DE3112861A1 - Ergoline derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

HOFFMANN · EITLKaS patentanwXltkHOFFMANN · EITLKaS patentanwXltk

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) ■ Dl PL-IN G. W. EITLE . D R. R E R. NAT. K. H O FPMAN N · Dt PL.· IN G. W. LEHNDR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) ■ DI PL-IN GW EITLE. D R. RE R. NAT. K. HO FPMAN N · Dt PL. · I N GW LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 M□ NCHEN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE)DIPL.-ING. K. FOCHSLE DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 D-8000 M □ NCHEN 81 TELEPHONE (089) 911087 TELEX 05-29619 (PATHE)

3434

Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand / ItalienFarmitalia Carlo Erba S.p.A., Milan / Italy

Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische MittelErgoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ergolinderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.The present invention relates to ergoline derivatives, to a process for their preparation and to these compounds pharmaceutical agents containing.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung somit auf Ergolinderivate der allgemeinen FormelIn particular, the invention thus relates to ergoline derivatives the general formula

CO-N-C-NH-R.CO-N-C-NH-R.

130081/0708130081/0708

worin R₁. Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R₂ Wasserstoff, Halogen, Methyl, Forjnyl oder eine Gruppe der Formel S-R₇ oder SO-R- darstellt, wobei R_ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist; R^ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet; R. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenäthyl ; ist; und R₅ und Rg unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyclohexyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine säure- und wasserlösliche Gruppe, wie (CH^)_nN(CHg)3 darstellen, wobei η eine ganze Zahl ist, mit der Maßgabe, daß R₅ und R_g nicht gleichzeitig die säure- und wasserlösliche Gruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.wherein R ₁ . Denotes hydrogen or methyl; R _{2 represents} hydrogen, halogen, methyl, formyl or a group of the formula SR ₇ or SO-R-, where R_ is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl; R ^ is hydrogen or methoxy; Usually a hydrocarbon group with 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phenethyl; is; and R ₅ and Rg, independently of one another, each represent alkyl with 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or optionally substituted phenyl or an acid- and water-soluble group, such as (CH ^) _n N (CHg) 3, where η is an integer, with the proviso that R ₅ and R _g do not simultaneously represent the acid- and water-soluble group, and their pharmaceutically acceptable addition salts with organic or inorganic acids.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt vorzugsweise Chlor und Brom, jedoch aber auch Fluor.The term "halogen" used here preferably includes chlorine and bromine, but also fluorine.

In der Definition von R₄ soll eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen Alkyl-, Cycloalkyl- und ungesättigte (sowohl äthylenisch als auch acetylenisch) Gruppen bedeuten.In the definition of R ₄ , a hydrocarbon group with 1 to 4 carbon atoms is intended to mean alkyl, cycloalkyl and unsaturated (both ethylenic and acetylenic) groups.

Beispiele hiervon sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Vinyl, Allyl und Propargyl.Examples of these are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, isobutyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, Vinyl, allyl and propargyl.

In der Definition von R,- und R_ß bedeutet η vorzugsweise 1,2,3 oder 4.In the definition of R, - and R _ß , η is preferably 1, 2, 3 or 4.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, wobei das Verfahren darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelThe invention also relates to a method of manufacture of ergoline derivatives of the general formula (I) as defined above, the process consisting in that one is a compound of the general formula

130081/0708 _o 130081/0708 _{or similar}

COOHCOOH

r (IDr (ID

worin R₁, R , R und R. die obige Bedeutung haben, mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formelwherein R ₁ , R, R and R. have the above meaning with a carbodiimide of the general formula

R- - N « C » N*- JL· , (III)
ο οR- - N «C» N * - JL ·, (III)
ο ο

worin R₅ und R_g die obige Bedeutung haben, umsetzt.wherein R ₅ and R _{g have} the above meaning, reacts.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50 bis 100°C während eines Zeitraumes von 5 bis 24 h in
einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Am Ende
der Reaktion können die Produkte gemäß herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise Chromatographie und/oder Kristallisation, isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangssäuren der allgemeinen Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder
können aus den entsprechenden Estern durch Verseifung hergestellt werden.The reaction is expediently carried out at a temperature of 50 to 100 ° C. for a period of 5 to 24 hours
a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide
or dioxane, optionally in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine, carried out. At the end
After the reaction, the products can be isolated and purified according to conventional methods such as chromatography and / or crystallization. The starting acids of the general formula (II) are either known compounds or
can be prepared from the corresponding esters by saponification.

Die Bildung der gewünschten pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzen
mit einer geeigneten Säure.The formation of the desired pharmaceutically acceptable
Acid addition salts with organic and inorganic acids are carried out in a known manner, for example by reaction
with a suitable acid.

130061/0708130061/0708

Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wertvolle antihypertonische Mittel und zeigen auch eine mäßige bis gute Antiprolactin-wirksamkeit sowie eine mäßige bis gute Wirksamkeit gegen Tumore, insbesondere von Prolactin abhängige Tumore.The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable ones Salts are valuable antihypertensive agents and also show moderate to good antiprolactin activity as well as moderate to good efficacy against tumors, in particular prolactin-dependent tumors.

a) Versuche ZUr —Bewertung der antihypertonischen Wirksamkeit a) Attempts to evaluate the antihypertensive efficacy

Es wurden vier spontan hypertonische männliche Ratten des · Stammes SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g für jede Gruppe verwendet.Four spontaneously hypertonic male rats of the Tribal SHR weighing 250-300g was used for each group.

Die Tiere wurden einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Die Heilmittel wurden durch eine Magensonde, suspendiert in 5 % Gummi arabicum (0,2 ml/100 g Körpergewicht), verabreicht und der Blutdruck (BP) und die Herzrate (HR)The animals were treated once a day for 4 consecutive days. The remedies were administered through a nasogastric tube, suspended in 5% gum arabic (0.2 ml / 100 g body weight), administered and blood pressure (BP) and heart rate (HR)

... durch die indirekte Schwanzkneifmethode (BP Recorder W + W) gemessen. Der Blutdruck und die Herzrate wurden am 1. und 4. Tag der Behandlung 1 h vor und 1 und 5 h nach der Verabreichung des Heilmittels gemessen. Hydralazin und α-Methyl-Dopa wurden als Bezugsheilmittel angewendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II angegeben.... through the indirect tail pinching method (BP Recorder W + W) measured. The blood pressure and heart rate were measured on the 1st and 4th day of treatment 1 hour before and 1 and 5 hours after Administration of the remedy measured. Hydralazine and α-methyl-dopa were used as reference remedies. The results are given in Tables I and II.

b) Bewertung der ToXJgität b) Assessment of the toxicity

Die männlichen Mäuse jeder Gruppe wurden oral mit Heilmitteln in verschiedenen Dosen behandelt, um die Qrientierungstoxizität zu bestimmen. Die Mäuse wurden 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.The male mice of each group were given oral drugs treated in different doses to determine orientation toxicity. The mice were aged 7 days after the administration observed. The results obtained are summarized in Table III.

₀ 130061/0708 ₀ 130061/0708

T a b ell e I T ab ell e I

Änderungen des Blutdruckes (BP) in SHR-Ratten. Die Werte stellen den mit 4 Tieren erhaltenen Durchschnitt dar.Changes in blood pressure (BP) in SHR rats. The values represent the mean obtained with 4 animals.

