DE3124818A1 - OXYTOCIN ANALOG, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS - Google Patents
OXYTOCIN ANALOG, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTSInfo
- Publication number
- DE3124818A1 DE3124818A1 DE19813124818 DE3124818A DE3124818A1 DE 3124818 A1 DE3124818 A1 DE 3124818A1 DE 19813124818 DE19813124818 DE 19813124818 DE 3124818 A DE3124818 A DE 3124818A DE 3124818 A1 DE3124818 A1 DE 3124818A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxytocin
- formula
- amino
- phenylalanine
- dipl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title claims description 18
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- -1 ethoxy, Amino Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- QBETWIZYARXLPZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-(2-carboxyethylsulfanyl)butanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCSCCC(O)=O QBETWIZYARXLPZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 6
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 6
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPOTYPXOKUZEKY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-nitramido-3-phenylpropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 OPOTYPXOKUZEKY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MRNKEVGKBFIFET-AHCPCVRLSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4s,7s,10s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1-thia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carb Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC(C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MRNKEVGKBFIFET-AHCPCVRLSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMROSXKYCUEBQL-FQEVSTJZSA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C[C@@H](C(=O)O)NSC3=CC=CC=C3)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C[C@@H](C(=O)O)NSC3=CC=CC=C3)[N+](=O)[O-] CMROSXKYCUEBQL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JKPIMTGQMWPPHS-HNNXBMFYSA-N CCC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NSC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NSC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-] JKPIMTGQMWPPHS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GRDMQWRBLJZFML-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) sulfite Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GRDMQWRBLJZFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108700042417 deamino-6-carba- oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001997 free-flow electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC.OC(=O)C(F)(F)F UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000709 neurohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft Analoga von Oxytocin und insbesondere Desamino-6-carba-oxytocin mit modifizierter Aminosäure in Position 2, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel.The invention relates to analogs of oxytocin and more particularly to desamino-6-carba-oxytocin with modified ones Amino acid in position 2, their manufacture and pharmaceutical agents.
Die erfindungsgemäßen Oxytocin-Analoga weisen eine hohe und selektive natriuretische Wirkung auf.The oxytocin analogs according to the invention have a high and selective natriuretic effect.
Durch chemische Modifizierung des Moleküls des neurohypophysären Hormons Oxytocin können einige seiner Hauptwirkungen erhöht oder unterdrückt werden. Die Erzielung einer solchen Wirkungsverschiebung ist Bedingung für eine erfolgreiche klinische Verwendung. Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, daß durchBy chemically modifying the molecule of the neurohypophyseal hormone oxytocin, some of its Main effects are increased or suppressed. The achievement of such a shift in effect is Condition for successful clinical use. In the context of the invention it was found that by
233-(S9841)-SF-Bk233- (S9841) -SF-Bk
• ·• ·
geeigneten Austajsch des Tyrosins in Position 2 des Desamino-6-carba-oxytocins gegen Phenylalanin oder ein in p-Stellunj substituiertes Phenylalanin Substanzen mit hoher unl zugleich spezifischer natriuretischer Wirkung zugänglich sind, die in der Medizin günstig eingesetzt werden können.suitable exchange of tyrosine in position 2 of the Desamino-6-carba-oxytocins against phenylalanine or a phenylalanine substituted in the p-position with a high and at the same time specific natriuretic effect are accessible in medicine can be used cheaply.
Schon früher wurde festgestellt (Α·Μ. Fräser, J. Pharmacol. Εχρ. Therap. £0 (1937) 89),daß auch Oxytocin selbst natriuretische Wirkung aufweist, die jedoch sehr schwach ist und zumeist durch eine starke antidiuretische Wirkung überdeckt wird. Wesentlich stärkere natriuretische Wirkung weist das Desamino-6-carba-oxytocin auf (A. Mahovä, K. JoSt, Endocrinologia Exper. 9^ (1975) 269). Selbst in diesem Fall ist allerdings diese Wirkung mit sehr hohen weiteren biologischen Aktivitäten wie zB oxytocinischer, galaktagogischer und präsorischer Wirkung, was dLe Ausnutzung der natriuretischen Wirkung dieser Substanz in der klinischen Praxis verhindert.It was already established earlier (Α · Μ. Milling cutter, J. Pharmacol. Εχρ. Therap. £ 0 (1937) 89) that too Oxytocin itself has a natriuretic effect, which is however very weak and mostly by a strong one antidiuretic effect is masked. Desamino-6-carba-oxytocin has a much stronger natriuretic effect (A. Mahova, K. JoSt, Endocrinologia Exper. 9 ^ (1975) 269). Even in this case, however, is this effect with very high further biological activities such as oxytocinic, galactagogic and presoric effect, what dLe exploitation of the natriuretic effect of this substance in clinical Practice prevented.
Bei der Beurteilung dieser Oxytocin-Analoga ist nicht nur die absolute Größe der natriuretischen Wirkung, sondern auch die Spezifität dieser Wirkung, dh das Verhältnis der verschiedenen Aktivitäten, von Bedeutung, überdies kann nicht a priori ausgeschlossen werden, daß bei verschiedenen Tierarten sowie beim Menschen die Stärke und die Spezifität der natriuretischen Wirkung verschieden sein können.When assessing these oxytocin analogs, not only is the absolute magnitude of the natriuretic effect, but also the specificity of this effect, i.e. the relationship between the various activities, of importance, Moreover, it cannot be ruled out a priori that in different animal species as well as in humans the strength and specificity of the natriuretic effect can be different.
Die erfindungsgemäßen Oxytocin-Analoga besitzen die allgemeine Formel IHave the oxytocin analogs of the invention the general formula I.
