunden: C 44,32; H 4,70; N 10,58; für C_1nH^₀N₀O₇ berechnet: C 44,12; H 4,45; N 10,29 %). 7.2 g of t-butyloxycarbonyl-THIP were heated under reflux conditions with 5.0 g of acetic anhydride in 50 cm of chloroform for 2 hours. 2-Acetyl-6- (t-butyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-cJpyridin-3-one was obtained as an oil in a yield of 6.4 g (76 %) by column chromatography ( isolated on silica gel 60 "Merck") after elution with a mixture of ether and CH ₂ Cl ₂ in a ratio of 1: 3. The t-butyloxycarbonyl group was split off as in Example 2, 73 % of the oxalate being obtained. F. 177-178 ⁰ C (decomposition) (Found: C 44.32; H 4.70; N 10.58; H ^ _1n C for _{0 0} N O ₇ Calculated: C 44.12; H 4.45; N 10.29 %).

WPP■■* "t'i ar.*».¹ "* 'WPP ■■ * "t'i ar. *». ¹ "* '

. . . ■ . 3U5473. . . ■. 3U5473

Beispiel 4Example 4

2-Isobutyryl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridin-3-on
und de s s en Oxalat.2-isobutyryl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-one
and de ss en oxalate.

Das Zwischenprodukt, 2-Isobutyryl-6-(t-butyloxycarbonyl)- i The intermediate, 2-isobutyryl-6- (t-butyloxycarbonyl) - i

4p5,.6,7-tetrahydroisoxazolo^5,4-c]pyr:ÜLn-3-on wurde gemäß ,4p5, .6,7-tetrahydroisoxazolo ^ 5,4-c] pyr: ÜLn-3-one was according to,

Beispiel 3 hergestellt und isoliert in einer Ausbeute von [ Example 3 prepared and isolated in a yield of [

82 %. F. 118-119°C. Die t-Butyloxycarbonylgruppe wurde gemäß ; Beispiel 2 abgespalten und es wurden 94 % Ausbeute des Oxa-82 %. 118-119 ° C. The t-butyloxycarbonyl group was according to; Example 2 split off and there were 94 % yield of the oxa

lats erhalten. F. 174-176⁰C (Zersetzung) (Gefunden: C 47,72; ?get lats. F. 174-176 ⁰ C (decomposition) (Found: C 47.72;?

H 5,50; N 9,45; für C₁₂H₁₆N₂O₇ berechnet C 47,99; H 5,38; \ H 5.50; N 9.45; for C ₁₂ H ₁₆ N ₂ O ₇ calcd C 47.99; H 5.38; \

N 9,33 %). ·N 9.33 %). ·

Beispiel 5Example 5 **

■ . .- ■. i■. .- ■. i

2-Carbämoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo ^5,4-c\ pyridin-3-on |2-carbemoyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo ^ 5,4-c \ pyridin-3-one |

ynä dessen Oxalat. |ynä its oxalate. |

Zu einer Suspension von "-5,2 g Kaliuracyanat in 50 cm CH₀Cl- >To a suspension of "-5.2 g of potassium uracyanate in 50 cm of CH ₀ Cl->

wurde eine Lösung von 4,0 g Trifluoressigsäure in 50 cnr \ was added a solution of 4.0 g of trifluoroacetic acid in 50 cnr \

CH₂Cl₂ bei O⁰C zugefügt. Es wurden langsam unter Kühlen 4,8 g *|CH ₂ Cl ₂ at O ⁰ C added. 4.8 g * |. Were slowly obtained with cooling

t-Butyloxycarbonyl-THIP, gelöst in 100 cm⁵ CH₃Cl₂ zugefügt. ft-Butyloxycarbonyl-THIP, dissolved in 100 cm ⁵ CH ₃ Cl _{2, was} added. f

Das Gemisch wurde weiter bei Raumtemperatur 0,5 Stunden ge- *|The mixture was further allowed to stand at room temperature for 0.5 hour

rührt. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde der Säulenchroma- |stirs. The entire reaction mixture became the column chroma |

tographie unterworfen, ohne daß CH₂Cl₂ verdampft wurde. Es " |Subjected tography without CH ₂ Cl _{2 being} evaporated. It "|

wurden mit 10 % Methanol in Äther 4,6 g (81 96) 2-Carbamoyl- |were with 10 % methanol in ether 4.6 g (81 96) 2-carbamoyl- |

6-(t-butyloxycarbonyl)~4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[_5,4-c^ ■ t 6- (t-butyloxycarbonyl) ~ 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [_5,4-c ^ ■ t

pyridin-3-on eluiert. Ausbeute: 4,6 g (81 %). F. 139-131⁰C Ipyridin-3-one eluted. Yield: 4.6 g (81%). F. 139-131 ⁰ CI

Die t-Butyloxycarbonylgruppe wird gemäß Beispiel 2 abge- | spalten, Ausbeute: 87 %.des Oxalate. F. 209-210⁰C (Zersetzung) (Gefunden: C 39,48; H 4,24; N 15,31; für C₉H₁₁N₃O₇
berechnet: C 39,56; H 4,07; N 15,38 %). The t-butyloxycarbonyl group is removed according to Example 2 cleave, yield: 87% of the oxalate. F. 209-210 ⁰ C (decomposition) (Found: C 39.48; H 4.24; N 15.31; for C ₉ H ₁₁ N ₃ O ₇
calculated: C 39.56; H 4.07; N 15.38 %).

