DE3133016A1

DE3133016A1 - "verfahren zur herstellung einer trikalziumphosphat-knochenkeramik zur verwendung als knochenimplantat, insbesondere zur auffuellung von hohlraeumen oder zur fixierung von knochenbruchstuecken nach frakturen und hiernach hergestellter trikalziumphosphat-keramikformkoerper"

Info

Publication number: DE3133016A1
Application number: DE19813133016
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Rackur; Marija Dr. Weiss; Walter Dr. 6250 Limburg Wimmer
Original assignee: Mundipharma GmbH
Current assignee: Mundipharma GmbH
Priority date: 1981-08-20
Filing date: 1981-08-20
Publication date: 1983-03-10
Also published as: DE3133016C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
einer Trikalziumphosphat-Knochenkeramik zur Verwendung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nach Frakturen und einen hiernach hergestellten Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper.
Knochenimplantate aus Trikalzium-Keramik als Knochenersatz, kombiniert mit Antibiotika als Medikament-Depot vor Ort sind bekannt (Bild der Wissenschaft 10, 1979, 115-126).
Zum Einzementieren von Implantaten, zur Verankerung von Gelenk-Endoprothesen od. dgl. sind Knochenzemente in verschiedenen Zusammensetzungen bekannt geworden. Derartige Knochenzemente werden beispielsweise durch Vermischen von Vorprodukten aus pulverförmigen Methylmethacrylat-Homo-oder -Copolymerisaten, geeigneten flüssigen Monomeren, meist Methylmethacrylat, einem Katalysator-System und gegebenenfalls Röntgenkontrastmitteln zum Erkennen des Zementes im Körper zunächst in Form eines plastischen Teigs erhalten, der dann in den Körper eingebracht wird und durch Polymerisation des Monomers aushärtet.
Nach der DE-AS 22 29 702 ist ein Knochenzement aus Polymethylmethacrylat und einem Nonomer-Gemisch aus Methylmethacrylat und Methacrylsäureestern höherer Alkohole und einem aus Dibenzoylperoxid und Dimethyl-p-toluidin bestehenden Katalysator-System bekannt.
Es ist ferner bekannt, dem Knochenzement Antibiotika -zur Prophylaxe von Infektionen an der Grenzfläche zwischen Knochenzement und Knochen zuzusetzen. Nach der DE-OS 20 22 117 werden einem derartigen Knochenzement als Antibiotika Penicillin, Gentamicin und Tetracyclin zugegeben.
Aus dem dann ausgehärteten Knochenzement wird das Antibiotikum zunächst in relativ hoher, seine bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkung sicherstellender Konzentration freigesetzt. Danach tritt ein Abfall der Konzentration ein, wobei letztlich eine niedrigere Freisetzungsquote über einen längeren Zeitraum verhältnismäßig konstant bleibt. Auch wenn dann noch eine gewisse Langzeit- bzw.
Depotwirkung gegeben ist, so ist doch die wirksame Antibiotika-Konzentration sehr gering. Durch Zugabe größerer Mengen an Antibiotika wird wohl eine Erhöhung der wirksamen Konzentration erreicht,die jedoch nur begrenzt bestehen bleibt, da durch einen erhöhten Antibiotika-Zusatz die mechanische Festigkeit des ausgehärteten Knochenzements ungünstig beeinflußt wird.
Nach der DE-PS 25 11 122 ist ein Vorprodukt für die Zubereitung von Knochenzement bekannt, das neben einer Gentamicinverbindung entweder pulverförmige Copolymerisate aus Methylmethacrylat und Methylacrylat oder monomeres Methylmethacrylat als Hauptbestandteil aufweist und Gentamicin-Hydrochlorid und/oder Gentamicin-Hydrobromid oder ein Gemisch von Gentamicin-Sulfat mit Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält, wodurch ein Vorprodukt zur Zubereitung von Knochenzement erhalten wird, aus dem wohl das Antibiotikum in höherer Konzentration freigesetzt wird, jedoch bleibt die Wirksamkeit der Antibiotika nicht über einen langen Zeitraum erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es demgegenüber, eine Trikalziumphosphat-Knochenkeramik zu schaffen, bei der ein zugesetztes Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid so freigegeben wird, daß ein Schutz über einen längeren Zeitraum erhalten wird, d.h.
daß die Wirksamkeit des Antiseptikums oder des Chemotherapeutikums oder des Breitbandmikrobiozids über einen langen Zeitraum erhalten bleibt. Darüber hinaus soll eine bessere Resorption der Keramik durch das Knochengewebe erreicht und der Knochenaufbau angeregt werden.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Verfahren zur Herstellung einer Trikalziumphosphat-Knochenkeramik zur Verwendung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nazh Frakturen, vorgeschlagen, das erfindungsgemäß darin besteht, daß dem Keramikausgangsmaterial vor dem Brennvorgang anorganische und/oder organische mikro- oder makroporenbildende Substanzen, wie Zucker, Ammoniumbicarbonat und/oder Ammoniumcarbaminat, Kalziumhydrogenphosphat u. dgl. zugegeben, hierauf nach dem Brennvorgang des vorher geformten Keramik-Formkörpers dieser mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid imprägniert und anschließend zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des Antiseptikums bzw. des Chemotherapeutikums bzw. des Breitbandmikrobiozids zu einer vorgegebenen Freisetzungszeit mit einem Polymer in unterschiedlichen, genau auf die vorgegebene Freisetzungszeit abgestimmten Schichtdicken überzogen wird.
