DE3134590A1

DE3134590A1 - Neue benzo-heterocyclen

Info

Publication number: DE3134590A1
Application number: DE19813134590
Authority: DE
Inventors: Armin Dr. 6535 Gau-Algesheim Fügner; Anton Dr. 6503 Mainz-Kastel Mentrup; Ernst-Otto Dr. 6507 Ingelheim Renth; Kurt Dr. 6507 Ingelheim Schromm
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1981-09-01
Publication date: 1983-03-10
Also published as: EP0073505B1; DK158664C; KR890000380B1; ES515380A0; IL66683A0; NO157738C; ES521870A0; AR231977A1; PT75478A; DK389082A; NO157738B; FI822985A0; FI78475B; AU553589B2; CA1180012A; HU186112B; ES8308318A1; PL238077A1; ZA826349B; IE53615B1

Description

Case 1/675 Dr.Ho/A

BOEHRINGER INGELHEIM KG, 6507'INGELHEIM AM RHEIN

Neue Benzo-Heterocyclen

Die Erfindung betrifft neue Benzo-Heterocyclen, die als Wirkstoffe für Arzneimittel verwendbar sind.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

■ >=< ... te

-CH-CH-NH-R₃ OH

R-,

(D,

in der

A eine Einfachbindung, die Gruppe =C; oder die Gruppe -CHo-CH₅-,

R₁ OH, OAcyl, Chlor oder Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

CH₂-(CH₂)-

-i -C-CH₀ — 5 ι 2

^R6

(II)

oder -C-(CH₂)_n-R_g R₀

(III)

m 2, 3 oder 4, η 1, 2 oder 3, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl,

R₅ Wasserstoff, niederes Alkyl und außerdem, falls R^ Wasserstoff ist, Phenyl,

Rg Wasserstoff oder Methyl,

R₇ Wasserstoff öder Methyl,

Rg Wasserstoff oder Methyl,

Rg Wasserstoff, Ar, OAr, NH-CO-Ar

Ar

oder

(IV)

i2

oder verschieden sein können),

Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Halogen, Methylendioxy, NH-R₁₃, CONH₂, Wasserstoff, Acyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet; sie können in Form von Racematen, Enantiomeren und ggf. diastereomeren Antipodenpaaren als freie Basen oder als Säureadditonssalze vorliegen.

Im Sinne der Erfindung bedeutet "niederes Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor, "Acyl" einen ggf. substituierten Rest einer ggf. verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen ggf. substituierten Benzoylrest.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht

A	Ir für eine Einfachbindungy =CH₂, =CH(CH₃), =C(CH₃)₂ oder S=CH(C₂H₅),	OH oder OAcyl in m- oder p-Stellung zur Seitenkette,	für	eine Einfachbindung oder -CH₂-,	1 oder 2,
^Rl	für	H oder C₂H-,	für	OH in p- oder m-Stellung zur Seitenkette,	für Wasserstoff oder Methyl,
R₂	für	die oben angegebenen Reste II und III,	für	H oder C₂H=,	für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Hydroxyphenyl,
^R3	für	2 oder 3,	für Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, 1-Methylcyclopentyl oder den Rest der Formel III,
m	für	1, 2 oder 3,	für
η	für	R₈ für Wasserstoff oder Methyl,	^R8
^R6'	Ry,	H, Ar, NH-CO-Ar,
R₉	für	den Rest der Formel IV, 2-Pyridyl oder 4-Pyridyl,
Ar	für	H, OH, GH,» gemeinsam mit R₁₁ auch Methylendioxy,
^R1O	für	H, OH, CH,) gemeinsam mit R₁₀ auch Methylendioxy,
^Rll	für	H, Acetyl oder Methansulfonyl.
^R12 ^R13	für für	Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, in denen
A
^Rl
R₂
^R3
η
R₇,
R₉

NH-CO.

