DE3046522A1 - HALOGENATION OF 2-FLUORANILINE - Google Patents
HALOGENATION OF 2-FLUORANILINEInfo
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Description
i·i ·
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. USA The Upjohn Company , Kalamazoo, Mich. United States
10, Dez. 1980Dec. 10, 1980
Halogenierung von 2-Fluorani linHalogenation of 2-fluoroani lin
Dr. K.M./bfDr. K.M./bf
4.12.1980 . 41 535December 4, 1980. 41 535
130035/0598130035/0598
Halogenierung von 2-Fluorani1 inHalogenation of 2-Fluorani1 in
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Arylpropionsäure. Bei einer Verfahrensvariante werden spezielle Grignardverbindungen carboxyliert, welche selbst wiederum Produkte einer katalysierten Reaktion zwischen den entsprechenden Arylmagnesiumbromiden und Ethylen sind. Darüberhinaus ist die Reaktion zur Herstellung des jeweiliegen Grignard-Reagenz selbst neuartig. Ebenso wird eine verbesserte Verfahrensweise zur Herstellung von gekuppelten Aryl-Verbindungen geoffenbart, welche nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, welche pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen. Beispielsweise können bestimmte Biaryle angewandt werden, um daraus gewisse Grignardverbindungen herzustellen, aus welchen wiederum Arylpropionsäuren hergestellt werden können. Schliesslich wird noch eine verbesserte Bromierungs-Reaktion geoffenbart, welche hohe Ausbeuten von 4-Brom-2-fluorani1 in ergibt, welches anschliessend mit Benzol gekuppelt wird und schliesslich dazu verwendet wird, um das Arylmagnesiumbromid herzustellen, welches sodann mit Ethylen umgesetzt wird, um die spezielle Grignard-Verbindung zu erhalten, und schliesslich die erwünschte Arylpropionsäure, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure.The present invention relates to a novel process for the preparation of aryl propionic acid. At a Process variant, special Grignard compounds are carboxylated, which in turn catalyze products of a Reaction between the corresponding aryl magnesium bromides and ethylene are. In addition, the reaction is used to produce the respective Grignard reagent novel itself. There is also an improved procedure for making coupled aryl compounds disclosed which are useful as intermediates in the preparation of compounds which are pharmaceutical Have effectiveness. For example, certain biaryls can be used to produce certain Grignard compounds produce, from which in turn aryl propionic acids can be produced. Finally will another improved bromination reaction disclosed which gives high yields of 4-bromo-2-fluoroani1 in, which is then coupled with benzene and finally used to make the aryl magnesium bromide to produce, which is then reacted with ethylene to obtain the special Grignard compound, and finally the desired arylpropionic acid, namely 2- (2-fluoro-4-biphenyIyI) -propionic acid.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer grossen Anzahl von 2-Arylpropionsäuren, von welchen gut bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, wie z.B. Entzündungs-hemmende Aktivität.The present invention relates to a process for the preparation of a large number of 2-arylpropionic acids, which are well known to have valuable therapeutic properties, such as anti-inflammatory Activity.
- 1 Dr. K.M./bf - qnmiwnnQR- 1 Dr. K.M./bf - qnmiwnnQR
4.12.1980 IJUUJö/Uoöe 41 535December 4, 1980 IJUUJö / Uoöe 41 535
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Verfugung gestellt, welches zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelAccording to the present invention, a method made available, which for the preparation of compounds of the general formula
(O)n.(O) n .
\ / COOH\ / COOH
dient, wobei in dieser Formel η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 4 ist und Q Substituenten gleicher oder verschiedener Natur bedeutet und folgende individuelle Bedeutung trägt: Aralkyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Aryl(dialkoxy)methyl-, Aryl(alkylendioxy)methyl, N-Alkyl-N-arylamino, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Dialkylamino, substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, Furyl, N-Alkyl-morpholin, N-Alkylthiamorpholin, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thienyl und wobei 2 Gruppen Q miteinander genommen einen heterozyklischen Ring bilden, oder Q eine derartige Bedeutung trägt, dass es zusammen mit der Gruppe ^y eine 9H-Carbazol-3-yl-Gruppe ergibt, oder eine substituierte Naphthyl-Gruppe, indem man in Schritt 1 eine Verbindung der allgemeinen Formelserves, where in this formula η is an integer in the range from 1 to 4 and Q denotes substituents of the same or different nature and has the following individual meaning: aralkyl, cycloalkyl, alkyl-substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, Cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, cycloalkylthio, arylthio, aryl (dialkoxy) methyl, aryl (alkylenedioxy) methyl, N-alkyl-N-arylamino, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, dialkylamino, substituted and unsubstituted pyridyl, piperidyl, furyl, N-alkyl-morpholine, N-alkylthiamorpholine, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, thienyl and where 2 groups Q taken together form a heterocyclic ring, or Q has such a meaning that together with the group ^ y it is a 9H-carbazole-3 -yl group, or a substituted naphthyl group, by adding a compound of the general formula in step 1
II MgBrII MgBr
herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formelmanufactured by making a compound of the general formula
- 2 -130035/0598- 2 -130035/0598
MgBr 111MgBr 111
mit Ethylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und in Schritt 2 die Verbindung der Formel II, welche in Schritt 1 hergestellt wurde, carboxyliert, um die Verbindung der Formel I zu erhalten.with ethylene in the presence of a catalyst and in step 2 the compound of the formula II, which in step 1 was carboxylated to give the compound of formula I.
