DE3141640A1 - Verfahren zur herstellung von cyanoheterocyclen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyanoheterocyclen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen
  • Beschreibung Heterocyclische N-Oxyde wie Pyridin-, Chinolin-, Isochinolin-oder Pyrimidin-N-oxid lassen sich nach O-Alkylierung oder Acylierung und anschließender Behandlung mit wäßriger Cyanidlösung in die entsprechenden 2- oder 4-substituierten Cyanoverbindungen umwandeln. Bei den weniger reaktiven Pyridin-N-oxyden entstehen oft nur in schlechten Ausbeuten Gemische von 2- und 4-Cyanoverbindungen (E. Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Publishing Co., Amsterdam 1968, A.R. Katritzky, J. M. Lagowski, Chemistry of the Heterocyclic N-Oxides, Academic Press London-New Pork 1971).
  • Es wurde nun gefunden, daß sich heterocyclische N-Oxyde in nur einer Reaktionsstufe und in hohen Ausbeuten selektiv in die entsprechenden 2-Cyanoheterocyclen umwandeln lassen,wenn man die heterocyclischen N-Oxyde entweder mit Trimethylsilylcyanid ohne Lösungsmittel * einem inerten Lösungsmittel erhitzt bzw.
  • ökonomischer das heterocyclische N-Oxyd mit einem Alkalicyanid und Trimethylsilylchlorid in einem polaren Lösungsmittel erhitzt, d.h. das Trimethylsilylcyanid in situ erzeugt.
  • Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen der allgemeinen Formel I worin W, X, Y und Z ein Stickstoffatom oder die Reste OH oder CR1 mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, der gegebenenfalls substituiert sein kann, eines Aralkyls mit 7-10 C-Atomen, Aryls, Heteroaryls, Methoxycarbonyls, Äthoxycarbonyls, Phenoxyearbonyls, Carboxyls, Hydroxyrestes, Aminorestes, Mono- oder Dialkylamino restes, Mono- oder Diarylaminorestes, Alkylsulfonyls, Arylxulfonyls, Trifluormethyls, eines Halogensubstituenten odereines Cyclo alkyls. darstellen oder W-X, X-Y und Y-Z Teil eines gegebenenfalls mit R1 in der angegebenen Bedeutung substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Ringes, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatome enthalten kann, sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxyd der allgemeinen Formel II mit den für W, X, Y, Z und R1 angegebenen Bedeutungen mit Trimethylsilylcyanid umsetzt.
  • Die N-Oxyde der allgemeinen Formel II werden entweder ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw., bevorzugt in Dimethylformamid, mit ca. 2-3 Äquivalenten Trimethylsilylcyanid bzw. mit einem Alkalicyanid, wie Natrium- oder galiumcyanid, mit Trimethylchlorsilan in einem inertempolaren Lösungsmittel wie Dimèthylformamid oder Methylpyrrolidon, z.B. auch in Gegenwart eines Phasen-R 0 transferkatalysators wie z.B. Adogen k64 bei 50-250°C, bevorzugt bei 70-180°C, umgesetzt, wobei sich nach Literaturangaben (S.Rünig, Synthesis 1979, 522) Trimethylsilylcyanid in situ bildet, so daß sich die Darstellung des teuren und relativ instabilen Reagenzes erübrigt.
  • Die Reaktionen verlaufen schneller und in höheren Ausbeuten, wenn man sie in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Tripropyl-, Tributyl- sowie Diisopropyläthylamin bzw. DBN oder DBU durchführt.
  • Als Alkylgruppe R1 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl,'Heptyl, Hexyl, Decyl.
  • Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls 1- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium.
  • Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
  • Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
  • Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Athyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R1 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die Jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, frifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.
  • Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Aralkylgruppe R1 kann 7-10, vorzugsweise 7 und 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Ar-Reste kommen unsubstituiertes Phenyl und substituiertes Phenyl in Betracht. * ßtituenten entsprechen den für R1 als Arylgruppe. Als -alkyl-reste kommen geradkettige und verzweigte Alkylenreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht. Als heterocyclische Gruppen R1 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens l-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.
  • Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
  • Als Alkylgruppen der Reste Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkylsulfonyl kommen gerad- und verzeigtkettige Alkylreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl, Butyl-, Isobutyl-, tert.
  • Butyl-, Pentyl-, Hexyl-.
  • Die Cycloalkylgruppe Pl kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl,' Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
  • Als Arylgruppen der Reste Monoarylamino, Diarylamino oder Arylsulfonyl kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl.
  • Als Halogene sind Fluor, Chlor und Brom gemeint.
  • Das Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß reaktive Gruppen wie Hydroxyl, Carboxyl und Aminogruppen während der Reaktion silyliert und dadurch geschützt werden. Diese Silylierung erleichtert auch die Aufarbeitung, da sich die meisten persilylierten Endprodukte nach Zusatz von Eiswasser durch Extraktion mit Hexan oder Toluol leicht von polaren Lösungsmitteln wie N-Hethylpyrrolidon abtrennen lassen.
  • Als Ausgangsverbindungen II kommen folgende N-, 0- oder S-haltige heterocyclische N-Oxyde, bestehend aus 1 Ring oder einem annelierten Ringsystem, in Betracht: Pyridin-N-oxyde, Pyridazin-N-oxyde, Pyrimidin-N-oxyde, Pyrazin-N-oxyde, Chinolin-N-oxyde, Isochinolin-N-oxyde, Acridin-N-oxyde, ß- oder g-Carbolin-N-oxyde, Purin-N-oxyde usw.
  • Heterocyclische N-Oxyde, die die genannten reaktiven Gruppen enthalten,lassen sich nach den eingangs erwähnten herkömmlichan Methyl den nur schlecht in die entsprechenden Cyanderivate umwandeln, da nach den bekannten Methoden zuerst die N-Oxydgruppierung acyliert oder alkyliert werden muß, wobei gleichzeitig die reaktive Gruppe acyliert oder alkyliert wird, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die reaktiven Gruppen durch die sehr leicht abspaltbare Silylgruppe geschützt werden.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich z.B. aus 3-Eydroxypyridin-N-oxyd in ca. 80% Ausbeute das noch nicht beschriebene 5-Hydroxy-2-cyanopyridin herstellen, das ein wertvolles Ausgangsmaterial z.B. für die Synthese von Analoga der Fusarinsäure darstellt (DOS 29 11 492 und DAS 27 43 944).
  • Beispiel 1 Umwandlung von Pyridin-N-oxyd in 2-Ovanopyridin Zu einer Lösung von 2,4 g (25'mmol) frisch destilliertem Pyridin-N-oxyd und 5,0 ml (37,5 mmol) Triäthylamin in 20 ml siedendem abs. Acetonitril wurde unter Rühren während 1 h 7,8 ml (62,5 mmol) Trimethylsilylcyanid zugetropft. Nach weiteren 8 h Kochen und Stehen der Reaktionsmischung für 1 Woche bei 240, wurden 10 ml Methanol zugegeben und nach 30 min eingeengt. Den Rückstand löste man in 50 ml Methylenchlorid und extrahierte mit ca. 50ml eiskalter ges. NaH0O3-Lösung. Nach Trocknen (Na2S04) und Filtration der Methylenchloridphase wurde eingeengt. Der dunkle Rückstand wurde in wenig Äther aufgenommen und über eine Säule von 100 g neutralem Aluminiumoxyd (AII) filtriert. Die Eluate wurden eingeengt und der Rückstand am Kugelrohr destilliert, wobei 2,08 g (so%) leicht gelbliches Destillat erhalten wurde, das nach der gaschromatischen Analyse aus ca. 9526 2-Cyano-pyridin und ca. 0,5* 4-Cyanopyridin besteht.