Verbindunglink

1. Tag1 day

Dosis T
(mg/kg)]Dose T
(mg / kg)]

4. Tag4th day

Änderung des BP ( Δ mm Hg)Change in BP (Δ mm Hg)

h nach
!der Do-
·? sierung h after
! the Thursday
·? ization

5 h nach der Dosierung 5 hours after dosing

1 h nach der Dosierung 1 hour after dosing

5 h nach der Donierung 5 h after the Donieru ng

1,3-Dicyclo]iGxyl-3-(10 'a-methoxy-1·,6'-dimethylergolin~8' ßcarbonyl)-harnstoff 1,3-dicyclo] iGxyl-3- (10th 'a-methoxy-1 ·, 6'-dimethylergoline ~ 8' ßcarbonyl) urea

1, 3-Dic^clohexyl-3-(6' -methylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff 1,3-Dic ^ clohexyl-3- (6 ' methylergoline-8'-carbonyl) urea

1,S-Dicyclohexyl-S-(10* a-methoxy-6'-methylergolin~8' ßcarbonyl)-harnstoff 1, S-dicyclohexyl-S- (10 * a-methoxy-6'-methylergoline ~ 8 ' ßcarbonyl) urea

1,S-Diisopropyl-S-(6' · methylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff 1, S-diisopropyl-S- (6 ' methylergoline-8'-carbonyl) urea

1,3-Di-tert.butyl-3-(10' a-methoxy-6' methylergolin~8'ßcarbonyl)-harnstoff 1,3-di-tert-butyl-3- (10 ' α-methoxy-6'methylergoline ~ 8'-carbonyl) urea

1, S-Dicyclohexyl-S- (6 '-allylergolin-8'ß-carbonyl) -harnstoff1, S-dicyclohexyl-S- (6'-allylergoline-8'ß-carbonyl) -urea

1,3-Di-tert.butyl-3-(10·amethoxy-1', 6' -dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff 1,3-di-tert-butyl-3- (10 amethoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) urea

1,3-Di-tert.butyl-3-(1^f, 6' -dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff 1,3-Di-tert-butyl-3- (1 ^f , 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea

^! Hydralazin ^! Hydralazine

α-Methyl-Dopaα-methyl dopa

o,ro, r

ϊ jϊ j

··

12,5; I 12.5; I.

''

30 .30th .

-26
-11-26
-11

-30 -12-30 -12

-30-30

•40• 40

■27■ 27

■26■ 26

-17-17

-35-35

■20 -47■ 20 -47

-15 -19-15 -19

-5 -40-5 -40

-10
■10 -10
■ 10

-41 -22-41 -22

-57 -10-57 -10

τ37τ37

-37 -20-37 -20

-37 -17-37 -17

-27-27

•7• 7

-19-19

-60-60

-10 -19-10 -19

■15 -20■ 15-20

-20 -25-20 -25

51 1551 15

-30 -15-30 -15

—5-5

■40 ■20■ 40 ■ 20

-71 -10-71 -10

-47-47

-4 ■43 j -59 I-4 ■ 43 j -59 I.

8 388 38

-20-20

-10 -20-10 -20

-40 -16-40 -16

-10 -7-10 -7

-23"-23 "

-32 0-32 0

-28 -24-28 -24

-38-38

-10 -66 -93-10 -66 -93

-14 -47-14 -47

0 -70 -7

0 -250 -25

130061/0708130061/0708

TabelleTabel

IIII

Änderungen der Herzrate (HR) in SHR-Ratten. Die Werte stellen den mit 4 Tieren erhaltenen Durchschnitt dar.Changes in heart rate (HR) in SHR rats. The values represent the mean obtained with 4 animals.

Verbindunglink Dosis
(mg/kg)dose
(mg / kg) 1. Tag1 day ίί jj 4. '4. ' 1 h nach1 h after I
I I.
I. + 25+ 25 5 h nach5 h after OS 'OS ' Änderungmodification II. -22 ί-22 ί ragrag der Dothe Thursday + 18+ 18 der Dothe Thursday 1 h nach1 h after -2 !-2! -ίο ;-ίο; der HR (/^Schläge/min)the HR (/ ^ beats / min) sierungization +45 !+45! sierungization der Dothe Thursday -20 j-20 y ίί 5 h nach5 h after -17-17 +50 '+50 ' -20-20 2525th sierungization + 15+ 15 + 30 j+ 30 y der Dothe Thursday -20-20 + 15+ 15 1, 3-Dicyclohe>:yl-3-1,3-dicyclohe>: yl-3- 55 -2-2 + 40+ 40 sierungization (10'cx-methoxy-1',6·-(10'cx-methoxy-1 ', 6 · - -5-5 + 35 ·+ 35 -12-12 dimethylergolin-8'ß-dimethylergoline-8'ß- + 70+ 70 -20-20 -17-17 -2-2 carbonyl)-harnstoffcarbonyl) urea 2525th 00 00 1,S-Dicyclohexyl-S-1, S-dicyclohexyl-S- 55 + 5+ 5 (6'-methylergolin-8'ß-(6'-methylergoline-8'ß- 00 -20-20 00 -20-20 carbonyl)-harnstoffcarbonyl) urea 2525th -10-10 1,S-Dicyclohexyl-S-1, S-dicyclohexyl-S- -20-20 (10 'a-methoxy-6' -(10 'a-methoxy-6' - -10-10 methylergolin-8' ß-methylergoline-8 'ß- -35-35 -30-30 carbonyl)-harnstoffcarbonyl) urea 11 -20-20 -7-7 1,3-DuSOPrOPyI-S- (6 · -1,3-DuSOPrOPyI-S- (6 - 0,50.5 -30-30 inethylergolin-8' ß-inethylergoline-8 'ß- -20-20 -35-35 + 17+ 17 -10-10 carbonyl)-harnstoffcarbonyl) urea 1010 -12-12 -20-20 -12-12 1,3-Di-tert.butyl-3-1,3-di-tert-butyl-3- 22 00 (10' a-methoxy-6'-(10'a-methoxy-6'- -10-10 -30-30 methylergolin-8'ß-methylergoline-8'ß- -10-10 -27-27 -10-10 carbonyl)-harnstoffcarbonyl) urea 2525th 1,3-Dicyclohexyl-3-(6·-1,3-dicyclohexyl-3- (6 · - -20-20 allylergolin-8'ß-carbo-allylergolin-8'ß-carbo- -20-20 -4
I-4
I. -8-8th nyl)-harnstoffnyl) urea 0,10.1 -27 ·-27 -22-22 1,3-Di-tert.butyl-3-(TO·α-1,3-di-tert-butyl-3- (TO α- 11 -2 j-2 y +6+6 methoxy-1', 6' -dimethyl-methoxy-1 ' , 6' -dimethyl- 1010 +3+3 ergolin-8'ß-carbonyl)-ergolin-8'ß-carbonyl) - -23 }-23} + 7+ 7 -8-8th harnstoffurea 11 -13 j-13 y + 2+ 2 + 5+ 5 1,3-Di-tert.butyl-3-1,3-di-tert-butyl-3- 12,512.5 (1',6'-dimethy1ergolirt-(1 ', 6'-dimethy1ergolirt- -20 =-20 = + 15+ 15 8' ß-carbonyl) -liamstoff8 'ß-carbonyl) -lammstoff 11 -15 ;-15; + 15+ 15 HydralazinHydralazine 55 + 30+ 30 3030th +35 '+35 ' + 10+ 10 α-ί fethy 1-Dopaα-ί fethy 1-dopa 100100 +45 ;
{+45;
{ + 4 0 ·'+ 4 0 · ' + 40 ^: + 40 ^:

130061/0708130061/0708

A4A4

-Vt-Tabelle -Vt- table

IIIIII

Akute Toxizitätacute toxicity

Verbindunglink Orientierungstoxizität
bei Mäusen (mg/kg per os)Orientation toxicity
in mice (mg / kg per os) 1, S-Dicyclohexyl-S- (10* a-inethoxy-
1',6'-dimethylergolin-8'ß-
carbonyl)-harnstoff
1,3-Dicyclohexyl-3-(6'-methylergo-
lin-8'ß-carbonyl)-harnstoff
1,S-Dicyclohexyl-S-(10'a-mcthoxy-6'~
methylergolin-8'ß-carbonyl)-harn
stoff
1,3-Diisopropyl~3-(6'-methylergolin·-
8'ß-carbonylj-harnstoff
1,3-Di-tert.butyl-3-(10'α-methoxy-
6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harn
stoff
1,S-Dicyclohexyl-S- (6'-allylergolin-
8'ß-carbonyl)-harnstoff
■ 1,3-Di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy-
1·,6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-
harnstoff
1,3-Di-tert.butyl-3-(1' , 6'-dimethyl
ergolin-8 'ß-carbonyl)-harnstoff
Hydralazin +)
α-Methyl-Dopa +)1, S-dicyclohexyl-S- (10 * a-inethoxy-
1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-
carbonyl) urea
1,3-dicyclohexyl-3- (6'-methylergo-
lin-8'ß-carbonyl) urea
1, S-dicyclohexyl-S- (10'a-methoxy-6 '~
methylergoline-8'ß-carbonyl) urine
material
1,3-diisopropyl ~ 3- (6'-methylergoline -
8'ß-carbonylj-urea
1,3-di-tert-butyl-3- (10'α-methoxy-
6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urine
material
1, S-dicyclohexyl-S- (6'-allylergoline-
8'ß-carbonyl) urea
■ 1,3-di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-
1,6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -
urea
1,3-di-tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethyl
ergolin-8 'ß-carbonyl) urea
Hydralazine +)
α-methyl-dopa +) > 800
> 800
> 800
> 250 < 500
> 200 < 400
> 800
> 100 < 200
> 200 < 400
122
5300> 800
> 800
> 800
> 250 <500
> 200 <400
> 800
> 100 <200
> 200 <400
122
5300

+) Daten der LD_r0 aus der Literatur+) LD _{r0 data} from the literature

ErgebnisseResults Antihypertonische WirksamkeitAntihypertensive effectiveness

In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse der Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindungen auf den BP und die HR bei spontan hypertonischen Ratten des SHR-Stammes (4 Ratten pro Gruppe) angegeben.In Tables I and II are the results of the effectiveness of the compounds to be tested on the BP and the HR in spontaneously hypertensive rats of the SHR strain (4 rats per group).

Mit der Verbindung 1,S-Dicyclohexyl-S-(1O'a-methoxy-1',6'-dimethylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff wurde in beiden untersuchten Dosen von 25 und 5 mg/kg eine Abnahme des BP festgestellt; dieser Effekt dauerte lange an, da er noch am 4. TagWith the compound 1, S-dicyclohexyl-S- (1O'a-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) -urea, a decrease in BP was observed in both doses of 25 and 5 mg / kg investigated established; this effect lasted for a long time since it was still on the 4th day

130061/0708130061/0708

sowohl 1 als auch 5 h nach der Dosierung markant war.was marked both 1 and 5 hours after dosing.

Die Verbindung 1,S-Dicyclohexyl-S-te'-methylergolin-S'ßcarbonyl)-harnstoff wurde in den Dosen von 25 und 5 mg/kg untersucht; mit.der höheren Dosis wurde sowohl am 1. als auch am 4. Tag der Behandlung eine signifikante Abnahme des BP festgestellt; mit der Dosis von 5 mg/kg war der antihypertonische Effekt weniger bemerkenswert.The compound 1, S-dicyclohexyl-S-te'-methylergoline-S'ßcarbonyl) urea was studied at the doses of 25 and 5 mg / kg; with the higher dose was both on the 1st and a significant decrease in BP on day 4 of treatment established; with the dose of 5 mg / kg the antihypertensive effect was less noticeable.

Die Verbindung 1,S-Dicyclohexyl-S- (lO'a-methoxy-e'-methylergolin-8⁽ß-carbonyl)-harnstoff ergab bei der Dosis von 25 mg/kg eine bemerkenswerte Abnahme des BP am 1. Behandlungstag; der hypotonische Effekt wurde auch noch am 4. Tag beobachtet, obwohl er in der 1. Stunde nach der Dosierung weniger bemerkenswert war.Compound 1, S-dicyclohexyl-S- (10'a-methoxy-e'-methylergoline-8 ⁽ ß-carbonyl) urea, at the dose of 25 mg / kg, resulted in a remarkable decrease in BP on day 1 of treatment; hypotonic effect was also observed on the 4th day, although it was less noticeable in the 1st hour after dosing.

Die Verbindung 1 _/3-Diisopropyl-3-(6^l-methylergolinⁱ-8'ßcarbonyl)-harnstoff wurde in den Dosen von 1 und 0,5 mg/kg untersucht und ergab in Abhängigkeit von der Dosis eine bemerkenswerte Abnahme des BP.Compound _{1/3-diisopropyl-3-} (6 ^l -methylergolin -8'ßcarbonyl ⁱ⁾ -urea was / kg examined in doses of 1 and 0.5 mg, yielding, depending on the dose, a remarkable decrease in BP.

Die Verbindung 1, S-Di-tert.butyl-S-nO'a-methoxy-e'-methylergolin-e'ß-carbony^-harnstoff, die in den Dosen von 10 und 2 mg/kg getestet wurde, verminderte den BP ebenfalls in einer von der Dosis abhängigen Art und Weise; der stärkste hypotonische Effekt wurde am 4. Tag 1 h nach Verabreichung von 10 mg/kg festgestellt.The compound 1, S-di-tert.butyl-S-nO'a-methoxy-e'-methylergoline-e'ß-carbony ^ -urea, which was tested at doses of 10 and 2 mg / kg also decreased BP in a dose dependent manner; the strongest hypotensive effect was on the 4th day 1 h after administration of 10 mg / kg was found.

Alle untersuchten Verbindungen riefen nur eine mäßige Bradykardie hervor. Die Verbindung 1,S-Dicyclohexyl-S-(6¹-allylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff wurde in der Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht und ergab eine Abnahme des BP sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag, war aber am 4. Tag ausgeprägter.All compounds tested produced only moderate bradycardia. The compound 1, S-dicyclohexyl-S- (6 ¹ -allylergolin-8 ¹ ß-carbonyl) -urea was administered at a dose of 25 mg / kg body weight and resulted in a decrease in BP on both the 1st and 4th Day of treatment, but was more pronounced on the 4th day.

Dies stellt eine langandauernde Wirksamkeit dar; sie war noch 5 h nach Verabreichung am Höhepunkt.This represents a long-term effectiveness; she was at peak 5 hours after administration.

Die Reaktionskurve in Abhängigkeit von der Dosis wurde bestinmt,um die hypotonische Wirksamkeit der Verbindung 1,3-Di-tert.butyl-3-(IO'a-methoxy-1',6·-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff bewerten zu können. Die untersuchten Dosen betrugen 10, 1 und 0,1 mg/kg Körpergewicht.The response curve as a function of the dose was determined to the hypotonic activity of the compound 1,3-di-tert-butyl-3- (IO'a-methoxy-1 ', 6 · -dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea to be able to evaluate. The doses tested were 10, 1 and 0.1 mg / kg body weight.