Bezüglich der Substituenten Q, die oben bereits erwähnt wurden, schliessen die jeweiliegen Bedeutungen beispielsweise folgende Einzelbedeutungen ein: Aralkyl bedeutet beispielsweise Benzyl; Cycloalkyl bedeutet beispielsweise eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und bevorzugterweise eine Cyclohexyl-Gruppe; Alkyl-substituiertes Cycloalkyl bedeutet beispielsweise eine Gruppe, in der der Alkyl-Rest eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe, Butyl-Gruppe (bevorzugterweise Isobutyl-Gruppe), Pentyl-Gruppe, verzweigte Hexyl-Gruppen und Heptyl-Gruppen bedeutet; ein Beispiel für Cycloalkenyl-Gruppen ist die Cyclohexenyl-Gruppe; Beispiele für Aryl-Gruppen sind Phenyl-Gruppe und substituierte Phenyl-Gruppen, die mit beispielsweise 1 bis 2 Alkyl-Gruppen, Alkoxy-Gruppen oder Alkylthio-Gruppen substituiert sind, wie z.B. Methylthio-Gruppen; Fluor-oder Chloratome; Alkoxy-Gruppen, wie z.B. Methoxy-Gruppe, Isopropoxy-Gruppe; Aralkoxy-Gruppen, wie z.B. Benzyloxy-Gruppen; Cycloalkoxy-Gruppen, wie z.B. Cyclohexyloxy-Gruppe; Aryloxy-Gruppen, wie z.B. Phenoxy-Gruppen und substituierte Phenoxy-Gruppen, die beispielsweise mit 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen substituiert sind; Alkylthio-Gruppen, wie z.B. die Methylthio-With regard to the substituents Q, which have already been mentioned above, the respective meanings include, for example the following individual meanings: aralkyl means, for example, benzyl; Cycloalkyl means, for example a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms and preferably a cyclohexyl group; Alkyl substituted Cycloalkyl means, for example, a group in which the alkyl radical is a methyl group, ethyl group, Propyl group, butyl group (preferably isobutyl group), pentyl group, branched hexyl groups and Denotes heptyl groups; an example of cycloalkenyl groups is the cyclohexenyl group; Examples of aryl groups are phenyl groups and substituted phenyl groups, those with, for example, 1 to 2 alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups such as methylthio groups; Fluorine or chlorine atoms; Alkoxy groups, such as methoxy group, isopropoxy group; Aralkoxy groups such as benzyloxy groups; Cycloalkoxy groups such as e.g., cyclohexyloxy group; Aryloxy groups such as phenoxy groups and substituted phenoxy groups, the are substituted, for example, by 1 or 2 fluorine or chlorine atoms; Alkylthio groups, such as the methylthio
- 3 130035/0598 - 3 130035/0598
Gruppe, Ethylthio-Gruppe, Propylthio-Gruppe und n-Butylthio-Gruppe; Arylthio-Gruppen, wie z.B. die Phenylthio-Gruppe; Aryl(dialkyloxy)methyl-Gruppen oder Aryl(alkylendioxy)methyl-Gruppen; N-Alkyl-N-arylamino-Gruppen, in welchen der Aryl-Rest beispielweise ein Phenyl-Rest oder ein substituierter Phenyl-Rest ist, der beispielsweise mit 1 oder mehreren Fluor- oder Chloratomen substituiert ist, und dabei gewährleistet ist, dass 2 Substituenten Q gemeinsam einen heterozyklischen Ring bilden können, beispielsweise einen Benzofuryl- oder Indolyl-Ring, oder Q ist derartig bestimmt, dass es zusammen mit dem Substituenten @) eine 9H-Carbazol-3-yl,naphthyl-Gruppe ergibt, wie beispielsweise eine 6-Methoxynaphth-2-yl-Gruppe.Group, ethylthio group, propylthio group and n-butylthio group; Arylthio groups such as the phenylthio group; Aryl (dialkyloxy) methyl groups or aryl (alkylenedioxy) methyl groups; N-alkyl-N-arylamino groups in which the aryl radical is, for example, a phenyl radical or a substituted phenyl radical which is substituted, for example, with 1 or more fluorine or chlorine atoms, and it is ensured that 2 substituents Q together can form a heterocyclic ring, for example a benzofuryl or indolyl ring, or Q is determined in such a way that, together with the substituent @) , it results in a 9H-carbazol-3-yl, naphthyl group, such as a 6- Methoxynaphth-2-yl group.
Es sei festgehalten, dass der Schritt 1, der oben erwähnt wurde, welcher dazu dient, eine Verbindung der allgemeinen FormelIt should be noted that step 1 mentioned above, which serves to connect the general formula
(Q)n(Q) n
IIII
MgBrMgBr
herzustellen, wobei in dieser Formel η und Q wie oben definiert sind, selbst ein neuartiges Verfahren ist.to produce, where in this formula η and Q are as defined above are, is itself a novel process.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in welchen die Gruppierung (Q)nvr__v folgende Bedeutungen aufweist:Preferred compounds of the formula I are those in which the grouping (Q) n vr __ v has the following meanings:
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ORiGSNAL INSPECTEDORiGSNAL INSPECTED
ΟΙΟΟΙΟ
wobei in diesen Formeln η 0 oder 1 ist und R, bis R5 gleich oder voneinander verschieden sind und folgende Bedeutungen aufweisen: Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen, Cycloalkyl-Gruppen, Phenyl-Gruppen, Alkoxy-Gruppen, Fluoratome und Chloratome. Wenn m 0 ist, so ist die insbesonders bevorzugte Gruppierung 2-Fluor-4-biphenylyl der Formelwhere in these formulas η is 0 or 1 and R 1 to R 5 are identical to or different from one another and have the following meanings: hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, alkoxy groups, fluorine atoms and chlorine atoms. When m is 0, the particularly preferred moiety is 2-fluoro-4-biphenylyl of the formula
und wenn m 1 ist, ist die insbesonders bevorzugte Gruppierung 3-Phenoxyphenyl der Formeland when m is 1, the most preferred moiety is 3-phenoxyphenyl of the formula
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I, die weiter oben erwähnt wurden, sind diejenigen, in welchen der Substituent R5 eine Methoxy-Gruppe oder ein Fluoratom ist.Preferred compounds of the general formula I which have been mentioned above are those in which the substituent R 5 is a methoxy group or a fluorine atom.
