DE3118218A1 - Water-soluble inclusion complexes of biologically active organic compounds which are insoluble or have only limited solubility in water, and their aqueous solutions, as well as their preparation and pharmaceutical products containing these compounds - Google Patents
Water-soluble inclusion complexes of biologically active organic compounds which are insoluble or have only limited solubility in water, and their aqueous solutions, as well as their preparation and pharmaceutical products containing these compoundsInfo
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Description
Wasserlösliche Einschluß-Komplexe von in Wasser nicht oce:. nur "begrenzt löslichen biologisch aktiven organischen /erbindungen und deren wässrige Lösungen sov.de deren Herstellung und diese -/erbinduncen enthaltende Lrzneir;·:; tte'.i i.v\\. o:·Water-soluble inclusion complexes of non-oce in water :. only "limited soluble biologically active organic compounds and their aqueous solutions sov.de their production and medicines containing these compounds; · :; tte'.i iv \\. o: ·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Wasser unlöslichen oder nur in begrenztem Mass löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen und gegebenenfalls zur Beeinflussung der Wirkungsdauer von solchen Lösungen.The invention relates to a process for the preparation of insoluble in water or only in Biologically active organic compounds soluble to a limited extent and, if necessary, to influence them the duration of action of such solutions.
Ein grosser Teil von biologisch aktiven organischen Verbindungen ist in Wasser nicht oder nur in begrenztem Mass löslich. Durch diesen Umstand wird auch die Verwendung von solchen organischen Verbindungen in Injektionspräparaten unmöglich gemacht. In solchen Fällen, wenn die zu verwendenden biologisch aktiven organischen Verbindungen saure oder basische Gruppen, z.B. Carboxyl-, Sulfonsäure-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen besitzen, bietet die Möglichkeit von Salzbitdungen eine mehr oder minder annehmbare Lösung dieses Problems. Oft treten aber dabei Schwierigkeiten infolge der nicht entsprechend hohen Azidität bzw. Basizität der zur Salzbildung eingesetzten Gruppen oder wegen der ungenügenden Stabilität des in ionische Form gebrachten Moleküls auf. Im ersten Falle zeigt die wässrige Lösung eine von der erwünschten Neutralität abweichende Reaktion, während im letzteren Falle die Lagerbestündigkeit der Lösung stark herabgesetzt wird. Oft wird durch die Salzbildung auchA large part of biologically active organic compounds is not or only in water soluble to a limited extent. This fact also makes the use of such organic Injectable compounds made impossible. In such cases, when the biologically active organic compounds to be used are acidic or have basic groups, e.g. carboxyl, sulfonic acid, primary, secondary or tertiary amino groups, the possibility of salt dung offers a more or less acceptable solution to this problem. Often, however, difficulties arise as a result of the not correspondingly high acidity or basicity the groups used for salt formation or because of the insufficient stability of the ionic Formed molecule on. In the first case, the aqueous solution exhibits one of the desired neutrality different reaction, while in the latter case the shelf life of the solution is greatly reduced will. Often this is also caused by the formation of salt
die Transportgeschwindigkeit des Wirkstoffes in den · Geweben nachteilig beeinflusst. Dieser Umstand führt z.B. im Falle von lokalanästhetisehen Mitteln zum Ergebnis·, dass die gewünschte Wirkung nur durch eine Überdosierung des Wirkstoffes erreicht werden kann, wodurch"aber auch die Nebenwirkungen des Wirkstoffes in erhöhtem Mass auftreten könneti oder die : unerwünschte Abwanderung des Wirkstoffes muß mit Hilfe von zusätzlichen Wirkstoffen, etwa von Vasokonstriktoren gehemmt werden, wodurch aber wieder neuere Nebenwirkungen auftreten könne. In vielen Fällen .kommen aber solche Methoden überhaupt nicht in Frage, da viele biologisch aktive organische Verbindungen, wie z.B. die meisten Steroide keine zur Salzbildung geeigneten Gruppen besitzen« Bei solchen Verbindungen versucht man die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes dadurch zu erreichen, dass man die Verbindung mit zweibasischen organischen Carbonsäuren verestert und dann die freie Carboxylgruppe auf bekannte Weise in ein Salz überführt. Diese Methode ist aber nur begrenzt anwendbar und kann gegebenenfalls auch den Wirkstoff nachteilig beeinflussen. Wirkstoffe, bei welchen die obigen Methoden nicht anwendbar sind, wie z.B. die fettlöslichen Vitamine, können in der Form von öligen Lösungen parenteral verabreicht werden.adversely affects the rate of transport of the active ingredient in the tissues. This circumstance leads, for example in the case of lokalanästhetisehen means for Result · that the desired effect can only be achieved by an overdose of the drug, which "as well as the side effects of the drug to an increased degree occur könneti or: unwanted migration of the drug must be using be inhibited by additional active ingredients, such as vasoconstrictors, which could lead to newer side effects. In many cases, however, such methods are out of the question because many biologically active organic compounds, such as most steroids, do not have groups suitable for salt formation. " In the case of such compounds, attempts are made to make the active substance soluble in water by esterifying the compound with dibasic organic carboxylic acids and then converting the free carboxyl group into a salt in a known manner off adversely affecting. Active ingredients for which the above methods cannot be used, such as, for example, the fat-soluble vitamins, can be administered parenterally in the form of oily solutions.
Es ist aber allgemein bekannt, dass durch ölige Injektionen schädliche Gewebeveränderungen an der Verabraichungsstelle verursacht werden können. However, it is well known that oily injections cause harmful tissue changes the administration site.
Auf Grund der obigen Ausführungen kann man mit Recht feststellen, dass zur Herstellung von wässrigen Lösungen von in Wasser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen bisher keine allgemein anwendbare, befriedigende Methode bekannt ist.On the basis of the above, one can rightly state that for the production of aqueous solutions of water-insoluble or only sparingly soluble, biologically active organic Compounds so far no generally applicable, satisfactory method is known.
Auf dem Gebiet der Therapie besteht seit langer Zeit die Bestrebung, fettlösliche Wirkstoffe in der Form von den Wirkstoff in wässriger Lösung enthaltenden Präparaten verabreichen zu können. Der Wirkstoff wird nämlich r.-j wässrigen Lösungen besser resorbiert und es können auf diese Weise auch die durch den öligen Träger verursachten Nebenwirkungen vermieden werden.In the field of therapy, there has been an effort for a long time to find fat-soluble active ingredients to be able to administer in the form of preparations containing the active ingredient in aqueous solution. Of the Active ingredient is namely r.-j aqueous solutions better absorbed and it can in this way also the side effects caused by the oily carrier be avoided.
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass therapeutisch vorteilhaft verwendbare, stabile wässrige Lösungen von in Wasser unlöslichen oder nur in begrenztem Mass löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen hergestellt v/erden können, wenn man die erwähnten in Wasser unlöslichen bzw. schwer löslichen organischen Verbindungen inIt has now been found, surprisingly, that therapeutically advantageously usable, stable aqueous solutions of those which are insoluble in water or only soluble to a limited extent, biologically active organic compounds can be produced if the mentioned ones are insoluble in water or sparingly soluble organic compounds in
wässrigen Lösungen von 1 bis 8 Mol (auf 1 Mol der zu lösenden Verbindung berechnet) Dimethy1-ß-cyclodextrin mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 löst. aqueous solutions of 1 to 8 mol (calculated on 1 mol of the compound to be dissolved) dimethyl-ß-cyclodextrin solves with an average degree of substitution of 14.