130061/0708 _P 130061/0708 _P

νδ -νδ -

Der hypotonische Effekt stand mit der Dosis im Zuscimmenhang und war mit der höchsten untersuchten Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag am markantesten.The hypotonic effect was related to the dose and was with the highest dose tested (10 mg / kg body weight) on both the 1st and 4th day of treatment on most striking.

Mit der niedrigsten Dosis (0/1 mg/kg Körpergewicht) wurde keine Wirkung erzielt.The lowest dose (0/1 mg / kg body weight) had no effect.

Die Verbindung 1,3-Di-tert.butyl-3-(1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff verminderte den BP mit beiden untersuchten Dosen (12,5 und 1 mg/kg Körpergewicht); dieser Effekt war von der Dosis abhängig. Die mit der höchsten Dosis festgestellte hypotonische Wirksamkeit war am 4. Tag der Behandlung sehr bemerkenswert und dauerte noch 5 h nach der Verabreichung an.The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl) -urea decreased BP with both doses studied (12.5 and 1 mg / kg body weight); this effect was depending on the dose. The hypotensive efficacy seen with the highest dose was very high on the 4th day of treatment remarkable and continued for 5 hours after the administration.

Vergleich mit den BezugsheilmittelnComparison with the reference remedies

Die Verbindungen 1,S-Dicyclohexyl-S-(IO'a-methoxy-1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,S-Dicyclohexyl-S-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff und 1,3-Dicyclohexyl-3-dO'a-methoxy-6'-methylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff weisen in der Dosis von 25 mg/kg eine hypotonische Wirksamkeit auf, die mit jener von Hydralazin in der Dosis von 5 mg/kg vergleichbar ist, zeigen aber im Gegensatz zu Hydralazin am 4. Tag keine Toleranz.The compounds 1, S-dicyclohexyl-S- (IO'a-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1, S-dicyclohexyl-S- (6'-methylergoline-8' ß-carbonyl) urea and 1,3-dicyclohexyl-3-dO'a-methoxy-6'-methylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea have a hypotonic activity in the dose of 25 mg / kg, which with that of hydralazine in the dose of 5 mg / kg is comparable, but in contrast to hydralazine show no tolerance on the 4th day.

Die Verbindung 1,3-Diisopropyl-3-<6'-methylergolin-8'acarbonyl)-harnstoff zeigt eine stärkere und längerdauernde hypotonische Wirksamkeit als Hydralazin» Die Verbindung 1,3-Ditert .butyl-3-(10* a-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff zeigt in der Dosis von 10 mg/kg eine vergleichbare Aktivität wie Hydralazin in einer Dosis von 5 mg/kg am 1. Tag, jedoch eine größere Aktivität am 4. Tag, da keine Toleranz auftritt.The compound 1,3-diisopropyl-3- <6'-methylergoline-8'acarbonyl) urea shows a stronger and longer-lasting hypotonic activity than hydralazine »The compound 1,3-Ditert .butyl-3- (10 * α-methoxy-6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea shows in the dose of 10 mg / kg a comparable activity as hydralazine in a dose of 5 mg / kg on the 1st day, however a greater activity on the 4th day, as there is no tolerance.

Die hypotonische Wirksamkeit der Verbindungen 1,3-Dicyclohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl}-harnstoff (25 mg/kg Körpergewicht), 1,3-Di-tert.butyl-3-(1O'a-methoxy-1',6'-dimethoxyergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (1 mg/kg Körpergewicht) und 1,3-Di-tert.butyl-3-(1',6·-dimethylergolin-8'ß-carbonylharnntcff (12,5 r.ig/kg Körper gewicht) war mit jener von Hydrala-The hypotonic activity of the compounds 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-allylergoline-8'ß-carbonyl} -urea (25 mg / kg body weight), 1,3-di-tert-butyl-3- (1O ' α-methoxy-1 ', 6'-dimethoxyergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea (1 mg / kg body weight) and 1,3-di-tert-butyl-3- (1', 6 · dimethylergoline-8 'ß-carbonyl urine (12.5 r.ig / kg body weight) was similar to that of Hydrala-

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zin (5 mg/kg Körpergewicht) am 1. Behandlungstag vergleichbar, aber am 4. Tag wesentlich markanter.Zin (5 mg / kg body weight) comparable on the 1st day of treatment, but much more prominent on the 4th day.

Die Verbindung 1,3-Di~tert.butyl-3-(1O'a-methoxy-1',6¹ -dimethoxyergolin-S'ß-'Carbonyl)-harnstoff zeigte in der höheren Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) auch einen stärkeren hypotonischen Effekt als Hydralazin sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag.The compound 1,3-di ~ tert-butyl-3- (10'a-methoxy-1 ', 6 ¹ -dimethoxyergoline-S'ß-' carbonyl) urea showed in the higher dose (10 mg / kg body weight) also a stronger hypotonic effect than hydralazine on both the 1st and 4th day of treatment.

Im Vergleich mit a-Methyl-Dopa, getestet in den Dosen von 30 und 100 mg/kg/ zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle einen stärkeren hypotonischen Effekt. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit auf die HR ergeben die getesteten Verbindungen der Erfindung keine Zunahme der HR, wie dies bei Hydralazin und a-Methyl-Dopa der Fall ist, doch wird im Gegenteil eine maßige Bradykardie beobachtet.Compared with a-methyl-dopa, tested in the doses of 30 and 100 mg / kg /, the compounds of the present invention all showed a stronger hypotensive effect. Under Taking into account the effectiveness on the HR results in the tested Compounds of the invention do not increase HR as is the case with hydralazine and α-methyl-dopa, however on the contrary, moderate bradycardia is observed.

Toxizitättoxicity

Schließlich ist die Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung, ausgedrückt als Orientierungstoxizität bei Mäusen (Tabelle III) nicht stärker als jene von Hydralazin, in manchen Fällen sogar wesentlich geringer. Die getesteten Verbindungen der Erfindung weisen auch einen besseren therapeutischen Index auf als a-Methyl-Dopa.Finally, the toxicity of the compounds according to the Invention, expressed as orientation toxicity in mice (Table III), no greater than that of hydralazine, in some Cases even significantly lower. The tested compounds of the invention also have a better therapeutic index on as a-methyl-dopa.

Bewertung der Antiprolactin-WirksamkeitEvaluation of the antiprolactin effectiveness

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine starke Antiprolactin-Wirksamkeit bei Ratten und eine niedrige emetische Wirksamkeit bei Hunden besitzen. Die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die Prolactinsekretion wurde indirekt durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Einidation bei Ratten bewertet. Man nimmt hinsichtlich der Ergolinderivate an, daß diese Wirksamkeit mit der Antiprolactin-Wirksamkeit im Zusammenhang steht (E. Flückiger und E. del Pozo (Handbuch Exp.Pharmac. 4_9_, 615_# 1978), wobei Prolactin das einzige Hypophysenhormon ist, das bei der Aufrechterhaltung des ersten. Stadiums der Trächtigkeit von Ratten involviert ist (W.K. Morishige und I. Rothchild, Endocrinology 9ji, 260, 1974).It has been found that the compounds according to the invention have a strong antiprolactin activity in rats and a low emetic activity in dogs. The inhibitory effect of the compounds on prolactin secretion was assessed indirectly by determining the inhibitory effect on induction in rats. With regard to the ergoline derivatives, it is assumed that this activity is related to the antiprolactin activity (E. Flückiger and E. del Pozo (Handbuch Exp.Pharmac. 4_9_, 615 _# 1978), where prolactin is the only pituitary hormone that is present in the Maintenance of the first stage of pregnancy in rats is involved (WK Morishige and I. Rothchild, Endocrinology 9ji, 260, 1974).