Beispiel 6Example 6

2-(N-Methylcarbamoyl)-4₉5,6,7-tetrijhydroisoxa'/:olo^5,^/4-c^
pyridin-3-on und dessen üxalat.2- (N-methylcarbamoyl) -4 ₉ 5,6,7-tetrijhydroisoxa '/: olo ^ 5, ^/ 4-c ^
pyridin-3-one and its oxalate.

Ea wurden 4,8 g t-Butyloxycarbonyl-THIP mit 3,0 g Methylisocyanat in 50 cm^ CH₂Cl₂ 1,5 Stunden unterjRückf lußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die zurückbleibende feste Substanz wurde mit kaltem Isopropyläther gerührt, wobei 5,4 g ( 91 %) 2-(N~Methylcarbamoyl)-6-(t-butyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahyroisoxazolo [5,4-cJ-pyridin-3-on von F. 134-135°C.erhalten wurde. Die t-Butyloxycarbonylgruppe wurde gemäß Beispiel 2 abgespalten, wonach 90 % des Oxalats erhalten wurden. F. 168-169°C (Zersetzung) (Gefunden: C 41,60; H 4,74; N 14,43; für C₁₀H₁₃N₃O₇ berechnet: C 41,81; H 4,57; N 14,63 %). ' Ea were heated lußbedingungen 4.8 g t-butyloxycarbonyl-THIP with 3.0 g of methyl isocyanate in 50 cm ^ CH ₂ Cl ₂ 1.5 hours unterjRückf. The solvent was evaporated. The remaining solid substance was stirred with cold isopropyl ether, whereby 5.4 g (91 %) of 2- (N ~ methylcarbamoyl) -6- (t-butyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahyroisoxazolo [5,4-cJ -pyridin-3-one of m.p. 134-135 ° C. The t-butyloxycarbonyl group was split off according to Example 2, after which 90 % of the oxalate were obtained. M.p. 168-169 ° C (decomposition) (Found: C 41.60; H 4.74; N 14.43; _{calcd for C 10} H ₁₃ N ₃ O ₇ : C 41.81; H 4.57; N. 14.63%). '

Beispiel 7Example 7

2~(N-C.yclohexylcarbaraoyl)-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo|5,4-cjpyridin-3-on und dessen Oxalat.2 ~ (N-C. Cyclohexylcarbaraoyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo | 5,4-cjpyridin-3-one and its oxalate.

Es wurden 3,6 g t-liuty loxycarbonyl.-ΐΗΙΡ mit 1,9 g Cyclohexylisocyanat in 50 cm·⁵ CH₂Cl₂ 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Der größte Teil des CH₂Cl₂ wurde verdampft und durch Zugabe von η-Hexan fiel 2-N-Cyclohexylcarbamoyl)-6-(t-butyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydroi soxazolo[5,4-c]pyridin-3-on aus. Ausbeute: 4,8 g (88 %). F. 92-94⁰C. Die t-Butyloxycarbonylgruppe wurde gemäß Beispiel 2 abgespalten, wonach 87 % des Oxalats erhalten wurden. F. 204-205°C (Zersetzung) (Gefunden: C 50,53; H 6,17; N 11,45; für C₁₅H₂₁N₃O₇ berechnet: C 50,69; H 5,97; N 11,83%).3.6 g of t-loxycarbonyl.-ΐΗΙΡ with 1.9 g of cyclohexyl isocyanate in 50 cm · ⁵ CH ₂ Cl _{2 were} heated under reflux conditions for 2 hours. Most of the CH ₂ Cl ₂ was evaporated and the addition of η-hexane precipitated 2-N-cyclohexylcarbamoyl) -6- (t-butyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydroi soxazolo [5,4-c] pyridin-3-one. Yield: 4.8 g (88%). F. 92-94 ⁰ C. The t-butyloxycarbonyl group was cleaved as described in Example 2, whereby 87% of the oxalate was obtained. M.p. 204-205 ° C (decomposition) (Found: C 50.53; H 6.17; N 11.45; calcd for C ₁₅ H ₂₁ N ₃ O ₇ : C 50.69; H 5.97; N. 11.83%).

Beispiel 8Example 8

2-(N-Phenylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo|5,4-cJ pyridin-3-on und dessen Oxalat.2- (N-Phenylcarbamoyl) 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo | 5,4-cJ pyridin-3-one and its oxalate.