NH-CO-

-OH

CH,

-OH

steht.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

1. Reduktion von Verbindungen der Formel

in der A, R^, R₂ und R^ die obige Bedeutung haben, wobei jedoch phenolische OH-Gruppen auch durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützt vorliegen können.

- At*

Die Reduktion wird in einem unter den Umsetzungsbedingungen ausreichend stabilen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Ethanol, durchgeführt. Als Reduktionsmittel dienen Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren (wie Palladium, Platin, Raney-Nickel) oder Hydride (wie Natriumborhydrid oder Diboran). Durch geeignete Wahl des Reduktionsmittels (katalytische Reduktion bzw. Reduktion mit Hydriden) kann die Bildung vorwiegend der erythro- bzw. threo-Form erreicht werden.

Eventuell an der zentralen Aminogruppe oder an einer phenolischen Hydroxylgruppe vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen, beispielsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, werden während oder nach der Reduktion auf übliche Weise entfernt.

Die neuen, als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel V können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, etwa wie in dem folgenden Reaktions schema dargestellt istr

O₂N

QH

h k

ho- ^ y

Friedel-Crafts

OH

B_Z-0-/\

|2 -CO-CH,

Bz-O-

. ?2 -CO-CH,

-co-c:

Bz = Benzyl Ph = Phenyl

ClCO-CR₄R₅Cl.

ClCO-OPh

HN C

Bz-O-

HN' 0
Bz-O-/ ^

Br,

fe*.

HN

Bz-O-

y. ^«5

HN Ό

-CO-CH-Br

BzO-/ \-CO-CH-Br

(VI)

(VII)

Entsprechende Bromketone mit der (geschützten) OH-Gruppe in m-Stellung zur Seitenkette können wie folgt erhalten werden

OH

-CO-CH,

OH

-CO-CH,

Bz-O

O₂N

OH \

Bz-O

)-CH,

H₀N OH

-CO-OH

Bz-O

«τ

HN

R/

Bz-O

/ \-CO-ijH-Br

Bz-O

-CO-CH-Br

Bz-O

(VIII)

(IX)

Die so oder nach anderen üblichen Methoden erhaltenen Bromketone der Formel

J-

-CO-CH-Br

(X)

Ri

in der A, R-, und Rp die oben genannte Bedeutung haben, wobei jedoch phenolische OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen,etwa Benzyl,geschützt vorliegen können, können durch Umsetzung mit Aminen der Formel

R«
HN-R,

(XI),

worin R-* die obige Bedeutung hat und R¹ Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, etwa Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet, erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in geeigneten inerten Lösungsmitteln, etwa Acetonitril, Essigester, in Gegenwart eines säureabfangenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Aminüberschuß. In dem Reaktionsprodukt vorhandene Schutzgruppen können anschließend oder bei der weiteren Umsetzung bzw. danach entfernt werden.

2. Umsetzung von Phenylglyoxalen oder Halbacetalen der Formel

-CO-Q

(XII),

in der R, und A die obige Bedeutung haben und Q für -CHO oder _n„

CH

^xO-Niederalkyl

steht, mit Aminen der Formel

±o

H₂N-R₃

(χιιϊ),

in der R, die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung.

Statt der Komponenten XII und XIII können auch die ggf. als Zwischenprodukt auftretenden Schiffsehen Basen der Formel

HN

,-CO-CH=N-R

(XIV),

in der A, R, und R, die obige Bedeutung haben, einer Reduktion unterworfen werden.

Als Reduktionsmittel werden komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel verwendet.

In den Ausgangsstoffen enthaltene phenolische Hydroxygruppen können durch übliche hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen geschützt sein. Diese Schutzgruppen können während ader nach der Reduktion in üblicher Weise hydrogenolytisch entfernt werden.

Man erhält Endprodukte mit R₂ gleich Wasserstoff.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel XII können aus Acetophenonderivaten der Formel

(—COCH-. /\ ΐ

in der R₁ und A die obige Bedeutung haben, durch Oxidation mit Selendioxid in wäßrigem Dioxan erhalten werden. Je nach der Kristallisation aus Wasser oder niederen Alkoholen erhält man Glyoxale oder Halbacetale.