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Für die Versuche wurden trächtige Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen, gelöst in verdünnten Mineralsäuren, wurden oral Gruppen von 6 bis 8 Ratten am 5. Tag des Trächtigseins verabreicht. Die Tiere wurden am 14. Tag getötet und die Uteri wurden untersucht. Das Fehlen von Implantationsstellen wurde als Kriterium der Antiprolactin-Wirksamkeit genommen. Für die ED_5Q-Bewertung wurden mehrere Dosen getestet. Als Bezugsstandard wurde Bromocryptin verwendet.Pregnant Sprague Dawley rats weighing 200 to 250 g were used for the experiments. The compounds to be tested, dissolved in dilute mineral acids, were administered orally to groups of 6 to 8 rats on the 5th day of gestation. The animals were sacrificed on day 14 and the uteri were examined. The lack of implantation sites was taken as a criterion for antiprolactin effectiveness. Several doses were tested for the ED _{5Q rating.} Bromocryptine was used as the reference standard.

Die emetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch orale Verabreichung an männliche Beagle-Hunde mit einem Gewicht von 15 bis 20 kg untersucht. Die Tiere wurden 6 h lang nach der Behandlung beobachtet. 4 bis 6 Tiere pro Dosis wurden für die EDcQ-Bewertung verwendet.The emetic effectiveness of the compounds was determined by oral administration to male beagle dogs weighing from 15 to 20 kg examined. The animals were 6 h after the Treatment observed. 4 to 6 animals per dose were used for the EDcQ assessment.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.The results obtained are shown in Table IV.

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die neuen Ergolinderivate als Nidationsinhibitöfen 19- bis 285-mal aktiver sind als Bromocryptin.From this table it can be seen that the new ergoline derivatives than nidation inhibitor ovens are 19 to 285 times more active than bromocryptine.

Die emetische Wirksamkeit der Verbindungen ist ähnlich wie jene von Bromocryptin oder niedriger als diese.The emetic potency of the compounds is similar to or lower than that of bromocryptine.

Das Verhältnis zwischen Aktivität und Toleranz der neuen ErgolInderivate ist demgemäß sehr hoch.The relationship between activity and tolerance of the new ergoline derivatives is accordingly very high.

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die neuen Derivate in all den Situationen vorteilhaft klinisch verwertet werden können, in welchen es erwünscht ist, Prolactinspiegel zu reduzieren, wie Hemmung der Puerperallaktation, Hemmung von Galactorrhoe und Behandlung von Unfruchtbarkeit zufolge Hyperprolactinämie. Die Verbindungen der Erfindung können auch wie Bromocryptin zur Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit und von Akromegalie verwendet werden.From the above results it can be seen that the new derivatives can be advantageously clinically used in all those situations in which it is desired to reduce prolactin levels, such as inhibition of puerperal lactation, inhibition of galactorrhea and treatment of infertility due to hyperprolactinemia. The compounds of the invention may also be as bromocryptin see for treating Parkinson disease and used ^one of acromegaly.

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Ai,Ai,

TabelleTabel

IVIV

Verbindunglink Nidationshemmung
in Ratten
mg/kg p.o.Nidation inhibition
in rats
mg / kg po emetische Wirk
samkeit bei
Hunden
-ED₅₀
mg/kg p.o.emetic effect
sameness at
Dogs
-ED ₅₀
mg / kg po 1-Äthyl-3-(3'-dimethylamino-
propyl)-3-(6'-methylergolin-
8'ß-carbonyl)-harnstoff
1-Äthyl-3-(2·-dimethylamine-
propyl)-3-(6'-n-propylergo-
lin-8'ß-carbonyl)-harnstoff
1-Äthyl-3-(3'-dimethylamino-
propyl)-3-(6'-allylergolin-
8'ß-carbonyl)-harnstoff
1-(3'-Dimethylaminopropy1)-3-
äthyl-3~(6'-allylergolin-8·ß-
carbonyl)-harnstoff
2-Brom-a-ergocryptin1-ethyl-3- (3'-dimethylamino-
propyl) -3- (6'-methylergoline-
8'ß-carbonyl) urea
1-ethyl-3- (2 -dimethylamine-
propyl) -3- (6'-n-propylergo-
lin-8'ß-carbonyl) urea
1-ethyl-3- (3'-dimethylamino-
propyl) -3- (6'-allylergoline-
8'ß-carbonyl) urea
1- (3'-dimethylaminopropy1) -3-
ethyl-3 ~ (6'-allylergoline-8 ß-
carbonyl) urea
2-bromo-a-ergocryptine 0,3
0,02
0,03
0,27
5,70.3
0.02
0.03
0.27
5.7 0,01
0,02-0,04
0,02
0,01-0,020.01
0.02-0.04
0.02
0.01-0.02

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.The following examples are intended to explain the present invention in more detail without, however, restricting it thereto should be.

Beispiel 1: 1,S-Diisopropyl-S-(6'-methylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff (I; R₁=R₃=R₃=H, R₄=CH₃, R₅=R₅=(CH₃)₂CH)Example 1: 1, S-diisopropyl-S- (6'-methylergoline-8'ßcarbonyl) urea (I; R ₁ = R ₃ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₃ , R ₅ = R ₅ = ( CH ₃ ) ₂ CH)

Eine Mischung von 5 g 6-Methyl-8ß-carboxyergolin und 2,3 g Diisopropylcarbodiimid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde 24 h lang unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und 5 %iger Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure chromatographiert (Eluierungsmittel Chloroform mit 1 % Methanol), wobei 5,8 g der im Titel genannten Verbindung, Pp. 202-204 C, nach Kristallisieren auc Diäthyläther erhalten wurden.A mixture of 5 g of 6-methyl-8β-carboxyergoline and 2.3 g of diisopropylcarbodiimide in 500 ml of tetrahydrofuran was refluxed for 24 hours with stirring and under nitrogen. The resulting solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in chloroform and 5% sodium hydroxide solution. The organic phase was separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica (eluent chloroform with 1 % methanol), 5.8 g of the compound mentioned in the title, pp. 202-204 C, also being obtained after crystallization with diethyl ether.

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Beispiel 2: 1,S-Diicopropyl-S-(1',6'-dincthylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₄=CH₃, R₃=R₃=H, R₅=R₆= (CII₃J₂CIl)Example 2: 1, S-Diicopropyl-S- (1 ', 6'-dinethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₄ = CH ₃ , R ₃ = R ₃ = H, R ₅ = R ₆ = (CII ₃ J ₂ CIl)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,6-Dimethyl-öß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ßcarboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75 % erhalten, Fp. 172-174 C.The procedure was as in Example 1, but 1,6-dimethyl-8ß-carboxyergoline instead of 6-methyl-8ßcarboxyergoline was used; the title compound was obtained in a yield of 75%, m.p. 172-174 C.

Beispiel 3: 1,S-Diisopropyl-S-(10'a-methoxy-6'-methylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=H/ R₃=CH 0, R₄=CH₃, R₅=R₆=(CH₃)₂CH)Example 3: 1, S-Diisopropyl-S- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = H / R ₃ = CH 0, R ₄ = CH ₃ , R ₅ = R ₆ = (CH ₃ ) ₂ CH)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch lOa-Methoxy-G-methyl-eß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 79 % erhalten, Fp.190-192°C.The procedure was as in Example 1, except that 10a-methoxy-G-methyl-eß-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8ß-carboxyergoline was used; the compound named in the title was obtained in a yield of 79%, melting point 190-192 ° C.