Es wurden 4,8 g t-Butyloxycarbonyl-THIP, 2,1 Triethylamin und 2,5 g Phenylisocyanat in 50 cm·⁵ trockenem Tetrahydrofuran 1,5 Stunden unter RUckflußbedingungen erhitzt. Das flüchtige Material wurde abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 cm⁵ Äther gelc'-t. Aus der Lösung fiel 2-(N-Phenyl-4.8 g of t-butyloxycarbonyl-THIP, 2.1 g of triethylamine and 2.5 g of phenyl isocyanate in 50 cm x ^{5 of} dry tetrahydrofuran were heated under reflux conditions for 1.5 hours. The volatile material was evaporated and the remaining oil was gelc'-t ^{in 100 cm 5 of ether.} 2- (N-phenyl-

3U5A733U5A73

ear'bamoyl(»6--(t'-butyloxycar'bonyl)"·^, 5,6,7-tetrahydroisoxa g©I©jJ5,4»G|pyrldin«-;3'-Qn aus. Ausbeute : 4,9 g (68 %). F₈ 152-154⁶C.ear'bamoyl ("6 - (t'-butyloxycar'bonyl)" ^, 5,6,7-tetrahydroisoxa g © I © jJ5,4 "G | pyrldin"-;3'-Qn from. Yield: 4 , 9 g (68 %). F ₈ 152-154 ⁶ C.

Die t-Butyloxyearbonylgruppe wurde gemäß Beispiel 2 abgespalten und ergab 90 % Ausbeute des Oxalats. F. 214-218⁰C- (Zersetzung) (Gefunden: C 52,02; H 4,40; N 12,01; für C₁₅H₁₅N₅O₇ berechnet} C 51,57; H U, 6h; N 12,05 %).The t-butyloxyearbonyl group was split off according to Example 2 and gave a 90% yield of the oxalate. F. 214-218 ⁰ C (decomposition) (Found: C 52.02; H 4.40; N 12.01; for C ₁₅ H ₁₅ N ₅ O ₇ calculated C 51.57}; H U, 6h; N 12.05%).

Die Verbindungen von Formel I wurden nach den genormten zuverlässigen Testmethoden geprüft, die im folgenden beschrieben werden,The compounds of formula I were standardized according to reliable test methods, which are described below,

Männliche Mäuse, 20 - 25 g
Isoniazid 300 mg/kg subkutan
Macrolon-Käfige Typ IIMale mice, 20-25 g
Isoniazid 300 mg / kg subcutaneously
Macrolon cages type II

Die Versuchsverbindung wird lntraperetonlal in der Dosierung 0, 1/2, 1/8 und 1/32 der intravenös ermittelten LD₅₀ Injiziert,The test compound is injected intraperetally in doses of 0, 1/2, 1/8 and 1/32 of the intravenously determined LD ₅₀ ,

Dosierung: und Verfahrensweise I Dosage: and procedure I

Im Fall von unlöslichen Substanzen/ die Dosierungen O, 1/4, 1/16 und 1/64 der intraperetonlal bestimmten Dosierungen LD^q verwendet.In the case of insoluble substances / the dosages O, 1/4, 1/16 and 1/64 of the intraperetonally determined dosages LD ^ q used.

Es wurden für jede Dosierung 5 Mäuse veorendet.Five mice were sacrificed for each dose.

Unmittelbar nach der Verabreichung der Versuchssubstanzen wurden 300 mg/kg Isonlacldlsubkutan injiziert. Dieas Dosis Isoniacid induziert unterbrochene tonische clonische Krämpfe innerhalb von 60 Minuten.Immediately after the administration of the test substances were 300 mg / kg isonlacldl injected subcutaneously. The isoniacid dose induced interrupted tonic clonic convulsions within 60 minutes.

Die Berechnungen wurden durchgeführt im direkten Verfahren, "on line" am Terminal einer Datenverarbeitungsanlage. Die Ergebnisse wurden als prozentualer Zeitanstieg während des Auftistens der Krämpfe wiedergegeben und zusätzlich wurde die letzte Dosis berechnet, die einen wesentlichen Effekt zeigt (MED « minimale wirksame Dosis), berechnet mittels des Van der Waerden-Tests.The calculations were carried out using the direct method, "on line "at the terminal of a data processing system. The results were given as the percentage increase in time during the listing of the cramps and in addition the last dose that shows a significant effect was calculated (MED «minimal effective dose), calculated using the Van der Waerden test.

Die EP[-q wird als diejenige Dosis in mg/kg bestimmt, die diese Zeit um 50 % ansteigen läßt.The EP [-q is determined as that dose in mg / kg which allows this time to increase by 50 % .

Gitterschockversuch bei MäusenGrid shock test in mice

Männliche Mäuse , 20 - 23 g. 'Male mice, 20-23 g. '

Das Mäusergitter besteht aus einem Käfig aus unzerbrechlichem Kunststoffglas mit d.nem Boden aus Drahtgitter und einem Deckel aus dem Kunststoffglas, auf welchem ein Mikrophon angebracht ist, das für die Frequenz von Mäuseschreien empfindlich ist„ EinStimulator mit einem Potentiometer mit Motorantrieb bringt eine Reihenfolge von Quadratwellenimpulsen mit kontinuierlich ansteigender Stromstärke (in Milliampere) auf das Gitter auf. Die Häufigkeit der Impulse- beträgt 20 Zyklen/sek. für die Dauer von 5 Millisekunden. Die Stromstärke in Milliampere wird auf einen digitalen Amperemeter wiedergegeben, das mit dem Stimulator verbunden ist. Die Aktivierung des Mikrophons durch Mäuseschreie schneidet die Stromstärke ab und die letzte Stromstärke erscheint auf dem Milliampermeter.The mouse grid consists of a cage made of unbreakable plastic glass with a bottom made of wire mesh and a lid from the plastic glass, on which a microphone is attached, which is sensitive to the frequency of mouse screams “A stimulator using a motorized potentiometer brings a sequence of square wave pulses with continuously increasing Current strength (in milliamperes) on the grid. The frequency of the impulses is 20 cycles / sec. for a period of 5 milliseconds. The current in milliamps is shown on a digital ammeter that is connected to the stimulator is. Activating the microphone by screaming a mouse cuts off the current strength and the last current strength appears on the milliampeter.