Wie bereits weiter oben festgehalten, ist der Reaktionsschritt 1 selbst eine Reaktion, welche unseres Wissens bisher noch niemand angewandt hatte. So beschreibt L. Farady et al. in J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) die Umsetzung von Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-,As noted above, reaction step 1 is itself a reaction that we know no one had used it before. For example, L. Farady et al. in J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) the implementation of phenyl, methyl or ethylphenyl,
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■2-■ 2-
Mesityl- oder Napthylmagnesiumbromid mit Ethylen in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid, um entsprechendes et-Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylethylmagnesiumbromid zu erhalten. Jedoch wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder II durch Einführung einer Ethylen-Einheit in ein substituiertes Arylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel III gemä'ss der vorliegenden Erfindung nicht in der oben zitierten Arbeit geoffenbart.Mesityl or napthyl magnesium bromide with ethylene in the presence from anhydrous nickel chloride to the corresponding et-phenyl, methyl or ethylphenyl, mesityl or naphthylethyl magnesium bromide to obtain. However, the process for the preparation of the compounds of formula I or II by introducing an ethylene unit into a substituted aryl magnesium bromide of the general formula III according to the present invention not in that cited above Work revealed.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelAnother object of the present invention is a process for the preparation of a compound of the general formula
(QOn(QOn
^tO N S ^ tO N S
I" COOHI "COOH
wobei in dieser Formel η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 4 ist, und die Substituenten Q1 gleich oder voneinander verschieden sind und Kohlenwasserstoffe bedeuten, welche aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen, Alkyl-substituierte Cyclo alkyl-Gruppen und Cycloalkenyl-Gruppen, wobei man in einem Schritt A eine Verbindung der allgemeinen Formelwhere in this formula η is an integer in the range from 1 to 4, and the substituents Q 1 are identical to or different from one another and denote hydrocarbons which are selected from the following group: hydrogen atoms, alkyl groups with 1 to and with 4 carbon atoms, cycloalkyl groups, alkyl-substituted cycloalkyl groups and cycloalkenyl groups, in which step A is a compound of the general formula
(Qi)n(Qi) n
II"II "
herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formelmanufactured by making a compound of the general formula
130035/0598130035/0598
«Mn«Mn
mit Ethylen in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methyltetrahydrofuran enthält, und vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel aufweist, umsetzt und in einem Schritt B die Verbindung der Formel II", welche in Schritt A hergestellt wurde, carboxyliert, um die Verbindung der Formel"I" zu erhalten.with ethylene in the presence of a catalyst in a solvent, which contains tetrahydrofuran, tetrahydropyran or 2-methyltetrahydrofuran, and preferably has a hydrocarbon solvent, reacts and in a step B the compound of formula II ", which was prepared in step A is carboxylated to give the compound of formula "I".
Die Substituenten Q,, wie sie oben erwähnt wurden, schliessen Beispiele ein, die ähnlich sind denjenigen Gruppierungen, welche weiter oben für Substituenten Q erwähnt wurden.The substituents Qi as mentioned above include examples similar to those Groupings which were mentioned above for the Q substituents.
Es sei hier festgehalten, dass der Schritt A zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen FormelIt should be noted here that step A for the preparation of the compounds of the general formula
II"II "
Verbesserungen beinhaltet, welche bisher nach dem Stand der Technik nicht bekannt waren, und zwar aufgrund der Verwendung spezieller ätherischer Lösungsmittel oder Mischungen davon und vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff-HiIfslösungsmittel, wodurch man unerwartet höhere Ausbeuten erhält, und dementsprechend ist dieser Verfahrensschritt selbst neu. Includes improvements that were not previously known in the prior art, due to the Use of special ethereal solvents or mixtures thereof and preferably a hydrocarbon auxiliary solvent, thus giving unexpectedly higher yields and accordingly this process step itself is new.
Beispiele für Verbindungen der Formeln I" und II"Examples of compounds of the formulas I "and II"
- 7- 7th
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sind diejenigen, in welchen der Substituent oder einer der Substituenten Q, in der 4-Stellung sich befindet und Alkyl-Gruppen, wie z.B. eine Isobutyl-Gruppe, bedeutet; Cycloalkyl-Gruppen, wie z.B. eine Cyclohexyl-Gruppe; oder eine Cyclohexenyl-Gruppe. Insbesonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in welchen Q1 eine Isobutyl-Gruppe in der 4-Stellung ist.are those in which the substituent or one of the substituents Q, is in the 4-position and is alkyl groups such as an isobutyl group; Cycloalkyl groups such as a cyclohexyl group; or a cyclohexenyl group. Particularly preferred compounds are those in which Q 1 is an isobutyl group in the 4-position.