CH0 S CH0 CH0 CH 0 S CH 0 CH 0
,2 2.2, 2 2.2
CH2-CO-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH2 CH 2 -CO-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH 2
in der sämtliche Aminosäuren der L-Reihe angehören und X die Aminosäure Phenylalanin oder in p-Stellung substi tuiertes Phenylalanin darstellt.in which all amino acids belong to the L series and X is the amino acid phenylalanine or in the p-position substi represents tuierte phenylalanine.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Analoga des Oxytocins der Formel I beruht darauf, daß das lineare Peptid der Formel IIThe process according to the invention for the preparation of the new analogs of oxytocin of the formula I is based on that the linear peptide of formula II
CH2 CH 2
CH2-CO-Akt X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH2 v '' CH 2 -CO-Akt X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH 2 v ''
in der X Phenylalanin oder in p-Stellung durch Alkyl, Äthoxy, Amino, substituiertes Amino oder Nitro substituiertes Phenylalanin und Akt eine die Carboxylgruppe aktivierende Gruppierung, vorteilhaft einen aktivierten Ester darstellen,Substituted in the X phenylalanine or in the p-position by alkyl, ethoxy, amino, substituted amino or nitro Phenylalanine and Akt a group which activates the carboxyl group, advantageously an activated one Represent esters,
durch Reaktion zwischen der Aminogruppe der Aminosäure und der Carboxylgruppe des S-Carboxyäthylhomocystein-Restes cyclisiert wird.by reaction between the amino group of the amino acid and the carboxyl group of the S-carboxyethylhomocysteine residue is cyclized.
Das erfindungsgemäße Oxytocin-Analogon der Formel IIIThe oxytocin analog of the formula III according to the invention
CH0 S CH0 CH0 CH 0 S CH 0 CH 0
,2 2,2, 2 2.2
CH0-CO-NH-CH-CO-IIe-GIn-ASn-NiJ-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH0 CH 0 -CO-NH-CH-CO-IIe-GIn-ASn-NiJ-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH 0
2 l„ 2 du) 2 l " 2 you)
9H 9 H.
NH2 NH 2
kann ferner vorteilhaft auch durch Reduktion von L2-p-Nitrophenylalanin]desamino-6-carba-oxytocin mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder aus (j2-p-Benzyloxycarbonylaminopheny lalar.in] desamino-6 -carbaoxytocin durch Abspaltung der Schutzgruppe mit Bromwasserstoff in Essigsäure hergestellt werden.can also be advantageous by reducing L2-p-nitrophenylalanine] desamino-6-carba-oxytocin with sodium in liquid ammonia or from (j2-p-Benzyloxycarbonylaminopheny lalar.in] desamino-6 -carbaoxytocin by splitting off the protective group with hydrogen bromide can be made in acetic acid.
Einige biologische Wirksamkeiten der Oxytocin-Analoga der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 angegeben .Some Biological Activities of Oxytocin Analogs of the general formula I are given in Table 1.
gogische
(a)galakta-
gogical
(a)
rische
(a)praso-
rish
(a)
tische
(b)natriure
tables
(b)
nische
(a)uteroto-
niche
(a)
5,61.4
5.6
<0,2<0.2
<0.2
31254
31
<0,00127
<0.001
NH-CH(CH2-C6H4-OC2H5)-CONH-CH (CH 2 -C 6 H 4 -C 2 H 5 ) -CO
NH-CH (CH 2 -C 6 H 4 -OC 2 H 5 ) -CO
Oxytocin (Vergleich)Oxytocin (comparison)
450450
450450
3,03.0
(a) internationale Einheiten/mg;(a) international units / mg;
(b) % der Wirksamkeit von Oxytocin.(b)% of the effectiveness of oxytocin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Oxytocin-Analoga.The following examples illustrate the preparation of the oxytocin analogs.
Zunächst wird die Ausgangsverbindung der Formel II hergestellt.First, the starting compound of the formula II is prepared.
Zu einer auf -10 0C abgekühlten Lösung von o-Nitrobenzolsulfenyl-p-nitrophenylalanin (0,53 g) in einem Gemisch von Dichlormethan (15 ml) und Dimethylformamid (15 ml) wurden 2.4.5-Trichlorphenol (0,29 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,33 g) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -10 0C wurde das Gemisch noch 12h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt; die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, der Filterkuchen wurde mit D tchlormethan gewaschen; das Filtrat wurde bei einer Ba< !temperatur von 20 0C zur Trockne eingedampft. Das entstandene gelbe öl wurde einigemale mit Petroläther verrieben und in Dimethylformamid (12 ml) gelöst. In dieser Lösung wurde das Amid von Isoleucylglutaminyl-asparaginyl-S-(2-carboxyäthyl)homocysteiny1-prolyl-leucyl-glycLn (0,8 g) (K. Jost, F. Sorm, Collect. Czech. Chom. Commun. 3j[ (1971) 234) suspendiert; nach 135stüidigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die entstandene Lösung zur Trockne eingedampft (Badtemperatur 35 0C). Das entstandene ölige Produkt kristallisierte beim Verreisen mit Petroläther und Äther aus und wurde auf der Fritie schrittweise mit Wasser, 0,05 M Schwefelsäure, Wasser und Äther gewaschen. Es wurdenTo a cooled to -10 0 C solution of o-nitrobenzenesulfenyl-p-nitrophenylalanine (0.53 g) in a mixture of dichloromethane (15 ml) and dimethylformamide (15 mL) was added 2.4.5-trichlorophenol (0.29 g) and dicyclohexylcarbodiimide (0.33 g) added. After stirring at -10 0 C, the mixture was stirred at room temperature for a further 12h. It was then concentrated in vacuo; the crystals formed were filtered off with suction, the filter cake was washed with chloromethane; the filtrate was evaporated temperature at a Ba <! 20 0 C to dryness. The resulting yellow oil was rubbed several times with petroleum ether and dissolved in dimethylformamide (12 ml). The amide of isoleucylglutaminyl-asparaginyl-S- (2-carboxyethyl) homocysteiny1-prolyl-leucyl-glycLn (0.8 g) (K. Jost, F. Sorm, Collect. Czech. Chom. Commun. 3j [ (1971) 234) suspended; 135stüidigem by stirring at room temperature, the resulting solution was evaporated to dryness (bath temperature 35 0 C). The oily product formed crystallized out when traveling with petroleum ether and ether and was washed step by step on the fritie with water, 0.05 M sulfuric acid, water and ether. There were
BAD ORiQINALBAD ORiQINAL
220 mg Octapeptid (F. 215 bis 219 0C) gewonnen (Ausbeute 63 %), dessen Eigenschaften in Tabelle 2 angeführt sind.Obtained 220 mg octapeptide (F. 215-219 0 C) (63% yield), whose properties are shown in Table 2 below.
