DE3123823A1 - Spermientoetendes mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Träger bzw. Vehikel für spermientötende Substanzen und insbesondere die Verwendung von modifizierten Dextranen als neue Vehikel spermientötender Substanzen in Mitteln zur lokalen Empfängnisverhütung.

Es ist bekannt, daß die lokale Empfängnisverhütung mit chemischen Mitteln auf der Verwendung spermientötender Substanzen beruht, welche in Tabletten, Zäpfchen, Cremes, Lösungen zur Anwendung durch Sprays od. dgl. enthalten sind und die Samenzellen durch Immobilisierung oder Abtötung daran hindern, durch die weiblichen Geburtswege einzudringen und mit.dem Ovulum zusammenzutreffen.

In der Realität sind der Verwendung bisher bekannter Präparate Grenzen gesetzt, die in erster Linie auf der Schwierigkeit beruhen, die spermientötenden Mittel mit den Samenzellen in ausreichenden Kontakt zu bringen. Es kann nämlich vorkommen, daß beim Samenausstoß ein Teil der Samen direkt in den Gebärmutterhalskanal· gesaugt werden und durch denselben durchlaufen, ohne in der Vagina zu halten, wo sich die spermientötenden Substanzen befinden. Das ist einer der Gründe für das Versagen einer solchen Empfängnisverhütungsmethode·

Auch die Verwendung von moussierenden, schäumenden oder tensiden Substanzen, die eine gleichmäßige Verteilung der spermientötenden Mittel in der Vagina eher ermöglichen, führten zu keiner wesentlichen Verbesserung des Verläßlichkeitsindexes der lokalen Verhütungsmittel, weshalb diese zu den weniger verläßlichen Antibefruchtungsmethoden gezählt werden, abgesehen von denen auf Basis des Menstruationszyklus.

Um neu'e mehr oder weniger inerte Vehikel zu finden, die den spermientötenden Substanzen für lokale Anwendung eine 'höhere Wirksamkeit verleihen können, wurden einige Substanzen getestet, die als inerte Vehikel oder Träger auf chemischem Gebiet verwendet wurden. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß manche modifizierten Dextrane, die die Eigenschaft einer raschen Absorbierung beträchtlicher Flüssigkeitsmengen aufweisen, erfolgreich als neue Vehikel in

spermientötende Substanzen enthaltenden Mitteln eingesetzt werden können.

Die nützliche Anwendung der neuen, erfindungsgemäßen Vehikel in wasserfreien, spermientötende Mittel enthaltenden Formulierungen beruht auf der Eigenschaft dieser Dextrane, große Flüssigkeitsmengen anzuziehen und rasch zu absorbieren, insbesondere wässerige Flüssigkeiten, sodaß sie bei Zusammenkommen mit der männlichen Samenflüssigkeit und Vaginalsekretionen anschwellen und ein raumfüllendes und weiches Gel bilden, das einen vollständigeren und sichereren Kontakt zwischen den in der füllendenMasse dispergierten sperraientötenden Substanzen und den darin eingeschlossenen Samenzellen gewährleistet. Die Weichhextseigenschaften des so gebildeten Gels sind anderseits derart, daß sie die normale Gleitfähigkeit der Vagina sowie die Elastizität und Schwellung der Schleimhäute nicht beeinträchtigen ο

Das neue, erfindungsgemäße Vehikel besteht aus mit Epichlorhydrin behandelten Dextranen, die Quervernetzungen durch Glycerindiätherkomponenten entsprechend dem folgenden Strukturtyp bilden;

H OH

worin eine oder mehrere Hydroxylgruppen der einzelnen Ringe mit funktioneilen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, Sulfoalkyl-, Dialkylaminoäthylgruppen, quaternären Amitioniumgruppen und dgl. modifiziert sein können.