Die bereits weiter oben zitierte Arbeit von L. Farady et al. beschreibt die Ethylen-Addition an ein Phenyl- oder Alkyl-substituiertes Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid, aber es hat sich nun herausgestellt, dass eine unerwartet verbesserte Ausbeute nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, wenn man spezielle ätherische Lösungsmittel allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-HiIfslösungmittel verwendet, und dementsprechend unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren von denjenigen von L. Farady et al..The work by L. Farady et al. describes the addition of ethylene to a phenyl or Alkyl substituted phenyl magnesium bromide in the presence of anhydrous nickel chloride, but it has now been found that an unexpectedly improved yield is obtained by the process according to the invention if use special ethereal solvents alone or, preferably, in combination with a hydrocarbon auxiliary solvent is used, and accordingly the method according to the invention differs from those by L. Farady et al ..
Die Carboxylierung des Grignard-Reagenz, wie dies in den Schritten 2 und B, wie sie in den bereits erwähnten Verfahrensschritten durch Kunststoffdioxyd-Addition zur Herstellung von Karbonsäuren ausgeführt wird, ist nach dem Stand der Technik gut bekannt. Von insbesonderem Interesse als bisheriger Stand der Technik ist für die vorliegende Erfindung die Arbeit von Finkbeiner et al. in J. Org. ehem., 27, 3395 (1962), wobei diese Autoren Styrol mit Propylmagnesiumbromid in Gegenwart von Titantetrachlorid umsetzen, wodurch sie #-Phenethylmagnesiumbromid erhalten, welches mit Kohlenstoffdioxyd umgesetzt wird, um Hydratropsäure zu erhalten. L. Farady et al. beschreibt inThe carboxylation of the Grignard reagent, as described in steps 2 and B, as they are in the process steps already mentioned by addition of plastic dioxide Manufacture of carboxylic acids is well known in the art. Of particular interest as prior art to date, the work by Finkbeiner et al. in J. Org. formerly., 27, 3395 (1962), these authors styrene with propylmagnesium bromide in the presence of titanium tetrachloride convert, whereby they get # -phenethylmagnesium bromide, which is reacted with carbon dioxide to obtain hydratropic acid. L. Farady et al. describes in
130035/0 59 8130035/0 59 8
0. of Organometallic Chemistry 28, 159 (1971) eine ähnliche Reaktion mit Nickelchlorid (NiCl2). Es wird jedoch die spezielle Reaktion von Ethylen mit einem Aryl-Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel III" in einem ätherischen Lösungsmittel oder vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittels, wie es in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, nicht gezeigt.0. of Organometallic Chemistry 28, 159 (1971) a similar reaction with nickel chloride (NiCl 2 ). However, the specific reaction of ethylene with an aryl Grignard reagent of the general formula III "in an ethereal solvent or, preferably, with the aid of a hydrocarbon cosolvent, as described in the present invention, is not shown.
Wenn die geeigneten Aryl-Verbindungen, aus welchen die Ary!magnesiumbromide hergestellt werden können, nicht in der Folge als neuartige Herstellungsweisen in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden, können diese Arylmagnesiumbromide der Formeln III und III" entweder nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, oder sie sind im Handel erhältlich, oder sie können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Ebenso sei festgehalten, dass die in der vorliegenden Beschreibung erwähnten Herstellungsverfahren für geeignete Vorläufer Aryl-Verbindungen, aus welchen die Arylmagnesiumbromide der Formeln III und III" hergestellt werden können, nicht als eingrenzende Faktoren angesehen werden sollen, sondern dass auch.irgendwelche bekannte Herstellungsverfahren dafür angewandt werden können. Beispielsweise wird in der US-PS 2,452,154 eine Bromierung organischer Verbindungen beschrieben, und insbesonders derjenigen, welche nützlich sind zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der hier erwähnten Verbindungen der Formel III". Die Anwendung einer Mischung aus Brom und Chlor bei dieser Bromierung ist insbesonders vorteilhaft.If the appropriate aryl compounds, from which the ary! magnesium bromide can be produced, not be mentioned in the following as novel production methods in the present specification, these aryl magnesium bromides of the formulas III and III "are either prepared by known procedures, or they are commercially available, or they can be prepared by a variety of methods described in the literature are described. It should also be noted that the manufacturing processes mentioned in the present description for suitable precursors aryl compounds from which the aryl magnesium bromides of the formulas III and III "should not be viewed as limiting factors, but that also known manufacturing processes used for it can be. For example, a bromination of organic compounds is described in US Pat. No. 2,452,154, and especially those which are useful in preparing the starting materials of the compounds mentioned herein of formula III ". The use of a mixture of bromine and chlorine in this bromination is particularly advantageous.
Wenn die Säure der allgemeinen Formel I oder I" eineIf the acid of the general formula I or I "a
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derartige ist, bei welcher der Aryl-Anteil eine funktionelle Gruppe enthält, welche selbst mit der Grignard-Verbindung reaktionsfähig ist, so ist es üblicherweise notwendig, dass diese funktionelle Gruppe geschützt wird, bevor die Grignard-Verbindung hergestellt wird. Wirksame Schutzgruppen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Diese Schutzgruppen können später entfernt werden, und zwar beispielsweise durch Ansäuern.is such in which the aryl moiety is a functional one Contains group which is itself reactive with the Grignard compound, it is usually necessary that this functional group is protected before the Grignard compound is made. Effective Protecting groups are well known in the art. These protecting groups can later be removed, and for example by acidification.
Es wird in der Folge deutlicher gezeigt, dass bei Umsetzung eines Arylmagnesiumbromides der Formel III oder III" mit Ethylen in Gegenwart eines Katalysators gemäss der vorliegenden Erfindung eine 2-Ary!propionsäure hergestellt wird, wobei ein wirtschaftlicherer Syntheseweg erreicht wird.It is shown more clearly below that when an arylmagnesium bromide of the formula III or III "with ethylene in the presence of a catalyst according to the present invention, a 2-aryi propionic acid is prepared is achieved, a more economical synthetic route is achieved.
Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung zwei verbesserte Kupplungsverfahren zur Herstellung von Biaryl-Verbindungen der allgemeinen FormelIn addition, the present invention provides two improved coupling methods for making biaryl compounds the general formula
R1.R 1 .
zur Verfügung, wobei in dieser Formel R1, und R^ gleich oder voneinander verschieden sind, und Wasserstoff atome, Halogenatome, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl-Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Nitro-Gruppen, Alkyl-Gruppen mit 1available, where in this formula R 1 and R ^ are the same or different from each other, and hydrogen atoms, halogen atoms, alkoxy groups with 1 to and with 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups with 1 to and with 4 carbon atoms, nitro groups , Alkyl groups with 1
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bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 4 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-Gruppen, Cyano-Gruppen und Gruppen der Formelup to and including 4 carbon atoms, cycloalkyl groups with 4 up to and including 7 carbon atoms, phenyl groups, cyano groups and groups of the formula
bedeuten, wobei in dieser Formel X eine ganze Zahl im Bereich von 1 oder 2 ist und T ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wobei T1 eine Alkyl-Gruppe mif 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder zwei Gruppen T1 gemeinsam einen zyklischen Diester bilden, und wobei R'~ und R1. gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Hydroxyl-Gruppen, Halogenatome, Nitro-Gruppen, Alkyl-Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbony1-Gruppen mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl-Gruppen, Phenyl-Gruppen, Cyano-Gruppen und/ oder Cycloalkyl-Gruppen mit 4 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei man bei diesem Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formelwhere in this formula X is an integer in the range of 1 or 2 and T is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to and including 4 carbon atoms, and where T 1 is an alkyl group with 1 to and including 4 carbon atoms or two groups T 1 together form a cyclic diester, and where R '~ and R 1 . are the same or different from one another and are hydrogen atoms, hydroxyl groups, halogen atoms, nitro groups, alkyl groups with 1 to and with 4 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to and with 4 carbon atoms, alkoxycarbony1 groups with 1 to and with 6 carbon atoms , Aryloxycarbonyl groups, phenyl groups, cyano groups and / or cycloalkyl groups with 4 to and including 7 carbon atoms mean, in this process the compound of the general formula
Vl V l
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
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"ι"ι
kuppelt, wobei in diesen Formeln R1, bis R' wie oben definiert sind. In der bevorzugten der beiden verbesserten Kupplungsreaktionen wird die Verbindung der Formel V, mit einem Metallnitrit in Gegenwart der Verbindung der Formel VIj und einer Säure in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium umgesetzt. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung der Formel V, und der Säure zu einer Mischung des Metallnitrites mit der Verbindung der Formelcoupling, where in these formulas R 1 to R 'are as defined above. In the preferred of the two improved coupling reactions, the compound of the formula V is reacted with a metal nitrite in the presence of the compound of the formula VIj and an acid in an aqueous or non-aqueous medium. The simultaneous addition of the compound of the formula V and the acid to a mixture of the metal nitrite with the compound of the formula is particularly preferred
Beim zweiten erfindungsgemässen Kupplungsverfahren wird eine verbesserte Herstellungsweise für das oben erwähnte Biaryl der Formel IV, dadurch erreicht, indem man ein Verfahren anwendet, welches darin besteht, dass man die Verbindung der Formel V, mit einer Verbindung der Formel VI, kuppelt, indem man getrennt und gleichzeitig die Verbindungen der Formel V1 und ein Alkylnitrit der Verbindung der Formel VI, zusetzt.In the second coupling process according to the invention, an improved production method for the abovementioned biaryl of the formula IV is achieved by using a process which consists in coupling the compound of the formula V with a compound of the formula VI by separating and at the same time the compounds of the formula V 1 and an alkyl nitrite of the compound of the formula VI are added.
Zyklische Diester sind 2,2-Dialkyl-l,3,dioxan-4,6-dione, bei welchen die Alkyl-Gruppe 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, und wobei 2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion bevorzugt ist.Cyclic diesters are 2,2-dialkyl-l, 3, dioxane-4,6-diones, in which the alkyl group has 1 up to and including 4 carbon atoms contains, and 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione is preferred.
Es sei hier festgehalten, dass die oben erwähnten Verbindungen für den Kupplungsprozess, welche nur zwei Substitenten pro Phenyl-Ring des Biaryl-Produktes aufweisen,It should be noted here that the above-mentioned connections for the coupling process, which only two Have substituents per phenyl ring of the biaryl product,
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nicht die Erfindung auf diese Bindungsklasse einschränken sollen.are not intended to limit the invention to this bond class.
Das Alkylnitrit ist eine Alkyl-Verbindung mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sowie deren Isomere ein.The alkyl nitrite is an alkyl compound with 1 to and with 6 carbon atoms and includes, for example Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl and their isomers.