J. .. - . ■ 3U5473
. /3 - J. .. -. ■ 3U5473
. / 3 -

Dosierung und VerfahrensweiseDosage and procedure

Die Testsubstanz wird intraperetonial in den Dosierungen
1/2, 1/4 und 1/8 der intravenös bestimmten LDr₀ verabreicht.
Bei unlöslichen Substanzen werden die Dosierungen 1/4, 1/8
und 1/16 der intraperitonial bestimmten LD,_₀ verwendet.
5 Mäuse werden für jede Dosierung gebraucht. Jede Mais dient
als Ihre eigene Kontrolle.The test substance is administered intraperetonially in the dosages
1/2, 1/4 and 1/8 of the intravenously determined LDr _{0 were} administered.
In the case of insoluble substances, the dosages are 1/4, 1/8
and 1/16 of the intraperitoneally determined LD, _ ₀ used.
5 mice are needed for each dose. Each corn serves
as your own control.

Vor der Verabreichung der Testsubstanz werden die Tiere
(jeweils eines gleichzeitig)auf das Gitter gesetzt und die
Schmerzschwelle wird durch Ansteigen der Intensität der ;.Before the administration of the test substance, the animals
(one at a time) placed on the grid and the
Pain threshold is determined by increasing the intensity of the;.

Stromstärke bestimmt, bis die Maus schreit. Die Schmerzschwelle
kann auf dem Milliampanemeter abgelesen werden.Amperage determined until the mouse screams. The pain threshold
can be read on the milliampane meter.

15 Minuten und 30 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz werden die Mäuse erneut getestet und die Schmerz- ; schwelle gemessen. Außerdem kann die Testsubstanz nach · der oralen Verabreichung in den Dosierungen 1, 1/2 und 1/4 ^ der intravenös bestimmten LDc₀ geprüft werden und die Schmerz- >,, schwelle wird vor und 30 Minuten nach Verabreichung bestimmt. \ Unlösliche Testsubstanzen werden oral in den Dosierungen 1/2, ' 1/4 und 1/8 der intraperetonial bestimmten LD^₀ getestet.15 minutes and 30 minutes after the administration of the test substance, the mice are tested again and the pain; threshold measured. In addition, the test substance can be tested after oral administration in doses 1, 1/2 and 1/4 ^ of the intravenously determined LDc ₀ and the pain threshold is determined before and 30 minutes after administration. \ Insoluble test substances are administered orally at doses 2.1, '1/4 and 1/8 of the intraperetonial certain LD ^ tested _0th

Die analgetische Wirkung 1st vorhanden, wenn die Schmerz- '■ The analgesic effect 1st present when the pain '■

schwelle über den Wert vor der Dosierung (Kontrollwert) .^threshold above the value before dosing (control value). ^

erhöht ist. Die Resultate werden als prozentualer Anstieg ^is increased. The results are expressed as a percentage increase ^

der Schmerzschwelle wiedergegeben, berechnet auf der Basis des *j the pain threshold, calculated on the basis of the * j

Kontrollwertes. Die Registrierung kann auch direkt auf der ·^: Control value. You can also register directly on the ^:

Datenverarbeitungsanlage ("on line") erfolgen. In diesem Fall sData processing system ("on line") take place. In this case s

wgsxten die Lochkarteninstruktion/ und die Lochkarten selbst auto- !' matisch erzeugt und die Ergebnisse werden als minimale wirksame Dosis (MED) nach dem X-Test von van der Waerden aufgezeichnst.wgsxten the punch card instructions / and the punch cards themselves auto-! ' automatically generated and the results are recorded as the minimum effective dose (MED) according to the van der Waerden X-test.

3 *3 *

Bestimmung der Bindung von H-GABA an die Gehirnmembrane der ■; RattenDetermination of the binding of H-GABA to the brain membrane of the ■; Rats

^: :' ■■ * ■ -3U5473 A- ^:: '■■ * ■ -3U5473 A-

Ratten im Gewicht von 125 - 200 gRats weighing 125 - 200 g

0,32 m-Saccharose (täglich frisch hergestellt) 10 % Triton X-1000.32 m sucrose (freshly prepared daily) 10 % Triton X-100

0,05 n-Tris-Citrat-Puffer (pH 6,8)0.05 n-Tris-citrate buffer (pH 6.8)

6,05 g Trisma ^^R' (Base)6.05 g Trisma ^ ^R '(base)

3,502 g Citronensäure. ^O auf 1 Liter Wasser3.502 g citric acid. ^ O to 1 liter of water

H-GABA β Aminobuttersäure, γ-2,·3- H(N) (etwa).H-GABA β aminobutyric acid, γ-2, · 3-H (N) (approx.).