Es ist allgemein bekannt, dass wenn man ' in einer wässrigen Cyclodextrinlösung eine weitere Substanz löst, deren Lolekiile mindestens teilweise apolar sind und der Durchmesser dieser Moleküle oder einer ihrer Seitenketten nicht grosser als der Durchmesser der Hohlräume der Cyclodextrin-Moleküle ist, so zeigen diese schlecht hy&ratisierbaren apolaren Molekülteile die Bestrebung, sich in die ebenfalls apolaren Cyclodextrin-Hohlräure einzufügen.It is well known that if one 'in an aqueous cyclodextrin solution another Dissolves substance whose molecules are at least partially apolar and the diameter of these molecules or one of its side chains is no larger than the diameter of the cavities of the cyclodextrin molecules, thus these poorly hydratable apolar parts of the molecule show the endeavor to fit into the likewise apolar cyclodextrin hollow spaces.
Es ist eine charakteristische Eigenschaft der auf diese Weise entstandenen Einschluss-Komplexe, dass sie in Wasser wesentlich schlechter löslich sind, als das freie Cyclodextrin .selbst Ccheni. Berichte, 29_, 2561-2573 (1957)3. Da aber auch das ß- -Cyclodextrin selbst bei Raumtemperatur eine Wasserlöslichkeit von nur 1,8 g/100 ml zeigt, scheiden sich die auf obige Weise gebildeten Einschluss-Komplexe aus den wässrigen Lösungen von ß-Cyclodextrin meistens in kristalliner Form aus. Somit können derartige, mit ß-Cyclodextrin gebildete Einschluss-Komplexe wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit inIt is a characteristic property of the inclusion complexes formed in this way, that they are much less soluble in water than free cyclodextrin, even Ccheni. Reports, 29_, 2561-2573 (1957) 3. But since the ß- -Cyclodextrin shows a water solubility of only 1.8 g / 100 ml even at room temperature, separate the inclusion complexes formed in the above manner from the aqueous solutions of ß-cyclodextrin mostly in crystalline form. Inclusion complexes of this type formed with β-cyclodextrin can thus because of their poor solubility in water
Injektionspräparaten nicht verwendet werden. Dabei verursachen zwar die Cyclodextrine bei oraler Anwendung keine toxischen Erscheinungen, doch können bei ihrer intraperitonealen, intravenösen, intramuscularen oder subcutanen Verabreichung in gewissen Fällen Nieren-Schädigungen auftreten CAmer. J. Pathol., 83_, 367 (l976)].Injectables are not used. Included Cyclodextrins do not cause any toxic effects when administered orally, but they can when they are administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly or subcutaneously to certain extent Cases of kidney damage occur CAmer. J. Pathol., 83, 367 (1976)].
Die vorliegende Erfindung basiert auf deTr Erkenntnis, dass die partiell methylierten ß-Cyclodextrine beinahe um zwei Grössenordnungen grössere Wasserlöslichkeit zeigen, als das unsubstituierte ß-Cyclodextrin, v/obei diese partiell methylierten Derivate des ß-Cyclodextrins ebenfalls zur Bildung von kristallinen Einschluss-Komplexen fähig sind Cvgl. Carbohydrate Research, JjSj 59 (l979)]t und zwar nach ähnlichen Prinzipien, v/ie dies bei dem ünsubstituierten ß-Cyclodextrin erfolgt Dldvances in Catalysis, 2^, 209 (l973)].The present invention is based on de T r realization that the partially methylated beta-cyclodextrins almost show two orders of magnitude greater water solubility than the unsubstituted beta-cyclodextrin v / obei this partially methylated derivatives of beta-cyclodextrin also to the formation of crystalline inclusion Complexes are capable of Cvgl. Carbohydrate Research, JjSj 59 (1979)] t and according to similar principles, v / ie this is done with the unsubstituted β-cyclodextrin Dldvances in Catalysis, 2 ^, 209 (1973)].
Unter "partiell methylierten ß-Cyclodextrinen" sind solche methylierte Derivate des ß-Cyclodextrina zu verstehen, in welchen jedes Cyclodextrin-Molekül durch 1 bis 20 Methylgruppen substituiert ist. In der Reihe dieser partiell methylierten Derivate sind besonders das je Cyclodextrin-Molekül durchschnittlich 7 Methylgruppen enthaltende Monomethy!derivatUnder "partially methylated ß-cyclodextrins" are such methylated derivatives of ß-cyclodextrina to understand in which each cyclodextrin molecule is substituted by 1 to 20 methyl groups. In of the series of these partially methylated derivatives, especially those per cyclodextrin molecule are average 7 methyl group-containing monomethyl derivative
. - 10 -. - 10 -
und das durchschnittlich 14 Methylgruppen enthaltende Dimethylderivat hervorzuheben. Im allgemeinen können diese partiell methylierten Derivate des ßrCyclodextrins jeweils durch den auf die Methylgruppen bezogenen Substitutionsgrad gekennzeichnet werden. and the one containing an average of 14 methyl groups To highlight dimethyl derivative. In general can these partially methylated derivatives of ßr-cyclodextrin are each characterized by the degree of substitution based on the methyl groups.
Es wurden schon zahlreiche Verfahren zur Herstellung von methylierten Derivaten der Cyclodextrine beschrieben. Zur. vollständigen Methylierung des oc-Cyclodextrins wurde die Muskat »sehe Methylierungsmethode (in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart von Kaliummetall) angewendet, wodurch in einem einzigen Schritt kristallines Hexakis-(2,3,6-tri-O-methyl)- -cc-cyclodextrin erhalten wurde CBerichte, 6^., 2041 (l936)3. Im Falle von ß-Cyelodextrin konnte nach dem-selben Verfahren nur nach 16=-facher Wiederholung das vollständig methylierte, 21 Methylgruppön enthaltende Derivat erhalten werden. Nach einer speziellen Form des Kuhn*sehen Methylierungsverfahrens (mit Llethyljodid in Dimethylformamid, in Gegenwart von Bariumoxyd) konnten sowohl das α- als auch das ß-Cyclödextrin vollständig methyliert werden ÜTetrahedron, .24., 803 (l968)]e In dem-selben Referat wurde auch eine andere Variante des Kuhn*sehen Methylierungsverfahrens (mit Dimethylsulfat im 1:1 GemischNumerous processes for the preparation of methylated derivatives of cyclodextrins have already been described. To the. The nutmeg methylation method (in liquid ammonia, in the presence of potassium metal) was used to completely methylate the oc-cyclodextrin, producing crystalline hexakis- (2,3,6-tri-O-methyl) -cc-cyclodextrin in a single step was obtained CBreichte, 6 ^., 2041 (1936) 3. In the case of β-cyelodextrin, the completely methylated derivative containing 21 methyl groups could be obtained by the same process only after repeating it 16 times. According to a special form of the Kuhn * see methylation process (with methyl iodide in dimethylformamide, in the presence of barium oxide), both the α- and β-cyclodextrin could be completely methylated (Tetrahedron, .24., 803 (1968)] e in the same Another variant of the Kuhn * methylation process (with dimethyl sulfate in a 1: 1 mixture
von Dimethylformamid und Dirne thylsulfoxyd, in Oegenwart
von Bariumoxyd und Bariumhydroxyd) beschriebenj nach dieser Methode wurden kristallines Hexakis-(2,6-di-0-methyl)-a-cyclodextrin
und Heptakis-
-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin hergestellt.of dimethylformamide and thylsulfoxide, in the presence of barium oxide and barium hydroxide) describedj by this method crystalline hexakis- (2,6-di-0-methyl) -a-cyclodextrin and heptakis-
- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin produced.