Zu der mit Stickstoff barbotierten Lösung der auf die oben beschriebene Weise hergestellten Substanz (220 mg) in einem Gemisch von Dimethylformamid (7 ml) und Pyridin (7 ml) wurde Bis(p-nitrophenyl)sulfit (0,7 g) zugegeben. Nach neunstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden ein weiterer Teil des Sulfits (0,7 g) und nach weiterem zwölfstündigem Stehen der letzte Teil des Sulfits (0,35 g) zugegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das Produkt mit Äther ausgefällt, abgesaugt und gründlich mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen wurde es in Dimethylformamid (7 ml) gelöst; zu der entstandenen Lösung wurden 2,26 mol Chlorwasserstoff in Äther (0,52 ml) zugegeben; nach 7 min Stehenlassen wurde; das Gemisch mit Äther (100 ml) verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag des Hydrochlorids der Substanz der rormel II wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und im ^akuum getrocknet.To the solution, doped with nitrogen, of the substance prepared in the manner described above (220 mg) in a mixture of dimethylformamide (7 ml) and pyridine (7 ml) became bis (p-nitrophenyl) sulfite (0.7 g) was added. After stirring for nine hours at room temperature, another portion of the sulfite (0.7 g) and after standing for a further twelve hours, the last part of the sulfite (0.35 g) was added. After 4 hours the reaction mixture became concentrated in vacuo and the product precipitated with ether, filtered off with suction and washed thoroughly with ether. After drying, it was dissolved in dimethylformamide (7 ml); the resulting solution was 2.26 mol Added hydrogen chloride in ether (0.52 ml); after standing for 7 min; the mixture diluted with ether (100 ml). The precipitated precipitate of the hydrochloride of the substance of the formula II was suctioned off with ether washed and dried in a vacuum.
Die Cyclisierung zur Herstellung der Peptidbindung wurde wie folgt durchgeführt: Das Hydrochlorid der Substanz der Formel . :i wurde in Dimethylformamid (7 ml) gelöst und mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/h in ein intensiv gerührte:; Gemisch aus Pyridin (200 ml) und N-Äthylpiperidin (50 μΐ), das mit Stickstoff barbotiert und auf 50 0C erhitzt wurde, eingetragen. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 4 h auf 50 0C erwärmt und danach 12h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf ein kleines Volumen eingeengt (Badtemperatur 30 °C), worauf das Produkt mitThe cyclization to produce the peptide bond was carried out as follows: The hydrochloride of the substance of the formula. : i was dissolved in dimethylformamide (7 ml) and poured into a vigorously stirred at a rate of 2 ml / h :; Mixture of pyridine (200 ml) and N-ethylpiperidine (50 μΐ), which was barboped with nitrogen and heated to 50 0 C, entered. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to 50 ° C. for a further 4 h and then left to stand at room temperature for 12 h. The solution was then concentrated to a small volume (bath temperature 30 ° C), whereupon the product with
- 10 - - 10 -
Äther ausgefällt wurde. Es wurden 170 mg eines mikrokristallinen Produkts gewonnen. Ein Teil (170 mg) des Produkts wurde in 3 M Essigsäure (4 ml) gelöst und in einer mit einem Polyacrylamidgel (Biogel P-2, 100 χ 1 cm) gefüllten Säule chromatographiert. Durch Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen wurden 70 mg Substanz gewonnen, die erneut in 3 M Essigsäure (3 ml) gelöst und in einer ebenfalls mit einem Polyacrylamidgel· (Biogel P-4) gefüllten Säule (100 χ 1 cm) chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen lieferten durch Lyophilisierung 42 mg.Substanz. Ein Teil des Produkts (15 mg) wurde in einem Methanol-Wasser-Gemisch (2:3) (2 ml) gelöst; die Lösung wurde in einer mit einemEther has precipitated. There were 170 mg of a microcrystalline Product won. A portion (170 mg) of the product was dissolved in 3 M acetic acid (4 ml) and dissolved in one with a polyacrylamide gel (Biogel P-2, 100 χ 1 cm) chromatographed filled column. By lyophilization 70 mg of substance were obtained from the appropriate fractions, which were redissolved in 3 M acetic acid (3 ml) and chromatographed in a column (100 χ 1 cm) also filled with a polyacrylamide gel (Biogel P-4) became. The appropriate fractions yielded 42 mg of substance by lyophilization. Part of the product (15 mg) was dissolved in a methanol-water mixture (2: 3) (2 ml); the solution was in one with one
1 81 8
modifizierten Silicagel (Separon SI C ) gefüllten Säule (15 χ 0,6 cm) chromatographiert. Die Elution wurde mit einem Methanol-Wasser-Gemisch im Verhältnis 44:56 bei einem Druck von 20 MPa durchgeführt. Die Fraktion mit k1 = 8,2 wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 6,3 mg Substanz gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 3 angeführt sind.modified silica gel (Separon SI C) filled column (15 χ 0.6 cm) chromatographed. The elution was carried out with a methanol-water mixture in the ratio 44:56 at a pressure of 20 MPa. The fraction with k 1 = 8.2 was concentrated in vacuo and lyophilized. 6.3 mg of substance were obtained, the properties of which are listed in Table 3.