35 Ci/mmol (New England Nuclear) (täglich auf 1 uM mit Wasser verdünnt).35 Ci / mmol (New England Nuclear) (diluted to 1 µM with water daily).

Verfahrensweise A. Preparierung der MembraneProcedure A. Preparation of the membrane

Ratten wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet, ausbluten gelassen und die Gehirne entfernt und in eiskalter Salzlösung gekühlt. Nach dem Spülen und Wiegen wurden zwei Gehirne zusammen homogenisiert in 40'Cm^ eiskalter 0,32 m-Saccharoselösung unter Verwendung eines Homogenisiergeräts mit Motorantrieb und einem Pistill aus Teflon (6 Bewegungen auf und nieder, Drehung mit langsamer Geschwindigkeit).Rats were killed by a blow to the head, bleeded to death, and the brains removed and placed in freezing cold Chilled saline solution. After rinsing and weighing, two brains were homogenized together in an ice-cold 40 cm 0.32M sucrose solution using a motorized homogenizer and pestle Made of Teflon (6 movements up and down, rotation at slow speed).

Die Proben wurden 10 Minuten bei 900 g zentrifugiert und anschließend .wurden die überstehenden Flüssigkeiten 20 Minuten bei 17 000 g (4°C) zentrifugiert. Zu jedem erhaltenenThe samples were centrifuged for 10 minutes at 900 g and then the supernatants for 20 minutes centrifuged at 17,000 g (4 ° C). To each received

■χ■ χ

Pellet wurden 20 cm' Wasser zugegeben und die Proben wurden 30 Sekunden homogenisiert (Ultra Turrax). Nach Zugabe von weiteren 10 cnr Wasser wurden die Proben 23 Minuten bei 8 500 g (4°C) zentrifugiert. 2/3 der überstehenden Flüssigkeiten wurden verworfen und der hellbraune obere Teil des Pellets wurde von Hand aufgewirbelt. Diese überstehende Flüssigkeit wurde 30 Minuten bei 37 500 g (4°C) zentrifugiert. Der Pellet wurde 1 Minute in 10 cm Wasser homogenisiert (Ultra Turrax). Die Probe wurde in 2 Gläser verteilt und es wurden weitere 25 cnr Wasser zu jeder ProbePellet were added to 20 cm 'of water and the samples were homogenized for 30 seconds (Ultra Turrax). After adding the samples were centrifuged for 23 minutes at 8,500 g (4 ° C.) from a further 10 cnr water. 2/3 of the supernatant fluids were discarded and the light brown top of the pellet was whirled up by hand. This protruding Liquid was centrifuged at 37,500 g (4 ° C.) for 30 minutes. The pellet was homogenized in 10 cm of water for 1 minute (Ultra Turrax). The sample was divided into 2 glasses and an additional 25 cnr of water was added to each sample

gegeben. Jedes Glas enthielt nun Membranen aus einem Gehirn in 30 cm Wasser, Diese Proben werden 30 Minuten bei 37 500 g (4⁰C) zentrifugiert und die Pellets anschließend in Aceton/ COp gefroren, verkorkt und bis zum Gebrauch in gefrorenem Zustand gelagert (wenigstens über Nacht).given. Each glass now contained membranes of a brain in 30 cm of water, these samples are centrifuged for 30 minutes at 37 500 g (4 ⁰ C) and the pellets subsequently frozen in acetone / COp, stoppered and (stored frozen until ready to use at least about Night).

B» Vorbehandlung der MembraneB »Pretreatment of the membrane

An demjenigen Tag, bei welchem die Messungen durchgeführt werden, wird der Pellet in Aceton/Trockeneis 20 Minuten gefroren und 25 cm-⁵ Wasser werden vor der Homogenisierung (Ultra Turrax) 1 Minute lang zugegeben. Es werden 25 cm einer 0,05 n-Tris-Citratpufferlösung und 0,250 cm^ einer 10 %igen Lösung eines oberflächenaktiven Mittels Triton X-100 zugegeben und die Probe wird 30 Minuten bei 37⁰C bebrütet und danach bei 37 500 g 20 Minuten lang (4⁰C) zentrifugiert. Die übersteheiüe Flüssigkeit wird verworfen und der Pellet wird in 0,05 n-Tris-Citratpufferlösung suspendiert (75 Sekunden im Ultra Turrax) bis zu einer Konzentration von 30 mg ursprünglichem Naßgewicht je cm . Die Suspension wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und danach auf Eis aufbewahrt.On the day on which the measurements are carried out, the pellet is frozen in acetone / dry ice for 20 minutes and 25 cm- ^{5 of} water are added for 1 minute before homogenization (Ultra Turrax). 25 cm of a 0.05 n Tris citrate buffer solution and 0.250 cm ^ of a 10% solution of a surfactant Triton X-100 are added and the sample is ^{incubated for 30 minutes at 37 °} C. and then at 37,500 g for 20 minutes (4 ⁰ C) centrifuged. The supernatant liquid is discarded and the pellet is suspended in 0.05 n-Tris-citrate buffer solution (75 seconds in the Ultra Turrax) up to a concentration of 30 mg original wet weight per cm. The suspension is left to stand for 20 minutes at room temperature and then stored on ice.