Hiernach ist eine Knochenkeramik aus Trikalziumphosphat mit definierter Makro- oder Mikroporengröße geschaffen, wobei die Porengröße der Keramik durch Zugabe anorganischer und/oder organischer porenbildender Substanzen erreicht wird. Im wesentlichen kommen hier als porenbildende Substanzen alle diejenigen Substanzen zur Anwendung, die vor und während des Brennvorganges die Makroporösität und Mikroporösität der Keramik bewirken, jedoch rückstandsfrei sich gleichzeitig im Knochenzement zersetzen. Nachdem die Keramik mit der entsprechenden Porengröße versez . B. Cheiaotherapeutikum hen ist, wird die Keramik mit einem , z.B.
Penicillin, Cycloserin, Bacitracin, Nystatin, Amphotericin, Gentamicin, Novobiocin, Erythromycin, Momycin, Streptomycin oder einem Chemotherapeutikum, z.B. Sulfonamiden oder einem Breitbandmikrobiozid wie Polyvinylpyrrolidon-Jod in Form einer Lösung imprägniert und anschließend zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums mit einem Polymer überzogen. Zur Erreichung unterschiedlicher Freisetzungszeiten wird das Polymer in unterschiedlichen, genau definierten Schichtdicken aufgebracht. Für den Überzug werden beispielsweise als Material Polymere, Methacrylate, Substanzen aus Zellulosebasis, Polydextran, biologisch abbaubare Überzüge und auflösbare Überzüge verwandt.
Die auf diese Weise gewonnene überzogene Keramik wird als Knochenimplantat vorwiegend zur Auffüllung von Hohlräumen verwendet. Dabei verhindert das nach Auflösung des Überzuges freigesetzte Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid mögliche postoperative Infektionen. Da das Antiseptikum oder das Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid in ungefähr 2 Tagen vollständig aus der Keramik freigesetzt wird, jedoch ein Schutz über einen wesentlichen längeren Zeitraum erforderlich ist, sind unterschiedliche Schichtdicken bei den Überzügen erforderlich, um damit einen zeitlich genau abgestuften Beginn der Freisetzung des Antiseptikums oder des Chemotherapeutikums oder des Breitbandmikrobiozids zu erzielen. Die Keramik selbst wird nach einer gewissen Zeit vollständig vom Knochengewebe absorbiert.
Der Überzug kann auch in Form von mehreren Lagen auf dem Keramik-Formkörper aufgebracht sein, wobei die Möglichkeit besteht, die einzelnen Schichten ebenfalls mit einem Antiseptikum oder einem Chemotherapeutikum oder einem Breitbandmikrobiozid zu imprägnieren, wobei dann die Dicke der einzelnen überzugschichten die jeweils einzelnen Freisetzungszeiten für das Antiseptikum oder das Chemotherapeutikum oder das Breitbandmikrobiozid bestimmen.
Als Porenbildner können alle anorganischen oder organischen Substanzen Verwendung finden, die sich beim Brennvorgang in NH3, C02 und H20 umsetzen, und es dabei somit zu einer Porenbildung kommt. Als porenbildende Substanzen können beispielsweise Zucker, Ammoniumbicarbonat oder Ammoniumcarbaminat oder "Hirschhornsalz", welches aus Ammoniumbicarbonat und Ammoniumcarbaminat besteht, Ammoniumcarbonat, Kalziumhydrogenphosphat u. dgl. Verwendung finden.
Die erfindungsgemäßen Materialien für Knochenimplantate aus Trikalziumphosphat-Keramik werden vorzugsweise aus einem entsprechenden Trikalziumphosphatpulver, den Zusätzen zur Steuerung der Mikro- und Makroporösität homogen vermischt, und dann verformt. Vorzugsweise werden Mengen von 1% bis 3% an porenbildenden Substanzen beigemischt, wodurch es zur Ausbildung der größeren und kleineren Poren kommt. Das Trikalziumphosphatpulver kann mit den Zusätzen granuliert werden. Auch besteht die Möglichkeit, das Trikalziumphosphatpulver zusammen mit den Zusätzen nach dem Schlickergußverfahren zu verformen. Nach der Verformung erfolgt dann das Brennen bei Temperaturen um 1 0000C, wobei auch darunterliegende und darüberliegende Temperaturen zur Anwendung kommen können.
Außerdem kann dem Trikalziumphosphat vor dem Brennvor-.gang ein bestimmter Anteil zum Beispiel-an Kalziumfluorid zugesetzt werden. Dieses dient zur besseren Resorption der Keramik durch das Knochengewebe sowie der Anregung des Knochenaufbaus. Das Kalziumfluorid unterbricht die kristalline Struktur des Trikalziumphosphates, wodurch eine schnellere Resorption der Keramik erreicht wird.