Beispiel 2 L2-p-Äthoxyphenylalaninjdesamino-6-carba-oxytocinExample 2 L2-p-ethoxyphenylalanine deamino-6-carba-oxytocin
Der Ausgangsstoff der Formel II wurde in analoger Weise wie in Beisp ..el 1 hergestellt. Eine Suspension des Dicyclohexylamnoniumsalzes von o-Nitrobenzolsulfenylp-äthoxyphenylalan „n (0,23 mg) in Äthylacetat (50 ml) wurde mit 0,05 M Schwefelsäure durchgeschüttelt; die entstandene Lösung wurde nach dem Trocknen mit NatriumsulfatThe starting material of the formula II was analogous Way as in example 1 produced. A suspension of the dicyclohexylammonium salt of o-nitrobenzenesulfenylp-ethoxyphenylalane “N (0.23 mg) in ethyl acetate (50 ml) was shaken with 0.05 M sulfuric acid; the resulting Solution was after drying with sodium sulfate
BAD ORIGiNALORIGINAL BATHROOM
zur Trockne eingedampft. Das entstandene öl wurde in Dichlormethan gelöst, worauf wie in Beispiel 1 der
aktivierte Ester hergestellt wurde. Die Kondensation mit dem Heptapeptid (0,25 g) wurde ebenfalls wie in
Beispiel 1 durchgeführt. Es wurden 200 mg einer Substanz (F. 215 bis 218 0C) gewonnen, deren Eigenschaften
in Tabelle 2 angeführt sind.evaporated to dryness. The resulting oil was dissolved in dichloromethane, whereupon as in Example 1 of
activated ester was produced. The condensation with the heptapeptide (0.25 g) was also carried out as in
Example 1 carried out. 200 mg of a substance ( temperature 215 to 218 ° C.) were obtained, the properties of which are listed in Table 2.
Die Cyclisierung wurde ähnl.-ch wie in Beispiel 1 durchgeführt. Aus 200 mg geschütztem Peptid wurden 195 mg Cyclisieruigsprodukt gewonnen. Ein Teil dieses Gemischs (30 mg) vurde durch wiederholte Gelfiltration gereinigt. Es wurien 8,3 mg reim; Verbindung gewonnen, deren EigenschaftBn in Tabelle 3 angegeben sind.The cyclization was carried out in a manner similar to that in Example 1. From 200 mg of protected peptide became 195 mg of cyclization product obtained. Part of this Mixture (30 mg) was obtained by repeated gel filtration cleaned. It was 8.3 mg rhyme; Compound obtained, the property Bn of which are given in Table 3.
jj2-Pheny!alanin] d3samino-6-carba--oxytocinjj2-Pheny! alanine] d3samino-6-carba-oxytocin
Die Ausgangs verbindung der ■''ormel II wurde ähnlich wie in Beispiel 1 hergestellt. Zu einer Suspension des freien Heptapeptids (0,8 mg) (vgl. Beispiel 1) in Dimethylformamid (15 ml) wurde der 2.4.5-Trichlorphenylester des o-Nitrobenzolsulfanylphenylalanins zugegeben; nach 96stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 verarbeitet. Es wurde 1 g der Verbindung (F. 223 bis 225 0C) gewonnen (Ausbeute 85 %), deren Eigenschaften in Tabelle 2 angeführt sind.The starting compound of the ■ '' ormel II was produced in a manner similar to that in Example 1. The 2,4,5-trichlorophenyl ester of o-nitrobenzenesulfanylphenylalanine was added to a suspension of the free heptapeptide (0.8 mg) (cf. Example 1) in dimethylformamide (15 ml); After stirring for 96 hours at room temperature, the reaction mixture was processed as in Example 1. There was added 1 g of the compound obtained (mp 223-225 0 C) (yield 85%), whose properties are shown in Table 2 below.
Die Cyclisierung wurde wie Ln Beispiel 1 durchgeführt.The cyclization was carried out as in Example 1.
Da das Produkt zum Teil eine Ninhydrin-positive Verbindung enthielt, wurde es in einem Methanol-Wasser-Gemisch (1:1) gelöst und über eine Säule mit einem Sulfonat-Kationenaustauscher (Dowex 50-H , Zyklus, 5 ml) filtriert. Nach Einengen und Lyophilisierung wurden 125 mg Substanz gewonnen, die durch Gelfiltration weiter gereinigt wurde. Ein Teil des so gewonnenen Materials (15 mg) wurde in einer Säule mit modifiziertem Silica-Since part of the product contained a ninhydrin-positive compound, it was placed in a methanol-water mixture (1: 1) dissolved and passed through a column with a sulfonate cation exchanger (Dowex 50-H, cycle, 5 ml) filtered. After concentration and lyophilization, 125 mg of substance were obtained, which was continued by gel filtration has been cleaned. Part of the material obtained in this way (15 mg) was in a column with modified silica
1 ft1 ft
gel (Separon SI C , 15 χ 0,6 cm) in einem Methanol-Wasser-Gemisch (3:2) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktion mit k1 = 7,0 und Lyophilisierung wurden 4,2 mg Substanz gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 3 angeführt sind.gel (Separon SI C, 15 χ 0.6 cm) in a methanol-water mixture (3: 2). After concentration of the fraction with k 1 = 7.0 and lyophilization, 4.2 mg of substance were obtained, the properties of which are given in Table 3.
L2-p-Benzyloxycarbonylaminophenyl£laninj desamino-6-carbaoxytocinL2-p-Benzyloxycarbonylaminophenyl £ laninj desamino-6-carbaoxytocin
Die Ausgangsverbindung der Fcrmel II wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. o-Nitrobenzolsulfenyl-p-benzyloxycarbonylaminophenylalanin wurde aus dem Dicyclohexylammoniumsalz (1,05 g) wie in Beispiel 2 freigesetzt. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde die Verbindung ferner in den aktivierten Ester übergeführt. Nach dem Verreiben mit Petroläther wurde 1,0 g der kristallinen Verbindung (F. 54 bis 57 0C) gewonnen. Zu einer Suspension des Heptapeptids (0,6 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurden 0,8 g aktivierter Ester zugegeben; die weitere Synthese erfolgte wie in Beispiel 1.The starting compound of Formula II was prepared in a manner similar to Example 1. o-Nitrobenzenesulfenyl-p-benzyloxycarbonylaminophenylalanine was released from the dicyclohexylammonium salt (1.05 g) as in Example 2. In a similar manner to Example 1, the compound was further converted to the activated ester. After trituration with petroleum ether, 1.0 g obtained (54 to 57 0 C F.) of the crystalline compound. To a suspension of the heptapeptide (0.6 g) in dimethylformamide (15 ml) was added 0.8 g of activated ester; the further synthesis took place as in example 1.