C. Prüfung der BindekraftC. Test of cohesiveness

Es werden in jeweils 2 Inkubationsröhrchen auf Eis 780 mm Wasser, 200 mm des in Wasser gelösten Arzneimittels, 20 mm einer Lösung von 1 uMol H-G⁷ABA (Endkonzentration von H-GABA im Röhrchen =10 nMol) sowie 1000 mm der Membransuspensipn780 mm of water, 200 mm of the drug dissolved in water, 20 mm of a solution of 1 μmol HG ⁷ ABA (final concentration of H-GABA in the tube = 10 nmol) and 1000 mm of the membrane suspension are placed in 2 incubation tubes on ice

Proben eingefüllt. Nach dem Inkubieren 5 Minuten auf Eis werden die / bei 31 000 g 18 Minuten lang zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und der Pellet wird sorgfältig mit 3 χ 5 cm eiskaltem Wasser gespült. Überschüssiges Wasser wird sorgfältig mit weichem Papier abgewischt. Es wird 1 cm Soluene350 zugegeben und die Proben werden 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Es werden 10 cm Instagel oder Lumagel mit einem Gehalt von 10 cm⁵ Essigsäure je Liter zugefügt undSamples filled. After incubating for 5 minutes on ice, the / are centrifuged at 31,000 g for 18 minutes. The supernatant liquid is discarded and the pellet is carefully rinsed with 3 × 5 cm ice-cold water. Excess water is carefully wiped off with soft paper. 1 cm of Soluene350 is added and the samples are incubated for 30 minutes at 37 ° C. 10 cm Instagel or Lumagel with a content of 10 cm ⁵ acetic acid per liter are added and

>-*«■-'; ■':"'-. ^: 3H5473> - * «■ - '; ■ ': "' - ^.: 3H5473

die Radioaktivität wird durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen. Die unspezifische Bindung von H-GABA wird durch Inkubieren der Proben mit 1 mMol GABA bestimmt.the radioactivity is measured by a liquid scintillation counter measured. The non-specific binding of H-GABA is determined by incubating the samples with 1 mmol of GABA.

Jede Meßreihe besteht aus 8 Doppelmessungen (1 Vergleichsmessung, 1 Probe mit 1 mMol GABA und 1 bis 2 Reihen Testverbindungen in 3 bis 6 Konzentrationen). Each series of measurements consists of 8 double measurements (1 comparison measurement, 1 sample with 1 mmol GABA and 1 to 2 series of test compounds in 3 to 6 concentrations).

Es wurden die Mittelwerte von Kontrollen und Proben mit 1 mMol GABA berechnet. Die gemessenen cpm-Werte wurden gegen die Arzneimittelkonzentration auf halblogerythmischem Papier aufgetragen und die am besten passende S-förmfee Kurve gezeichnet. Die IC₅₀-werte wurden als diejenigen Konzentrationen bestimmt, bei denen die Bindung 50 % der gesamten Bindung minus der unspezifischen Bindung betrug.The mean values of controls and samples with 1 mmol GABA were calculated. The measured cpm values were plotted against the drug concentration on semi-logistic paper and the best fitting S-shaped curve was drawn. The IC ₅₀ values were determined as those concentrations at which the binding was 50 % of the total binding minus the non-specific binding.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt, wobei die Versuchssubstanzen durch die Nummer des Beispiels bezeichnet sind, welche die Herstellung der jeweiligen Substanz beschreiben.The results obtained are listed in the following Table I, the test substances by the number of the example, which describe the production of the respective substance.

Die entsprechenden Versuchswerte für THIP sind als Vergleichswert angegeben. The corresponding test values for THIP are given as a comparison value.

Tabelle ITable I.

Testtest THIPTHIP 22 IsonLa2ld-IsonLa2ld- l^vluuiii/,.i Iter-l ^v luuiii / ,. i iter- ^H-CJAIiA-Bindung IC^_n ^ H-CJAIiA bond IC ^ _n substanzsubstance 33 AntagoniiiuiuaAntagoniiiuiua bchockbchock Beispielexample 2,02.0 IlIl 55 schwacherweaker Re inPure 66th Effekteffect Effekteffect IfIf 77th 5,85.8 1,91.9 IlIl 1,31.3 2,7 .2.7. IlIl 2,12.1 A,3 -A, 3 - 1,31.3 +■+ ■ 1,7 ·1.7 . "id-?. "id-? > Vo-⁴ > Vo- ⁴ 10~⁷ 10 ~ ⁷ ΙΟ"⁶ ΙΟ " ⁶ 10~⁷ 10 ~ ⁷ 10"⁷ 10 " ⁷

Die Verbindungen von Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen können Tieren, wie Hunden, Katzen, Pferde, Schafe ader dergleichen einschließlich Menschen sowohl oral wie parenteral verabreicht werden und könenThe compounds of formula I and the non-toxic acid addition salts These compounds can be animals such as dogs, cats, horses, sheep or the like including humans both orally and parenterally administered and can

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beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, ■ ' Sirups oder in Form von den üblichen sterilen Lösungen ?:|c/ für Injektionszwecke angewendet werden. Ergebnisse nach £-·'/ der Anwendung beim Menschen war^sehr aussichtsreich.for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or in the form of the usual sterile solutions ?: | c / can be used for injections. Results after £ - · '/ its application in humans was ^ very promising.

Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei jede Dosierungaeinhelt ein nicht toxishes Additionssalz einer der Verbindungen mit einer Säur· in einer Menge von etwa 5 bis 1COmg, jedoch am meisten bevorzugt von etwa 10 bis bO mg enthält, berechnet als freies Amin, wobei die gesamte tägliche Dosis gewöhnlich von etwa 20 bis etwa 200 mg reicht. Die genauen Einzeldosierungen sowie die täglichen Dosierungen in besonderen Fällen werden natürlich nach bewährten medizinischen Grundsätzen unter Anleitung eines Arztes bestimmt.Most expediently, the compounds of the formula I are administered orally in dosage units such as tablets or capsules, each dosage containing a non-toxic addition salt of one of the compounds with an acid in an amount of about 5 to 10 mg, but most preferably of about 10 to 10 mg mg calculated as free amine, the total daily dose usually ranging from about 20 to about 200 mg. The exact individual dosages as well as the daily dosages in special cases are of course determined according to proven medical principles under the guidance of a doctor.

Bei der Herstellung von Tabletten wird meistens der Wirkstoff mit gewöhnlichen Adjuvantien, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Laktose, Guanaen oder dergleichen vermischt.When making tablets, the active ingredient is usually mixed with common adjuvants such as corn starch, potato starch, Talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, guanaene or the like mixed.

Wenn die Verbindung der Formel 1 In Form des freien Amins vorliegt, ist vorzugsweise K eine höhere Alkylgruppe mit 8 bis 17 Kohlenstoffatomen einschließlich, wobei die Zu- , bereitung vorzugsweise in Form ei tier öligen Lösung für Injektionszwecke vorliegt und solche Lösungen häufig einen sehr verlängerten Effekt aufweisen, verglichen mit der entsprechenden nicht veresterten V «bindung.When the compound of formula 1 in the form of the free amine is present, preferably K is a higher alkyl group having 8 to 17 carbon atoms, inclusive, wherein the feed, preparation, preferably in the form ei animal oily solution for injections is present and such solutions often have a very prolonged effect compared to the corresponding non-esterified bond.

Typische Beispiele von Formulierungen für Arzneimittel, die 2-Carb««>&-4£,6>7- tetrahydrolsoxazolo[5,VcJpyridin-3-on (abgekürzt Lu 18-028) als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden:Typical examples of formulations for drugs that 2-carb ""> & - 4 £, 6> 7-tetrahydrolsoxazolo [5, VcJpyridin-3-one (abbreviated Lu 18-028) as an active ingredient are the following:

1„ Tabletten mit 10 mg Lu 18-028, berechnet als freie Base in Form des Qxalats:1 "Tablets with 10 mg Lu 18-028, calculated as the free base in the form of the Qxalat:

Lu 18-Q?8: 10 mgLu 18-Q? 8: 10 mg

'■ Lactose: Yl mg '■ Lactose: Yl mg

. Kartoffelstärke: Ik mg
Gelatine: 2 mg. Potato starch: Ik mg
Gelatin: 2 mg

:"■ Talkum: 8 mg: "■ Talc: 8 mg

Z. Kapseln enthaltend je Kapsel: Z. capsules containing per capsule:

Lu 18-028;Lu 18-028; t:t: AoAo mgmg Lactose:Lactose: o.O. mgmg MagnesiumstearaMagnesium steara b mgb mg

Jedes andere pharmazeutische UiJisuiittel zur Tabietierung . kann verwendet werden unter der Voraussefcung, daß diese Stoffe mit dem Wirkstoff verträglich sind, und zusätzliche Zubereitungen und Dosierungsformen können ähnlich denjenigen sein, die gegenwärtig für Neuroleptika, wie Thiolilxene, Clopenthixol oder Flupenthlxol, in Gebrauch sind. Auch Kombinationen der Verbindungen von Formel I sowie ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptika, Thymoleptika, Beruhigungsmittel odor dergleichen fallen in den Krflndurigs bereich.Any other pharmaceutical UiJisuimittel for tabietierung. can be used provided that these Substances containing the active ingredient are compatible, and additional preparations and dosage forms may be similar to those currently used for neuroleptics such as thiolilxene, Clopenthixol or Flupenthlxol, are in use. Even Combinations of the compounds of formula I and their non-toxic acid addition salts with other active ingredients, especially other neuroleptics, thymoleptics, sedatives Or the like fall within the scope of the crisis.