Beispiel 4: 1,3-Diisopropyl-S-(10'α-methoxy-1',6'-d.iruethylergolin-8' ß-carbonyl) -harnstoff (I: R₁=R₄=CH₃, R₂=^H' R₃=CH₃O, R₅=R₆=(CH₃)₂CH)Example 4: 1,3-Diisopropyl-S- (10'α-methoxy-1 ', 6'-d.iruethylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₄ = CH ₃ , R ₂ = ^H 'R ₃ = CH ₃ O, R ₅ = R ₆ = (CH ₃ ) ₂ CH)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 10cc-Methoxy-1, e-dimethyl-eß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80 % erhalten, Fp. 180-182°C.The procedure was as in Example 1, except that 10cc-methoxy-1, e-dimethyl-eß-carboxyergoline instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline was used; the compound named in the title was obtained in a yield of 80%, M.p. 180-182 ° C.

Beispie M. 5: 1,S-Diisopropyl-^-(6'-n-propylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃=H, R₄=CH₃CH₃CH₃, R₅=R₆-(CH₃)₂CH)Example M. 5: 1, S-diisopropyl - ^ - (6'-n-propylergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₃ CH ₃ CH ₃ , R ₅ = R ₆ - (CH ₃ ) ₂ CH)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 6-n-Propyl~8ß-carboxyergolin anstelle von 6~Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 82 % erhalten, Fp. 188-190⁰C.The procedure was as in Example 1, except that 6-n-propyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline; the title compound was obtained in a yield of 82%, mp. 188-190 ⁰ C.

Beispiel 6: 1,S-Diisopropyl-S- (2¹,6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=H, R₃=R₄=CH₃, R₅=R₆=(CH₃J₃CH)Example 6: 1, S-Diisopropyl-S- (2 ¹ , 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = H, R ₃ = R ₄ = CH ₃ , R ₅ = R ₆ = (CH ₃ J ₃ CH)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2,6-Dimethyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ßcarboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 35 % erhalten, Fp.192-194 C.The procedure was as in Example 1, except that 2,6-dimethyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline was used; the title compound was obtained in a yield of 35%, m.p. 192-194 C.

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Beispiel 7: 1,S-Dicyclohexyl-B-(6'-methylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₂=R₃=H, R₄=CH₃, R₅=R₆Cyclohexyl)Example 7: 1, S-dicyclohexyl-B- (6'-methylergoline-8'ßcarbonyl) urea (I: R ₁ = R ₂ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₃ , R ₅ = R ₆ cyclohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, v/ob ei jedoch Dicyclohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 77 % erhalten, Fp. 205-207°C.The procedure was as in Example 1, except that dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide was used; the compound named in the title was obtained in a yield of 77%, melting point 205-207 ° C.

Beispiel 8: 1,S-Dicyclohexyl-S-(1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₄CH₃, R₃=R₃=H, R₅=R₅Cyclohexyl)Example 8: 1, S-dicyclohexyl-S- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₄ CH ₃ , R ₃ = R ₃ = H, R ₅ = R ₅ cyclohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Dicyclohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 83 % erhalten, Fp. 182-184 C.The procedure was as in Example 2, but using dicyclohexylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the compound named in the title was in a yield of 83%, m.p. 182-184 C.

Beispiel 9: 1,3-Dicyclohexyl~3-(10'a-mathoxy-6'-methylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=H, R₃-CH 0, R₄=CH₃, R₁- -R, Cyclohexyl)Example 9: 1,3-Dicyclohexyl ~ 3- (10'a-mathoxy-6'-methylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₃ = H, R ₃ -CH 0, R ₄ = CH ₃ , R ₁ - -R, cyclohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch Dicyclohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75 % erhalten, Fp. 229-231°C.The procedure was as in Example 3, but using dicyclohexylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the connection mentioned in the title was in a Yield of 75% obtained, m.p. 229-231 ° C.

Beispiel 10: 1,S-Dicyclohexyl-S- (1O'a-methoxy-1',6'-dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₄=CH , R₂=¹¹/ R₃CH₃O, R₅=R₆Cyclohexyl)Example 10: 1, S-dicyclohexyl-S- (1O'a-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₄ = CH, R ₂ = ¹¹ / R ₃ CH ₃ O, R ₅ = R ₆ cyclohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Dicyclohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80 % erhalten, Fp. 198-200°C.The procedure was as in Example 4, but using dicyclohexylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the title compound was obtained in a yield of 80% obtained, m.p. 198-200 ° C.

Beispiel 11: 1,3-Di-tert.butyl-3~(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃=II, R₄=CII₃, R₅=R₆=(CH₃J₃C)Example 11: 1,3-Di-tert-butyl-3 ~ (6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ = II, R ₄ = CII ₃ , R ₅ = R ₆ = (CH ₃ J ₃ C)

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Ditert.butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75 % erhalten, Fp. 194-196°C.The procedure was as in Example 1, except that Ditert.butylcarbodiimid was used in place of diisopropylcarbodiimide; the connection mentioned in the title was in a Yield of 75% obtained, m.p. 194-196 ° C.

Beispiel 12: 1,3-Di-tert.butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=H, R₃=CH O, R₄CH₃, R₅=R₆=(CH₃J₃C)Example 12: 1,3-Di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₃ = H, R ₃ = CH O, R ₄ CH ₃ , R ₅ = R ₆ = (CH ₃ J ₃ C)

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Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch Di-torL. butylcarbodiimid anstelle von Düisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 65 % erhalten, Fp. 138-140⁰C.The procedure was as in Example 3, except that Di-torL. butylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the title compound was obtained in a yield of 65%, mp. 138-140 ⁰ C.

Beispiel 13: 1-ftthyl-3~(3'-dlmethylaminopropyl)-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I; R₁=R₃=R₃=H, R₄=CH₃, R₅=(CH₃J₂NCH₂CH₂CH₂, R₆=C₂H₅)Example 13: 1-ftthyl-3 ~ (3'-dlmethylaminopropyl) -3- (6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I; R ₁ = R ₃ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₃ , R ₅ = (CH ₃ J ₂ NCH ₂ CH ₂ CH ₂ , R ₆ = C ₂ H ₅ )

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-äthylcarbodilm.id anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75 % erhalten, Fp. 179-181°C.The procedure was as in Example 1, except that N- (3-dimethylaminopropyl) -N-äthylcarbodilm.id was used in place of diisopropylcarbodiimide; the compound named in the title was obtained in a yield of 75%, melting point 179-181 ° C.

Beispiel 14: 1 -Äthyl-3- (3 '--dimethylaminopropyl) -3-(1 0^la-methoxy--6^l-methylergolin~8 ' ß-*carbonyl) -harnstoff (I: R₁ = R₂=H, R₃=CH₃O, R₄=CH₃, R₅=(CH₃J₂NCH₂CH₂CH₂, R₆=C₃H₅)Example 14: 1-Ethyl-3- (3 '--dimethylaminopropyl) -3- (1 0 ^l a-methoxy - 6 ^l -methylergoline ~ 8' ß- * carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₂ = H, R ₃ = CH ₃ O, R ₄ = CH ₃ , R ₅ = (CH ₃ J ₂ NCH ₂ CH ₂ CH ₂ , R ₆ = C ₃ H ₅ )

Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-äthylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 78 % erhalten, Fp. 169-171 C.The procedure was as in Example 3, but using N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the compound named in the title was obtained in a yield of 78%, m.p. 169-171 C.