Bevorzugte und insbesonderes bevorzugte Verbindungen, welche im Kupplungsverfahren hergestellt werden, sind beispielsweise diejenigen, die dazu dienen, Verbindungen der Formeln I und II herzustellen, und dementsprechend Gruppierungen aufweisen, die bereits weiter oben erwähnt wurden, und so beispielsweise Bromide, aus welchen die Arylmagnesiumbromide der Formel III hergestellt werden können, wie z.B. 2-Fluor-4-biphenylylbromid. Ebenso insbesonders bevorzugte Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können sind die Biaryle der FormelnPreferred and especially preferred compounds which are produced in the coupling process are, for example those used to prepare compounds of formulas I and II and, accordingly, groupings have, which have already been mentioned above, and so for example bromides, from which the aryl magnesium bromides of Formula III, such as 2-fluoro-4-biphenylyl bromide. Also particularly preferred Compounds which can be prepared by the process according to the invention are the biaryls of Formulas
F FF F
CH3 CH 3
und F-and F-
(CO2T' )a(CO 2 T ') a
wobei in diesen Formeln der Substituent T1 wie oben definiert ist.where in these formulas the substituent T 1 is as defined above.
Gemäss dem oben erwähnten Kupplungsverfahren werden die bekannten Gomberg oder Gomberg-Bachmann-Reaktionen in unerwarteter Weise verbessert, wie sie beispielsweise vom March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Seiten 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.) beschrieben wurden. March hält jedoch fest,According to the coupling procedure mentioned above the well-known Gomberg or Gomberg-Bachmann reactions in unexpectedly improved, for example from March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, pp. 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.). March holds, however,
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dass "die Ausbeuten nicht hoch (üblicherweise unter 40%) sind, weil· von den Diazoniumsalzen viele Nebenreaktionen eingegangen werden", welche dort als Zwischenprodukte beschrieben werden. Die Verwendung von Pentylnitrit als Diazotierungsmittel für erhöhte Ausbeuten an den genannten Biarylen beschreibt Cadogan in J. Chem. Soc, Seite 4257 (1962). Neuere Referenzen, wie z.B. die niederländischethat "the yields are not high (usually below 40%) are because · many side reactions are entered into by the diazonium salts ", which are described there as intermediates will. The use of pentyl nitrite as a diazotizing agent for increased yields of the said Biarylene describes Cadogan in J. Chem. Soc, page 4257 (1962). Newer references, such as the Dutch
Patentschrift Nr ( Anmeldung Nr. 6,500,865 vom 26.Patent Specification No. (Application No. 6,500,865 from Jan.
Juli 1975); das Zitat in Chemical Abstract 64, 5005e (1966) und die US-Patentschrift 3,992,459 offenbaren verschiedene Kupplungsreaktionen, welche auf den Arbeiten von Gomberg oder Gomberg-Bachmann aufbauen, jedochen werden in keiner dieser Arbeiten Verbesserungen gemäss der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen, bei welchen die Ausbeuten an Biaryl-Verbindungen unerwartet hoch ausfallen.July 1975); Chemical Abstract 64, 5005e (1966) and U.S. Patent 3,992,459 disclose several Coupling reactions that build on the work of Gomberg or Gomberg-Bachmann, however, are not in any This work proposed improvements according to the present invention, in which the yields of Biaryl compounds turn out to be unexpectedly high.
Obwohl hier angestellte Ueberlegungen über den Mechanismus, welcher dazu führt, dass die beiden erfindungsgemässen Verfahren verbesserte Ausbeuten zur Verfügung stellen, nicht als terminierend angesehen werden, wird angenommen, dass die Bildung der Diazoniumsalz-Zwischenprodukte eingeschränkt wird, und dementsprechend die Nebenreaktionen, welche die nach dem Stand der Technik bekannten Ausbeuten vermindert, verhindert werden. Dieser Erklärungsversuch wird dadurch gestärkt, dass sich herausgestellt hat, dass die erfindungsgemässen Verfahren einen zusätzlichen Vorteil bieten, dass nämlich keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind, um explosive Zersetzung des Diazoniumsalzes bei der Herstellung und Handhabung grösserer Mengen an Reaktionsmischungen notwendig sind. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Kupplungsprozesse in unerwarteterAlthough here made considerations about the mechanism which leads to the fact that the two according to the invention Processes provide improved yields, are not regarded as terminating, it is assumed that the formation of the diazonium salt intermediates is restricted, and accordingly the side reactions, which reduce the yields known from the prior art, can be prevented. This attempted explanation is strengthened by the fact that it has been found that the method according to the invention has an additional advantage offer that namely no precautionary measures are required are to explosive decomposition of the diazonium salt in the production and handling of larger quantities of Reaction mixtures are necessary. Accordingly, the coupling processes according to the invention are more unexpected
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Weise vorteilhaft gegenüber dem Stand Technik.Way advantageous over the prior art.
Unter den Arylpropionsäuren, welche Ziel der vorliegenden Erfindung sind, befindet sich ein wichtiges nicht steroides Entzündungs-hemmendes Mittel, welches als Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure bekannt ist. Um nach dem erfindungsgemässen Verfahren Flurbiprofen herzustellen, wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt, und dementsprechend auch ein verbessertes Herstellungsverfahren für 4-Brom-2-fluoranilin zur Verfugung gestellt, welches darin besteht, dass man 2-Fluoranilin mit einem Bromierungsmittel umsetzt, und insbesonders bevorzugt ist dafür Dibromantin (1,2-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin), und zwar in einem Lösungsmittel, welches Dimethylformamid oder Dimethylacetamid enthält. Dibromantin in Dimethylformamid ergibt unerwarteter Weise nahezu quantitative Resultate mit einer unüblich hohen Selektivität für die 4-Stellung.Among the aryl propionic acids which are the object of the present invention, there is not an important one steroid anti-inflammatory agent known as flurbiprofen or 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid is known. In order to use the inventive method Flurbiprofen To prepare, 4-bromo-2-fluoroaniline is used as the starting material is needed, and accordingly an improved manufacturing process for 4-bromo-2-fluoroaniline made available, which consists in reacting 2-fluoroaniline with a brominating agent, and Particularly preferred for this is dibromantine (1,2-dibromo-5,5-dimethylhydantoin), in a solvent which contains dimethylformamide or dimethylacetamide. Dibromantine in dimethylformamide unexpectedly gives almost quantitative results with an unusual one high selectivity for the 4-position.
In der US-Patentschrift 3,987,057 wird gezeigt, dass die Bromierung von 2-Fluorani1 in dem Fachmann durchaus bekannt ist, und es wird beispielsweise J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., G, 243 (1969) zitiert. Der erste Bericht, dass das 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial nützlich ist, erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaisha, 1876 (1973); Chem. Abstr. 78, 43571q (1973). Doch ist in diesen Referenzen nichts von der verbesserten Herstellungsweise zu finden, welche durch die vorliegende Erfindung zur Verfugung gestellt wird.U.S. Patent 3,987,057 shows that the bromination of 2-Fluorani1 is well known to the person skilled in the art is, and it is, for example, J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., G, 243 (1969) cited. The first report that the 4-bromo-2-fluoroaniline is useful as a starting material, appears in K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaisha, 1876 (1973); Chem. Abstr. 78, 43571q (1973). But is in these references fail to find anything of the improved mode of manufacture afforded by the present invention is made available.
Unter Berücksichtigung der oben erwähnten neuartigen, erfindungsgemässen Herstellungsweisen kann ein vollständiges Verfahren, das nach dem Stand der Technik noch nichtTaking into account the above-mentioned novel manufacturing methods according to the invention, a complete Process that is not yet known according to the state of the art
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vorgeschlagen wurde, zur Syntheseform Arylpropionsäuren angegeben werden, welches ebenfalls erfindungsgemäss ist. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelhas been proposed to be given for the synthesis form arylpropionic acids, which is also according to the invention. Accordingly, the present invention provides a novel method of making a connection the general formula
zur Verfugung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass manavailable, which is characterized in that man
1.) eine Erfindung der allgemeinen Formel1.) an invention of the general formula
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
VIVI
kuppelt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formelcouples, whereby you get a compound of the general formula
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Br"Br "
IV1-IV 1 -
erhält, und manreceives, and one
2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel2.) a compound of the general formula
MgBrMgBr
IIIIII
aus der in Schritt 1 hergestellten Verbindung herstellt, indem manfrom the compound made in step 1 by
3.) eine Verbindung der allgemeinen Formel3.) a compound of the general formula
Z\-\-J V4_>\ MgBr Z \ - \ - J V4 _> \ MgBr
R1 R 1
IIII
herstellt, indem man die Verbindung der Formel III aus Schritt 2 mit Ethylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, und manprepared by reacting the compound of the formula III from step 2 with ethylene in the presence of a catalyst, and you
4.) die Verbindung der Formel II1 carboxyliert, wodurch man die Verbindung der Formel I1 erhält, und wobei R,, Rp> R3 ur|d R4 alle wie weiter oben definiert sind.4.) the compound of the formula II 1 is carboxylated, whereby the compound of the formula I 1 is obtained, and where R ,, Rp> R 3 ur | d R 4 are all as defined above.
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Dementsprechend schliesst die vorliegenden Erfindung auch Herstellungsverfahren oder verbesserte Herstellungsverfahren für Verbindungen ein, die in erfindungsgemässen Verfahrensweisen verwendet werden zur Herstellung von Arylmagnesiumbromiden, entsprechend den jeweiligen Grignardverbindungen, welche durch die neuartige Reaktion mit Ethylen, wie hier beschrieben, hergestellt werden, und aus welchen die bevorzugten Arylpropionsäuren erhalten werden.Accordingly, the present invention also includes production processes or improved production processes for compounds which are used in the processes according to the invention for the production of aryl magnesium bromides, corresponding to the respective Grignard compounds, which are involved in the novel reaction Ethylene as described herein, and from which the preferred aryl propionic acids are obtained.
Es sei ebenso festgehalten, dass der' obige Schritt der Kupplungsreaktion nicht auf die erfindungsgemässen Verfahrensbedingungen eingeschränkt ist. Beispielsweise können Verfahrensbedingungen ähnlich denjenigen, wie sie in der US-Patentschrift 3,992, 459 zitiert werden, angewandt werden, um die Verbindungen V1 1 und VI1' miteinander umzusetzen. Diese Bedingungen schliessen die Verwendung von Kupfer oder Kupfersalz ein.It should also be noted that the above step of the coupling reaction is not restricted to the process conditions according to the invention. For example, process conditions may be similar to those as cited in the US Patent No. 3,992, 459, used to implement the compounds V and VI 1 1 1 'to each other. These conditions include the use of copper or copper salt.
Von insbesonderem Interesse ist Beispiel 5, in welchem 4-Brom-2-fluoranilin anstelle des entsprechenden Reaktanten 2,4-difluoranilin angewandt wird. Es ergeben sich jedoch gewisse Nachteile bei der Wiederaufbereitung von Kupfer und/oder dessen Beseitung, was einen Unterschied darstellt zwischen der erfindungsgemässen Kupplungsreaktion zur Herstellung der Verbindung IV, und der in der US-Patentschrift Nr. 3,992,459 angegeben Reaktion. Auf der anderen Seite kann jede hier angegebene Kupplungsreaktion weiter modifiziert werden, indem man die Reaktion in Gegenwart von Kupfer ausführt.Of particular interest is Example 5 in which 4-Bromo-2-fluoroaniline is used in place of the corresponding reactant 2,4-difluoroaniline. However, it does arise certain drawbacks to copper reprocessing and / or its disposal, which makes a difference between the coupling reaction according to the invention for the preparation of the compound IV, and the reaction given in US Pat. No. 3,992,459. On the other Each of the coupling reactions given here can be further modified by putting the reaction in the presence of copper.