Wie vorher erwähnt ist bei der isolierung der Verbindungen von Formel i in Form eines Säureadditionssalzes die Säure vorzugsweise derart ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch ist und pharmakologlsch unbedenklich ist, wenigstens in gewöhnlichen therapeutischen Dosierungen. Representative Salze, die in dieser bevorzugten Gruppe eingeschlossen, sind Hydrochloride, Hydrobroinide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrale oder Bitartrate, Embonate und Maleate der Amine von Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls geeignet und können gegebenenfaJIs verwendet werden. Beispiele hierfür sind: Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, BismethylensaLicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure,As mentioned earlier this is important when isolating the connections of formula i in the form of an acid addition salt, the acid preferably selected such that it contains an anion, that is non-toxic and pharmacologically harmless, at least in ordinary therapeutic dosages. Representative salts included in this preferred group are hydrochlorides, hydrobroinides, sulfates, Acetates, phosphates, nitrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, Lactate, Citrate, Tartral or Bitartrate, Embonate and Maleates of the amines of Formula I. Other acids are also suitable and can be used if necessary. Examples these are: fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, salicylic acid, bismethylene-salicylic acid, propionic acid, Gluconic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid,

Zimtsäure,/Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycol-Citraconsäure Cinnamic acid / stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycol-citraconic acid

säure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäuren die ebenfalls als salzbildende Säuren für die Additionssalze verwendet werden können. Wenn es gewünscht ist, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Basen zu isolieren, kann dies nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, wie durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Mataial, Extrahieren der freigesetzten freien linse mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakts und Verdampfen zur Trockne oder fraktioniertes Destillieren, um das freie basische Amin zu isolieren.acid, benzenesulfonic acid and sulfamic acids which can also be used as salt-forming acids for the addition salts. If it is desired to isolate a compound according to the invention in the form of the free bases, this can be done by conventional procedures, such as by dissolving the isolated or non-isolated salt in water, treating with a suitable alkaline material, extracting the released free lens with a suitable organic solvent, drying the extract and evaporating to dryness or fractional distillation to isolate the free basic amine.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Linderung, Erleichterung, Milderung oder Hemmung der Manifestationen bestimmter physiologisch-psychologischer Anomalien von Tieren durch Verabreichen einem lebenden Tier, einschließlieh dem Menschen, einer angemessenen Menge eine Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes davon. Eine angemessene Menge würde von etwa 0,5 nag bis etwa 20 mg/Körpergewicht je Tag von etwa 20 mg bis etwa 200 mg je Tag bei der oralen Verabreichung betragen.The invention also encompasses a method of alleviating, relieving, alleviating or inhibiting the manifestations certain physiological-psychological abnormalities of Animals by administering a compound to a living animal, including man, in an appropriate amount of the formula I or a non-toxic acid addition salt thereof. A reasonable amount would be around 0.5 nag to about 20 mg / body weight per day from about 20 mg to be about 200 mg per day for oral administration.

Die Erfindung ist nicht auf die genauen Details der Herstellungsverfahren oder auf die genaue Verbindung oder Zubereitungen gemäß dem Beispielen beschränkt. Offensichtliehe Änderungen und Äquivalente aind dem Kachmann ersichtlich. The invention is not limited to the precise details of the manufacturing process or limited to the exact compound or preparations according to the examples. Obvious Changes and equivalents are apparent to the kachmann.

Claims (4)

.. , -. ο I 4 ο '4 / J Patentansprüche .., -. ο I 4 ο '4 / J patent claims Γ~ Ί 1. 2-Substitüierte 4,'>,6,7-Tetrahydroisoxazolo 5,4--c j ~ Ί 1. 2-Substituted 4, '>, 6,7-Tetrahydroisoxazolo 5,4 - cj pyridin-3-on-verbindungen der allgemeinen B'ormelpyridin-3-one compounds of the general B formula in der R eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstof !'atomen einschließlich, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder ? Gruppen, ausgewählt aus niederen Alkyl gruppen, niederen Al.koxytfruppen und Halogenatomen substituiert ist, eine Pheny1 alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe -NHR , in der R Wasserstoff, eine nieder Alky]-, Phenyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.in which R is a branched or unbranched alkyl group with 1 to 17 carbon atoms including, a phenyl group, which possibly with 1 or? Groups, selected from lower alkyl groups, lower Al.koxytfruppen and halogen atoms is substituted, a pheny1 alkyl group, a lower alkyloxy group or a group -NHR, in which R is hydrogen, a lower alkyl] -, phenyl- or cyclohexyl group, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I * nach Anspruch 1 , sowie deren |iurm;izeutisch unbedenkliche Salze, dadurch g e k e η η ζ e ί ο h π e t, daß *>'-man eine Verbindung der a'l l/;,Hine ί ni*ri Formel2. Process for the preparation of compounds of the formula I * according to claim 1, as well as their | iurm; izeutisch harmless salts, thereby geke η η ζ e ί ο h π et that *>'- one is a compound of a'l l / ;, Hine ί ni * ri formula in der R eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, die leicht entfernbar ist, mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel R.COOH, in der H die genannte Bedeutungin which R is a protecting group for the amino group, the can be easily removed with a reactive derivative of an acid of the formula R.COOH, in which H has the meaning mentioned hat, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe IC abspaltet und die Verbindung der Formel I als freie Hase oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes isoliert.has, implemented and then split off the protective group IC and the compound of formula I in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt isolated. 3. Arzneimittel, enthaLtend als Wirkstoff einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz daw, zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Excipienten.3. Medicaments containing as active ingredient a compound of the general formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt daw, together with a conventional pharmaceutical carrier or excipient. 4.. Arzneimittel nach Anspruch % dadurch g ekennze i chnet, daß es zusätzlich eine kleinere Menge eines Tranquillizers oder Neuroleptikums enthält.4 .. Drugs according to claim% thereby g ekennze I think it also contains a small amount of a tranquillizer or neuroleptic.