DE3122524A1 - "verfahren zur herstellung von penem-3-carbonsaeurederivaten" - Google Patents
"verfahren zur herstellung von penem-3-carbonsaeurederivaten"Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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-
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Description
- 12 SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio, Japan
Verfahren zur Herstellung von Penem-3-carbonsäurederivaten
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung :ostimmter
Penem-3-carbonsäurederivate mit wertvoller antibakterieller Wirksamkeit und relativ niedriger Toxizität.
Die Penicilline bilden eine bekannte Antibiotika-Klasse, die verbreitet Anwendung in der Human- und Veterinärtherapie
während langer Jahre gefunden hat. Tatsächlich wird das Benzylpenicillin, das das erste Antibiotikum war,
das allgemein therapeutisch verwendet wurde, bis heute eingesetzt. Chemisch haben die Penicilline eine Struktur vom
ß-Lactam-Typ gemeinsam, die gewöhnlich als "Penam" bezeichnet
wird und folgende Formel aufweist:
Q;
Zwar bilden Penicilline immer noch eine wertvolle pharmazeutische
Waffe, jedoch machte es die Entwicklung neuer und häufig Peniciilin-resistenter Stämme pathogener Bakterien
in zunehmendem Mai3e notwendig, nach neuen Antibiotika-Typen
zu suchen. In der letzten Zeit hat sich ein gewisses Interesse an Verbindungen gezeigt, die eine Penem-Struktur
aufweisen., d.h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen
den Kohlenstoffatomen in den 'λ- und 3-StelJ.ungen
der Penam-Grundstruktur. Die Penem-Γ. fcruktur ist irn fo"l/senden
angegeben:
Diese Penam- und Penein-Strukturen bilden die Grundlage :*:ir
die halbsystematische Nomenklatur der Penioi'H inderivate,un<
diese Nomenklatur wird al l.gemein vom Fachmann in der ganzen
Welt akzeptiert und wird in der vorliegenden Beschreibung
verwendet, wobei das Bezifferungssystem in den vorstehenden Strukturen angegeben ist.
Zahlreiche Penemderivate wurden in den letzten Jahren beschrieben,
beispielsweise in der US-PS 4 160 ;314 (Merck c<
Co.), der GB-PS 2 013 674 (Ciba-Geigy) und der GB-PS
2 048 261 (Sankyo).
In der Patentanmeldung der gleichen Anmelderin mit dein
gleichen Anmeldetag und der Bezeichnung "Penem-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel" wird eine Reihe neuer Penemderivate mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit
und relativ geringer akuter Toxizität beschrieben.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (l)
(D
bereitgestellt, worin
R ein Wassers toffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe,
eine Ilydroxyalkylgruppe, eine AcyloxyalkylKruppe,
eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfony3oxy-
alkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet;
2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;
R^ ein Wasserstoffatorn, eine Amino-Schutzgruppe
oder eine Gruppe der Formel
R5 - N = C -
darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten;
A eine verzweigtkettige Alkylengruppe bedeutet; und
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe
bedeutet;
und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon; wobei das Verfahren darin besteht, eine Verbindung der
Formel (II)
(ID
7
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-
oxygruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe,
eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt; und
R eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet; mit einer Verbindung der Formel (III)
BAD ORIGINAL
- 15 X-A-N^ (III)
ρ
R und A wie vorstehend definiert sind;
R und A wie vorstehend definiert sind;
R eine Amino-Schutzgruppe bedeutet; und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe,
eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; umzusetzen,
mit der Maßgabe, daß, wenn X eine Hydroxygruppe bedeutet, die Reaktion in Anwesenheit eines Azodicärbonsäurediesters
der Formel (IV)
0 . ^- 0
"^C-'N = N-C. (IV)
R10O X0R10
10
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und in Anwesenheit von Triphenylphosphin durchgeführt wird, unter Bildung ei ner Verbindung der Formel (V)
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und in Anwesenheit von Triphenylphosphin durchgeführt wird, unter Bildung ei ner Verbindung der Formel (V)
R2
P 7 8 Q
worin R , R , R , R-7 und A wie vorstehend definiert sind,
und, falls notwendig, die Verbindung der Formel (V) einer oder mehreren der folgenden Stufen in jeglicher geeigneten
Reihenfolge und Kombination zu unterziehen:
(a) Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe von der
Gruppe R' zur Wiederherstellung einer freien Carboxylgruppe
;
(b) Entfernen einer Schutzgruppe in der Gruppe R'
und/oder R zur Wiederherstellung einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe oder einerAlkylaminogruppe;
3172524
(c) falls das erhaltene Produkt die Gruppe R -NH enthält, Umwandlung dieser in eine Gruppe der Formel
R
- N .
- N .
^C = N - R5
C C. p
worin R , R und R wie vorstehend definiert sind; und
(d) Salzbildung der Verbindung zur Erzeugung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes der gewünschter
Verbindung der Formel (I).
Wenn in den Verbindungen der Formel (i) und ihren pharmazeutisch
brauchbaren Salzen R eine Alkylgruppe darstellt, so ist sie vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine
gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein, kann, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.
Falls R eine Alkoxygruppe bedeutet, ist sie vorzugsweise eine Niedrigalkoxygruppe, die gerad- oder verzweigtkettig
sein kann, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Ist R
eine Hydroxyalkylgruppe, so ist sie vorzugsweise eine Niedrighydroxyalkylgruppe, z.B. eine Hydroxymethyl-,
1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-
oder 1-Hydroxybutylgruppe.
Wenn R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, so ist die Alkylgruppe
vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, z.B. die vorstehend
als Beispiele angegebenen Alkylgruppen, wohingegen die Acylgruppe vorzugsweise eine niedrige aliphatische Acylgruppe
oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist. Beispiele für derartige Acyloxyalkylgruppen umfassen die Acetoxymethyl-,
1-Acetoxyäthyl-, 1-Propionyloxyäthyl-, 1-Butyryloxyäthyl-,
1-Isobutyryloxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acet-
oxy-1-methyläthyl-, 1-Acetoxybutyl-, Benzyloxycarbonyloxymethyl-,
1-Benzyloxycarbonyloxyäthyl-, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl-,
1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-propyl-,
1-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl- oder 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butyl-Gruppen.
Ist R eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, so ist die letztere
Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele
für derartige Alkylsulfonyloxycarbonylgruppen sind die Methansulfonyloxymethyl-, 1-Methansulfonyloxyäthyl-,
1-Propansulfonyloxyäthyl-, 1-Methansulfonyloxypropyl-,
1-Äthansulfonyloxypropyl-, 1-Methansulfonyloxy-1-methyläthyl-
und 1-Methansulfonyloxybutylgruppen. Wenn R eine
Arylsulfonyloxyalkylgruppe darstellt, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele
für derartige Arylsulfonyloxyalkylgruppen sind die Benzolsulf onyloxymethyl- , 1-Benzolsulfonyloxyäthyl-, 1-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-,
1-Benzolsulfonyloxypropyl-, 1-Benzolsulf
onyloxy-1 -methyläthyl- und 1-Benzolsulfonyloxybutylgruppen.
Wenn R eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt, ist die letztere Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe
und Beispiele für derartige Trialkylsilyloxyalkylgruppen
sind die Trimethylsilyloxymethyl-, 1-Trimethylsilyloxyäthyl-,
1-t-Butyldiraethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxypropyl-,
1-t-Butyldimethylsilyloxy-1-methyläthyl-
und 1-t-Butyldimethylsilyloxybutylgruppen.
2
R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann und ist vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.
R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann und ist vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.
Wenn R-^ eine Amino-Schutzgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise
eine Aralkyloxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Wenn
eine Gruppe der Formel
R5 - N = C
darstellt, so können R und R jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, bedeuten
.
A stellt eine verzweigtkettige Alkylengruppe dar, die vorzugsweis'e
eine Niedrigalkylengruppe ist, und Beispiele für derartige Gruppen umfassen die 1-Methyläthylen.-,
1-Äthyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Isopropyläthylen-1-Butyläthylen-,
2-Methyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 2-Propyl äthylen-,
2-Isopropyläthylen-, 2-Butyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-,
1-Äthyltrimethylen-, 1-Propyltrimethylen-,
1-Isopropyltrimethylen-, 1-Butyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-,
2-Äthyltrimethylen-, 2-Propyltrimethylen-, 2-Isopropyltrimethylen-,
2-Butyltrimethylen-, 3-Methyltrimeth'ylen-,
3-Äthyltrimethylen-, 3-Propyltrimethylen-, 3-Isopropyl-trimethylen-,
3-Butyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-,
2-Äthyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-,
4-Methyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethylen-1,1-Dimethyläthylen-,1,1-Diäthyläthylen-,
2,2-Dimethyläthylen-, 2,2-Diäthyläthylen-,1,1-Dimethyltrimethylen-,
1,1-Diäthyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Diäthyltrimethylen-,
3,3-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Diäthyltrimethylen-,
1,2-Dlmethyltrimethylen-, 1,3-Dimethyltrimethylen-,
2,3-Dimethyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-,
1,1-Diäthyltetramethylen-, 2,2-Dimethyltetramethylen-,
2,2-Diäthyltetramethylen-, 3»3-Dimethyltetramethylen-,
3,3-Diäthyltetramethylen-, 4,4-Dimethyltetramethylen-,
4,4-Diäthyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-,
1,2-Diäthyltetramethylen-, 1,3-Dimethyltetra-
BAD ORIGINAL
methylen-, 1,3-Diäthyltetramethylen-, 2,3-Dimethyltetramethylen-,
1,4-Dimethyltetramethylen-, 2,4-Dimethyltetramethylen-,
3,4-Dimethyltetramethylen- und 1,4-Diäthyltetramethylengrupp
en.
R , die eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
-COOR^'
4'
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. Beispiele geeigneter Carboxyl-Schutzgruppen umfassen gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppen; Niedrighalogenalkylgruppen, wie die 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen; eine Niedrigalkoxymethylgruppe, wie eine Methoxymethyl-, Äthoxyraethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppe; eine niedrige aliphatische Acyloxymethylgruppe, wie eine Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe; eine Niedrig-1-alkoxycarbonyloxyäthylgruppe, wie eine 1-Methoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl- oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe; eine Benzhydrylgruppe; oder eine Phthalidylgruppe.
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. Beispiele geeigneter Carboxyl-Schutzgruppen umfassen gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppen; Niedrighalogenalkylgruppen, wie die 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen; eine Niedrigalkoxymethylgruppe, wie eine Methoxymethyl-, Äthoxyraethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppe; eine niedrige aliphatische Acyloxymethylgruppe, wie eine Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe; eine Niedrig-1-alkoxycarbonyloxyäthylgruppe, wie eine 1-Methoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl- oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe; eine Benzhydrylgruppe; oder eine Phthalidylgruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche
Verbindungen und ihre Salze, worin
R eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthyl-
gruppe darstellt;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2-Alkylgruppe
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2-Alkylgruppe
bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;
A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit einem oder zwei Methyl- und/oder Athylsubstituenten
in ihrer Kohlenstoff kette bedeutet; beispielsweise die 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen-,
2-Äthyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-,
1,2-Dimethyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-,
3-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-,
2-Äthyltrimethylen-, 3-Äthyltrimethylen-, 1,1 -Dimethyl4-.- -imethylen-,
2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltri^ ;thylen-,
1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-,
1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-,
4-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-,
2-Äthyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-,
1,3-Dimethyltetramethylen-, 2,3-Dimethyltetramethylen-,
1,4-Dimethyltetramethylen-, 2,4-Dimethyltetramethylen-
oder 3,4-Dimethyltetramethylengruppen;
und
R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet.
Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze, worin
R eine Ilydroxyäthylgruppe bedeutet;
2
R ein Wasserstoffatom oder eine C. _2~Alkylgruppe
R ein Wasserstoffatom oder eine C. _2~Alkylgruppe
und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt;
R^ ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetlmldoylgruppe und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt;
Δ. Δ.» 4»
R die Gruppe -COOR darstellt, worin R ein
Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe, ein Natriumatom
oder ein Kaliumatom, besonders bevorzugt ein Wasserstoff atom oder ein Natriumatom, darstellt; und
BAD
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, besonders bevorzugt eine Äthylengruppe darstellt, deren Kohlenstoffkette
einen oder zwei, besonders bevorzugt einen, Methylsubstituenten in den α- oder ß-Stellungen, besonders bevorzugt
in der α-Stellung, aufweist.
Im folgenden ist eine Liste bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt.
2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure.
(2) 2-(2-Aminopropylthio)-penem-3-carbonsäure.
(3) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)~6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(4) 2-(2-Aminopropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(5) 2-(2-Amino-1-äthyläthylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(6) 2-(3-Amino-1-methylpropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(7) 2-(4-Amino-1-methylbutylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(8) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(9) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat.
(10) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(11) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat.
(12) 2-(2-Amino-1-äthyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
BAD
(13) 2-(2-Aminobutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(14) 2-(2-Amino-1,1-dimethyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure.
(15) 2-(2-Amino-2-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure.
(16) 2-(2-Amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(17) 2-(3-Amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure .
(18) 2-(3-Amino-2-methylpropylthio)-6-(i-li3 ..rcxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(19) 2-(3-Aminobutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(20) 2-(3-Amino-1,1-dimethylpropylthio)-6-(ihydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(21) 2-(3-Amino-2,2-dimethylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(22) 2-(3-Amino-3-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure .
(23) 2-(3-Amino-1-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure .
(24) 2-(4-Amino-1-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure .
(25) 2-(4-Amino-2-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure .
(26) 2-(4-Amino-1-methylpentylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure.
(27) 2-(2-Formimidoylamino-i-methylathylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(28) 2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure.
(29) 2-(3-Formimidoylamino-1-methylpropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure.
BAD ORIGINAL
(30) 2-(4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio)-G-methoxy-penem-3-carbonsäure.
(31) 2-(2-Formimidoylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(32) 2-(2-Acetiraidoylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(33) 2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl
)-penem-3-carbonsäure.
(34) 2-(2-Acetimidoylarainopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)
-penem-3-carbonsäure ,
(35) 2-(2-Formimidoylamino-1-äthyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(36) 2-(3-Formimidoylamino-i-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(37) 2-(4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(33) Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-methoxy-penem-3-carboxylat.
(39) Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.
(40) Pivaloyloxyraethyl-2-(2-aminopropylthio)-6- -(1 -hydroxyäthyl) -penem-3-carboxylat.
(41) Pivaloyloxymethyl-2-(3-amino-1-methylpropylthio
)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.
(42) Pivaloyloxymethyl-2-(4-amino-1-methylbutylthio )-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.
(43) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylamino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure.
(44) 2-(2-Äthylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
(45) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(1-methyl-3-methylaminopropylthio)-penem-3-carbonsäure.
(46) 2-(3-Äthylamino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
3Ί22524 - - : ' ·-
(47) p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat.
(48) p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-[2-(pnitrobenzyloxycarbonylami.no)
-propylthio ]-penem-3-carboxylat.
Im Falle der vorstehend genannten Verbindungen, bei denen es sich um Säuren handelt, d.h. bei den Verbindungen Nr. 1
bis 8, 10, 12 bis 37 und 43 bis 46, sind auch die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Die Verbindung Nr. 8 und ilr~-i
Salze sind am bevorzugtesten, insbesondere in der (f ,6S)-1'-(R)-Konfiguration.
Aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in den erfindungsgemäßen Verbindungen können sie in der
Form verschiedener Stereoisomerer, sowohl optischer Isomerer als auch geometrischer Isomerer, vorliegen. Alle diese
Isomeren werden hier durch eine einzige Formel dargestellt, es versteht sich jedoch, daß die Erfindung sowohl die einzelnen
Isomeren als auch Gemische davon umfaßt. Die bevorzugten Verbindungen sind solche, worin das Kohlenstoffatom
an der 5-Stellung sich in der gleichen Konfiguration befindet wie das entsprechende Atom in den natürlichen
Penicillinen, d.h. in der R-Konfiguration, und daher sind die (5R,6S)- und (5R,6R)-Isomeren besonders bevorzugt. Wenn
die Gruppe R (an der 6-Stellung des Penem-Systems) eine
1-substituierte Alkylgruppe ist (z.B. eine 1-Hydroxyäthyl-
oder 1-t-Dutyldimethylsilyloxyäthylgruppe), so ist die bevorzugte
Konfiguration des Substituenten wiederum die R-Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Methoden hergestellt werden.
BAD ORIGINAL
Methode A
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
In den obigen Formeln sind R1, R2, R^, R7, R8, R9 und A
wie vorstehend definiert und X1 stellt ein Halogenatom (z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine Alkylsulfonyloxygruppe
(z.B. eine Methansulfo^loxy-, Äthansulfonyloxy-
oder Propansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe
(z.B. eine Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl-
oxygruppe) dar. Beispiele für durch R dargestellte Gruppen,
die Amino-Schutzgruppe, umfassen Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen,
oder halogenierte Acetylgruppen, wie die Trifluoracetyl-
oder Trichloracetylgruppen. Beispiele für Gruppen, darge-
7 9
stellt durch R und R umfassen solche, wie sie als Bei-
stellt durch R und R umfassen solche, wie sie als Bei-
1 4
spiele für R und R angegeben wurden, unterschiedlich von solchen Gruppen, die freie Hydroxygruppen bzw. freie Carboxylgruppen aufweisen.
spiele für R und R angegeben wurden, unterschiedlich von solchen Gruppen, die freie Hydroxygruppen bzw. freie Carboxylgruppen aufweisen.
In dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Thioxopenam-Verbindung
der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IHa) umgesetzt zur Bildung der geschützten Verbindung
der Formel (V). Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungsmittels
durchgeführt. Die Natur des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es
sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: halogenierte Kohlenwasserstoffe
(wie Chloroform, Methylenchlorid und Äthylendic' ίο-rid)
; Ketone (wie Aceton oder Methyläthylketon); Ätr s (wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan); aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol oder Toluol); Nitrile (wie
Acetonitril); Ester (wie Äthylforrniat oder Äthylacetat); Alkohole (wie Methanol oder Äthanol); Amide (wie N,N-Dimethylformamid
oder N,N-Dimethy!acetamid); Dimethylsulfoxid;
Nitromethan; ein Gemisch von jeglichen zwei oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel; oder ein Gemisch jeglichen
dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Natur der bei dieser Reaktion zu verwendenden Base ist ebenfalls
nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring,
angreift. Bevorzugte Basen umfassen organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin und Dimethylanilin;
Alkalimetallbicarbonate, v/ie Natriumbicarbonat; Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate,
v/ie Calciumcarbonat; und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die
Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, vorzugsweise wird die Reaktion jedoch bei einer relativ niedrigen
Temperatur durchgeführt, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu halten; dementsprechend ist eine Temperatur im Bereich
von -10° bis +1000C bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche
Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien
BAD ORIGINAL
und von der Reaktionstemperatur ab, jedoch wird im allgemeinen die Reaktion normalerweise innerhalb eines Zeitraums
von einigen Minuten bis 100 Stunden vollständig sein.
Die resultierende Verbindung der Formel (V) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise
wie folgt: Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch;
Abtrennen der organischen Schicht; Waschen der organischen Schicht mit Wasser und anschließendes Trocknen mit einem
Trocknungsmittel; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels von der organischen Schicht unter Bildung der gewünschten
Verbindung. Die resultierende Verbindung kann gegebenenfalls v/eiter in üblicher V/eise gereinigt werden,
beispielsweise durch Umkristallisieren, erneutes Ausfällen oder Chromatographie.
Methode B
Eine alternative Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
HO-A-N; (IDb)
(mi
(C6H5J3P
S-A-N
S-A-
R2
BAD ORIGINAL
In den vorstehenden Formeln sind R1, R2, R5, R , R7, R8,
Q 10
R , R und A wie zuvor definiert; bevorzugte Beispiele
1 L. 7 9
für die durch R -R , R-R und A dargestellten Gruppen sind
für die durch R -R , R-R und A dargestellten Gruppen sind
10
vorstehend angegeben. R stellt eine Alkylgruppe dar, und diese ist vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
vorstehend angegeben. R stellt eine Alkylgruppe dar, und diese ist vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Hydroxyverbindung der Formel
(IHb) in Anwesenheit des Azodicarbonsäurediesterp (IV)
und von Triphenylphosphin. Diese Reaktion wird vorzi ^sweise
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt,
dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Geeignete
Lösungsmittel umfassen Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran
oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid; Amide, wie Hexamethylphosphorsäure-triamid, N,N-Dimethylformamid
oder Ν,Ν-Dimethylacetamid; Pyridin; und Gemische aus zwei
oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist ebenfalls
nicht besonders kritisch, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt,
um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu bringen; und dementsprechend ist eine Temperatur von -200C bis etwa Raumtemperatur
bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert je nach der Natur der Ausgangsmaterialien und der
Reaktionstemperatur, jedoch ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis
100 Stunden vollständig.
Ist die Reaktion vollständig, so kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch isoliert
werden, und zwar in üblicher Weise, beispielsweise wie folgt
Zusatz eines mit V/asser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels
zu dem Reaktionsgemisch; Abtrennen der organischen Schicht; Waschen der organischen Schicht mit V/asser;
und Abdestillieren des Lösungsmittels unter Bildung der gewünschten Verbindung. Diese Verbindung kann gegebenenfalls
weiter in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie.
Liegt die resultierende Verbindung der Formel (V) in der
Form eines Isomeren mit der 5S-Konfiguration vor, so kann
sie leicht in das entsprechende Isomere der 5R-Konfiguration
umgewandelt werden durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die, wie vorstehend beschrieben, nach den Methoden A und B hergestellten Verbindungen können anschließend irgendeiner
oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden: Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppen; Entfernen der Amino-Schutzgruppen;
Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppen; Ersatz
der durch R dargestellten Gruppe durch eine Gruppe der Formel R5-N=C-; und Salzbildung.
Die durch R^ dargestellte, geschützte Carboxylgruppe in der
nach der Methode A oder B erhaltenen Verbindung kann in üblicher Weise in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt v/erden.
Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Reaktion hängt von der Natur der Schutzgruppe ab, jedoch kann jede
bekannte Methode verwendet werden.
Ist beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe,
eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, so
BAD ORIGINAL
kann sie durch Kontakt der nach der Methode A oder B hergestellten
Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Im Falle halogenierter Alkylgruppen (z.B. 2,2-Dibromäthyl-
oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen) ist ein bevorzugtes
Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle von Aralkylgruppen (z.B. Benzyl- oder
p-Nitrobenzylgruppen) oder von Benzhydrylgruppen ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel
(z.B. Palladium-auf-Kohle) in Anwesenheit von Wasserstoff
oder ein Alkalimetallsulfid (z.B. Natriumsulfid der Kaliumsulfid). Die Reaktion wird normalerweise in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht
kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole
(wie Methanol oder Äthanol); Äther (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan); Fettsäuren (wie Essigsäure);oder ein Gemisch
aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im
Bereich von 00C bis etwa Umgebungstemperatur bzw. Raumtemperatur.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von den Reaktionskomponenten und der Reaktionstemperatur ab,
jedoch ist die Reaktion normalerweise in 5 Minuten bis 12 Stunden vollständig.
Nach beendeter Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise gewonnen werden, beispielsweise
durch Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen, Waschen der organischen Lösungsmittelphase mit Wasser und Trocknen und
anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann das Produkt v/eiter in üblicher V/eise gereinigt
v/erden, wie durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Wenn R in der nach Methode A oder B hergestellten Verbindung
eine Acyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt und/oder die Gruppe R eine Amino-Schutzgruppe
bedeutet, können die Schutzgruppen gegebenenfalls in üblicher V/eise entfernt werden zur Wiederherstellung
einer freien Hydroxylgruppe, einer freien Aminogruppe
oder (wenn R eine Alkylgruppe darstellt) einer freien
Alkylaminogruppe. Diese Reaktionen können vor, nach oder zusammen mit der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe in
R^ erfolgen.
-1
Verbindungen, worin R eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe
(z.B. Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) von der Verbindung der Formel (III). Wenn die geschützte
Hydroxylgruppe eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe entfernt
werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels.
Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung, und es kann jegliches Lösungsmittel
eingesetzt werden, das gewöhnlich bei der Hydrolyse verwendet wird. Bevorzugt ist jedoch Wasser oder ein Gemisch
von V/asser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol) oder
einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan). Die verwendete Base ist ebenfalls nicht besonders kritisch, vorausgesetzt,
daß sie nicht andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, beeinträchtigt. Bevorzugte Basen
sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. In gleicher Weise ist die Reaktionstemperatur
nicht kritisch, bevorzugt ist jedoch eine Temperatur von O0C bis etwa Umgebungs- bzw. Raumtemperatur, um Neben-
reaktionen unter Kontrolle zu halten. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert je nach der Natur der Ausgangsmaterialien
und mit der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion normalerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden
vollständig sein.
Ist die durch R dargestellte Gruppe eine Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe
[z.B. eine 1-Benzyloxycarbonyloxyäthylgruppe
oder eine 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthylgruppe], so kann die Schutzgruppe entfernt werden dur .„
Kontakt der entsprechenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel. Das Reduktionsmittel und die ReaktionsLedingungen,
die verwendet v/erden können, sind die gleichen, wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen von der geschützten
Q .
Carboxylgruppe R angewendet werden können. Dementsprechend
ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich,
7 Q gleichzeitig die Schutzgruppen von R und R^ zu entfernen.
7
Wenn die durch R dargestellte Gruppe eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe (z.B. eine 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthylgruppe) ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniurnfluo^rid in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Normalerweise wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.
Wenn die durch R dargestellte Gruppe eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe (z.B. eine 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthylgruppe) ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniurnfluo^rid in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Normalerweise wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.
Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom
ist, z.B. Amino- und Alky!aminoverbindungen, können hergestellt
werden durch Entfernen der Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl),
dargestellt durch R in der Verbindung der Formel (III).
BAD ORIGINAL
Diese Entfernung wird vorzugsweise durch Reduktion bewirkt. Die Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen, die verwendet
werden können, sind die gleichen, wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen von der geschützten Carboxylgruppe,
die durch R^ dargestellt wird, angewendet werden
können. Dementsprechend ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich, gleichzeitig die Schutzgruppen von
8 Q
R und R zu entfernen.
R und R zu entfernen.
Die Verbindung der Formel (i), worin RJ eine Gruppe der
U C f.
Formel R^-N=C- darstellt (worin R-^ und R wie vorstehend
definiert sind), kann hergestellt werden durch Kontakt der
entsprechenden Verbindung, in der R^ ein Wasserstoffatom
darstellt, d.h. einer Amino- oder Alkylaminoverbindung,
mit einem Imidester der Formel (VI)
R5 - N = C - OR11 (VI)
(worin R-^ und R wie vorstehend definiert sind und R eine
Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
darstellt).
Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels
bewirkt, dessen Natur nicht kritisch ist; wenn jedoch das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, worin R
ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine freie Carboxylgruppe darstellt, so ist es bevorzugt, als Lösungsmittel
eine Phosphatpufferlösung zu verwenden, die den pH-Wert des Reaktionsgemisches bei einem Wert von etwa 8 hält. Die
Reaktion wird bevorzugt bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt, z.B. bei 00C bis etwa Umgebungs- bzw. Raumtemperatur,
und die für die Reaktion erforderliche Zeit
variiert normalerweise von 10 Minuten bis 2 Stunden.
4 Carbonsäuren der Formel (I), d.h. Verbindungen, worin R eine freie Carboxylgruppe darstellt, können in ihre entsprechenden
pharmazeutisch brauchbaren Salze umgewandelt werden. Beispiele für derartige Salze umfassen Salze mit
Metallen (insbesondere die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und organische
Aminsalze (insbesondere die Cyclohexylammonium-, Diisr
propylammonium- oder Triäthy!ammoniumsalze), Vorzüge eise
die Natrium- oder Kaliumsalze. Die Salzbildungsreaktion kann durchgeführt werden nach üblichen Methoden, entweder
vor oder nach der Abtrennung der entsprechenden Carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch.
Die gewünschte, wie vorstehend beschrieben hergestellte Verbindung
kann aus ihrem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden und gegebenenfalls weiter gereinigt werden
durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulerichromatographie.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien,
d.h. Verbindungen der Formel (II), können hergestellt werden beispielsweise wie durch das folgende
Reaktionsschema veranschaulicht:
BAD ORIGINAL
SR*
(TOI) r9 (SE) R9
0 (K)
7 Q In den obigen Formeln sind R' und R wie vorstehend defi-
12
niert, R stellt eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, dar und Y bedeutet ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom.
niert, R stellt eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, dar und Y bedeutet ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom.
In diesem Reaktionsschema wird die Verbindung der Formel
(VII) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit der Base (z.B. Lithiumliexamethyldisilazan) und anschließend mit Phosgen
unter Bildung der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Diese wird dann mit einem Halogenierungsmittel (z.B.Chlor
oder Sulfurylchlorid) unter Bildung der Verbindung der Formel (IX) umgesetzt, die anschließend einem Ringschluß
in Anwesenheit einer Base (wie Methylamin oder Äthylamin) unterzogen wird, unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterialls
der Formel (II).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen einen breiten Bereich
von pathogenen Mikroorganismen. Nach der Agarplatten-
BAD
verdünnungsmethode wurde eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit demonstriert gegenüber sowohl grampositiven
Mikroorganismen (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch gramnegativen Mikroorganismen (wie
Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa). Die minimalen
Hemmkonzentrationen einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich (5R,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure
(Verbindung Nr.8), und einer bekannten Verbindung, nämlich (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)
-6- [ (R) -1 -hydroxyäthyl ]-penem-J5-cartx .säure,
sind (in/Ug/ml) in der folgenden Tabelle gegen verschiedene
Mikroorganismen aufgezeigt.
Tabelle Mikroorganismus
Escherichia coli NIHJ Escherichia coli 609 Shigella flexneri 2A Klebsiella pneumoniae 806
Klebsiella pneumoniae 846 Salmonella enteritidis G
Die Verbindung A ist die erfindungsgemäße Verbindung und Verbindung B die bekannte Verbindung. Es ist ersichtlich,
daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägt bessere
Wirksamkeit aufweist als die bekannte Verbindung, selbst wenn die Aktivität der bekannten Verbindung selbst sehr gut
ist. Darüberhinaus wurden bei intravenöser Injektion der Verbindungen A und B an Mäuse mit der Verbindung B diese
in einer Dosis von 500 bis 1000 mg/kg getötet, wohingegen die Verbindung A keine nachteilige Wirkung bei einer Dosis
von 1000 mg/kg aufwies, was eine wesentlich geringere akute Toxizität anzeigt.
| Verbindung A |
B |
| 0,1 | 0,4 |
| 0,1 | 0,8 |
| 0,05 | 0,8 |
| 0,1 | 0,8 |
| 0,2 | 0,8 |
| 0,1 | 0,8 |
BAD
Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch viele
pathogene Mikroorganismen bewirkt werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht
werden (z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirups) oder parenteral (z.B. durch intravenöse
Injektion oder intramuskuläre Injektion). Die Dosis variiert je nach dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand
des Patienten und je nach dem Weg und der Art der Verabreichung, jedoch können im allgemeinen die erfindungsgemäßen
Verbindungen in einer täglichen Dosis von 250 bis 3000 mg für Erwachsene, entweder als Einzeldosis oder in
Form unterteilter Dosierungen, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht,und die Herstellung
bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen verwendet wurden, ist in den folgenden Herstellungen
veranschaulicht.
p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl^-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl-
thio)-penem-3-carboxylat
Zu einer Lösung von 472 mg Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran
wurden 283/Ul Diäthylazodicarboxylat unter einem
Stickstoffstrom unter Eiskühlung gegeben und anschließend wurde das Gemisch 10 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch
wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 305 mg i-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2-propanol
und 596 mg p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penam-3-carboxylat
in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung und anschließend bei Raumtemperatur während 1 h gerührt und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättig-
BAD
ter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Säulenchromatographie
durch Siliciumdioxidgel, eluiert mit einem 20:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat, unterzogen.
Das so erhaltene Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie durch eine Lobar-Säule, eluiert mit einem 15:1
(Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat, gereinigt, unter Bildung von 185 mg des Isomeren A mit der geringeren Polarität
und von 103 mg des Isomeren B mit der größeren Polarität.
Isomeres A
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm: 0,12 (6H, S), 0,90 (9H, S),
1,45 (3H1 D, J=6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,1-3,7
(3H, M), 3,90 (1H, DD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, M), 5,19 (2H, S), 5,22, 5,45 (2H, AB-Q, J=
14,0 Hz), 5,72 (1H, D, J=4,0 Hz), 7,48, 8,18 (4H, , A2B2, J=8,4 Hz), 7,62, 8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHC1,)O„V cm"1: 3450, 1790,
1730, 1710.
Isomeres B
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm: 0,13 (6H, S), 0,90 (9H, S),
1,1-1,6 (3H, M), 1,46 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,3-3,7 (3H, M), 3,91 (1H, DD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,6
(1H, M), 5,20 (2H, S), 5,22, 5,45 (2H1 AB-Q, J=
14,0 Hz), 7,50, 8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz), 7,62,
8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz), 5,68 (1H, D, J=4,0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHClx) v>
mov cm"1: 3450, 1790,
1730, 1710.
Sofern nicht anders angegeben, sind in den folgenden Beispielen die Y/erte für das NMR-Spektrum in 6 ppm und die
Si
Werte für das IR-Absorptionsspektrum in ^„Q„ era" angege-
IIluA
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 254 mg i-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propanol
und 497 mg p-Nitrotienzyl-(5S,6S)-6-[ (R)-1-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penam-3-carboxylat
verwendet wurden. Man erhielt 246 mg Isomeres A des Produktes von Beispiel 1.
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl^-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl-
thio) -penem-3-carboxylat
.
Isomeres A
Zu einer Lösung von 185 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl-
(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat
in Xylol wurden wurden 15 mg Hydrochinon gegeben und anschließend wurde das Gemisch auf einem Ölbad
bei 1500C unter einem Stickstoffstrom 1 h erwärmt. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels v/urde der resultierende Rückstand durch Chromatographie durch eine Lobar-Säule,
eluiert mit einem 6:1 (Vol.) Gemisch von Benzyl und Äthylacetat, gereinigt, unter Bildung des gewünschten Produkts
und des Ausgangsmaterials. Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wurde in gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben,
erwärmt, wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 138 mg (75%).
NMR-Spektrum (CDCl,.): 0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83 (9H,
S), 1,23 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,1-1,5 (3H, M), 3,0-3,6 (3H, M), 3,71 (1H, DD, J=2,0 und 4,0 Hz),
3,9-4,5 (1H, M), 5,17 (2H, S), 5,18, 5,38 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,61 (1H, D, J=2,0 Hz), 7,48,
8,16 (4H, A2B2, J=8,8 Hz), 7,60, 8,16 (4H, A2B2,
J=8,8 Hz).
Isomeres B
Nach der gleichen Arbeitsweise,wie für die Herstellung des
Isomeren A beschrieben, erhielt man 59 mg der gewünschten Verbindung aus 90 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83(9H,S)
1,26 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,3-3,7 (3H, M), 3,73 (1-H, DD, J=2,0 und 4,0 Hz), 4.r -4,5
(1H, M), 5,20 (2H, S), 5,25, 5,43 (2H, AB-u, J=
14,0 Hz), 5,65 (1H, D, J=2,0 Hz), 7,50, 8,22 (4H, A2B2, J=8,8 Hz), 7,62, 8,22 (4H, A3B2, J=8,8 Hz).
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat
Isomeres A
Zu einer Lösung von 158 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1 methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat'
in 4,5 ml Tetrahydrofuran wurden 177/Ul Essigsäure
und 462 mg Tetrabutylammoniumfluorid gegeben und anschließend wurde das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid, einer 5?^igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten, wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen. Nach der Destillation des Lösungsmittels" wurde der resultierende Rückstand durch
Chromatographie durch eine Lobar-Säule (Produkt von Merck & Co.Inc), eluiert mit einem 2:1 (Vol.) Gemisch von
Methylenchlorid und Äthylacetat, unter Bildung von 79 mg des gewünschten Produktes gereinigt.
BAD ORIGINAL,
312252A
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid):
1,32 (3H, D9 J=6,OHz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,1-3,8
(3H9 M), 3,8-4,4 (3H, M), 5,28 (2H, S), 5,37,
5565 (2H, AB-Q, J=14SO Hz), 5,85 (1H, D, J=1,5 Hz),
7,69, 8,27 (4H, A2B2, J=9,0 Hz), 7,81, 8,27 (4H,
A2B29 J=9,0 Hz)5 7,7-7,9 (1H)j
IR-Absorptionsspektrum (KBr); 3450, 1775, 1700, 1690.
Isomeres B
Nach der gleichen Arbeitsweise,wie für die Herstellung
des Isomeren A beschrieben, erhielt man 59 mg des gewünschten Produktes aus 90 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-penem-3-carboxylat.
NMR-Spektrum (CDCl3); 1,36 (3H9 D9 J=6,0 Hz), 1,2-1,6(3H, M),
2,62 (1H, broS), 3,25-3,65 (3H, M), 3,68 (1H, DD,
J=1,4 und 6,5 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5*18 (2H, S),
5,1-5, 5,37 (2H, AB-Q, J=i4,0Hz), 5,2-5,6 (1H) ,
5s6O (1H5 D, J=1,4 Hz)j 7,^8, 8,19 (4H, A£B2,
J=8S8 Hz); 7,59, 8,19 (4H, A£B2, J=8;8 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl5)? 3450, 1795, 1730, 1700.
UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m: 265 s, 338.
Beispiel 5
(5R,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure
Isomeres A
In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 75 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäöhylthio)-penem-3-carboxylat
gelöst» Zu der resultierenden Lösung fügte man 10 ml Phosphatpufferlösung von pH 7,1 und I60 mg 1Obiges
(Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohle und anschließend wurde das
BAD
Gemisch 4 h in einem V/asserstoffstrom bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat gewaschen
und die wäßrige Schicht auf etwa 2 ml durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde einer Säulenchromatographie durch Diaion HP-20AG (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries Co.),
eluiert mit 10bigem (VoL/Vol.) wäßrigem Aceton, unter
Bildung von 13 mg des gewünschten Produktes unterzogen.
IR-Absorptionsspektrum (IiBr): 3400, 1770, 1580;
UV-Absorptionsspektrum (H20)/\maxnm (£): 251 (51P0),
320 (5950);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, M),
2,8-3,8 (3H, M), 3,96 (1H, DD, J=1,5 und 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,69 (1H, D, J=1,5 Hz).
Isomeres B
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie für die Herstellung des Isomeren A beschrieben, erhielt man 9 mg des gewünschten
Produktes aus 59 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat.
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3400, 1770, 1590; UV-Absorptionsspektrum (H9O) Λ movnm(£ ): 251 (4820),
321 (5570);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,0Hz), 1,2-1,5 (3HfM),
3,0-3,8 (3H, M), 3,96 (1H, DD, J=1,8 und 6,0 Hz), 4,1-4,4 (1H, M), 5,72 (1H, D, J=1,8 Hz).
Beispiel 6
p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat
BAD ORiQiNAL
Methode 1
Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 197 mg Triphenylphosphin, 118/ul
Diäthylazodicarboxylatr 127 mg 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropanol
und 249 mg p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-tbutyldimethylsilyloxyäthyl]~2~thioxo-penam-3-carboxylat
und Unterziehen des Produkts der Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgelp eluiert mit einem 8:1 (Vol.) Gemisch
von Benzol und Äthylacetat. Man erhielt 138 mg des gewünschten Produktes als ein Gemisch der beiden Isomeren.
NMR-Spektrum (CDCl3); 0,12 (6H, S), 0,88 (9H, S), 1,31 (3H,
D9 J=6,0 Hz), 1,42 (3H5 D, J=6,0 Hz), 3,18 (2H,
D5 J=6,0 Hz), 3,87 (1H, DD5 J=4s0 und 10,0 Hz),
3,9=4,5 (2H, M), 4,99 (1H, D, J=8s0 Hz), 5,16(2H,S),
5,228 5Λ2 (2H, AB-Q, J=149O Hz), 5,68 (1H, D,
J=4,0 Hz)9 7,47, 8,18 (4HS A£B2, J=8,5 Hz), 7,61,
8S18 (4H, A2B2, J=8,5 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3)J 3440, 1785, 1722, 1700;
UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m„Tm: 336 5 264.
Methode 2
Zu einer Lösung von 87 mg p~Nitrobenzyl~(5S,6S)-6-[(R)-1-t~butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penarn-3-carboxylat
in 1 ml Methylenchlorid fügte man 18 mg Triäthylamin und 80 mg 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropyljodid und anschließend
wurde das Gemisch etwa 8 h bei Raumtemperatur gerührte Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat
verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet„ Nach dem Destillieren des Lösungsmittels wurde
der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie durch Siliciumdioxidgelp eluiert mit einem 8:1 (Vol.) Gemisch
von Benzol und Äthylacetat, unter Bildung von 38 mg des gewünschten Produktes in Form eines Gemisches der beiden
Isomeren gereinigt.
Beispiel 7
p~Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl] ■
2~(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)~penem-3-
carboxylat
Die Verfahrensweise des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei jedoch 162 rag p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat
verwendet wurden und das resultierende Rohprodukt gereinigt wurde durch Säulenchromatographie
durch Siliciuradioxidgel, eluiert mit einem 10:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat unter Bildung
von 114 mg des gewünschten Produktes als ein Gemisch von zwei Isomeren.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S),0,79 (9H,S)
1,16 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,24 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,19 (2H, D, J=6,5 Hz), 3,60-3,75 (1H, M),
3,85-4,45 (2H, M), 5,03 (1H, D, J=8,5 Hz), 5,19 (2H, S), 5,23, 5,40 (2H, AB-Q, J=14,O Hz),
5,65 (1H, D, J=1,8 Hz),- 7,50, 8,22 (4H, A2B2,
J=8,5 Hz); 7,65, 8,22 (4H, A2B3, J=8,5 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl5): 3440, 1790, 1725, 1702.
p-Nitrobenzyl-(5R,öS)-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-2-(2-p-nitro-
benzyloxycarbonylaminoproTjyl thio) -penem-3- carboxylat
Die Verfahrensweise des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei jedoch 114 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat,
308 mg Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat
und 120/ul Essigsäure verwendet wurden.
Die gewünschte Verbindung wurde (als ein Gemisch der beiden Isomeren) quantitativ erhalten.
IAD ORIGINAL
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid):
1,29 (6HS D5 J=6,5 Hz), 3,25 (2H, D, J=6,0 Hz),
3,70-4,50 (3H, M), 5,30 (2H, S),- 5,42, 5,60 (2H, AB-Q, J=14,O Hz); 5,91 (1H, D, J=1,5 Hz),
7S53 (1H, D, J=9,0 Hz),- 7,73, 8,34 (4H, A2B2,
J=8,5 Hz); 7,87, 8,34 (4H, A2B2, J=8,5 Hz);
XR-Absorptionsspektrum (CHCl5): 3430, 1790, 1730, 1700;
UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m_nm: 264, 338.
UlcLvv
(5R,6S)-2-(2-Aminopropylthio)-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-penem-
3-°carbonsäure
Die Verfahrensweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 96 mg p-Nitrobenzyl-(5R5OS)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(2=p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)~penem-3-carboxylat
und I60 mg 10%igem (Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohle, Man erhielt 23 mg der gewünschten Verbindung
(ein Gemisch der beiden Isomeren) als farblose, pulverförmige Kristalle.
IR-Absorptionsspektrurn (KBr): 3400, 1770, 1570;
UV-Absorptionsspektrum (H9O) Λ mnvnm( £· ):
252 (4630), 320 (5710);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,5 Hz), 1,41 (3H, D,
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,5 Hz), 1,41 (3H, D,
J=6,5 Hz), 2,8-3,3 (2H, M), 3,3-3,8 (1H, M),
3,95 (1H, DD, J=1,8 und 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5S72 (1/2H, D, J=1,8 Hz).