Es wurden 0,53 g Substanz (F. 22C bis 222 0C) gewonnen (Ausbeute 55 %), deren Eigenschaften in Tabelle 2 angeführt sind.0.53 g of substance (mp 22 ° C. to 222 ° C.) were obtained (yield 55%), the properties of which are listed in Table 2.
Die Cyclisierung wurde wie in Beispiel 1 (Ausgangsmenge 200 mg) durchgeführt. Es wurden 156 mg Produkt gewonnen, von dem ein Teil (30 mg) durch wiederholte Gelfiltration gereinigt wurde. Die weitere Reinigung wurdeThe cyclization was as in Example 1 (starting amount 200 mg). 156 mg of product were recovered, a portion (30 mg) of which by repeated gel filtration has been cleaned. Further purification was made
durch Chromatographie in einer Säule mit umgekehrterby reverse column chromatography
1 8 Phase (modifiziertes Silicagel Separon SI C , 15 χ0,6 cm) in einem Methanol-Trifluoracetat-Puffer-Gemisch (3:2, pH 4,4) durchgeführt. Durch Lyophilisierung der Fraktion mit k1 = 3,56 wurden 4,2 mg der \erbindung gewonnen, deren Eigenschafton in Tabelle 3 angeführt sind.1 8 phase (modified silica gel Separon SI C, 15 × 0.6 cm) in a methanol-trifluoroacetate buffer mixture (3: 2, pH 4.4) carried out. By lyophilizing the fraction with k 1 = 3.56, 4.2 mg of the compound were obtained, the properties of which are listed in Table 3.
l_2-p-Aminophenylalaninj desamino-E -carba-oxy toc inl_2-p-aminophenylalanine desamino-E -carba-oxy toc in
Zu einer Lös mg von 12-p-Ni1 rophenyla] aninjdesamino-6-carba-oxytocin (3,6 mg) in flüssigem Ammoniak (5 ml) wurde Natrium bis zur Entstehung einer blauen, innerhalb von 30 s bestehen bleibende!· Färbung zugegeben. Danach wurde die Lösung durch Zugabe von Essigsäure entfärbt; nach Abdampfen des Ammoniaks wurde der Trockenrest durch Gelfiltration gereinigt. Durch Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen wurden 2,1 mg Substanz gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 3 angeführt sind.To a solution of 12-p-Ni1 rophenyla] aninjdesamino-6-carba-oxytocin (3.6 mg) in liquid ammonia (5 ml) was sodium until the appearance of a blue, within Staining persists for 30 s! · Color added. Thereafter, the solution was made by adding acetic acid discolored; after the ammonia had evaporated, the dry residue was purified by gel filtration. By lyophilization 2.1 mg of substance, the properties of which are listed in Table 3, were obtained from the corresponding fractions.
31248133124813
- 14 -- 14 -
Zu einer Suspension von [2-p-BenzyloxycarbonylaminophenylalaninJdesamino-6-carba-oxytocin (30 mg) in Aceton (1 ml) wurde eine Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (35 %, 1:1) zugegeben; die entstandene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach wiederholtem Eindampfen aus Ace>ton und Umfallen aus Methanol mit Äther wurde das Produkt in 3 M Essigsäure (3 ml) gelöst und durch Gelfiltration gereinigt. Durch Lyophilisierung wurden 8,7 mg der Substanz gewonnen, deren Eigenschaften denen des Produktes von Beispiel 5 entsprechen.To a suspension of [2-p-benzyloxycarbonylaminophenylalanine / desamino-6-carba-oxytocin (30 mg) in acetone (1 ml) became a solution of hydrogen bromide in acetic acid (35%, 1: 1) added; the resulting solution was left to stand at room temperature for 1 hour. To repeated evaporation from acetone and falling over In methanol with ether, the product was dissolved in 3 M acetic acid (3 ml) and purified by gel filtration. By Lyophilization, 8.7 mg of the substance were obtained, the properties of which were those of the product of Example 5 correspond.
Der aktivierte Ester des o-N:.trobenzolsulfenyl-pmethylphenylalanins wurde aus dem entsprechenden Dicyclohexylammoniumsalz (0,7 g) wie in Beispiel 4 hergestellt. Es wurden 0,58 g der Verbindung (F. 127 bis 133 0C) gewonnen. Dieser aktivierte Ester wurde zu einer Suspension des Heptapeptids (0,65 g) in Dimethylformamid (13 ml) zugegeben, worauf wie in Beispiel 1 0,83 g der Substanz (F. 220 bis 226 0C) gewonnen wurden, deren Eigenschaften in Tabelle 2 aufgeführt sind.The activated ester of oN: .trobenzenesulfenyl-pmethylphenylalanine was prepared as in Example 4 from the corresponding dicyclohexylammonium salt (0.7 g). 0.58 g of the compound (mp 127 to 133 ° C.) were obtained. This activated ester was added to a suspension of the heptapeptide (0.65 g) in dimethylformamide (13 ml), whereupon, as in Example 1, 0.83 g of the substance (mp 220 to 226 ° C.) were obtained, the properties of which are shown in the table 2 are listed.
Die Cyclisierung von 200 mg des Peptids wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Es wurden 180 mg Produkt ge-The cyclization of 200 mg of the peptide was carried out as in Example 1. 180 mg of product were
A ■» * * f. m A ■ »* * f. M
- 15 -- 15 -
wonnen, von dem ein Teil (50 mg) durch Gelfiltrationrecovered, a portion (50 mg) of which by gel filtration
1 8 und Säulenchromatographie (Separon SI C ) mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3:2) gereinigt wurde. Durch Lyophilisierung der Fraktion mit k' = 5,03 wurden 13,6 mg der Verbindung gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 3 angeführt sind.1 8 and column chromatography (Separon SI C) with a methanol-water mixture (3: 2) was purified. By Lyophilization of the fraction with k '= 5.03, 13.6 mg of the compound were obtained, their properties are listed in Table 3.
|_2-p-Äthy!phenylalanin] desamino-6-carba-oxytocin| _2-p-Ethy! Phenylalanine] desamino-6-carba-oxytocin
Das geschützte Octapeptid wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 1 aus o-Nitrobenzolsulfenyl-p-äthylphenylalanin (0,4 g) und dem freien Heptapeptid (0,3 g) hergestellt. Es wurden 0,23 g der Verbindung (F. 218 bis 224 0C) gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 2 angeführt sind.The protected octapeptide was prepared in a manner analogous to Example 1 from o-nitrobenzenesulfenyl-p-ethylphenylalanine (0.4 g) and the free heptapeptide (0.3 g). 0.23 g of the compound (F. 218 to 224 ° C.) were obtained, the properties of which are listed in Table 2.
Die Cyclisierung und Reinigung des Octapeptids wurden wie in Beispiel 7 durchgeführt. Es wurden 8,3 mg Substanz (k1 = 7,4; Methanol-Wasser 3:2) gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 3 angeführt sind.The cyclization and purification of the octapeptide were carried out as in Example 7. 8.3 mg of substance (k 1 = 7.4; methanol-water 3: 2) were obtained, the properties of which are listed in Table 3.
L2-p-Dimethylaminopheny!alanin] desamino-6-carba-oxytocin Der aktivierte Ester von o-Nitrobenzolsulfenyl-p-di- L2-p-Dimethylaminopheny! Alanine] desamino-6-carba-oxytocin The activated ester of o-nitrobenzenesulfenyl-p-di-
methylamxnophenylalanin wurde aus dem Dicyclohexylammoniumsalz (0,5 g) wie in Beispiel 4 hergestellt. Es wurden 405 mg der Verbindung (F. 113 bis 117 0C) gewonnen. Dieser aktivierte Ester wurde zu einer Suspension des Heptapeptids (0,3 g) in Dimethylformamid zugegeben und wie in Beispiel 1 (mit Ausnahme des Waschens mit Schwefelsäurelösung) weiterverarbeitet. Es wurden 0,43 g Substanz (F. 201 bis 204 0C) gewonnen, deren Eigenschaften in Tabelle 2 angeführt sind.Methylamxnophenylalanine was prepared from the dicyclohexylammonium salt (0.5 g) as in Example 4. 405 mg of the compound (mp 113 to 117 ° C.) were obtained. This activated ester was added to a suspension of the heptapeptide (0.3 g) in dimethylformamide and processed as in Example 1 (with the exception of washing with sulfuric acid solution). 0.43 g of substance (melting point 201 to 204 ° C.) were obtained, the properties of which are listed in Table 2.
Die Cyclisierung wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt . Es wurden 190 mg Produkt gewonnen, das durch Gelfiltration gereinigt wurde. Das gewonnene Lyophilisat (100 mg) wurde in 20-%iger Essigsäure gelöst und durch trägerfreie Elektrophorese gereinigt. Es wurden 54 mg der Verbindung gewonnen, die nochmals durch Gelfiltration gereinigt wurde. Die EJ genschaften des Produkts sind in Tabelle 3 angeführt.The cyclization was carried out as in Example 1 . 190 mg of product were obtained through Gel filtration was purified. The lyophilisate obtained (100 mg) was dissolved in 20% acetic acid and purified by carrier-free electrophoresis. There were 54 mg of the compound obtained, which was purified again by gel filtration. The EJ properties of the product are listed in Table 3.
Eigenschaften von Octapeptiden der allgemeinen FormelProperties of octapeptides of the general formula
CH0CH0SCH0COOH
,22 2CH 0 CH 0 SCH 0 COOH
, 22 2
NpS-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH2 NpS-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH 2
"5,7
GIy^ iS
"5.7
GIy
S1 R F
S 1
S2 1 V
S 2
berechnet
gefundenanalysis
calculated
found
lieAsp
lie
LeuGIu
Leu
X9 Per
X 9
Hey (C2H4COOH)Giy
Hey (C 2 H 4 COOH)
2,4E.
2.4
co lsi co lsi
Tabelle 2 (Fortsetzung)Table 2 (continued)
I 1.00
I.
Abkürzungen: Z = Benzyloxycarbonyl CfiH,_-CH„-OCO-Abbreviations: Z = Benzyloxycarbonyl C fi H, _- CH "-OCO-
Nps = o-Nitrobenzolsulfenyl o-NO?-CfiH.-S-NHZ = Benzyloxycarbonylamino CgH5-CHp-OCO-NH-HCy(C2H4COOH) = S-Carboxyäthylhomocystein H„N-CHNps = o-nitrobenzenesulfenyl o-NO ? -C fi H.-S-NHZ = benzyloxycarbonylamino CgH 5 -CHp-OCO-NH-HCy (C 2 H 4 COOH) = S-carboxyethyl homocysteine H "N-CH
E = relative elektrophoretische Beweglichkeit des Stoffs bei der Papierelektrophorese, bezogen auf die als oberer Inctex angegebene Aminosäure, bei dem als unterer Index angegebenen pHE = relative electrophoretic mobility of the material in paper electrophoresis, based on the amino acid specified as the upper Inctex, in which as lower index indicated pH
S = Lösungsmittel für die Dünnschichtchromatographie:S = solvent for thin layer chromatography:
51 = 2-Butanol -98% HCOOH-H2O (75:13,5:11,5)(Vol-%)5 1 = 2-butanol -98% HCOOH-H 2 O (75: 13.5: 11.5) (% by volume)
52 = 2-Butanol - 25 % NH4OH-H2O (85: 7,5:7,5)(Vol-%)5 2 = 2-butanol - 25% NH 4 OH-H 2 O (85: 7.5: 7.5) (% by volume)
53 = 1-Butanol - H3C-COOH-H2O (4:1:1) (Vol-%)5 3 = 1-butanol - H 3 C-COOH-H 2 O (4: 1: 1) (% by volume)
54 = 1-Butanol - H3C-COOH-Pyridin-H2O (15:3:10:6) (Vol-%)5 4 = 1-butanol - H 3 C-COOH-pyridine-H 2 O (15: 3: 10: 6) (% by volume)
* bei der die Phe(OMe)-Gruppe enthaltenden Verbindung ist die Nps-Gruppierung gegen eine BOC-Gruppe ausgetauscht.* the compound containing the Phe (OMe) group is the Nps group exchanged for a BOC group.