Die so hergestellte Knochenkeramik wird mit einem Antiseptikum oder einem Chemotherapeutikum oder einem Breitbandmikrobiozid zur Verhinderung von Infektionen nach dem operativen Einbringen der Keramik-Formkörper in Knochenhohlräume imprägniert. Anstelle des Kalziumfluorids können auch zur Erhöhung der Resorption der Keramik durch das Knochengewebe andere Fluoridverbindùngen zur Anwendung gelangen. Vorzugsweise kommen Fluoridverbindungen mit Elementen der Alkalimetall- und der Erdalkalimetallgruppe, wie CaF2, NaF und MgF2 od. dgl. in Frage. Im wesentlichen sollten hier immer Fluoridverbindungen mit Elementen zur Anwendung gelangen, die auch im Knochengewebe vorzufinden sind.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiel erläutert: Beispiel 1: Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von etwa 1 bis 2 u wird durch Zusatz von Wasser und einem entsprechenden Porenbildner auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Soweit Resorptionsbeschleuniger hinzugegeben werden sollen, wird dem Ausgangsmaterial ein entsprechender Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. Kalziumfluorid zugegeben. Die erhaltenen Granulen sind stabil genug, um vermittels Sieben in Fraktionen verschiedener Größe aufgetrennt zu werden.
Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 1 000°C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt sein kann. Die erhaltenen Granulate weisen eine ausreichende mechanische Festigkeit auf und sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums oder eines Breitbandmikrobiozids aufzunehmen.
Beispiel 2: Ein gemäß Beispiel 1 gewonnenes Granulat wird mit einer Lösung eines entsprechenden Antiseptikums oder Chemotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids imprägniert und anschließend getrocknet. Bei einer entsprechenden Porösität ist das Granulat in der Lage, einen Gehalt an Wirkstofftrockensubstanz bis zu 45g des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.
Beispiel 3: Ein gemäß Beispiel 1 und 2 hergestelltes, mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid imprägniertes Granulat wird anschließend in an sich bekannter Weise dragiert und mit einer oder mehreren Schichten aus einem Polymer-Überzug versehen, wobei jede Überzugsschicht eine genau definierte Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids aufweist.
Beispiel 4: Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von etwa 1 bis 2 u wird durch Zusatz einer geeigneten Granulierflüssigkeit und eines entsprechenden Porenbildners sowie einer resorptionsfördernden Substanz, z.B.
Kalziurnfluorid, nach einem aus der Pharmazeutik bekannten Granulierverfahren, z.B. Wirbelschicht-Sprühgranulation granuliert. Das erhaltene getrocknete Granulat wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tablettenformlingen verpreßt.
Die fertigen Tabletten werden anschließend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 1 000°C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt werden kann. Durch die Wahl der Brenntemperatur kann die mechanische Festigkeit der Tabletten bestimmt werden. Die gebrannten Tabletten sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums oder eines Breitbandmikrobiozids aufzunehmen.
Beispiel 5: Die gemäß Beispiel 4 gewonnenen Tabletten werden mit einer Lösung eines entsprechenden Antiseptikums-oder Chemotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids imprägniert und anschließend getrocknet. Bei einer entsprechenden Porösität sind die Tabletten in der Lage, einen Gehalt an Wirkstofftrockensubstanz bis 45% des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.
Beispiel 6: Die gemäß Beispiel 4 und 5 hergestellten und mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid imprägnierten Tabletten werden anschließend in an sich bekannter Weise dragiert und mit einer oder mehreren Schichten aus einem PoTymerüberzug versehen, wobei jede Überzugsschicht eine genau definierte Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids aufweist.
Beispiel 7: Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von etwa 1 bis 2 /u wird mit einem entsprechenden Porenbildner sowie einer resorptionsfördernden Substanz, wie z.B. Kalziumfluorid, vermischt und durch Zusatz einer geeigneten Flüssigkeit angeteigt. Diese Materialmischung wird in Formen beliebiger Größe eingebracht und anschliessend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 1 0000C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt werden kann.
Durch die Wahl der Brenntemperatur kann die mechanische Festigkeit der Formstücke bestimmt werden. Diese Formstücke sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums oder eines Breitbandmikrobiozids aufzunehmen.
Beispiel 8: Die gemäß Beispiel 7 gewonnenen Formkörper werden mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid imprägniert und anschließend getrocknet.
Bei einer entsprechenden Porösität sind die Formstücke in der Lage, einen Gehalt an Wirkstofftrockensubstanz bis 45 des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.
Beispiel 9: z.B., Als Breitbandmikrobiozid wird eine Polyvinylpyrrolidon-Jod-Lösung bzw. Komplex verwendet, bei der 1 g etwa 10% verfügbares Jod enthält.. Auch Polyvinylpyrrolidon-Jod mit den verschiedensten Molekulargewichten kann zur Anwendung gelangen.