Die Amine der Formel XIII sind bekannt oder nach üblichen Methoden leicht zu gewinnen.

3. Entfernung von hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppen von Verbindungen der Formel

HN 0

/ \ -CH-CH-N-R' (XVI), Λ /

OH R*

3Ί34590

in der A und Rg die obige Bedeutung haben und R.J für R, oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe, R, für R, steht, wobei jedoch eine in R-x etwa enthaltene OH-Gruppe durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, und R^f für Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht. Als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen kommen vor allem Benzyl und substituiertes Benzyl in Betracht.

Gewünschtenfalls werden die nach 1. bis 3. erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in die Enantiomeren, ggf. auch in die diasteremoren Antipodenpaare aufgetrennt, zunächst erhaltene Basen in Säureadditionssalze, zunächst erhaltene Säureadditionssalze in Basen oder Salze mit anderen Säuren überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneistoffe verwendbar. Sie haben u.a. broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung und erhöhen die Ciliartätigkeit und verringern entzündlich-exsudative Reaktionen. Sie sind daher für alle Formen von Asthma und Bronchitis, bei Urticaria, Konounktivitis, Heufieber und Erkältungskrankheiten anwendbar. Sie sind ferner Relaxantien der Uterusmuskulatur, die geeignet sind, Beschwerden vor der Geburt zu verhindern. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen, z.B. von Bluthochdruck, peripheren Gefäßkrankheiten und Arrhythmien dienen. Als weitere Wirkungen werden Inhibition der Magensekretion und im ZNS antidepressive Effekte beobachtet.

Die therapeutische und prophylaktische Dosis ist abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes und von der Verabreichungsart.

Für einen Erwachsenen sind pro die für folgende Indikationen folgende Dosierungen angezeigt.

Als Broncholytika sind oral 0,05 - 5 mg, inhalativ 0,01 1,0 mg lind subcutan 0,02 - 0,5 mg zu nehmen.

Als Uterusmittel werden oral 10 - 50 mg oder als Infusionslösung Ampullen (10 ml), die 0,1 - 1 mg enthalten, angewandt.

Für die Gefäßerweiterung werden oral 20 - 100 mg Ampullen

für die i.m.-Injektion mit 20 - 40 mg verwendet.

Die Blutdrucksenker sind oral mit 200 mg bis 1,8 g zu

dosieren.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten Wirkstoffe, pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile.

So sind die Broncholytika kombinierbar mit Theophyllinen, Parasympatholytika (z.B. Ipratropiumbromid), Sekretolytika, (z.B. Bromhexin), muskulotropen Spasmolytika (z.B. Papaverin) Corticosteroiden und Antiallergika; Bei den Uterusrelaxantien sind Kombinationen mit Corticoiden möglich.

Für die orale Verabreichung eignen sich Kapseln, Tabletten, Lösungen und Suspensionen. Bei der pulmonalen Gabe werden vorzugsweise trockene Pulver mit Teilchendurchmesser von 0,5 - 7 te mittels Treibgasen in den Bronchialbereich gebracht Die parenterale Anwendung erfolgt zweckmäßigerweise in Form steriler isotonischer wässeriger Lösungen. Für die lokale Anwendung werden Lotionen, Crems, Salben, Emulsionen und Sprays genommen.

V<

Formulierungsbeispiele:

Tabletten

Zusammensetzung einer Tablette

Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 mg

kolloidale Kieselsäure 10 mg

Milchzucker . 118 mg

Kartoffelstärke 60 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Na-Celluloseglykolat 4 mg

Magnesiumstearat 2 mg

220 mg Ampullen
Zusammensetzung der Lösung pro Ampulle

Wirkstoff gemäß der Erfindung 10 mg

Sorbit 40 mg

destill. Wasser ad 10 ml

Suppositorien

Zusammensetzung pro Suppositorium

Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 mg

Suppositorienmasse (Kakaobutter) 1600 mg

1700 mg

15

-ίο-

Inhalationspulver

Pro Hartgelatine-Steckkapsel werden 0,5 mg wirkstoff gemäß der Erfindung und 19,5 mg Lactose mit einem Teilchendurchmesser zwischen 0,5 und 7 um eingefüllt.

Für die pharmakologischen Prüfungen werden die üblichen Testmethoden und Versuchstiere oder Organe verwendet. Pharmakologisch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Handelsprodukten der gleichen Indikation zum Teil sehr deutlich unterschieden. Neben meiner guten Virkundsdauer zeigt sich z.B. eine besonders deutliche Selektivität im Verhältnis Broncholyse zu Herzfrequenzsteigerung. So ist z.B. für die Verbindung nach Beispiel 1 am Meerschweinchen die ED₅₀Lv. fyag/kg]der Herzfrequenzsteigerung mehr als zehnmal so groß wie die ED50 ^i#v* fyug/kg]der Broncholyse, die nur 0,045 pg/kg beträgt. Günstig sind im allgemeinen auch die Resorptionsverhältnisse. So ist der Resorptionsquotient ED₅₀P.ο.

z.B. für die Verbindung 7 der Tabelle 3 nur 1,1, so daß die orale Wirkung praktisch ebenso groß ist wie die intravenöse. Die LD₅₀-¥erte liegen, z.B. an der Maus, so weit über der therapeutischen Dosis, daß eine günstige therapeutische Breite gegeben ist.

Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutern, ohne sie zu begrenzen, da die Reaktionsbedingungen mit ähnlichem Ergebnis erheblich variiert werden können.

Je nach dem Lösungsmittel, aus dem die nachstehende erwähnten Substanzen kristallisiert werden, enthalten sie zum Teil noch definierte Mengen des Lösungsmittels im Kristall gebunden.

Zu Verfahren 1

Beispiel 1

/CH₉-CH. H

\NHCH(CH₃)₂

HCi x H₂O

16,1 g 5'-Benzyloxy-8'-(l-oxo-2-brqm-butyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on und 7,5 g Isopropylami η werden in.100 ml Acetonitril 4 Stunden bei 60° C gerührt. Nach Ansäuern mit konz. Salzsäure und Zugabe zum 100 ml Wasser kristallisiert das 5'-Benzyloxy-8'-(l-oxo-2-isopropylamino-butyl')-2H-l , 4-benzoxazin-3- ( 4H )-on hydrochlorid (Fp. 229 - 232⁰C) aus.

6 g dieser Verbindungen werden in Methanol unter Zusatz von Palladium-Kohle als Katalysator zu 5'-Kydroxy-3¹-(1-oxo-2-isopropy lamino-butyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on hydrochlorid dihydrat (Fp. 242 - 245⁰C ' entbenzyliert. Durch Hydrierung von 3,3 g dieser Verbindung in Methanol mit Platin als Katalysator erhält man 3 g erythro-5' -Hydroxy-8'-(1-hydroxy-2-isopropylami no-butyl)-2H-l₅4-benzoxazin-3-(4H) on-hydrochlorid-hydrat (Ausbeute 90 % d.Ku), welches "bei 203 - 210⁰C schmilzt.

1β

Beispiel 2

GH₃ CH-CH₀-NH-C-CH,

ι C ι ■J OH CH₃

χ HCl

10 g 5 '-Benzyioxy-8¹ - (1-oxo-2-brom-äthyl ) -2H-1,4-berizoxazin-3-(4H)-on und 8,75 g Benzyl-tert.-butyl ami η werden' in 100 ml Acetonitril 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit 200ml warmem Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure angesäuert; nach dem Verdünnen mit Essigester fällt 5'-Benzyloxy-8'-(1-oxo-2-benzyl-tert .-butylamino-äthyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on hydroch 1 orid (Fp. 185 - 189⁰C) aus.