a Bei der die Phe(OEt)-Gruppen enthaltenden Verbindung handelt es sich um die Summe Tyr + Phe(OEt); bei der Verbindung mit Phe(NHZ) ist Phe(NH3) bestimmt.a The compound containing the Phe (OEt) groups is the sum of Tyr + Phe (OEt); when combined with Phe (NHZ), Phe (NH 3 ) is determined.
0303
τητη aa
Eigenschaften von Cyclopeptiden der FormelProperties of cyclopeptides of the formula
CHCH
-CH,-CH,
2 2 j2 2 j
CH2-CO-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH2 CH 2 -CO-X-IIe-GIn-ASn-NH-CH-CO-PrO-LeU-GIy-NH 2
SuimnenformelSuimnen formula
Analyseanalysis
berechnetcalculated
gefundenfound
Asp
HeAsp
Hey
GIuGIu
LeuLeu
<'-System < 'System
Phe(NO2)Phe (NO 2 )
Phe(OEt)Phe (OEt)
0,19 0,240.19 0.24
0,18 0,220.18 0.22
0,15 0,150.15 0.15
0,33 0,210.33 0.21
0,13 0,650.13 0.65
0,12 0,630.12 0.63
0,07 0,620.07 0.62
0,12 0,620.12 0.62
C44H66N12°13S-6 H2O (1111) C 44 H 66 N 12 ° 13 S -6 H 2 O (1111)
C46H71N11°12S· 2 C„H„0o (1122) C 46 H 71 N 11 ° 12 S 2 C "H" 0 o (1122)
C44H67N11°11S-2 H2O (994,2) C 44 H 67 N 11 ° 11 S -2 H 2 O (994.2)
3 H2O (1161)3 H 2 O (1161)
1,06
0,951.06
0.95
1,07
0,971.07
0.97
0,96
0,970.96
0.97
1,08
0,921.08
0.92
1,04 1,041.04 1.04
1,04 1,071.04 1.07
1,01 1,061.01 1.06
1,00 1,001.00 1.00
0,99 0,890.99 0.89
0,94 0,890.94 0.89
1,02 1,011.02 1.01
0,95 0,820.95 0.82
1,05 0,951.05 0.95
1,001.00
1,23 MsCH-H0O 1:1 ■ ■;■>1.23 MsCH-H 0 O 1: 1 ■ ■; ■>
1,00 2,27 jMeOH-Puffer pH*,.'1.00 2.27 jMeOH buffer pH * ,. '
.4,2 3:2.4,2 3: 2
0,97 7,00 MeCH-H2O 3:2 1,010.97 7.00 MeCH-H 2 O 3: 2 1.01
1,04 J3,56 MeOH-Puffer pH1.04 J 3.56 MeOH buffer pH
1,00 I 4'2 3:2 1.00 I 4 ' 2 3: 2
OJjOJj
■Hg■ Ed
—it P]—It P] COCO
Tabelle 3 (Fortsetzung)Table 3 (continued)
0,230.28
0.23
0,690.14
0.69
4 H2O (1044) C 45 H 69 N 11 ° 11 S -
4 H 2 O (1044)
51,8951.76
51.89
7,157.43
7.15
14,7314.75
14.73
0,961.03
0.96
1,051.01
1.05
1,080.94
1.08
0,901.03
0.90
4,4 3:24.15 MeOH buffer dH
4.4 3: 2
0,220.27
0.22
0,700.14
0.70
0,5 H2O (995,2) C 46 H 71 N 11 ° 11 S
0.5H 2 O (995.2)
56,0355.52
56.03
7,337.29
7.33
15,0815.48
15.08
0,971.00
0.97
1,001.00
1.00
1,091.04
1.09
0,960.99
0.96
4,4 13:74.50 MeOH buffer pH
4.4 13: 7
0,50.10
0.5
0,610.32
0.61
2 H2O (1037) C 46 H 72 N 12 ° 11 S
2 H 2 O (1037)
52,8953.28
52.89
6,807.00
6.80
15,8116.21
15.81
0,971.09
0.97
1 ,081.04
1, 08
0,831.09
0.83
0,811.04
0.81
4,4 3:22.62 tfeOH buffer cH
4.4 3: 2
0,050.08
0.05
0,570.05
0.57
4 H2O (1045) C 44 H 68 N 12 ° 11 S
4 H 2 O (1045)
50,9050.57
50.90
6,396.56
6.39
15,7016.09
15.70
1,030.96
1.03
1,121.10
1.12
0,790.96
0.79
0,951.02
0.95
4,4 3:20.71 MeOH buffer pH
4.4 3: 2
gleiche Bedeutung wie in Tabelle 2same meaning as in table 2
Puffer pH 4,2 1-%ige Lösung von Trifluoressigsäure mit Zusatz von Tr iäthylamin;
Puffer pH 4,4 0,015 M tert. NatriurphosphatBuffer pH 4.2 1-% solution of trifluoroacetic acid with addition of triethylamine;
Buffer pH 4.4 0.015 M tert. Sodium phosphate
Die übrigen Abkürzungen sind wie in Tabelle 2The other abbreviations are as in Table 2
OO KJ GO COOO KJ GO CO
Die erfindungsgemäßen Oxytocin-Analoga lassen sich vorteilhaft pharmazeutisch einsetzen.The oxytocin analogs of the invention can be advantageously use pharmaceutically.