Beispiel 10
p-Nitrobenzyl-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-
äthylthio)-penem-3-carboxylat
Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 58 mg Triphenylphosphin, 35 /ul Diäthylazodicarboxylatj,
52 mg 1-Methyl-2-(p-nitrobonzyloxy-
carbonylaminoäthanol) und 68 mg p-Nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylat
und Unterziehen des Produkt der präparativen Dünnschichtchromatographie, entwickelt mit einem 1:1 (Vol.)
Gemisch von Benzol und Äthylacetat. Man erhielt 32 mg des Isomeren A (mit der geringeren Polarität) und 18 mg des
Isomeren B (mit der größeren Polarität) von der gewünschten Verbindung.
Isomeres A
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,3-1,6 (3H, M), 3,2-3,7 (3H, K^-,
3,56 (1H, DD, J=2,0 und 16,0 Hz), 3,85 (Ui, DD,
J=3,5 und 16,0 Hz), 5,22 (2H1 S), 5,25,
5,46 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,74 (1H, DD, J= 2,0 und 3,5 Hz), 7,51, 8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
7,62, 8,21 (4H, A3B2, J=9,0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3430, 1798, 1730, 1700;
Isomeres B
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid): 1,2-1,6 (3H, M), 3,2-3,7 (3H, M), 3,66 (1H, DD,
J=2,0 und 16,0 Hz), 3,97 (1H, DD, J=3,8 und 16,0 Hz}
5,26 (2H, S), 5,33, 5,53 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,87 (1H, DD, J=2,0 und 3,8 Hz), 7,68,
8,25 (4H, A2B2, J=9,0 Hz), 7,78, 8,25 (4H, A2B£,
J=9,0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3430, 1798, 1730, 1700.
2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure
Die Verfahrensweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 32 mg des IsomerenXvon p-Nitrobenzyl-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat
und 50 mg Palladium-auf-Kohle.
Man erhielt 5 mg des Isomeren A der Titelverbindung.
BAD ORIGINAL
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3400, 1785, 1590;
UV-Absorptionsspektrum (H9O)A nm (£):
249 (4460), 318 (5330).
p=Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-
1 ,3-ä.ithietan-2-yliden)-acetat
Zu einer Lösung von 740 /ul Hexamethyldisilazan in 12 ml
Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,4 ml (163 mMol/ml)
Butyllithium in Hexan bei Raumtemperatur gegeben und anschließend wurde das Gemisch 30 min gerührt. Eine Lösung
von 620 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon~1-yl)-acetat
in 8 ml Tetrahydrofuran wurde anschließend zugesetzt, worauf das Gemisch auf -78°C gekühlt wurde, worauf
es 5 min gerührt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 181 /Ul Schwefelkohlenstoff gegeben und das Gemisch 20 min
gerührt. Eine Lösung von 198 mg Phosgen in 468 /ul Benzol
wurde zu der Lösung gegeben und es wurde eine weitere Stunde bei -780C gerührt. 680 /ul Essigsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch
zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt
(Eluiermittel: ein 4:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) unter Bildung von 703 mg der gewünschten Verbindung
als schaumartige Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1773* 1730, 1708;
NMR-Spektrum (CDCl3)S 1,93 (3H5 S), 2,85 (1H, DD, J=15,9
und 3,0 Hz), 3,19 (1H, DD5 J=15,9 und 5,0 Hz),
5,08 (1H, DD, J=5,0 und 3,0 Hz), 5,23 (2H, S),
7,44, 8,11 (4H, A£B2, J=8,7 Hz).
(a) p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 1 erhielt man 76 mg
des gewünschten Produktes aus 100 mg (0,213 mMol) p-Nitrobenzyl-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1758, 1730, 1700;
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,04 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,23 (3H,
D, J=6,0 Hz), 2,07 (3H, S), 3,22 (1H, DD, J=4,5 und 2,0 Hz), 4,29 (1H, M), 5,36 (1H, D, J=2,0 Hz)/
5,25, 5,53 (2H, AB-Quadruplett, J=12,9 Hz),· 7,66,
8,35 (4H, A2B2, J=8,) Hz).
Herstellung 3
p-Nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylat
Zu einer Lösung von 300 mg (0,726 mMol) p-Nitrobenzyl-2-(4-raethylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat
in Methylenchlorid wurde eine verdünnte Lösung von 0,726 mMol Chlor in Tetrachlorkohlenstoff gegeben,
worauf unter Eiskühlung gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde bei 00C abdestilliert ·
rohen 4-Chlorazetidinon-Verbindung.
mittel wurde bei 00C abdestilliert unter Bildung einer
Dieses Produkt wurde in 4,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlung eine
30%ige (Vol. /Vol.) Methanollösung von 1,596 mMol (206,ul)
Monomethylamin und eine Lösung von 221 /ul (1,596 mMol)
Triäthylamin in 0,5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Destillieren
des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie, eluiert
312252 A
_ 49 -
mit einem 97,5:2,5 (Vol.) Gemisch von Chloroform und Methanol, gereinigt unter Bildung von 155 mg der gewünschten
Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl7): 1792, 1750);
NMR-Spektrum (CDCl3): 3,49 (1H, DD, J=16,3 und 2,0 Hz),
3,91 (1H, DD, J=1,63 und 4,0 Hz), 5,31 (2H, S), 5,40 (1H, S), 5,88 (1H, DD, J=4,0 und 2,0 Hz),
7,50, 8,19 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxo-
penem-3-carboxylat __
Nach der Verfahrensweise der Herstellung 3 erhielt man 46 mg der gev/ünschten Verbindung aus 76 mg p-Nitrobenzyl-2-(4=0X0-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)
-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,12 (6H, S), 0,85 (9H, S),
1,36 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,83 (1H, DD, J=10 und 4 Hz),
etwa 4,2 (1H, M), 5,22 (3H1 S), 5,91 (1H, D,J=4 Hz).