Claims

Titel: Verfahren zur Herstellung einer Trikalziumphosphat-Knochenkeramik zur Verwendung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nach Frakturen und hiernach hergestellter Trikalziumphosphat-Keramikformkörper.

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Trikalziumphosphat-Knochenkeramik zur Verwendung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nach Frakturen, dadurch gekennzeichnet, daß dem Keramikausgangsmaterial vor dem Brennvorgang anorganische und/oder organische mikro- oder makroporenbildende Substanzen, wie Zucker, Ammoniumbicarbonat und/oder Ammoniumcarbaminat, Kalziumhydrogenphosphat u. dgl. zugegeben, hierauf nach dem Brennvorgang des vorher geformten Keramik-Formkörpers dieser mit oder BreitbandmikroDiosad -einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikumrlmprägniert und anschließend zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des Antiseptikums oder des Chemotherapeutikums oder eines Breitbandmikrobiozids zu einer vorgegebenen Freisetzungszeit mit einem Polymer in unterschiedlichen, genau auf die vorgegebene Freisetzungszeit abgestimmten Schichtdicken überzogen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem Trikalziumphosphat vor dem Brennvorgang eine Fluoridverbindung mit Elementen der Alkalimetall- und/oder der Erdalkalimetallgruppe, wie CaF2, NaF, MgF2 od. dgl.

zugesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß für den Überzug des Keramik-Formkörpers Polydextran verwendet wird.
4. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper zur Verwedung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nach Frakturen hergestellt nach Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der eine definierte Porengröße aufweisende und mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder einem Breitbandmikrobiozid imprägnierte Keramik-Formkörper mit einem Polymer genau definierter Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums oder des Breitbandmikrobiozids zu einer vorgegebenen Freisetzungszeit überzogen ist.
5. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der eine definierte Porengröße aufweisende und mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder einem Breitbandmikrobiozid imprägnierte Keramik-Formkörper mit mehreren Schichten eines Überzuges aus einem Polymer versehen ist, wobei jede Überzugsschicht eine genau definierte Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chelaotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids in einer vorgegebenen Freisetzungszeit aufweist.
6. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper eine Fluoridverbindung mit Elementen der Alkalimetall- und/oder der Erdalkalimetallgruppe, wie CaF2, NaF, MgF2 od. dgl. enthält.
7. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, bzw. AntiseDtikum z.B.

daß als Breitbandmikrobioziaveine Polyvinylpyrrolidon-Jod-Lösung verwendet wird.
8. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, Chemotherapeutikum bzw. Antibiotikum, daß alik Penicillin, Cycloserin, Bacitracin, Nystatin, Amphotericin, Gentamicin, Novobiocin, Erythromycin, Momycin, Streptomycin verwendet wird.
9. Trikalziumphosphat-Keramik-Formkörper nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Chemotherapeutikum Sulfonamide verwendet werden.
10. Verwendung eines eine definierte Porengröße aufweisenden und mit einem Antiseptikum oder einem Chemotherapeutikum oder einem Breitbandmikrobiozid imprägnierten und mit einer Fluoridverbindung der Elemente der Alkalimetall- und/oder der Erdalkalimetallgruppe, wie CaF2, NaF, MgF2 od. dgl. versehenen Trikalzium-Knochenkeramik-Formkörpers mit einem in unterschiedlichen, genau definierten Schichtdicken aufgebrachten Polymer zur Verwendung als Knochenimplantat, insbesondere zur Auffüllung von Hohlräumen oder zur Fixierung von Knochenbruchstücken nach Frakturen mit einer durch die Schichtdicke des Polymer-überzuges genau vorgegebenen Freisetzungszeit für das Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikrobiozid.