DE3129297A1 - "triptide und diese enthaltende arzneimittel" - Google Patents

"triptide und diese enthaltende arzneimittel"

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DE3129297A1
DE3129297A1 DE19813129297 DE3129297A DE3129297A1 DE 3129297 A1 DE3129297 A1 DE 3129297A1 DE 19813129297 DE19813129297 DE 19813129297 DE 3129297 A DE3129297 A DE 3129297A DE 3129297 A1 DE3129297 A1 DE 3129297A1
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alanyl
amino
proline
hydroxy
phenylbutyl
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DE19813129297
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Michale E. 14 Lawrenceville N.J. Condon
Miguel A. 79 Princeton N.J. Ondetti
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I/ in der R4 und R5 Wasserstoffatome darstellen, sind Inhibitoren des Angiötensin-Converting-Enzyms (ACE). Sie eignen sich deshalb als Antihypertensiva. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 oder R1- eine andere Bedeutung hat als ein Wasserstoffatom, sind wertvolle Zwischenprodukte.
Der Ausdruck "Arylrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird/ bedeutet eine Phenylgruppe oder eine durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyl-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialky!amino-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenyl-
gruppe. Die bevorzugten Arylgruppen sind die Phenylgruppe und monosubstituierte Phenylgruppen. Die Phenylgruppe ist besonders bevorzugt.
Der Ausdruck "AlkyIxest" bedeutet entweder allein oder als
Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis· .3 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Alkoxyrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 8, vorzugs-
weise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Als Halogenatome kommen Fluor-,; Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt sind Fluor- und Chloratome.
Der Ausdruck "Alkanoylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.
L ■ -J
όί ι ζ y ζ
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden
0 OH 0 LO
R. -NH-CH CH-C—NH-CH-C-N
4 L
10 Die mit einem Stern markierten Kohlenstoffatome sind
AsymmetrieZentren. Sie können in der S- oder R-Konfiguration vorliegen. Die vier möglichen Stereoisomeren (S,S; S.,R; R7S; R,R) sind Verbindungen der Erfindung. Für das eine Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom ist die S-Kon-
15 figuration bevorzugt.
Die Tripeptide der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Antihypertensiva. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie.
Bei der Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein im Blut vorliegendes Pseudoglobulin, entsteht das Decapeptid Angiotensin I. Angiotensin I wird durch ACE in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II gespalten. Diese Verbindung ist die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die erfindungsgemäßen . Verbindungen greifen in die Umsetzurigsfolge Angiotensinogen (Renin) —^ Angiotensin I —^ Angiotensin II ein, in dem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruck- ' erhöhenden. Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Tripeptide der Erfindung werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, z.B. subcutan, intra-
L . J
« « QOC* -if
muskulär, intravenös oder intraperitoneal verabfolgt werden.
10
Die Tripeptide der Erfindung können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden. Beispiele für Diuretika, die erfindungsgemäß zusammen mit einem Tripeptid der Erfindung eingesetzt werden können, sind Verbindungen der Thiazidgruppe, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazide, Flumethiazide, Hydroflumethiazide, Bendroflumethiazide, Methychlothiazide, .-Trichlormethiazide, Polythiazide und Benzthiazide, ferner Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimine, Bumetanide, Triamterene, Amiloride und Spironolacton sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Tripeptide der Erfindung können gegebenenfalls zusammen mit einem Diuretikum in Form üblicher Arzneipräparate konfektioniert werden. Beispiele für derartige Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln oder Elixiere zur oralen Gabe oder sterile Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Gabe. Es können die üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Tripeptide der Erfindung können folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
30
CH
I
R4 -NH-CH
, OH O
2 I II
CH—C-OH,
in der R1- eine Acylschutzgruppe, z.B. eine Arylalkoxycarbonyl- oder Alkdxycarbony!gruppe bedeutet, wird mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel III
35
• ·
t 9··· 9
Γ " Π
R- O
13 /;
NH2-CH-C-OH; " (τττ)
und einem Iminosäurederivat der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R'g einen Alkylrest darstellt, umgesetzt. Zunächst wird die Aminosäure der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert und anschließend wird das erhaltene Dipeptid mit der Aminosäure der all- gemeinen Formel II umgesetzt. Alternativ können die Aminosäuren der allgemeinen Formel II und III zunächst umgesetzt und sodann das erhaltene Dipeptid mit der Aminosäure der allgemeinen Formel IV kondensiert werden.
Die vorstehend beschriebenen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es handelt sich um übliche Reaktionen der Peptidsynthese. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid erfolgen. Die Säure kann auch durch Bildung ihres gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids, vorzugsweise des Säurechlorids, oder eines Esters oder mittels Woodward-Reagens K, d.h. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolin, aktiviert werden. Ein Übersichtsarfcikel über diese Methoden findet sich in den Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II, Seite 1 ff, 1974.
Die vorstehend beschriebenen Reaktionen liefern Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I, in der R. und Rj. eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben. Die Abspaltung der Stickstoffschutzgruppe aus dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Acylschutzgruppe darstellt,
m * ■ ♦ « n » -
kann durch katalytische Hydrierung oder durch saure Hydrolyse erfolgen. Die Abspaltung der Alky!estergruppe aus der Prolingruppe kann durch übliche Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxid/ erfolgen. Sofern der Rest R1π eine tert.-Butylgruppe ist, wird zur Abspaltung Trifluoressigsäure und Anisol verwendet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasser stoff atom darstellt, bilden mit den verschiedensten andr-
jQ ganischen und organischen Basen Salze. Spezielle Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumurid Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D~glucamin oder Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt sind die pharmazeutisch verträglichen Salze, doch sind auch andere Salze brauchhar, beispielsweise zum Isolieren und Reinigen des Produkts. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Tripeptide der allgemeinen Formel I, in der R3 eine
" Methylgruppe darstellt, sind bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
(S , S) \- 1 - [N- (3^Amino-2,-hydroxy-1 -oxQ-4-phenylbuty 1) -L-alanyl ] -rL-pr olin
A) (S,S)~1-[N-[3-(Benzyloxycarbonyl)-amino]-2-hydroxy-1-" oxo-4,-phenylbuty 1] -rL-alanyll -L-prolin-tert.-buty!ester
Ein Gemisch aus 658 mg (2 mMol) (2S,3S)-3-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-r2^hydroxy-4-phenylbutansäure, 580 mg (2,4 mMol) L-Ala-L-p.ro-tert.-buty!ester, 368 mg (2,4 mMol) Hydroxybenzotriazol-hydrat und 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad abgekühlt. Das
-j ι Zbza /
. «Ι .ι —ι
Gemisch wird gerührt und innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodimid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, zweimal mit lOprozentiger Kaliumsulfatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,1 g der Titelverbindung. Eine Probe des Produkts wird aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 156 bis 165°C. [α] = -89,4° (c=0,8 in Methanol). Die Analyse
C3OH4O°7N3'- C H .Ν" ber.: 64,96 7,27 . 7,58
15 gef.: 65,02' 7,32 7,87.
B) (S,S)-1- [N-[3-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-2-hydroxy-i-oxo-4-phenylbutyl] -rL-älanyl] -L-prolin
1,1 g (2 mMoi) der in (A) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure versetzt und • 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Die Ätherlösung wird zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatextrakte werden vereinigt, zweimal mit Diäthyläther gewaschen und danach mit Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird ■ vereinigt und eingedampft. Es werden 1,2 g der Titelverbindung als Rohprodukt in viskoser Form erhalten.
C) (S, S ]i-1 - [N- (3-Amino-2-hydroxy^-1 -oxo-4-phenylbutyl) -L-
alanyl]-L-prolin
35
Etwa 2 mMol der in (B) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst. Danach
L J
wird die Lösung mit Argon gespült und hierauf mit 0,5 g 1Oprozentigem Pälladium-auf-Holzkohle versetzt. Unter Rühren wird Wasserstoff in langsamem Strom während 18 Stunden über die. Oberfläche der Lösung geleitet. Danach wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert und der Filterrückstand mit Methanol ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt und die Lösung erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Dies wird noch weitere dreimal wiederholt. Es hinterbleiben 0,65 g einer glasartigen Substanz. Diese Substanz "wird mit dem Produkt aus einem anderen Versuch vereinigt. Der größte Teil des Materials wird in 5 ml Wasser gelöst und auf eine mit 12 ml des Kationenharzaustauschers AG50WX2 in der H -Form "gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, bis das Eluat nicht mehr langer stark säuer reagiert. Danach wird mit einer Pufferlösung vom pH-Wert 6,5 eluiert. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt. Es scheint, daß ein Teil des Produkts auf der Säule ausgefallen ist, da Fraktionen erhalten werden, die nur eine sehr schwache positive Reaktion mit Ninhydrin geben. Deshalb wird das restliche Produkt mit 2 η wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Die zwei Eluate werden gesondert aufgearbeitet, d.h. unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, erneut mit Wasser versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft. Die Elektrophorese der beiden erhaltenen Substanzen ist identisch: -5,3 cm (pH 1,9 Puffer, -2000 Volt, 30 Minuten; mit Ninhydrinpositiv und J2)· Die beiden Substanzen werden vereinigt und mit Wasser digeriert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, und nochmals mit Wasser und sodann mit Methanol gewaschen.
Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck bei 75°C werden 412 mg einer Analysenprobe erhalten. ' [a3D == -1.20° (c = 0,64 in Essigsäure).
0IS1^S0S1V CH N
Ber.: 59,49 6,93 11,56 Gef:; 59,47 . 7,19 11,68
Γ— ' *toa>*-*J*4Swv w«w — —
1 Be -i. spiele 2 bis
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird der in Spalte I auf geführte Dipeptxdester anstelle von L-Ala-L-Pro-tert.-butyl 5 ester verwendet. Es werden die in Spalte II aufgeführten .Tripeptide erhalten.
cn
cn
Spalte I Spalte II
2. N-(L-Alanyl)-4-hydroxy-L-prolintert.-butylester
3. N-(L-Alanyl)-4-methyl-L-prolintert.-butyiestef
4. N-(L-Alanyl)-4-methoxy-L-prolintert.-butylester
5. N-(L-Alanyl)-4-(methylthio)-L-prolin-tert.-butylester
6. N-(L-Alanyl)-4-phenyl-L-prolintert.-butylester
7. N-(L-Alanyl)-4-(phenylthio)-L-prolin-tert.-butylester
8. N-(L-Alanyl)-4-benzyl-L-prolintert.-butylester.
9. N-(L-Alany1)-4- (4 -fluorphenoxy)-L-prolin-tert.-butylester
10. N-(L-Alanyl)-4-(methoxyphenylthio)-L-prolin-tert.-butylester (S,S)-1- [N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-pheny1-butyl)-L-alanyl[-4-hydroxy-L-prolin
(S, S) -1 - [N·*· (3-Amiho-^2-hydroxy-1 -oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-methyl-L-prolin
(S,S)-1- [N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-pheny1-butyl)-L-alanyl]-4-methoxy-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-(methylthio)-L-prolin
(S,S) -1- [N- (S-Amino^-hydroxy-i-oxo^-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-phenyl-L-prolin
(S,S)-I-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-pheny!butyl)-L-alanyl]-4-(phenylthio)-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-benzyl-L-prolin
(S,S)-1- [N-(3-Araino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-(fluorphenoxy)-L-prolin
(S,S)-1- [N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-(methoxyphenylthio)-L-prolin
■ *· * 1D* 4
co cn
co ο
NS
cn
cn
Spalte I
11. N-(L-Alanyl)-4-fluor-L-prolintert.-butylester
12. N-(L-Alanyl)-4-azido-L-prolintert.-butylester
13. N-(L-Alanyl)-4/4-difluor-L-prolin-tert.-butylester
14. N-(L-Alanyl)-4 1 4-dimethoxy-L-prolin-tert.-butylester
15. N-(L-Alanyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin-tert.-butylester
16. N-(L-Alanyl)-4,4-äthylendioxy-L-prolin-tert.-butylester
17. N-(L-Alanyl)-4,4-äthylendithio-L-prolin-tert.-butylester
18. N-(2-Amino-2-trifluormethyl-1-oxoäthyl)-L-prolin-tert.-butylester
19. N-(2-Amino-1-oxoäthyl)-L-prolintert . -butylester Spalte II
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-fluor-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4-azido-L-prolin
(S>S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl) ■ L-alanyl]-4,4-difluor-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl) ■ L-alanyl]-4,4-dimethOXy-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl) ■ L-alanyl]-4,4-dimethylthio-L-prolin
(S,S)-1-[N-(3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl]-4,4-äthylendioxy-L-prolin
(S, S) ^-1- [N- (3-Amino-2-hydroxy-1'-oxo-4-phenylbutyl) ■ L-alanyl]-4,4-äthylendithio-L-prolin
(S,S)-1- [N-{3^Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-pheny!butyl)· (2-amino-2-trifluormethyl-1-oxoäthyl)]-L-prolin
(S#S) -1- [N- (S^Amino-^-hydroxy-i-oxo^-phenylbutyl) (2-amino-1-oxoäthyl)]-L-prolin

Claims (9)

  1. 2 ·;· Juli 198]
    u.Z.: R 187 (Vo/kä)
    Case: V-171 772-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A:
    11 Tripeptide und diese enthaltende Arzneimittel "
    Patentansprüche
    t 1j Tripeptide der allgemeinen Formel I 20
    OH 0 R- O i Il 13 H
    R. -NH-CH CH—-C—NH-CH-C-N
    4 * * L
    in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Azidogruppe, einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest bedeuten, oder R1 und R? gleich sind und jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylthioreste sind oder R1 und R2 zusammen ein Carbonylsauerstoffatom oder die Gruppe
    -0-(CH0) -0- oder -S-(CH-) -S- bilden, wobei η den Wert 1 2 η 2 η
    oder 2 hat, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Acyl-Schutzgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und ihre Salze
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R^ und R5 Wässerstoff atome sind.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R3 eine Methylgruppe ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 Wasserstoff atome sind.
  5. 5. (S7S) -1—-{N-J.3- (Benzyloxycarbonyl) -amino] -2-hydroxy-
    1 -oxo-4-phenylbutyl] -L-alanyl] -L-p.rolin-tert. -butylester.
  6. 6. (S,S) -1- [N- [3-.[.(Berizyloxycarbonyl) -amino] --2-hydroxy-ioxo-4-phenylbutyl] -:L-alanyl] -L-prolin.
  7. 7. (S, S) -1 - [N-.(3-Amino-2-hydroxy-1 -oxo-4-phenylbutyl) -L-alanyl]-.L-prolin.
  8. 8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
    einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7 bei der Bekämpfung von Hochdruck.
DE19813129297 1980-07-24 1981-07-24 "triptide und diese enthaltende arzneimittel" Withdrawn DE3129297A1 (de)

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