Zur Herstellung von den Monomethylderivaten
der Cyclodextrine und zwar von Keptakis-(3-O-methyl)-
-ß-cyclodextrin und IIeptakis-(2~0-methyl)-ß-cyclodextrln
wurden verschiedene mehrstufige komplette
Synthesen beschrieben [Bioorg. Chem., £, 121 (l976);
Stärke, 28,226 (l976); Stilrke, 26, 111 (l974)3,
deren gemeinsamer charakteristischer Zug darin liegt, dass die nicht zu methylierenden Kohlenstoffatome
durch geeignete Substitutionen geschützt wurden,
und/oder die Methylierungsreaktion in organischen
Lösungsmit celr;t in Gegenwart von 'ariumsalZen, selektiv
durchgeführt wurde. Nach, der Ilethylierung konnten
dann die gewünschten Konomethylderivate erst.nach der Freisetzung der währen! der Methylierung geschützten
Kohlenstoffatomen gewonnen werden.For the preparation of the monomethyl derivatives of the cyclodextrins, namely of Keptakis- (3-O-methyl) - -ß-cyclodextrin and IIeptakis- (2 ~ 0-methyl) -ß-cyclodextrin, various multistage complete
Syntheses described [Bioorg. Chem., £, 121 (1976); Starch, 28.226 (1976); Stilrke, 26, 111 (1974) 3,
their common characteristic trait is that the carbon atoms not to be methylated
have been protected by suitable substitutions,
and / or the methylation reaction in organic
Solvent with celr; t was carried out selectively in the presence of arium salts. After the ilethylation, the desired conomethyl derivatives could only be obtained after the release of the dura! carbon atoms protected by methylation can be obtained.
Die oben beschriebenen Verfahren dienten
dem Zweck, die Substituierbarkeit und die Möglichkeiten der selektiven partiellen Substituierung von Cyclodextrinen
al3 speziellen (cyclischen) Oligoaacchariden zu untersuchen. Die Durchführung einer selektivenThe procedures described above served
the purpose of investigating the substitutability and the possibilities of selective partial substitution of cyclodextrins as special (cyclic) oligoaaccharides. Carrying out a selective
Substitution bietet meistens (und auch im vorliegenden Fall) wesentlich schwierigere Probleme, als die Herstellung von persubstituierten Produkten.Substitution usually (and also in the present case) offers much more difficult problems, than the manufacture of persubstituted products.
Bei der Herstellung sämtlicher aus der Literatur bekannten partiell methylierten bzw. permethylierten Cyclodextrinderivate wurde die Methylierung in organischen Lösungsmitteln ausgeführt, wobei in sämtlichen Fällen, wo es beabsichtigt war, die Substitution der Hydroxylgruppe in der 3-Stellung zu vermeiden, wurden zur Gewahrleistung der Selektivität der Substitution Bariumsalze in organischen Lösungsmitteln eingesetzt.In the production of all partially methylated or permethylated ones known from the literature Cyclodextrin derivatives, the methylation was carried out in organic solvents, whereby in all cases where it was intended the substitution of the hydroxyl group in the 3-position increased Avoid using barium salts in organic solvents to ensure selectivity of substitution used.
Die gezielte Herstellung von Trimethylderivaten oder von verschiedenen Monomethylderivaten ist zur Zeit nur von theoretischem Interesse, da bezüglich ihrer komplexbildenden Eigenschaften bisher nur das Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin untersucht wurde !!Carbohydrate Research, 2§.» 59 (1979)1·The targeted production of trimethyl derivatives or of various monomethyl derivatives currently only of theoretical interest because of So far only the heptakis- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin has been investigated for its complex-forming properties became !! Carbohydrate Research, 2§. » 59 (1979) 1
Zu den im erfindungsgemässen Verfahren zum Lösen der biologisch aktiven organischen Verbindungen verwendbaren !)imeth.yl-ß-cyclodextrinen mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 gehören sämtliche solche methylierte ß-Cyclodeztrine, die an den einzelnen Cyclodextrinringen durchschnittlichTo those in the process according to the invention for dissolving the biologically active organic compounds usable!) imeth.yl-ß-cyclodextrins with a average degree of substitution 14 includes all such methylated ß-cyclodectrins that belong to the individual cyclodextrin rings average
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14 Methylgruppen tragen. Dieses Produkt kann auch eine homogene, aus lauter gleichen Molekülen bestehende Substanz sein, welche durch die Fraktionierung des in der Methylierungsreaktion gewonnenen Produktgemisches erhalten werden kann, kann aber auch ein aus in verschiedenen Graden methylierten.Cyclodextrinringen bestehendes Mischprodukt sein; es ist nur erforderlich, dass die durchschnittliche Substitutionszahl der Cyclodextrinringe 14 betragen soll. Die Methylgruppen können in gleichmässiger Verteilung stehen, so dass je zwei Methylgruppen an jeder Glukose-Einheit vorhanden sind, sie können aber auch . ungleichmässig verteilt sein, so dass die Cyclodextrinringe aus unsubstituierten und aus mit 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituierten Glukose-Sinheiten aufgebaut sind, wobei aber der durchschnittliche Methylierungsgrad der einzelnen, aus 7 Glukose-Einheiten aufgebauten Gyclodextrinringe 14 beträgt. In dieser Beschreibung bezieht sich die Bezeichnung "Dimethyl-cyclodextrin" (ohne nähere Angabe der chemischen Struktur) auf Dimethyl-ß-cyclodextrine mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 und mit beliebige"»:, meistens ungleichmässiger Verteilung der Methylgruppen* Solche Dirnethyl-ß-cyclodextrine können durch die direkte Methylierung von ß-Cyclo-14 carry methyl groups. This product can also be a homogeneous one, consisting of nothing but the same molecules Be substance, which by the fractionation of the product mixture obtained in the methylation reaction can be obtained, but can also be made from cyclodextrin rings methylated in various degrees be an existing mixed product; it is only necessary that the average substitution number of the cyclodextrin rings should be 14. the Methyl groups can be evenly distributed, so that there are two methyl groups on each glucose unit are available, but they can also. be unevenly distributed so that the cyclodextrin rings from unsubstituted and from 1, 2 or 3 methyl groups substituted glucose units are built up, but the average degree of methylation of the individual, from 7 glucose units built up cyclodextrin rings 14 is. In this description, the designation refers to "Dimethyl-cyclodextrin" (without further details of the chemical Structure) on dimethyl-ß-cyclodextrins with an average degree of substitution 14 and with any "» :, mostly uneven distribution of methyl groups * Such dirnethyl-ß-cyclodextrins can through the direct methylation of ß-cyclo-
dextrin hergestellt werden.dextrin.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die verschiedensten in V/asser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen in wässrige Lösungen gebracht werden. So können wässrige Lösungen von verschiedenen fettlöslichen Vitaminen, z.B. von A-, D-, E- und K-VItaminen, von verschiedenen Steroiden, ζ. B. von Hydrocortison oder 1,2-Dehydrocortison, von als Basen wasserunlöslichen lokalanästhetisehen Wirkstoffen, z. B. von 2-(Dimethylamino-methyl)-l-äthyl-cyclohexanon-benzoat oder 2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, von wasserunlöslichen Prostanoiden, z."B. von.PGF2 oder von Prostacyclin, von verschiedenen anderen Pharmakonen. wie z. B. von Indomethacin Cl-(p-Chlorbenzoyl)-2-2iQ thyl-5-methoxy-indol- -3-yl-essigS£iure3 oder von Acetylsalicylsäure hergestellt werden. Der Kreis der Wirkstoffe, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren in wässrige Lösungen gebracht werden können, ist in chemischer Hinsicht nur insofern beschränkt, dass die zu diesem Zweck geeigneten organischen Verbindungen exnen solchen apolaren Molekülteil besitzen müssen, dessen Ausmass den Einbau in den Hohlraum des Oyclodextrinringes ermöglicht. According to the process according to the invention, a wide variety of biologically active organic compounds which are insoluble in water or only sparingly soluble can be brought into aqueous solutions. In this way, aqueous solutions of various fat-soluble vitamins, e.g. of A, D, E and K vitamins, of various steroids, ζ. B. of hydrocortisone or 1,2-dehydrocortisone, of water-insoluble local anesthetic agents as bases, z. B. of 2- (dimethylamino-methyl) -l-ethyl-cyclohexanone-benzoate or 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide, of water-insoluble prostanoids, e.g. "B. von.PGF 2 or from prostacyclin, from various other pharmaceuticals such as, for example, from indomethacin C1- (p-chlorobenzoyl) -2-2iQ ethyl-5-methoxy-indol- -3-yl-acetic acid or from acetylsalicylic acid The group of active ingredients that can be brought into aqueous solutions by the process according to the invention is chemically limited only to the extent that the organic compounds suitable for this purpose must have such an apolar part of the molecule, the size of which enables it to be incorporated into the cavity of the oyclodextrin ring.
Die in Wasser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren zweckmässig derart in wässrige Lösungen gebracht, dass man zuerst das Dirnethyl-cyclodextrin in Wasser von geeigneter Qualität oder z. B. in physiologischer Kochsalz- oder Glukoselösung löst, die Lösung gewünschtenfalls (z. B. wenn der zu lösende organische Wirkstoff empfindlich gegen Oxydation ist) von Sauerstoff befreit und dann in dieser Lösung den.zu lösenden Wirkstoff unter Rühren auflöst. Das Auflösen dieser Stoffe kann bei Raumtemperatur oder bei massig erhöhter Temperatur, z. B. bei 35-5O°C erfolgen. Höhere Temperaturen sind im allgemeinen nicht vorteilhaft, weil unter solchen Umständen die Löslichkeit nicht mehr befriedigend ist. Die LÖsüJbhkeit des Dimethyl—cyclodextrins und seiner Komplexe nimmt bei der Steigerung der Temperatur ab; diese Verminderung der Löslichkeit ist aber reversibel, so dass der aus der erwärmten Lösung sich ausscheidende krüalline Niederschlag bei dem Abkühe£Ln der Lösung wieder gelöst wird. Diese Erscheinung kann bei der V/ärmesterili3ierung der Präparate oft beobachtet werden, hat aber infolge der erwähnten Reversibilität keine schädlichen Wirkungen.The biologically active organic compounds that are insoluble or only sparingly soluble in water are expediently brought into aqueous solutions according to the process according to the invention in such a way that that you first the dirnethyl cyclodextrin in water of suitable quality or z. B. dissolves in physiological saline or glucose solution, the solution if desired (e.g. if the organic active substance to be dissolved is sensitive to oxidation) of Freed oxygen and then the active ingredient to be dissolved in this solution dissolves with stirring. The dissolution of these substances can take place at room temperature or at a moderately elevated temperature, e.g. B. at 35-5O ° C take place. Higher temperatures are generally not advantageous because under such circumstances the Solubility is no longer satisfactory. The solitude of dimethyl-cyclodextrin and its complexes decreases with increasing temperature; this reduction in solubility is reversible, so that the crystalline precipitate separating out of the heated solution on cooling the solution is solved again. This phenomenon can often be observed during the heat sterilization of the preparations. but has no harmful effects due to the reversibility mentioned.
Die nach dein erfindungsgemässen Verfahren hergestellten wässrigen Lösungen der biologisch aktiven organischen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden zu enteral, parenteral oder lokal Anwendbaren Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können z.B. Löffel-Arzneimittel oder Tropfen, zur parenteralen Verabreichung Infusions- und Injektiönslösungei, zur lokalen Anwendung Umschläge, Abwaschflüssigkeiten und Heilpackungen zubereitet werden. Bei der Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten können die üblichen Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, gegebenenfalls auch geschmack- und geruchverbessernden Zusätze, sowie übliche Mittel zur Einstellung des pH-Wertes oder des osmotischen Drucken der Lösungen verwendet werden. .According to your method according to the invention prepared aqueous solutions of the biologically active organic compounds can after per se known methods to enterally, parenterally or locally applicable drug preparations are formulated. For oral administration, for example, spoon medication or drops can be used, for parenteral administration Solution for infusion and injection, for local use Envelopes, washing-up liquids and healing packs are prepared. In the production of such Medicinal preparations can contain the usual fillers, diluents, stabilizers, if appropriate also taste and odor-improving additives, as well as common agents for adjusting the pH value or osmotic printing of the solutions will. .
Es wurde ferner überraschender Weise- gefunden, . dass durch die Herstellung der erfindungsgemässen wässrigen Lösungen in gewissen Fällen auch die Wirkungsdauer der gelösten Wirkstoffe verlängert wird. Das ist besonders bei lokalanästhetischen Mitteln von erheblicher Bedeutung, da infolge der auf diese Weise verlängerten Wirkungsdauer des Wirkstoffes die Anwendung des viele Nebenwirkungen hervorrufenden Adrenalins vermieden werden kann.It was also found, surprisingly, . that by the preparation of the aqueous solutions according to the invention in certain cases also the Duration of action of the dissolved active ingredients is extended. This is especially true with local anesthetics of considerable importance because the duration of action of the active ingredient is extended in this way Adrenaline, which has many side effects, can be avoided.
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Die näheren Einzelheiten der Erfindung werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht j es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.The further details of the invention are illustrated by the following examples j it should be noted, however, that the invention is in no way limited to the content of these examples is limited.
10 g .Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 100 ml Wasser bei 22 0C gelöst und dann wird bei der-selben Temperatur, unter Rühren, die zu lösende, in Wasser nicht oder nur beschränkt lösliche, biologisch aktive organische Verbindung allmählich, in kleinen Portionen zugegeben. Die allmähliche Zugabe der zu lösenden organischen Verbindung wird so lange fortgesetzt, bis die jeweils zugesetzten Portionen immer gelöst werden; nach der Zugabe der letzten, sich nicht mehr vollständig auflösenden Portion wird das Rühren des Gemisches noch 2 Stunden fortgesetzt, dann wird die Lösung filtriert und die Menge der gelösten biologisch aktiven Verbindung wird spektrophotometrisch bestimmt. Zur Kontrolle wird dieser Lösungsversuch unter den selben Bedingungen, aber mit reinem Wasser, ohne Zugäbe von Cyclodextrin wiederholt» Die in den beiden Fällen gemessenen Löslichkeit swer te (in g/100 ml), sowie die für die Erhöhung der Löslichkeit charakteristischen Quotienten10 g .Heptakis- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of water at 22 0 C and then at the same temperature, with stirring, the one to be dissolved in water is not or limited solubility, biologically active organic compound gradually added in small portions. The gradual addition of the organic compound to be dissolved is continued until the added portions are always dissolved; after the addition of the last, no longer completely dissolving portion, the stirring of the mixture is continued for a further 2 hours, then the solution is filtered and the amount of dissolved biologically active compound is determined spectrophotometrically. As a control, this solution attempt is repeated under the same conditions, but with pure water, without the addition of cyclodextrin. The solubility values measured in both cases (in g / 100 ml), as well as the quotients characteristic of the increase in solubility
Sp/S^ fUr die verschiedenen biologisch aktiven Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefasst·Sp / S ^ for the various biologically active Compounds are summarized in Table I below
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Löslichkeit in Wasser in Dirnethyl-CD-Solubility in water in dirnethyl-CD-
Lo'sung g/100 ml g/100 mlSolution g / 100 ml g / 100 ml
S2Zs1 S 2 Zs 1
stejn-s16a-methyl rich
stejn-s
0,1590.159
2,222.22
0,9080.908
1,471.47
2,32.3
0,450.45
1,3 0,4751.3 0.475
1.9 1,37 1,7 1,30 1,025 0,911.9 1.37 1.7 1.30 1.025 0.91
1,371.37
20,4 81,6 50,4 47,4 56,4 79,020.4 81.6 50.4 47.4 56.4 79.0
158,5 158,33158.5 158.33
171,17171.17
193
283193
283
812,5 1025
1137,5812.5 1025
1137.5
1245,51245.5
Prolac: 3ß»17a,21-Triacetoxy-5-pregnen-20-on Monac: 3ß,17<x»21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on-21-acetatProlac: 3β »17a, 21-triacetoxy-5-pregnen-20-one Monac: 3 [beta], 17 <x »21-trihydroxy-5-pregnen-20-one-21-acetate
In 10 destilliertem Wasser, dessen Temperatur mit einem Thermostat bei 40 0C gehalten wird, werden in Stickstoffatmosphäre, vom Licht geschützt, 20 mg Dimethyl-cyelodextrin unter ständigem Rühren gelöst. Ee wird in einigen Minuten eine klare Lösung erhalten. Dann wird 1,0 mg kristallines Vitamin-D^ langsam, in zwei Portionen zugegeben; in 3»5 bis 4 Stunden wird das Vitamin vollständig aufgelöst.In 10 of distilled water whose temperature is maintained with a thermostat at 40 0 C, in a nitrogen atmosphere, protected from light, 20 mg dimethyl-cyelodextrin dissolved under constant stirring. A clear solution will be obtained in a few minutes. Then 1.0 mg of crystalline vitamin D is slowly added in two portions; in 3 »5 to 4 hours the vitamin is completely dissolved.
Separat wird eine äthanolische Vitamin-Do- -Lösung von gleicher Konzentration hergestellt und beide Lösungen werden mit einem Lichtstrahl von 400 bis 600 nm Wellenlänge und 2900 Lux Lichtstärke 34 Tage lang bestrahlt. Während dieser Lichtbehandlung wird der Vitamin-Dv-Gehalt von beiden Lösungen in gewissen Zeitabständen spektrophotometrisch bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst:An ethanol vitamin dose is supplied separately -Solution of the same concentration is prepared and both solutions are made with a beam of light from 400 to 600 nm wavelength and 2900 lux light intensity irradiated for 34 days. During this light treatment the vitamin Dv content of both solutions will be in certain Time intervals determined spectrophotometrically. The results obtained are in the table below II summarized:
Zeit Vitamin-D-a-Gehalt, % der Anfangskonzentration (Tage) in SSfegem äthanol SJgSgZg"**1^- Time Vitamin-Da content, % of the initial concentration (days) in SSfegem ethanol SJgSgZg "** 1 ^ -
o loo % loo ',;o loo % loo ',;
2 77,2 % 97,0 % 2 77.2 % 97.0 %
6 65,3 % 85,3 'λ 6 65.3 % 85.3 'λ
9 . 45,8 % 83,5 % 9. 45.8 % 83.5 %
11 33,2 % 80,2 % 11 33.2 % 80.2 %
15 10,0 % 75,015 10.0 % 75.0
/ο/ ο
20 0,0 % 48,8 % 20 0.0% 48.8 %
34 0,0 % 48,3 5534 0.0% 48.3 55
Aus den Daten der obigen Tabelle ist es ersichtlich, dass die Lichtbestcindigkeit von Vitamin- -D-a durch die Komplexbildung mit Dime thy 1-cyclodextrin erheblich erhöht wird.From the data in the table above it can be seen that the lightfastness of vitamin -D-a by complexing with dimethy 1-cyclodextrin is increased significantly.
In 10 ml destilliertem Wasser werden unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 2,0 g Dirne thyl-cyclodextr in gelöst, dann werden in dieser Lösung in fünf Portione" Insgesamt 100 mg kristallines Vitamin-Do gelöst, und zwar so, dass jede weitere Portion des Vitamins nur nach der vollständigen Auflösung der vorherigen Portion zugegeben wird. Es wird auf diese V/eise eine klare Lösung erhalten» Die Lösung wird in diffusem Licht 6 Monate gelagert; Eine spektrophotometrische Bestimmung des Vitamin- -Do-Gehalts zeigt, dass nach der sechsmonatigen Lagerung noch imm^r 85 fo des ursprünglichen Vitamin-D,- -Gehalts in der Lösung anwesend ist.In 10 ml of distilled water under the conditions given in Example 2, 2.0 g of Dirne thyl-cyclodextr are dissolved in, then in this solution in five portions "A total of 100 mg of crystalline vitamin Do is dissolved, in such a way that each additional portion of the vitamin is only added after the previous portion has completely dissolved. In this way a clear solution is obtained. The solution is stored in diffuse light for 6 months; a spectrophotometric determination of the vitamin-Do content shows that after the six months of storage is still 85 fo the original vitamin D, - content in the solution.
Eine auf obige Weise hergestellte Vitamin-DyA vitamin Dy made in the above manner
Lösung wird im Vakuum, bei 40 0C zur Trockne eingedampft. Ea wird ein filmartiger Rückstand erhalten; dieser Rückstand wird gepulvert und auf diese Weise wird ein stabiles pulverförmiges Vitamin-Do- -Präparat erhalten, welches in 5-500 ml V/asser zu einer klaren Lösung gelöst werden kann.Solution is evaporated in vacuo at 40 0 C to dryness. Ea a film-like residue is obtained; this residue is powdered and in this way a stable powdery vitamin-do preparation is obtained, which can be dissolved in 5-500 ml v / water to form a clear solution.
2,0 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin gelöst und in dieser Lösung werden auf die im Beispiel 3 angegebenen Weise 100 mg kristallines Vitamin-Do aufgelöst. Diese Lösung wird dann auf 60 0C erwärmt und der in kristalliner Form ausgeschiedene Einschluss-Komplex von Vitamin-D, mit Dimethyl-cyclodextrin wird bei dieser Temperatur abfiltriert und warm getrockne Vj 2.0 g of heptakis (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin are dissolved and 100 mg of crystalline vitamin Do are dissolved in this solution in the manner indicated in Example 3. This solution is then heated to 60 ° C. and the inclusion complex of vitamin D with dimethyl cyclodextrin, which is precipitated in crystalline form, is filtered off at this temperature and Vj
Kit einem Röntgen-Difiraktometer wurden die Diagramme des erhaltenen kristallinen Produkts, sowie auch jene des Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrins aufgenommen; die erhaltenen charakteristischen Reflexionsbande sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben, wo zum Vergleich auch die entsprechenden Reflexionsbande von Vitamin-Do angegeben sind.Kit an X-ray diffractometer were the Diagrams of the crystalline product obtained, as well as those of the heptakis- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin recorded; the characteristic reflection bands obtained are in the table below III, where the corresponding reflection bands of Vitamin-Do are also given for comparison.