7g dieser Verbindung werden bei 5 bar und 50° C in 100 ml Methanol unter Zusatz von Palladium-Kohle als Katalysator zu 5'-Hydroxy-8'-(l-oxo-2-tert.-butyl amino-äthyl)-2H-1, 4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp. 237 - 240^oC)_/-'entbenzyliert. /

Durch katalytische Hydrierung von 2,2 g dieser Verbindung in Methanol mit Platin erhält man 1,6 g 5 '-Hydroxy-8',-(1-hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on hydrochlorid (Ausbeute: 72,5 % d.Th.), welches bei 185 - 187⁰C schmilzt. -

Entsprechend den angegebenen Beispielen werden synthetisiertj Tabelle I

Strukturformel

Ausbeute % d.Th. Salz mit

Schmelzpunkt

-rn/

CH-CH OH

66 Salzsäure
χ 2 Wasser

230(ZersO

OH

CH Ο"CH q

CH-CH^

OH ^NH-CH(CH₃),

63 Salzsäure χ 1 Wasser

163 - 165

CH₂-CH₃

OH OH 'NH-C(CH₃J₃

83 Salzsäure

259 - 261

	Strukturformel	Ausbeute Salz mit Schmelzpunkt % d.Th. °^c	Salzsäure	230 - 232
	0 ^til\_? .CH₂-CHj HO-Z^V-CH- CH^ OH ^NH-CH(CH₃J₂	67	Salzsäure . χ 1 Wasser	256 - 259
Nr.	hnAo V-/ ^CHp-CH^ ^V-CH-CH^ 0Ή OH ^NH-CH(CH₃)₂	71
4
5

Strukturformel

Ausbeute % d.Th.

Salz mit

Schmelzpunkt
C

CH₃

/VCH-CH-NHCH(CH.^ OH

88

HCl

χ 1/2 H₂O

244

O

HN O

Λ-CH-CH-NH-^H OH

HCl

χ 1/2 H₂O

243-245

^H0" y3 -^ch-^ch-^nh-^CH2-^CH2"G

~~ OH CH^

// "Tⁿ" OH

CONH₂ co

TO

HlOo

H0-

?2^H5 f^H3

Vj/T

-CH-CH-NH-CH-CH₉-// \VOH OH cn < ep <

CD

Strukturformel

Ausbeute % d.Th.

SaIs mit

Schmelzpunkt

HN

?2^H5

OH

lh

HO

0 n

CH-CH-NH-CH₀-CHo-// VNH-C-CH.

OH

HN 0 _Γ η

W ?2^H5

^H0"

OH I
V

15

^H3^C

_{γ h}

V2^H

\ „ W V2ⁿ5 CH-

H-GCC-O-/ >-CH-CH-NH-CH( ^ό

CH^ OH CH₃

Nr.	16	Strukturformel	•	"O f₂H₅ „ HO- /~Λ -CH-OH-NH- ^Hj)	Ausbeute 96 d.Th.	Salz mit	Schmelzpunkt oc
17	0 ΗΝ_Λ C₂H₅ % H₃C-/~^-C-O-^\-CH-CH-NH-CH ^ ' OH CH₃
90	HCl CH₃SO₃H χ H₂O	234-236 92-94 ^ *

CO CaJ

	Verfahren	2	-CH-CH	?^H3	•S4	g—^	/ ^x	HCl
Zu	spiel 3		Oh	₂-NH-C-CHj			/
Bei	O i			CH₃'
	hm"	ι
	H0-(	y
		7

5 g 5'-Benzyloxy-8'-(l-oxo-2-hydroxy-2-äthoxy-äthyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on,2,2 g 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin und 50 ml Alkohol werden 3 Stunden auf 50 - 60° C erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die ausgefallene Schiffsche Base (Fp. 138 - 140⁰C) abgesaugt.