  • Beispiel 2 Umwandlung von 2-Methvlpsridin-N-oxyd in 2-Oyano-6-methylpyridin 2, 75 g (25 mmol) 2-ethylpyridin-N-oxyd, 6,9 ml (55 mmol) Trimethylsilylcyanid und 3,5 ml (25 mmol) Triäthylamin wurden 30 h bei 1000 Badtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit gekocht, 100 ml H20 zugefügt und 3 x mit 100 ml Methylenchloricl extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und abgedampft und der dunkle Rückstand in Hexan-Essigester (9:1) über eine Säule von 150 g neutralem Aluminiumoxyd (AII) filtriert, wobei die ersten 600 ml Eluat nach Abdampfen und Umkristallisation aus Hexan 1,3 g (39*) 2-Cyano-6-methyl-pyridin, Schmpt.
  • 71,5-72 ergaben.
  • Beispiel 3 Umwandlung von 4-Methvlpyridin-N-oxyd in 2-Cvano-4-methylpyridin 2,75 g (25 mmol) 4-Methylpyridin-N-oxyd und 6,7 ml (50mmol) Triäthylamin wurden mit 12,52 ml (100 mmol) Trimethylsilyl cyanid in 10 ml abs. Acetonitril unter Feuchtigkeits-ausschluß 20 h am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 30 ml Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in 100 ml H20 mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) der Extrakte und Abdampfen wurden 4,01 g Rohprodukt erhalten, das in Hexan-Essigester (9:1) über eine Säule von 150 g neutralem Aluminiumoxyd (AII) filtriert wurde. Die ersten 750 ml Eluat ergaben 2,66 g (89,3*) leicht gelbliche Kristalle von 2-Cyano-4-methylpyridin, Schmpt. 89-91°.
  • Beispiel 4 Umwandlung von 3-Hydroxypyridin-N-oxyd in 2-Coano-5-hsdroxy-pvri din a) 2,78 g (25 mmol) 3-Hydroxy-pyridin-N-oxyd, 11 ml (87,5 mmol) Trimethylsilylcyanid und 8,3 ml (62,5 mmol) Triäthylamin in 20 ml abs. Acetonitril kochte man 8 h unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückfluß. Nach Zugabe von 5 ml Hexamethyldisilazan (HMDS) wurde nochmals 30 min gekocht und am Rotationsverdampfer eingeengt. Den Rückstand destillierte man bei 120-130 /2 mbar im Kugelrohr und versetzte das gelblichbraune Destillat mit Methanol, wobei unter Erwärmen spontan rohes 2-Cyano-5-hydroxy-pyridin kristallisierte. Nach Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Tierkohle wurden in mehreren Portionen 2,19 g (73*) reines 2-Cyano-5-hydroxy-pyridin, Schmpt.
  • 2100 (Zers.) erhalten.
  • b) Zu einer Suspension von 3,33 g (30 mmoi) 3-Hydroxypyridin-N-oxyd, 2,94 g (60 mmol) Natriumcyanid und 20,8 ml (150 mmol) Triäthylainin in 40 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde unter Rühren und Wasserkühlung innerhalb von 1 h 15,1 ml (120 mmol) Trimethylchlorsilan zugetropft und die Reaktionsmischung schließlich auf 110-l200Ölbad-Temperatur erwärmt. Nach Abkühlen auf 240, Filtration der Salze und Nachwaschen mit 50 ml DMF wurde das Filtrat eingeengt. Nach Zugabe von Methanol erwärmte sich der Rückstand, der nach erneutem Einengen aus 100 ml Essigester unter Zusatz von Kohle umkristallisiert wurde. In 2 Portionen erhielt man 3,21 g (90,1*) reines 2-Gyano-5-hydroxy-pyridin.