Beispiel 15: 1,S-Dicyclohexyl-S- (6¹-allylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃=H, R₄=CH₂=CH-CH₂, R₅=R₆=CyCIohexyl) Example 15: 1, S-dicyclohexyl-S- (6 ¹ -allylergolin-8'ßcarbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₂ = CH-CH ₂ , R ₅ = R ₆ = CyClohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch 6-Allyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyi~8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80 % erhalten, Fp. 152-154°C.The procedure was as in Example 7, but using 6-allyl-8β-carboxyergoline used instead of 6-methyl ~ 8ß-carboxyergoline became; the compound named in the title was obtained in a yield of 80%, melting point 152-154 ° C.

Beispiel 16: 1,3~Dimethyl-3-(6*-methylergolin-8·ß~ carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃-H, R₄^R₅=R₆=CH₃)Example 16: 1,3 ~ Dimethyl-3- (6 * -methylergoline-8 · β ~ carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ -H, R ₄ → R ₅ = R ₆ = CH ₃ )

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Dirnethylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 74 % erhalten, Fp. 215-217°C.The procedure was as in Example 1, but using dimethylcarbodiimide was used in place of diisopropylcarbodiimide; the title compound was in a yield of 74% obtained, m.p. 215-217 ° C.

Beispiel 17: 1,3-Di-tert .butyl-3- (10 'cx-methoxy-Γ , 6 · dimethylergolin-8¹ ß-carbonyl)-hcxrnstoff (I: R₁=R₄=CH₃, ^₂ ¹"¹¹' R₃=CH₃O, R₅=R₆= (CII₃) ₃C)Example 17: 1,3-Di-tert-butyl-3- (10 'cx-methoxy-Γ, 6 · dimethylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) -himstoff (I: R ₁ = R ₄ = CH ₃ , ^ ₂ ¹ " ¹¹ 'R ₃ = CH ₃ O, R ₅ = R ₆ = (CII ₃ ) ₃ C)

Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Di-tort.·The procedure was as in Example 4, but with Di-tort.

130061/0708130061/0708

butylcarbodij n-.id anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 60 % erhalten _} Fp. I4O-I42⁰ C.butylcarbodij n-.id was used instead of diisopropylcarbodiimide; the title compound was obtained in a yield of _60%} Fp. I4O-I42 ⁰ C.

Beispiel 18: 1,3-Di~tert.butyl-3-(1',6'-dimcthylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R-CH-, R₂=R=H,Example 18: 1,3-Di ~ tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = R-CH-, R ₂ = R = H,

Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ditert.butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von S5 % erhalten, Fp. 180-181° C.The procedure was as in Example 2, except that Ditert.butylcarbodiimid was used in place of diisopropylcarbodiimide; the connection mentioned in the title was in a Yield of 5% obtained, melting point 180-181 ° C.

Beispiel 19: 1~Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-allylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R =H, R₄=CH₂=CH-CH₂, R₅=(CH₃J₂-NCH₂CH₂CH₂, R₆=C₂II₅)Example 19: 1 ~ ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-allylergolin-8 beta ^1-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = R = H, R ₄ = CH ₂ = CH-CH ₂ , R ₅ = (CH ₃ J ₂ -NCH ₂ CH ₂ CH ₂ , R ₆ = C ₂ II ₅ )

Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch 6-Allyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 60 % erhalten, Fp. 153-155° G (in. Form des Diphosphatsalzes). The procedure was as in Example 13, except that 6-allyl-8β-carboxyergoline was used was used in place of 6-methyl-8β-carboxyergoline; the connection mentioned in the title was in a Yield of 60% obtained, melting point 153-155 ° G (in the form of the diphosphate salt).

Beispiel 20: 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3-(6'-allylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃=H, R₄=CH₂=CH-CH₃, R₅=C₃H₅, R₆= (CH₃ J₂NCII₂CII₂CH₂)Example 20: 1- (3'-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-3- (6'-allylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ = H, R ₄ = CH ₂ = CH-CH ₃ , R ₅ = C ₃ H ₅ , R ₆ = (CH ₃ J ₂ NCII ₂ CII ₂ CH ₂ )

Es wurde wie in Beispiel 19 verfahren, wobei nach Abtrennen des 1-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-allylergolin-8¹ ß-cärbonyl) -harnstoff es die Mutterlauge auf Silikagel unter Verwendung von CHCl₃/1-2% MeOH als Eluierungsmittel chromatograph.iert wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30 % erhalten wurde, Fp. I49-I5I⁰ C (in Form des DiphoKphatsaXzes).The procedure was as in Example 19, after separating the 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-allylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea, the mother liquor on silica gel using CHCl ₃ / 1-2% MeOH as eluant chromatograph.iert, whereby the title compound was obtained in a yield of 30%, mp. I49-I5I ⁰ C (in the form of DiphoKphatsaXzes).

Beispiel 21: 1-A" thy 1-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6·- n-propylergolin~8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=R₃=R₃=H, R₄= CH₃CH₂CH₂, R₅= (Cn₃J₃NCH₂CII₃CH₃, R₆=C₃Ii₅)Example 21: 1-A "thy 1-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6 * - n -propylergoline ~ 8'ß-carbonyl) -urea (I: R ₁ = R ₃ = R ₃ = H , R ₄ = CH ₃ CH ₂ CH ₂ , R ₅ = (Cn ₃ J ₃ NCH ₂ CII ₃ CH ₃ , R ₆ = C ₃ Ii ₅ )

Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei 6~n~Propyl-8ßenrboxyergolin anstelle von 6-Mothyl-8ß-c:arboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 70 % erhalten, Fp. 205-207° C (ir. Form des Dichloridsalzcs). The procedure was as in Example 13, with 6 ~ n ~ propyl-8ßenrboxyergolin used instead of 6-methyl-8ß-c: arboxyergoline became; the compound named in the title was obtained in a yield of 70%, melting point 205-207 ° C. (ir. form of the dichloride salt).

1 30061/07081 30061/0708

^{31129613112961}

B ο i s ρ i ο 1 22: 1-Äthyl-3-(3'-dimnthylaminopropyl)-3-(C ' -isopropylcrgo.lin-8 ' ß-carbonyl) -harnstoff (I: R. =R₂=r₃=H, R₄=(CH₃)₂CH, R₅=(CH₃J₂NCH₂CH₂CH₂₁ Rg=C₂H₅)B ο is ρ i ο 1 22: 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (C '-isopropylcrgo.lin-8' ß-carbonyl) urea (I: R. = R ₂ = r ₃ = H, R ₄ = (CH ₃ ) ₂ CH, R ₅ = (CH ₃ J ₂ NCH ₂ CH ₂ CH ₂₁ Rg = C ₂ H ₅ )

Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch 6-Isopropyl~8ß~carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 55 % erhalten, Fp. 106-108°C.The procedure was as in Example 13, but 6-isopropyl-8β-carboxyergoline was used; the title compound was obtained in a yield of 55%, m.p. 106-108 ° C.

Beispiel 23: 1,S-Dlcyclohexyl-ß-(1'-methylallylergolin-8¹ß-carbonyl)-harnstoff (I: R₁=CH₃, R₂=R₃=H, R₄-CH₂CH=CH₂, R₅ =R₆ «Cyclohexyl)Example 23: 1, S-Dlcyclohexyl-ß- (1'-methylallylergoline-8 ¹ ß-carbonyl) urea (I: R ₁ = CH ₃ , R ₂ = R ₃ = H, R ₄ -CH ₂ CH = CH ₂ , R ₅ = R ₆ «cyclohexyl)

Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch i-Methyl-ö-allyl-Sß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ßcarboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75 % erhalten, Pp. 137-139 C.The procedure was as in Example 7, except that i-methyl-δ-allyl-ß-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8ßcarboxyergoline was used; the title compound was obtained in a yield of 75%, pp. 137-139 C.