■ Diese Substanzen sind bereits bekannt und unter Phantasienamen handelsüblich (beispielsweise'Sephadex) sowie· durch Abkürzungen gekennzeichnet, die sie entsprechend ihren Eigenschaften unterscheiden, und werden auf dem chemischen Sektor verwendet, beispielsweise als Träger für Ionenaustauscher bei der Gel-Filtration und Chromatografie. Solche Substanzen sind Feststoffe, im allgemeinen in der Form von Mikrokügelchen, die in Wasser unlöslich, aber stark hydrophil sind und beträchtliche Mengen wässeriger Flüssigkeiten unter Anschwellen und Bildung raumfüllender und weicher Gels absorbieren können, wobei ihr Absorptionsvermögen von der Zahl und Lage der Quervernetzungen und/oder dem Typ der Substituenten abhängt, die in das Makromolekül eingebracht wurden.

Substanzen, wie oben beschrieben, die erfindungsgemäß vorteilhaft eingesetzt werden können, umfassen modifizierte nicht-substituierte Dextrane (G) oder mit Carboxymethyl-(CM)-, SuIfopropyl-(SP)-, Di äthylaminoäthy 1-(DEAE)-, Diäthy 1- (2-hydroxypropyD-äthylammonium-(QAE) gruppen substituierte Dextrane, deren Absorptionsvermögen, bezogen auf die Samenflüssigkeit, zumindest 10 ml/g, vorzugsweise 20-40 ml/g, beträgt.

DLe modifiziert cm Dextrane können als Adjuvans-Vehikel für bereits bekannte samentötende Mittel in Konzentrationen verwendet werden, in welchen letztere wirksam sind. Beispiele für spermientötendo Mittel, die in Verbindung mit den neuen, erfindunysgemäßen Vehikeln verwendet werden können, sind Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol, 8-Hydroxychinolin, Milchsäure, Phenylquecksilbernitrat oder -borat, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, entweder alleine oder in Kombinationen.

Die Anwendungsform das erfindungsgemäßen Lokalkontrazeptlvums ist vorzuqsweisr eine Tablette mit vorzugsweise gerincjorer Dicke und linsenförniigum Querschnitt zwecks Er-

höhung ihrer Berührungsfläche, welche Tablette, zusätzlich zu den obenbeschriebenen niodifiziei Lon Dextranen und spermientötenden Mitteln, auch mit weiteren üblichen Vehikeln, wie mikrokristalliner Zellulose, Lactose, Mannit, Tale, Magnesiumtrisilicat:, Polyglycolen und dgl. formuliert werden kann.

Die Menge an modifiziertem Dextran* für jede Tablette kann je nach ihrem Absorptionsvermögen im Bereich von 0,3 bis 1,8 g, bezogen auf Masse/Volumen, variiert werden und bei einem hohen Absorptionsvermögen von 40 ml/g zumindest vorzugsweise 0,3 bis 0,6 cj betragen, welche Mengen gewährleisten, daß der bei einem Samenstoß ausgestoßene Samen mit einem großen Sicherheitsbereich absorbiert wird. Das endgültige Gewicht der Tablet te hängt offensichtlich in erster Linie von der verwendeten Menge an modifiziertem Dextran ab und kann je nach dem zwischen 0,6 und 2,5 g variieren. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Komposition umfaßt beispielsweise 0,05 g Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol, 0,45 g nicht-substituiertes modifiziertes Dextran, zusätzlich zu anderen herkömmlichen Vehikeln.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand eines Ausführungsbeispieles näher beschrieben, welches in keiner Weise einschränkend sein soll.

Beispiel 1: Zur Herstellung von 1'0OO Tabletten mit einem Gewicht von 1 g pro Tablette wurden Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol 50 g

modifiziertes Dextran 4 5Og

mikrokristalline Zellulose 450 g

Polyglycol 6000 50 g

eingesetzt.

Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol und Polyglycol 6000 wurden vermischt und unter Rühren durch Wärme geschmolzen. Die wachsige Masse wurde abkühlen gelassen und in eine mit Sieb ausgestatte Granuliermühle gegeben, dann wurde das modifizierte Dextran mit einem Absorptionsvermögen von 40 ml/g zugegeben. Die Masse wurde einige Minuten gemischt und die

mikrokristalline Zellulose dann unter anhaltendem Mischen bis zur vollkommenen. Homogeneisierung zugegeben. Die erhaltene Masse wurde auf eine Tablettenpresse gegeben, die Tabletten mit linsenförmigem Querschnitt und einem Gewicht von 1 g liefert.

Zur Gewährleistung des Absorptionsvermögens der so erhaltenen Tabletten hinsichtlich Wasser bzw. biologischer Flüssigkeiten wird eine Tablette in einen Meßtiegel gegeben und die zu testende Flüssigkeit nach und nach mittels einer Pipette auf die Mitte der Tablette getropft; die Zugabe der Flüssigkeit wird gestoppt, sobald die angeschwollene Tablette die Flüssigkeit nicht mehr absorbiert, die daher dazu neigt, sich im Meßtiegel auszubreiten. Nun wird das Gewicht neuerlich gemessen und die Menge der absorbierten Flüssigkeit durch die Differenz bestimmt.

Die Absorptions- und spermientötende bzw. spermostatische Wirkung der Tabletten mit einem erfindungsgemäßen modifizierLen Dextran wurde in vitro gemäß folgendem Verfahren nachgewiesen: ein Stückchen einer Tablette wird auf ein Glasplättchen gegeben und ein Tropfen Samenflüssigkeit, der mit einer Pipette aufgenommen wurde, wird neben dem Stückchen derart placiert, daß ein direkter Kontakt zwischen Tablette und Flüssigkeit vermieden wird. Das Glasplättchen wird unter ein Mikroskop gebracht, sodaß das Sichtfeld die Fläche des Samentropfens umfaßt, die sich direkt neben dem Tablettenstückchen befindet. Unter ständiger Beobachtung des SichtCeldes des Mikroskops wird das Tablettenstückchen dann mittels einer kleinen Spachtel in Kontakt mit der Samenflüssigkeit gebracht, um so sowohl die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsabsorption als auch die Bewegung der Spermienzellen innerhalb der Tablette zu bestimmen.

Neben einer besonders raschen Absorption der Samenflüssigkeit kann ein sofortiger Einhalt der Bewegungen der von der angeschwollenen Tablette aufgenommenen Spermienzellen beobachtet werden.

Die Anwendung der cjrfindungsgemäßen spermientötenden

Formulierungen erfolgt in der Praxis durch Einführen beispielsweise einer Tablette in die Vagina vor dem Geschlechtsverkehr.

Auch wenn die vorliegende Erfindung anhand eines besonders bevorzugten Ausführungsbeispiels besprochen wurde, versteht sich von selbst, daß Änderungen bzw. Variationen vorgenommen werden können, ohne dabei vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen; insbesondere kann als Schwellvehikel jede andere hydrophile, polymere, pharmakologisch akzeptable Substanz verwendet werden.

Claims (4)

1. Patentanspruches

   Ι« Spermientötendes Mittel für topische Anwendung mit •einem Gehalt einer aktiven Menge einer bekannten, in einem geeigneten Vehikel dispergierten spermientötenden Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehikel aus einem hydrophilen quervernetzten Dextran besteht» '
2. 2. . Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das quervernetzte Dextran ein mit Epichlorhydrin modifiziertes Dextran ist, in welchem ein Teil der.bestehenden Hydroxygruppen mit funktioneilen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, SuIfoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder quaternären Ammoniumgruppen modifiziert sind.
3. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die funktioneilen Gruppen Carboxymethyl-, Sulfopropyl-, Diäthylaminoäthyloder Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-äthylammoniumgruppen sind,
4. 4. Mittel nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Tabletten für vaginale Applikation geformt ist.

   CRINOS IWDUSTRIA PARMACOBI0L0GICA