Charakteristische Reflexionsbande (2 θ° Winkelwerte)Characteristic reflection band (2 θ ° angle values)
253,2 mg (0,194 mltolj Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 1,8 ml Wasser gelöst und dann wird bei 30 0C, unter Rühren, die Lösung von 28 mg (0,076 mMol) PGIg-äthylester in 2 ml Diäthyläther zugesetzt. Die Lösung wurd auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann auf übliche Weise lyophilisiert. Es werden 254 mg amorphes weisses Pulver erhalten, welches in Wasser fünfmal besser löslich ist, als der mit ß-Cyclodextrin hergestellte Einschluss- -Komplex von PGIg-äthylester. Dieses Pulver wird in253.2 mg (0.194 mltolj heptakis- (2,6-di-0-methyl) -beta-cyclodextrin are dissolved in 1.8 ml of water and then the solution of 28 mg at 30 0 C, with stirring (0,076 The solution was allowed to cool to room temperature and then lyophilized in the usual way. 254 mg of amorphous white powder are obtained, which is five times more soluble in water than the inclusion produced with β-cyclodextrin - Complex of PGIg ethyl ester This powder is used in
Ampullen abgefüllt und die zugeschmolzenen Ampullen werden an einem kiihlen Ort gelagert. Nach zwei Monaten wurde der Wirkstoffgehalt des Präparats bestimmt und es wurde gefunden, dass der Wirkstoffverlust nach 2 Monaten weniger als 5 % war. Die Bestimmung des V/irkstoffgehalts des Komplexes erfolgt auf die folgende Weise: das Präparat wird in einer Tris- -Pufferlösung gelöst, die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Der sich.im Extrakt befindliche PGIg- -äthylexter wird silyliert und die Menge des Silylderivats geschromatographisch gemessen. Der PGI«- -äthylestergehalt des Komplexes beträgt 10,0 %m Ampoules are filled and the sealed ampoules are stored in a cool place. After two months, the active ingredient content of the preparation was determined and it was found that the active ingredient loss after 2 months was less than 5 % . The active ingredient content of the complex is determined in the following way: the preparation is dissolved in a Tris buffer solution, the solution is saturated with sodium chloride and then extracted with diethyl ether. The PGIg- -äthylexter located in the extract is silylated and the amount of the silyl derivative measured by chromatography. The PGI «- ethyl ester content of the complex is 10.0 % m
Die Aggregation von Thrombocyten hemmende Konzentration des Komplexes ist im Born'sehen Teat 300 ng/ml. Diese Aktivität wird nach der Auflösung des Komplexes 2 Stunden lang unverändert beibehalten, woraus folgt, dass der PGIg-äthylester durch die Komplexbildung in erheblichem Mass stabilisers wird. Es ist auch ein bedeutsamer Vorteil dieses Produkts, dass die bei der parenteralen Anwendung festgestellte nierenschädigende Wirkung von ß-Cyclodextrin bei dem hier zur Komplexbildung verwendeten Heptakis- -/2,6-di-Q-methyl/-ß-cyclodextrin nicht vorhanden ist.The aggregation of platelet-inhibiting concentration of the complex is in Born's Teat 300 ng / ml. This activity is maintained unchanged for 2 hours after the dissolution of the complex, from which it follows that the PGIg ethyl ester by the Complex formation is stabilized to a considerable extent. It is also a significant benefit of this product, that found in parenteral use kidney-damaging effect of ß-cyclodextrin in the heptakis used here for complex formation - / 2,6-di-Q-methyl / -ß-cyclodextrin is not present.
0,3 g Dimethyl-cyclodextrin werden in 2 ml0.3 g of dimethyl cyclodextrin are in 2 ml
physiologischer Kochsalzlösung gelöst, die Temperatur der Lösung wird mittels eines Thermostats auf 35 0C eingestellt 5,2 mg in Portionen zugesetztes Vitamiri-Ko werden darin gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Dieses Produkt kann als Injektionspräparat verwendet werden.physiological saline dissolved, the temperature of the solution is adjusted to 5.2 by means of a thermostat at 35 0 C in portions mg added Vitamiri-Ko be dissolved therein. The solution obtained in this way is sterilized by filtration and filled into ampoules. This product can be used as an injection preparation.
0,05 g Heptakis-(2,6-di-Ö-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst und dann wird die Lösung in Stickstoffatmosphäre, vom Licht geschützt mit 1,72 mg Retinolacetat (Vitamin-A-acetat), 25 /Ug Vitamin D^ und 4,0 mg dl-ec- -Tokopherolacetat (Vitamin-E-acetat) versetzt. Es wird eine klare Lösung erhalten, welche als oral verabreichbare Tropfen verwendet werden kann.0.05 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -β-cyclodextrin are dissolved in 1 ml of distilled water and then the solution is placed in a nitrogen atmosphere, protected from light with 1.72 mg retinol acetate (vitamin A acetate), 25 / Ug vitamin D ^ and 4.0 mg dl-ec- -Tokopherol acetate (vitamin E acetate) added. It will obtain a clear solution which can be used as orally administrable drops.
Aus der obigen Lösung kann durch die Zugabe von 2 mg Aneurin-chlorid-hydrochlorid (Vitamin-B·^- salz), 0,8 mg Riboflavin-5'-phosphorsäureester-hatriumsalz (Vitamin-B2-salz), 30 mg Nikotinamid ( Vitamin-B,), 4 mg Pyridoxin-hydrochlorid (Vitamin-Bgsalz), 100 mg Vitamin-C und 10 mg Pantheol (reduzierte, alkoholische Form von Vitamin B^) ein oral verabreichbares. PolyVitaminpräparat hergestellt werden. Die Tagesdose dieses Präparats ist 3-mal 5 bis 10 Tropfen.From the above solution, by adding 2 mg of aneurine chloride hydrochloride (vitamin B ^ salt), 0.8 mg of riboflavin 5'-phosphoric acid ester hatrium salt (vitamin B 2 salt), 30 mg of nicotinamide (Vitamin B,), 4 mg pyridoxine hydrochloride (vitamin Bg salt), 100 mg vitamin C and 10 mg pantheol (reduced, alcoholic form of vitamin B ^) an orally administrable. PolyVitaminPreparat are produced. The daily dose of this preparation is 3 times 5 to 10 drops.
2 ml einer 10 Gew.%-igen wässrigen Lösung von Heptakis-(2,6~di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in einem Stickstoff strom, vom Licht geschlitzt, von Sauerstoff befreit und dann v/erden unter Rühren, in mehreren Portionen insgesamt 34,4 mg Retinolacetat darin gelöst. Das Auflösen des Retinolacetats nimmt bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden in Anspruch. Die erhaltene Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre mit Wärme sterilisiert; der bei dem Aufwärmen sich ausscheidende Einschlusskomplex löst sich wieder bei dem Abkühlen, Die auf diese Weise erhaltene Lösung kann als InJektionspraparat oder als orale Tropfen verwendet werden; die Tagesdose beträgt 15 bis 30 Tropfen.2 ml of a 10% strength by weight aqueous solution of heptakis- (2,6 ~ di-0-methyl) -ß-cyclodextrin in a stream of nitrogen, slit from the light, deoxygenated and then v / ground with stirring, in several servings a total of 34.4 mg of retinol acetate dissolved in it. The dissolving of the retinol acetate takes place takes about 3 hours at room temperature. The resulting solution is then placed in a nitrogen atmosphere sterilized with heat; the inclusion complex excreted during warming up dissolves again cooling, the solution obtained in this way can be used as an injection preparation or as oral drops be used; the daily dose is 15 to 30 drops.