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Claims (8)

~ PATENTANWÄLTE D«. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · DIPL.-ING. W. EITLE · DR.RER. NAT. K.HOFFMANN . DIPL..ING. W. LEHN DIPl.-INO. K. FDCHSLE ■ DR. RER. NAT. I. HANSEN ARABELIASTRASSE 4 . D-8000 MO NCHEN βΐ . TELEFON (OW) »11087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 34 786 m/fg Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand / Italien Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel . Patentansprüche~ PATENTANWÄLTE D «. ING. E. HOFFMANN (1930-197) · DIPL.-ING. W. EITLE DR.RER. NAT. K.HOFFMANN. DIPL..ING. W. LEHN DIPl.-INO. K. FDCHSLE ■ DR. RER. NAT. I. HANSEN ARABELIASTRASSE 4. D-8000 MO NCHEN βΐ. TELEPHONE (OW) »11087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 34 786 m / fg Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milan / Italy Ergoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents. Claims 1. Eine Verbindung der allgemeinen Forjnel1. A connection of the general formula T⁵ T ⁵ CO-N-C-NH-R₆ CO-NC-NH-R ₆ , (D, (D worin R.. Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R^ Wasserstoff, Halogen, Methyl, Formyl oder eine Gruppe der Formel S-R₇ oder SO-R₇ darstellt, wobei R₇ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist; R₃ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet; R, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder PhenSthyl ist; und Rc und Rg unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyclohexyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine säure- und wasserlösliche Gruppe, wiewherein R .. is hydrogen or methyl; R ^ represents hydrogen, halogen, methyl, formyl or a group of the formula SR ₇ or SO-R ₇ , where R _{7 is} alkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl; R _{3 is} hydrogen or methoxy; R is a hydrocarbon group with 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phen-thyl; and Rc and Rg, independently of one another, are each alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or optionally substituted phenyl or an acid- and water-soluble group, such as 130061/0708130061/0708 )_nN(CH₃)₂ darstellen, wobei η eine ganze Zahl ist, mit der Maßgabe, daß R₅ und R_g nicht gleichzeitig die ^äure- und wasserlösliche Gruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.) _{n represent} N (CH ₃ ) ₂ , where η is an integer, with the proviso that R ₅ and R _g do not simultaneously represent the acid and water-soluble group, and their pharmaceutically acceptable addition salts with organic or inorganic acids. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,S-Diisopropyl-S-iö'-methyl-ergolin-S¹ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Diisopropyl-3-(1·,6'-dimethyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff ,2. A compound according to claim 1, namely 1, S-diisopropyl-S-iö'-methyl-ergoline-S ¹ ß-carbonyl) urea, 1,3-diisopropyl-3- (1 ·, 6'-dimethyl- ergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,3-Diisopropyl-3~(t0'-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-diisopropyl-3 ~ (t0'-methoxy-6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,3-Diisopropyl~3-(T0'a-methoxy-1·,6'-dimethylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff, 1,3-Diisopropyl ~ 3- (T0'a-methoxy-1, 6'-dimethylergoline-8'ßcarbonyl) urea, 1,S-Diisopropyl-S-io'-n-propylergolin-e¹ß-carbonyl)-harnstoff, 1,S-Diisopropyl-S-(2',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1, S-diisopropyl-S-io'-n-propylergoline-e ¹ ß-carbonyl) urea, 1, S-diisopropyl-S- (2 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,S-Dicyclohexyl-S-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,S-Dicyclohexyl-S-(1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1, S-dicyclohexyl-S- (6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1, S-dicyclohexyl-S- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,S-Dicyclohexyl-S- (10'a-methoxy-6 ' -methylergolin-8'ß-carbonyl) harnstoff, 1, S-dicyclohexyl-S- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,S-Dicyclohexyl-S-(10* a-methoxy-1·,6'-dimethylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff, 1, S-dicyclohexyl-S- (10 * a-methoxy-1, 6'-dimethylergoline-8'ßcarbonyl) urea, 1,3-Di-tert.butyl-3-(6'-methyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Di-tert.butyl-3-(10* a-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl) -harnstoff,1,3-di-tert-butyl-3- (6'-methyl-ergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,3-di-tert-butyl-3- (10 * a-methoxy-6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) -urea, 1-Äthyl-3~(3 *-dimethylaminopropyl)-3-(6'-methylergolin-8·ßcarbonyl)-harnstoff, 1-ethyl-3 ~ (3 * -dimethylaminopropyl) -3- (6'-methylergoline-8ßcarbonyl) urea, 1-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(10'a-methoxy-6·-methylergolin-8 'ß-carbonyl)-harnstoff,1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (10'a-methoxy-6 · methylergoline-8 ß-carbonyl) urea, 1,S-Dicyclohexyl-S-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Dimethyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Di-tert.butyl-3-(1O¹a-methoxy-1·,6'-dimethylergolin)-harnstoff, 1, S-dicyclohexyl-S- (6'-allylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,3-dimethyl-3- (6'-methylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1,3- Di-tert-butyl-3- (1O ¹ a-methoxy-1, 6'-dimethylergoline) urea, 1,3-Di-tcrt.butyl-3-(1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-di-tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 130061/0708130061/0708 *■ 4 * · Jt- «* ■ 4 * · Jt- « t-Äthyl-3-(3'-diraethylaminopropyl}-3-(6·-allylergolin-8·ßcarbonyl)-harnstoff, t-ethyl-3- (3'-diraethylaminopropyl} -3- (6 -allylergolin-8ßcarbonyl) -urea, 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-S-äthyl-O-(6'-allylergolin-8'ßcarbonyl)-harnstoff, 1- (3'-Dimethylaminopropyl) -S-ethyl-O- (6'-allylergoline-8'ßcarbonyl) urea, 1-Ä'thyl-3- (3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-n-propylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-n-propylergoline-8'ß-carbonyl) urea, 1-J4thyl-3- (3 '-dimethylaminopropyl)-3-(6 "-isopropylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6 "-isopropylergoline-8'ß-carbonyl) -urea , 1,S-Dicyclohexyl-S-ii'-methyl-6¹-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff. 1, S-dicyclohexyl-S-ii'-methyl-6 ¹ -allylergoline-8'ß-carbonyl) urea. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert _t dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel3. A process for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claim 1 _t wherein a compound of the general formula COOHCOOH , (ID, (ID worin R₁, R_, R₃ und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein R ₁ , R_, R ₃ and R. have the meaning given in claim 1, with a compound of the general formula R₅ -R ₅ - C=N-C = N- (III)(III) worin R₅ und R die Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.wherein R ₅ and R have the meaning given in claim 1, reacted in an aprotic solvent. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base durchführt .4. The method according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic base . 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin oder Triethylamin einsetzt5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that that pyridine or triethylamine is used as the organic base 130061/0708130061/0708 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan einsetzt.6. The method according to any one of claims 3 to 5, characterized in that that tetrahydrofuran, dimethylformamide or dioxane is used as the aprotic solvent. 7. Verfahren nach'einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei einer Temperatur von7. The method according to one of claims 3 to 6, characterized in that that the condensation at a temperature of 50 bis 100°C während 5 bis 24 h durchführt.50 to 100 ° C for 5 to 24 hours. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für orale oder parenterale Verabreichung enthält.8. A pharmaceutical composition characterized in that it contains a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or 2 in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier for oral or parenteral administration contains. 130061/0708130061/0708