Entsprechende Mittel enthalten mindestens ein Oxytocin-Analogon der Formel I oder III.Corresponding agents contain at least one oxytocin analog of the formula I or III.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS804465A CS216722B1 (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Oxytocine analogues and method of making the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3124818A1 true DE3124818A1 (en) | 1982-04-08 |
Family
ID=5387463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813124818 Withdrawn DE3124818A1 (en) | 1980-06-24 | 1981-06-24 | OXYTOCIN ANALOG, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5753448A (en) |
CA (1) | CA1179328A (en) |
CH (1) | CH649090A5 (en) |
CS (1) | CS216722B1 (en) |
DE (1) | DE3124818A1 (en) |
FR (1) | FR2485527B1 (en) |
GB (1) | GB2078755B (en) |
IT (1) | IT1136670B (en) |
SE (1) | SE448303B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT398767B (en) * | 1988-05-26 | 1995-01-25 | Gebro Broschek Gmbh | Process for the purification of a crude peptide by preparative medium pressure liquid chromatography |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2121052B (en) * | 1982-05-10 | 1985-08-14 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogues of neurohypophysial hormones with inhibitory properties |
JPS60198113A (en) * | 1984-03-21 | 1985-10-07 | 松下電器産業株式会社 | Juice squeezer of citrus fruits |
JPS60166706U (en) * | 1984-04-13 | 1985-11-06 | ナショナル住宅産業株式会社 | Fixed structure of exterior wall panels |
ZA87275B (en) * | 1986-01-16 | 1988-08-31 | Smithkline Beckman Corp | Polypeptide compounds |
US5225528A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
TWI463990B (en) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | Oxytocin receptor agonists |
CN111454333B (en) * | 2019-01-22 | 2023-06-27 | 南京济群医药科技股份有限公司 | Preparation method of high-purity oxytocin |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
-
1980
- 1980-06-24 CS CS804465A patent/CS216722B1/en unknown
-
1981
- 1981-06-16 SE SE8103778A patent/SE448303B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 IT IT22390/81A patent/IT1136670B/en active
- 1981-06-18 GB GB8118815A patent/GB2078755B/en not_active Expired
- 1981-06-19 CH CH4086/81A patent/CH649090A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CA CA000380428A patent/CA1179328A/en not_active Expired
- 1981-06-23 FR FR8112293A patent/FR2485527B1/en not_active Expired
- 1981-06-24 JP JP56098125A patent/JPS5753448A/en active Granted
- 1981-06-24 DE DE19813124818 patent/DE3124818A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT398767B (en) * | 1988-05-26 | 1995-01-25 | Gebro Broschek Gmbh | Process for the purification of a crude peptide by preparative medium pressure liquid chromatography |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH649090A5 (en) | 1985-04-30 |
GB2078755A (en) | 1982-01-13 |
CS216722B1 (en) | 1982-11-26 |
IT1136670B (en) | 1986-09-03 |
FR2485527B1 (en) | 1985-08-02 |
FR2485527A1 (en) | 1981-12-31 |
GB2078755B (en) | 1984-01-18 |
SE448303B (en) | 1987-02-09 |
CA1179328A (en) | 1984-12-11 |
JPS6330318B2 (en) | 1988-06-17 |
JPS5753448A (en) | 1982-03-30 |
SE8103778L (en) | 1981-12-25 |
IT8122390A0 (en) | 1981-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2540780C2 (en) | ||
DE2256445A1 (en) | NEW HEPTAPEPTIDES WITH GASTRIN EFFECT | |
DE3124818A1 (en) | OXYTOCIN ANALOG, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS | |
DE2463205C2 (en) | Octapeptide and process for its preparation | |
AT394727B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW GONADOLIBERINE DERIVATIVES | |
DE602005001348T2 (en) | Process for the preparation of disulfide bonds in cyclic peptides | |
DE1193509B (en) | Process for the preparation of a new octapeptide with vasopressor activity | |
WO1992022566A1 (en) | Protected amino-acid unit, its preparation and its use | |
DE2751026A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PEPTIDES CONTAINING TYROSINE SULFATE | |
DE2324239C3 (en) | Process for the preparation of biologically active polypeptides containing asparaginyl groups | |
DE2830489A1 (en) | PSYCHOPHARMACOLOGICALLY EFFECTIVE PEPTIDES | |
CH637915A5 (en) | ANGIOTENSIN-2-ANTAGONISTICALLY ACTIVE PEPTIDES AND METHOD FOR PRODUCING THESE COMPOUNDS. | |
AT389704B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW GONADOLIBERINE DERIVATIVES | |
EP0095557B1 (en) | Polypeptides with an antagonistic activity on substance p, process for their preparation, their use and process for the purification of polypeptides | |
DE1205546B (en) | Process for the production of new decapeptides | |
DE1917939A1 (en) | Process for the synthesis of cystine peptides | |
DE3421303A1 (en) | SALTS FROM 3-HYDROXY-4-OXO-3,4-DIHYDRO-1,2,3-BENZOTRIAZINE AND AMINO COMPOUNDS | |
DE2727048C2 (en) | 8-norleucyl-ceruletide | |
CH628323A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING CHOLECYSTOKININ PANCREOZYMINE OCTAPEPTIDAMIDE SULFATE ESTER. | |
DE3537405A1 (en) | BIOLOGICALLY ACTIVE PENTA AND HEPTAPEPTIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
AT390066B (en) | Process for the preparation of novel gonadoliberin derivatives | |
DE2244689C3 (en) | Decapeptide with the amino acid sequence of the gonadotropin-releasing hormone GnRH | |
DE1518344C3 (en) | Eledoisin active peptides and processes for their preparation | |
DE2807403A1 (en) | PEPTIDE DERIVATIVES OF SOMATOSTATIN, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING, MEDICINAL PRODUCTS AND INTERMEDIATES | |
DE1965101A1 (en) | Pentadecapeptides with adrenocorticotropic - activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8136 | Disposal/non-payment of the fee for publication/grant |