4,5 g dieser Verbindung werden in 100 ml Alkohol mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das ausgefallene 5'-Benzyloxy-8'-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-2-methyl-butylamino)-äthyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on (Fp. 162 - 164⁰C) abgesaugt und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt (Fp. 205 - 207⁰C)

Durch katalytische Hydrierung dieser Verbindung in 50 ml Methanol unter Normal bedingungen mit Palladium-Kohle als Katalysator erhält man 2,7 g 5'-Hydroxy-8'-[I-Hydroxy-2-(4-phenyl-2-methylbutylamino)-äthyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp. 159 - 161⁰C,. Ausbeute: 90 % d.Th...

25

Beispiel 4

CH₃

CH-CH₉-NH-C-CH. OH CH₀

5,8 g ö'-Chlor-S'-d-oxo-Z-hydroxy-Z-äthoxy-äthyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1,5 g tert.-Butyl ami η, -60 ml Dioxan und 60 ml Alkohol werden 2 Stunden auf 5O⁰C erwärmt. Anschließend wird abgekühlt und die Lösung bei 10 - 2O⁰C mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 500 ml Eiswasser gegeben und mit 150 ml Essigester überschichtet. Nach Zersetzen des Natriumborhydrids unter Rühren mit konz. Essigsäure wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, die Essigesterphase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 15 ml Alkohol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und das ausgefallene 6'-Chlor-3'-[I-hydroxy-2-(tert.-butyl amino)-äthyl3-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochi orid (Ausbeute: 38 % d.Th.) abgesaugt. Mach zweimaligen Umfallen aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle hat die Substanz einen Schmelzpunkt, der über 300° C liegt (Fp.der Base: 173 - 177⁰C),-

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Tabelle II

Strukturformel

Ausbeute % d.Th. Salz mit Schmelzpunkt

CH₃

CH-CH₉-NH-C-CH, OH CH₃

40 Salzsäure

252 - 255

CH₃

CH-CH₉-NH-C-CH OH CH₀

39 Salzsäure

185 - 187

CH-

HO

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH.

OH

CH-

40 Salzsäure
x 1 Ethanol

205 - 208

Strukturformel

Ausbeute % d.Th.

Salz mit

chmelzpunkt Ö

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH. OH CHo

42

Salzsäure χ 1/2 Wasser

155 - 160

CH.

h-ch₂-nhXh

52

Salzsäure

ft-:·

226 - 229

§1

16

Salzsäure

206 - 209

OO

on

CD

	Strukturformel	Ausbeute % d.Th.	Salz mit	Schmelzpunkt
	HN(S _H \_/-CH-CH₂-NH-C-CH₃ OH OH CH₃ .	26	Salzsäure χ 1 Acetonitril	unscharf 195° C Zers, I *
Nr.
7

Ausbeute %

Salz mit

Schmelzpunkt

CjO GO

trukturformel

CH,

HO-/~^CH-CH₂-NH-CH-CH₂-/jVoH

OH

HlO

CH₁ ι

H0-< /^-CH-CH₂-NH-C-CH₂-CH₂-

OH

₂-CH₂-^_- CH₃

HO

CH,

_/>rCH-CH_o-NH-C-CH_oCHp-</ ^

OH

CH.

CH₃

^CH-CH₂-NH-C-CH₂-CH₂ -0·^ ^ CHo

5Θ-

Zu Verfahren 3 Beispiel 5

* ^-CH-CH₂-NHC₂H₅ χ HCl OH

4₃3 g 5 '-Benzyloxy-8¹ - (1-hydroxy-2-behzyl äthyl amino-äthyl )-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp. 232 - 235° G) werden in 125 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g 5 %iger Palladium-Kohle hydriert.- Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Verreiben des Rückstandes mit Acetonitril erhält man 2,5 g 5'-Hydroxy-3'-(1-hydroxy-2-äthylami no-äthyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onhydrochlorid (Ausbeute: 86,7 % d.Th.)» welches nach dem Umfallen aus Methanol / Ether bei 240 - 242⁰C schmilzt.