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (i)
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine
Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe,
eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe
oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;
B? ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe
oder eine Gruppe der Formel
BAD ORtGINAL
RJ -
darstellt, worin Π und Ii gleich oder verschieden sind
und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine AlkylgruOpe bedeuten;
A eine verzweigtkettige Alkylengruppe darstellt;
und
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe
bedeutet;
und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet , dai3 man eine Verbindung
der Formel (II)
N L
worj.n
R ein Wasserstorfatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe,
eine Acyloxyalky!gruppe, eine Alkylsulfonyloxyalky
I gruppe , eine Aryl null'onyloxyalky!gruppe oder eine Trialky.l
silyloxyalkylgruppc darstellt; und
ο
R eine geschützte Carboxyl/;
R eine geschützte Carboxyl/;
mit einer Verbindung der Formel (III)
R eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet;
X - A - N "' (IU)
2
R und A wie vorstehend definiert sind;
R und A wie vorstehend definiert sind;
R eine Amino-Schutzgruppe darstellt; und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe,
eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt;
BAD ORIGINAL
umsetzt; vorausgesetzt, daß, wenn X eine Hydroxygruppe darstellt, die Reaktion in Anwesenheit eines Azodicarbonsäureesters
der Formel (IV)
0 0
^ C-N = N-C^ (IV)
K U UK
10
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und von Triphenylphosphin durchgeführt wird,
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und von Triphenylphosphin durchgeführt wird,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (V)
(V)
ρ ν a q
worin R , R' , R , R^ und A wie vorstehend definiert sind; und, falls notwendig, die Verbindung der Formel (V) einer der Reaktionen unterzieht, ausgewählt aus
worin R , R' , R , R^ und A wie vorstehend definiert sind; und, falls notwendig, die Verbindung der Formel (V) einer der Reaktionen unterzieht, ausgewählt aus
(a) Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen;
(b) Entfernung der Amino-Schutzgruppen;
(c) Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppen;
(d) Umwandlung einer Aminogruppe oder einer Alkylr-up;
Formel
aminogruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der
R2
C = N-R5
worin R , R"^ und R wie vorstehend definiert sind;
(e) Salzbildung; und
(f) einer Kombination von zwei, drei, vier oder fünf dieser Stufen (a) bis (e) in jeglicher Reihenfolge.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthyl-
gruppe darstellt; '
2
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppe
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppe
bedeutet;
R^ ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetlmidoylgruppe bedeutet;
A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt au 3
Methyl- und Äthylgruppen, in der Kohlenstoffkette darstellt;
und
R4- eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe
bedeutet;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet;
2
R ein Wasserstoff atom oder eine C. 2~Α11ίΥ1βΐηΐΡΡΘ
R ein Wasserstoff atom oder eine C. 2~Α11ίΥ1βΐηΐΡΡΘ
darstellt;
R"^ ein Wasserstoff atom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen,
in ihrer Kohlenstoffkette darstellt; und
R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe
darstellt;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
_ 5 —
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konfiguration ausgewählt wird aus den (5R,6s)- und
(5R,6R)-Konfigurationen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren cc-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine
Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe,
eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe
oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet ;
R-5 ein Wasserstoff atom, eine Amino-Schutzgruppe
oder eine Gruppe der Formel
R5 - N = C -
bedeutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen;
A eine verzweigtkettige Alkylengruppe bedeutet;
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt;
und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung
der Formel (II)
(H)
-R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe,
eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe,
eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe
darstellt; und
r" eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet;
mit einer Verbindung der Formel (lila)
X1 - Λ - N (HIa)
R und A wie vorstehend definiert sind;
R eine Amino-Schutzgruppe darstellt; und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe
oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet; umsetzt, und, falls notwendig, das resultierende Produkt
einer Reaktion unterzieht, ausgewählt aus der Gruppe von
(a) Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppen;
(b) Entfernung der Amino-Schutzgruppcn;
(c) Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppen;
(d) Umwandlung einer Aminogruppe oder Alkylamino-
2
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der Formel
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der Formel
BAD ORIGINAL
- 7 2
C = N-R5
R6
2 5 6
worin R , R^ und R wie vorstehend definiert sind;
worin R , R^ und R wie vorstehend definiert sind;
(e) Salzbildung; und
(f) einer Kombination von zwei, drei, vier oder fünf der Stufen (a) bis (e) in beliebiger Reihenfolge.
9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß
R eine Methoxygruppe oder eine 1-HydroxyäthyI-
gruppe darstellt;
2
R ein Wasserstoff atom oder eine C,._p-Alkylgruppe
R ein Wasserstoff atom oder eine C,._p-Alkylgruppe
bedeutet;-
R-^ ein Wasserstoff atom, eine Formimidoylgruppe oder
eine Acetimidoylgruppe darstellt;
A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
Methyl- und Äthylgruppen, in der Kohlenstoffkette darstellt;
und
R eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß
R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet;
ρ
R ein Wasserstoff atom oder eine C1 __2~Alkylgruppe
R ein Wasserstoff atom oder eine C1 __2~Alkylgruppe
bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen,
in ihrer Kohlenstoffkette darstellt; und
original
R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe
darstellt;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
13. ' Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeici.net,
daß man die Konfiguration auswählt aus den (5R,6s)- und (5R,6R)-Konfigurationen.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren
a-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Rd (D
-1
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine
Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe,
eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
BAD ORIGINAL
R^ ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe
oder eine Gruppe der Formel
R5 - N = C -'
bedeutet, worin R^ und R gleich oder verschieden sind und
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen;
A eine verzweigtkettige Alkylengruppe darstellt;
- h
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe
bedeutet;
und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung
der Formel (II)
Rl
7
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-
oxygruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe,
eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe
bedeutet; und
R^ eine geschützte Carboxylgruppe darstellt;
mit einer Verbindung der Formel (HIb)
R2
HO-A-N (HIb)
X8
2 8
worin R und A wie vorstehend definiert sind; und R eine
Amino-Schutzgruppe darstellt;
- ίο -
in Anwesenheit eines Azodicarbonsäurediesters der Formel (IV)
R10O
C-N=N-C (IV)
10
worin R eine Alkylgruppe darstellt; und von Triphenylphosphin
umsetzt und gegebenenfalls das resultierende Produkt einer der Reaktionen unterzieht, ausgewählt aus der
Gruppe von
(a) Entfernen der Hydroxy1-Schutzgruppen;
(b) Entfernen der Amino-Schutzgruppen;
(c) Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppen;
(d) Umwandlung einer Aminogruppe oder Alkylamino-
P
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der Formel
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der Formel
R2 - N
C = N-R5 ι
R6
pe r
worin R , R und R wie vorstehend definiert sind; (e)·Salzbildung; und
(f) einer Kombination von zwei, drei, vier oder fünf dieser Stufen (a) bis (e) in beliebiger Reihenfolge.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
-1
R eine Methoxy- oder 1-Hydroxyläthylgruppe bedeutet;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2~Alky!gruppe
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2~Alky!gruppe
darstellt;
•x.
•x.
R ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;
A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe
mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt a\is Methyl- und Äthylgruppen, incer Kohlenstoffkette darstellt;
und
R eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe
bedeutet;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
17. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,
daß
R eine 1-Hydroxyäthylgruppe ist;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppe
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppe
darstellt;
R^ ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe
oder eine Acetimidoylgruppe darstellt;
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen,
in ihrer Kohlenstoffkette darstellt; und
R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe
bedeutet;
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.
20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Konfiguration auswählt aus den (5R,6S)- und (5R,6R)-Konfigurationen.
21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren
cc-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7612980A JPS572292A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3122524A1 true DE3122524A1 (de) | 1982-07-22 |
Family
ID=13596320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813122524 Withdrawn DE3122524A1 (de) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | "verfahren zur herstellung von penem-3-carbonsaeurederivaten" |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS572292A (de) |
| DE (1) | DE3122524A1 (de) |
| ES (1) | ES8207545A1 (de) |
| FR (1) | FR2483925A1 (de) |
| IT (1) | IT1168089B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122523A1 (de) * | 1980-06-06 | 1982-06-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE28648T1 (de) * | 1982-03-26 | 1987-08-15 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-derivate |
| DE3382761T2 (de) * | 1982-11-29 | 1995-03-09 | Schering Corp | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. |
-
1980
- 1980-06-06 JP JP7612980A patent/JPS572292A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-05 DE DE19813122524 patent/DE3122524A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-05 FR FR8111192A patent/FR2483925A1/fr active Granted
- 1981-06-05 ES ES502829A patent/ES8207545A1/es not_active Expired
- 1981-06-08 IT IT22176/81A patent/IT1168089B/it active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122523A1 (de) * | 1980-06-06 | 1982-06-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1168089B (it) | 1987-05-20 |
| FR2483925A1 (fr) | 1981-12-11 |
| JPS572292A (en) | 1982-01-07 |
| IT8122176A0 (it) | 1981-06-08 |
| JPH0316356B2 (de) | 1991-03-05 |
| ES502829A0 (es) | 1982-10-01 |
| ES8207545A1 (es) | 1982-10-01 |
| FR2483925B1 (de) | 1983-06-17 |
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