In 2 ml einer 10 Gew.%-igen wässrigen Lösung von Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise, bei 30 0C 3,44 g Retinolacetat und anschliessend 5t0 mg dl-cc- -Tokopherolacetat unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum, bei 35 0C zur Trockne eingedampft, der filmartige Rückstand wird gepulvert und in Ampullen abgefüllt. Das auf diese Weise erhaltene trockene Präparat kann in 10 ml von beliebigenIn 2 ml of a 10 wt% -. Aqueous solution of heptakis- (2,6-di-0-methyl) -beta-cyclodextrin as described in Example 8 manner, at 30 0 C. 3.44 g retinol acetate and then 5 t 0 mg dl-cc- tocopherol acetate dissolved with stirring. The resulting solution is evaporated in vacuo at 35 0 C to dryness, the film-like residue is pulverized and filled into ampoules. The dry preparation obtained in this way can be in 10 ml of any
Üblichen Infusionslösungen schnell und klar gelöst werden. Das Produkt kann für Infusionen verwendet werden.Usual infusion solutions quickly and clearly resolved will. The product can be used for infusions.
15 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 100 destilliertem Wasser bei 25 0C gelöst und die Lösung wird mit 1,5 g gepulverten Lidocain-Base C2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethyl-phenyl )■ acetamid] versetzt. Es wird eine klare, stabile Lösung erhalten, welche unbeschränkt ohne Veränderung gelagert werden kann. Der gelöste Wirkstoff scheidet sich auch beim Verdünnen mit Wasser nicht aus.15 g of heptakis (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin are dissolved in 100% of distilled water at 25 0 C and the solution is mixed with 1.5 g of powdered lidocaine base C2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethyl-phenyl) ■ acetamide] was added. A clear, stable solution is obtained which can be stored indefinitely without change. The dissolved active ingredient does not separate even when diluted with water.
15 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 95 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Temperatur der Lösung wird mittels eines Thermostats auf 30 0C eingestellt und es wird unter Rühren 1,0 g Lidocain-Base zugegeben» Nach dem Auflösen des Lidocains wird das Volumen der Lösung mit physiologischer Kochsalzlösung auf 100 ml ergänzt (präparat a).15 g of heptakis- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin are dissolved in 95 ml of physiological saline solution. The temperature of the solution is set to 30 ° C. by means of a thermostat and 1.0 g of lidocaine base is added with stirring. After the lidocaine has dissolved, the volume of the solution is made up to 100 ml with physiological saline solution (preparation a).
Separat wird aus Lidocain-hydrochlorid mit physiologischer Kochsalzlösung eine in 100 ml 1,0 g Lidocain-Base in der Form von Hydrochloridsalz enthaltende Lösung hergestellt (Präparat b).Separately, lidocaine hydrochloride with physiological saline solution becomes one in 100 ml 1.0 g Lidocaine base produced in the form of a solution containing hydrochloride salt (preparation b).
Aus beiden Präparaten Λ und B werden dann, durch Verdünnung ndt physiologischer Kochsalzlösung 0,25, 0,50 und 0,75 Gew.%-ige Testlösungen hergestellt.Both preparations Λ and B then become physiological saline solution through dilution 0.25, 0.50 and 0.75% by weight test solutions were prepared.
Mit den auf obige Weise hergestellten Testlösungen wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt :The following tests were carried out on the test solutions prepared in the above manner :
In das eine Auge von Hasen wurde die aus dem Präparat A und in das andere Auge des selben Tieres die aus dem Präparat B hergestellte Vestlösung eingetropft. Beide Augen wurden dann mit einer Uildschv/einborste gereizt und das Auftreten der Cornealreflexe wurde in Abhängigkeit von der Zeit registriert, nie bei 10 Tieren gemessenen Reflexzahlen wurden in Abhängigkeit von der Zeit in zweifacher logarithmischer Zusammenhang graphisch dargestellt; aus den sich auf diese V/eise ergebenden geraden Linien wurden die zum Auslösen von 50 ';^-igen Reflexen gehörenden Zeitwerte als charakteristisch betrachtet. Diese "t „- rf. "-Werte -wurden in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefasst.The solution prepared from preparation B was instilled into one eye of a rabbit and the solution prepared from preparation B into the other eye of the same animal. Both eyes were then stimulated with a Uildschv / einbrste and the occurrence of the corneal reflexes was recorded as a function of time, reflex numbers never measured in 10 animals were shown graphically as a function of time in a twofold logarithmic relationship; from the straight lines resulting in this way, the time values belonging to the triggering of 50% reflexes were regarded as characteristic. These "t" - rf . "Values are summarized in Table IV below.
Konzentration Präparat B Präparat A AenderungConcentration preparation B preparation A change
% *eff 50~v/erfce vouteff 50· % * eff 50 ~ v / erfce vout eff 50 ·
Min.(f) Sek. (Ό ϊο Min. ( F ) Sec. (Ό ϊο
0,25 4»54"0.25 4 »54"
0,50 11»45»» 0,75 12'10»»0.50 11 »45» »0.75 12'10» »
Aus den Daten der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lösungen bei dem selben Wirkstoffgehalt eine wesentlich längere Wirkungsdauer zeigen.From the data in the table above, it is clear that the according to the invention Process produced solutions with the same active ingredient content show a significantly longer duration of action.
Die nach Beispiel 11 hergestellten Präparate A und B wurden auch an Meerscheinchen mit 350 bis 400 g Einzelgewicht in intracutanem Haut-Test geprüft. Einen Tag vor den Versuchen wurden die Tiere am Rücken depiliert. Am Rücken der einzelnen Tiere wurden rechts und links von der Wirbelsäule,· vorne und hinten je 0,1 ml der nach Beispiel 11 hergestellten Verdünnungen der Präparate A bzw. B intracutan injiziert und dann wurde die Haut der Tiere durch standarde Nadelstiche gereizt. Die normale .Schmerzreaktion der Tiere (Kreischen) wurde durch aueserhalb der sich an den Injektionstellen subcutan ausbildenden Lidocain-Depots gemachte Stiche kontrolliert. Es wurden die Zeiten registriert, bei welchen die Tiere auf die in den Bereichen der Injektionen gemachten Stiche keine Schmerzreaktion zeigten.Preparations A and B prepared according to Example 11 were also used on guinea pigs with 350 to 400 g Individual weight checked in an intracutaneous skin test. One day before the experiments, the animals were depilated on their backs. On the back of the individual animals, 0.1 ml each was added to the right and left of the spine, front and back the dilutions of preparations A and B prepared according to Example 11 were injected intracutaneously and then the skin of the animals irritated by standard needle pricks. The animals' normal pain response (screeching) was by outside of the injection sites Subcutaneously forming lidocaine depots controlled. The times at which the animals showed no painful response to the stitches made in the areas of the injections.
Die Ergebnisse wurden ebenfalls in zweifach, logarithmischem Maßstab graphisch dargestellt und es wurden die zur 50 %-iger Reflexion gehörenden Zeitwerte ermittelt. Diese sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefasst.The results were also in twofold, logarithmic The scale is shown graphically and the time values associated with the 50% reflection were determined. These are in the table below V summarized.
Konzent- Präparat B Präparat A- . Aenderung -von ration % teff 50-We*te tßff ^ Concentrate preparation B preparation A-. Change from ration % t eff 50 -We * te t ßff ^
Min. (*) Sek.(*9) % Min. (*) Sec. (* 9 ) %
0,50 19*55" 31*00*' +55,640.50 19 * 55 "31 * 00 * '+55.64
0,75 28*10" 46*45*' +65,970.75 28 * 10 "46 * 45 * '+65.97
1,00 38Ό0»* 60Ό0" +57,891.00 38Ό0 »* 60Ό0" +57.89
Die Daten der obigen Tabelle zeigen klar . di Verlängerung der Wirkungsdauer bei den erfindungsgemässen Präparaten.The data in the table above clearly shows. di extension of the duration of action in the case of the preparations according to the invention.