Beispiel 6

CH₃ CH-CH₉-NH-C-CH₉-CH₀-NHcZy χ HC^

ι c- ι <- C. Μ M—/ \

OH CH₃ 0 OH

6,3 g 4'-Benzyloxy-7'-[I-hydroxy-2-(4-picolinsäure-amido-2-methyl-2-butylamino)-äthyl]-2-benzoxazolinon (Fp. 130 - 133⁰C werden in 125 ml Methanol unter Zusatz von 1 g 5 %iger Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung am Rotavapor unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Alkohol gelöst und mit 0,58 g Ameisensäure versetzt. Nach 5 Stunden wird das ausgefallene 4'-Hydroxy-7'-

[ l-hydroxy-2- (A-picolinsäure-amido-a-methyi-Z-butylamino) · 2-benzoxazolinon-formiat (Ausbeute: 78,5 56 d.Th., Fp. 166 - 168°C) abgesaugt.

Entsprechend den angegebenen Beispiele wurden synthetisiert:

Tabelle III

Strukturformel

Ausbeute %d.Th. Salz mit

Schmelzpunkt ⁰C

CH₃ />—CH-CH₉-NH-C-CHo

i/ ν ί- ι «3

OH CHo

87 SaIzsäure
x 1 Ethanol

205 - 208

CH₃ ,.-CH-CH₉-NH-C-CH,

I/ I ^ I "J

OH

CH.

75 Salzsäure
x 1 Ethanol

246 - 247

\ ο»

CH₃

H-CH₀-NH-C-CH₉-CH, OH CHo

70 Salzsäure
x 1 Ethanol

120 - 123

trukturformel

Ausbeute % d.Th.

Salz mit

Schmelzpunkt

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH₃ OH CH_Q

70

Amei sensaure
χ 1 Wasser

- 192

CH-CH₉-NH

ι £

OH

88

Salzsäure

- 229

I
ο»

OQ

CH

VCH-CH₉-NH-CH-CH

I t-

OH

3 /=r

78,5

Salzsäure

- 209

Strukturformel

Ausbeute

Salz mit

Schmelzpunkt
⁰C

CH₃

75

SaIzsäure

- 175

CH₃ CH-CH₂-NH-C-CH₂-CH₂-Z]Yf

OH

CH.

90

SaIzsäure
χ 1/2 Wasser

- 160 W,.

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH₂-CH₂-/ OH CH₀

75

1/2 Fumarsäure

175
( 170

178

Base)

co -P--cn co ο

Nr.

trukturformel

Ausbeute % d.Th.

Salz mit

Schmelzpunkt
⁰C

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH₂-CH₂-^ OH CH,

60

Salzsäure

- 146

CH₃

H-CH₂-NH-C-CH-OH CH₀

76

Salzsäure

χ 1 Acetonitri

unscharf
Zers.

co tn ο

Nr.

Strukturformel Ausbeute

Salz mit

Schmelzpunkt

O HNx

CH,

VcH-CH₉-NH-C-CH₉-f

² I ² }-

OH OH

CH

^H°-

CH.

/>-CH-CH₉-NH-C-CH₉-CH₉-NH-C // id j ά ά κ

OH

CH,

•t ν»

Strukturformel

Ausbeute % d.Th.

Salz mit

Schmelzpunkt

HN

HO-

-CH-CH-NH-CH₂-CH₂ ¹

NH-SOgCH₃

ν f

HO-

T 0 C₂H₅

^ X-CH-

-CH-CH-NH-CH₂-CHg

Oh

-NH-C

-CH₃

HN

HO-

f2^H5

-CH-CH-NH-CH₂-CHg

oh

-NH

	Strukturformel	_/	C₂H₅	"Ν 9	Ausbeute % d.Th·	Salz mit	Sdanelzpunkt ©G	4?
Nr.	0 λ- HN		=\ ?2^H5 /^H3 X-ch-ch-nh-ch'
17	H0-<(		-/ \_m ^CH3 .
	V-	ff - C -


	^H3^C\	> C₂H₅
18	H₃C


		►-CH-CH-NH-CH₂-CH₂-% ^-OH
	OH

OO 4>CXI CD CD

■i l»

Nachstehend sind Zwischenprodukte der Formel V angegeben, die entsprechend dem obigen Schema erhalten werden können«

Die Verbindlangen können auch selbst als Arzneistoffe verwendet werden, da sie ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Endprodukte der Formel I aufweisen.

Formel	Salz mit	Schmelzpunkt ⁰C
0
HN 0	HCl	250-253
/ \ I 2 D
\ V 0 NH-C(CH,), HO	HCl	217-223
HN 0
\ V O NH-CH(CH₃) 2		■
HO

Formel	Salz mit	Schmelzpunkt ⁰C
0 HN Jp /=\ f2^H5 /^, HO-/ \ -(J-CH-NH-/ Hj	HCl	254-258
HN Jp	HCl	250 .

Claims

Jtk Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH-CH-NH-R

Il

OH

(D,

in der

A eine Einfachbindung, die Gruppe =C oder die Gruppe -CH₂-CH₂-,

OH, OAcyl, Chlor oder Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

CHo-

I₃ -C - CH₂

(II)

oder C-(CH₂)_n-R_g R₈

(III)

m 2, 3 oder 4, η 1, 2 oder 3,

R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl und außerdem,falls Wasserstoff ist, Phenyl,

g Wasserstoff oder Methyl,

Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Ar, OAr, NH-CO-Ar

Ar

oder

(IV)

^Rll* ^R12 (^die g^leicn oder verschieden sein können), Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Halogen, Methylendioxy, NH-R₁₅, CONH₂

R-, Wasserstoff, Acyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet, in Form von Racematen, Enantiomeren und ggf. diasteremoren Antipodenpaaren, jeweils als freie Basen oder als Säureadditonssalze.

2. Die Verbindung 5'-Hydroxy-8·-(l-hydroxy-2-isopropylamimobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on und ihre Salze«

3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet.durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.

4. Verwendlang von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung von Asthma, Bronchitiden, Urticaria, Konjunktivitis, Heufieber, Erkältungskrankheiten, cardiovasculären Störungen und bei der Relaxtion der Uterusmuskulatur.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

-C-CH-NH-R₃

in der A, R₁, R₂ und R, die obige Bedeutung haben, wobei phenolische OH-Gruppen auch durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt vorliegen können, reduziert und ggf. anschließend noch vorhandene Schutzgruppen abspaltet

oder daß man
b) ein Fhenylglyoxal oder Halbacetal der Formel

HN O / \ -CO-Q

(XII),

in der R-, und A die obige Bedeutung haben, wobei jedoch phenolische OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt vorliegen können, und Q für -CHO oder -CH(OH)-O-Niederalkyl steht, mit einem Amin der Formel

H₂N-R₃

(XIII),

worin R-z die obige Bedeutung hat, wobei etwa enthaltene OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt vorliegen können, unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt und ggf. anschließend noch vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder daß man

c) aus einer Verbindung der Formel

HN

R₂ R¹

-CH-tH-ii-R· OH

(XVI),

in der A und R₂ die obige Bedeutung haben und R' für R₁ oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe, Ri für R-, steht, wobei jedoch eine in R, etwa enthaltene OH-Gruppe durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, und R¹ für Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht, und wobei mindestens eine abzuspaltende Schutzgruppe in der Verbindung der Formel XVI vorhanden ist, die Schutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet

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und daß man gewünschtenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in die Enantiomeren, ggf. auch in die diastereomeren Antipodenpaare auftrennt, zunächst erhaltene Basen in Säureadditionssalze, zunächst erhaltene Säureadditionssalze in Basen oder Salze mit anderen Säuren überführt,

6. Verbindungen der Formel

HN

-C-CH-NH-R₃ O

in der A, R₁, R₂ und R, die obige Bedeutung haben.