  • Beispiel 5 Umwandlung von Nicotinsaure-N-oxyd in 2-cyano-5-carboxypyridin 4,17 g (30 mmol) Nicotinsäure-N-oxyd, 4,41 g (90 mmol) Natriumcvanid und 20,8 ml (Triäthylamin) wurden in 100 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DEDF) suspendiert und unter Kühlen und Rühren 15,1 ml (120 mmol) Trimethylchlorsilan während einer Stunde zugetropft, wobei sich die Suspension orangerot färbte. Nach 10 h Erhitzen auf 100-110° Badtemperatur und Abkühlen auf 230- filtrierte man die unlöslichen Salze ab, wusch mit 50 ml abs. DMF nach und engte das Filtrat bei 60-650/12 mm ein. Der braune kristalline Rückstand wurde in 120 ml 2 N HOl gelöst und mit 6 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen der Methylenchloridphase wurde der Rückstand in 100 ml H20 heiß gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei 3,3 g (76*) hellgelbes 2-Cyano-5-carboxy-pyridin erhalten wurden, die aus 25 ml H20 analytisch reines Produkt vom Schmpt. 198-2010 ergaben.
  • Beispiel 6 Umwandlung von Chinolin-N-oxvd in 2-Cyanochinolin 4,9 g (30 mmol) Chinolin-N-oxyd-monohydrat, 2,94 g (60 mmol) Natrituncyanid und 24,93 ml (180 mmol) Triäthylt amin wurden in 60 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) gerührt und 19 ml (150 mmol) Trimethylchlorsilan während 45 min zugetropft, wobei sich die Lösung anfangs auf 40 erwärmte. Durch Kühlung wurde die Temperatur dann auf 240 gehalten. Nach 3 h Erhitzen auf 100-ll00Ölbadtemperatur wurde auf 250 gekühlt, die Salze abfiltriert und mit 60 ml DMF nachgewaschen. Nach Zugabe von 20 ml Methanol dampfte man die organische Phase ab und filtrierte den gelbbraunen kristallinen Rückstand (7 g) über 140 g neutrales Aluminiumoxyd (AII). Elution mit 250 ml Hexan-Methylenchlorid (1:1) lieferte 4,2 g (90,1*) farbloses kristallines 2-Cyanochinolin, das aus ca. 150 ml Hexan umkristallisiert wurde und in mehreren Portionen analytisch reines 2-Cyanochinolin, Schmpt. 94,70 lieferte.
  • Beispiel 7 Umwandlung von Isochinolin-N-oxyd in 2-Cyanoisochinolin 2,9 g (20 mmol) Isochinolin-N-oxyd wurde in 10 ml abs.
  • N-Methylpyrrolidon gelöst und 7,5 ml (60 mmol) Trimethyl silylcyanid zugegeben, wobei sich die Reaktionsmischung auf 500 erwärmte. Nach 17 h bei 240 wurde auf 300 ml H20 genossen, die ausgefallenen leicht grauen Kristalle abgesaugt und im Vakuum getrocknet, wobei 2,58 g (82,7%) rohes 2-Cyanoisochinolin erhalten wurden. Umkristallisation aus ca. 200 nl Hexan ergab in mehreren Portionen 2,46 g (78,9%) reine Substanz, Schmpt. 900.

Claims (1)

  1. Pafentanspruch Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen der allgemeinen Formel I worin W, 1, Y und Z ein Stickstoffatom oder die Reste CH oder CR1 mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, der gegebenenfalls substituiert sein kann, eines Aralkyls mit 7-10 C-Atomen, Aryls, Heteroaryls, Methoxycarbonyls, Äthoxycarbonyls, Phenoxycarbonyls, Carboxyls, Hydroxyrestes, Aminorestes, Mono- oder Dialkylaminorestes, Mono- oder Diarylaminorestes, Alkylsulfonyls, Arylsulfonyls, Trifluormethyls, eines Halogensubstituenten oder'eines Cycloalkyls darstellen oder W-X, X-Y und Y-Z Teil eines gegebenenfalls mit R1 in der angegebenen Bedeutung substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Ringes, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatome enthalten kann, sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxyd der allgemeinen Formel II mit den für W, X, Y, Z und R1 angegebenen Bedeutungen mit Trimethylsilylcyanid umsetzt.
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