Die nach Beispiel 11 hergestellten Präpare^^e A und B wurden auch in Fällen von Leitungs-Anästhesie an Ratten geprüft. Den Tieren wurden in 1 cm Entfernung von der Schwanzwurzel, neben den rechts- bzw. linksseiteigen Nervenstämmen ^e 0,15 ml Lösung injiziert, Die Tiere wurden mit elektrischem Strom (Spannung; 90 v, Frequenz: 100 Hz) gereizt; sie haben den auftretendenThe preparations prepared according to Example 11 ^^ e A and B were also tested in cases of conduction anesthesia in rats. The animals were at a distance of 1 cm 0.15 ml of solution is injected from the root of the tail, next to the right or left-sided nerve trunks, The animals were exposed to an electric current (voltage; 90 V, Frequency: 100 Hz) excited; they have the occurring
Schmerz duroh ein energisches Wegreissen des Schwanzes und durch Kreiechen angezeigt. Die gemessenen Anästhesie-Zeitdauer sind in der nachstehenden Tabelle VI zusammengefasst.Pain by vigorous tearing of the tail and indicated by crawling. The measured Anesthesia durations are summarized in Table VI below.
MinutenDuration of anesthesia
Minutes
% of anesthesia
%
% . . ration
%. .
Die Daten der obigen Tabelle zeigen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lösungen bei den selben Wirkstoffdosen um 90 bis 100 % längere Wirkung haben,The data in the table above show that those produced by the process according to the invention Solutions with the same active ingredient doses have 90 to 100% longer effects,
9 g Dimethyl-cyclodextrin werden in 60 ml destilliertem Wasser gelöst und es werden 0,33 g Bupivacain-Base Cl-Butyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-2~piperidin- -carboxamid.3 zugesetzt. Es wird eine stabile, klare Lösung erhalten, aus welcher Injektionslösungen hergestellt werden können.9 g of dimethyl cyclodextrin are distilled in 60 ml Dissolved water and 0.33 g of bupivacaine base Cl-butyl-N- (2,6-dimethyl-phenyl) -2 ~ piperidine- -carboxamid.3 added. It becomes a stable, clear solution obtained from which injection solutions are made can be.
Es wird auf die.im Beispiel 14 beschriebeneIt is described in Example 14
Weise eine 150 mg/ml Dimethyl-cyclodextrin und 4,5 mg/ml Bupivacain-Base enthaltene Injektionslösung hergestellt und sterilisiert (Präparat c).Way a 150 mg / ml dimethyl cyclodextrin and 4.5 mg / ml bupivacaine base solution for injection prepared and sterilized (preparation c).
Freiwilligen Versuchspersonen wurden am Unterarm 0,2 ml der zu untersuchenden Lösung subcutan injiziert, wobei die Versuchspersonen in vier Gruppen eingeteilt wurden und eine Gruppe mit dem Präparat C, die zweite Gruppe mit einer handelsüblichen Bupivacain- -hydrochlorid Injektionslösung, die dritte Gruppe mit einer 2 %-igen Lidocain-hydrochlorid Injektionslösung und die vierte Gruppe mit steriler physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde. Während 270 Minuten n:ich der Verabreichung der Injektion wurde in jeden 30 Minuten die Schmerzempfindung durch Nadelstiche untersucht. Während dieser Zeit wurde bei den mit dem Präparat C behandelten Personen in 66 % der Fälle keine Schmerzempfindung festgestellt; diese Zahl war bei den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Personen 20 %, bei den mit Bupivaoain-hydrochlorid bzw. Lidocain- -hydrochlorid behandelten Personen gleichennassen 38 %, Voluntary test persons were injected subcutaneously into the forearm with 0.2 ml of the solution to be examined, the test persons being divided into four groups and one group with preparation C, the second group with a commercially available bupivacaine hydrochloride injection solution, the third group with a second group % lidocaine hydrochloride solution for injection and the fourth group was treated with sterile physiological saline solution. For 270 minutes after the injection was administered, the sensation of pain from needle sticks was examined every 30 minutes. During this time, 66 % of the people treated with preparation C showed no pain sensation; this figure was 20% in the persons treated with physiological saline solution, in the persons treated with bupivaoain hydrochloride or lidocaine hydrochloride the same amount of 38 %,
In 2 ml einer 10 Gew.iS-igen Lösung von Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden 30 mg Hydrocortison gelöst. Die Lösung wird sterilisiert und kann als Injektionspräparat verwendet werden.In 2 ml of a 10% strength by weight solution of heptakis- (2,6-di-0-methyl) -ß-cyclodextrin 30 mg of hydrocortisone are dissolved. The solution is sterilized and can be used as an injection preparation.
100 mg Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst, dann werden zu der erhaltenen Lösung bei 30 0C, langsam, portionsweise 25 mg Prednisolon zugesetzt und darin aufgelöst. Die auf diese V/eise erhaltene wäss-100 mg of heptakis (2,6-di-0-methyl) -beta-cyclodextrin are dissolved in 1 ml of distilled water, then, added in portions 25 mg of prednisolone are added and dissolved therein to the resulting solution at 30 0 C, slowly. The aqueous solution obtained in this way
rige Lösung des Einschluss-Komplexes wird dann in inerter Gasatmosphere durch Erwärmen sterilisiert. Die erhaltene stabile sterile Lösung kann als Injektionspräparat verwendet werden.The solution of the inclusion complex is then sterilized by heating in an inert gas atmosphere. The received stable sterile solution can be used as an injection preparation.
Claims (1)
(17ß)-17-Hydroxy-ö str-4-en-3-on,
11,17,21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Kethylsecodin,
j Androst-4-en-3,17-d.ion,(3 [beta]> 4 [beta]) -3 - / "(O-2,6-di-deoxy-pJ-D-ri'bo-h.exopyraiiosyl- {i-> 4-) -2,6-dideoxy-β-D -ribo-hexapyranosyl- << 1 -> 4) -2,6-dideoxy-ß-D-ribohexapyranosyl) -0x ^ -14-hydroxy-card-20 (22) -enolide, (3ß, 5ß, 12ß) -3-AO-ß- I) - Gluk oP7 r a rios y l -0 -> 4 -) - 0-3-0-acetyl-2,6-dideoxy-ß-D-ribo-liexopyraiiosyl- {i s > 4>-0-2,6-dideoxy-ß-D-ri'boh.exopyranosyl-<1->^> - 2,6-dideoxy-ß-D-ribo-h.exopyranosyl) -oxy7-.12 , i4-dihydro-card-.20 (22) -enolide,
(17β) -17-Hydroxy-ö str-4-en-3-one,
11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione, kethylsecodine,
j androst-4-en-3,17-d.ion,
daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche bio-. logische aktive Verbindungen Vitamine, Steroidhormöne, Prosta- ! noide oder Lokalanästhetica verwendet. ι11) Method according to claim 9 or 10, characterized in that
that one is bio-insoluble or only sparingly soluble in water. logical active compounds vitamins, steroid hormones, prostate ! noide or local anesthetics are used. ι
(3ß ,5ß 512ß )-3-/"(Q-ß-D-Glukopyranosyl-{i -^4)-0-3-0-acetyl-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-hexopyranosyl-{i -9 4) -0-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-(3β, 4p) -3-A0-2,6-di-deoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl- <1 -> 4) -2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexapyranosyl- <^ 1 - »4) -2,6-dideoxy-ß-D-ribohexapyranosyl) -oxy / -14-hydroxy-card-20 (22) -enolide,
(3ß, 5ß 5 12ß) -3 - / "(Q-ß-D-glucopyranosyl- {i - ^ 4) -0-3-0-acetyl-2,6-dideoxy-ß-D-ribo-hexopyranosyl- {i -9 4) -0-2,6-dideoxy-ß-D-ribo-
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