Eine· bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche zu einer insbesonders bevorzugten Verbindung führt, wie sie oben erwähnt wurde, ist im folgendenA preferred embodiment of the invention Process leading to a particularly preferred compound as mentioned above is as follows
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-at--at-
Formelschema dargestellt:Formula scheme shown:
NHNH
I BromierungI bromination
. NH2 . NH 2
BrBr
MgMg
vrvr
IVIV
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III1 III 1
MgBrMgBr
Ethylen und KatalysatorEthylene and catalyst
Schrittstep
II1 II 1
Schritt 2step 2
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S3S3
Die so hergestellte Verbindung ist 2-(2-Fluor-4-biphenyIy I)prop ion säure (Flurbiprofen).The compound so produced is 2- (2-fluoro-4-biphenyIy I) propionic acid (flurbiprofen).
Zusätzlich zu den bereits diskutierten Vorteilen für die Umsetzung von Arylmagnesiumbromid, insbesonders von 2-Fluor-4-biphenylylmagnesiumbromid mit Ethylen in Gegenwart eines Katalysators, und zusätzlich zu den bereits erwähnten verbesserten Ausbeuten bei der neuartigen Kupplungsreaktion tritt auch ein wesentlicher ökonomischer Vorteil bei der Herstellung von Flurbiprofen auf, wenn man 2-FluoraniI in als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet.In addition to the advantages already discussed for the implementation of aryl magnesium bromide, especially of 2-fluoro-4-biphenylylmagnesium bromide with ethylene in the presence of a catalyst, and in addition to those already The improved yields mentioned in the novel coupling reaction are also significantly more economical Advantage in the production of Flurbiprofen if you use 2-FluoraniI in as a starting material in the invention Procedure used.
Die bisherigen Synthesen verwendeten 2-Amino-biphenyl-Verbindungen, welche mutagen sein könnten. Das erfindungsgemässe Verfahren vermeidet derartige Zwischenprodukte.The previous syntheses used 2-amino-biphenyl compounds, which could be mutagenic. The process according to the invention avoids such intermediate products.
Bezüglich des oben angeführten neuartigen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bzw. I" und der Formel II bzw. II" ergeben die folgenden Formel schemata-With regard to the above-mentioned novel process for the preparation of the compounds of the formulas I or I "and of formula II or II "result in the following formula schemes-
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beispile:
(Q)examples:
(Q)
HgBrHgBr
Schritt 1Step 1
MgBrMgBr
MgBrMgBr
II"II "
Schritt BStep B.
COOHCOOH
COOHCOOH
I"I "
Es sei festgehalten, dass in der US-Patentschrift Nr. 3,959,364 eine Verwendung eines Arylmagnesiumbromides ähnlich den Verbinden der Formeln III und III" der vorliegenden Erfindung geoffenbart wird, und zwar ebenso bei einem Verfahren zur Herstellung von ArylpropionsäurenIt should be noted that U.S. Patent No. 3,959,364 discloses a use of an aryl magnesium bromide similar to the compounds of formulas III and III "of the present invention is disclosed, also at a process for the preparation of aryl propionic acids
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·ο?5·· Ο? 5 ·
durch Reaktion mit einem Salz der 2-Brompropionsäure. Jedoch wird bei der Grignard-Reatkion, die dort geoffenbart wird, nicht die vorteilhafte Ausbeute und die erwünschte Verwendung von weniger kostspieliegen Reaktanten gefunden, wie dies im Falle der vorliegenden Erfindung der Fall ist.by reaction with a salt of 2-bromopropionic acid. However, in the Grignard reaction, it is disclosed therein does not provide the advantageous yield and desirable use of less expensive reactants found, as is the case with the present invention.
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£6.£ 6.
Die Schritte 1) und A), in welchen Aethylen mit einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, werden im allgemeinen in üblicher Weise ausgeführt wie das für Grignard-Reaktionen der Fall ist, beispielsweise in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Ueblicherweise wird jedoch die Mischung des Grignard-Reagenses auf etwa -20 C gekühlt, während man die Reaktanten zugibt und sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.Steps 1) and A), in which ethylene is reacted with a Grignard reagent, are generally carried out carried out in the usual way as is the case for Grignard reactions, for example in an anhydrous medium. The reaction is usually carried out at a temperature from 0 ° to the boiling point of the solvent. Usually however, the mixture of Grignard reagent is cooled to about -20 C while adding the reactants and then allowed to warm to room temperature.
Ein Katalysator wird benötigt um die Reaktion von Aethylen mit dem Aryl-Grignard-Reagens zu bewirken. Es wird hier geoffenbart, dass Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn die Bedingungen in der Weise geändert werden um Polymerisation zu verhindern) ausserordentlich wirksam für diesen Zweck sind. Wasserfreie Salze von Nickel sind insbesonders wirksam bei der erwünschtenJReaktion. Obwohl die meisten Nickelverbindungen die Reaktion in einem gewissen Masse bewirken, sindddie bevorzugten Nickelsalze Nickelchlorid oder Nickel-bis(acetylacetonat).A catalyst is required to effect the reaction of ethylene with the aryl Grignard reagent. It will disclosed here that catalysts of the Ziegler-Natta type (when the conditions are changed in such a way as to allow polymerization to prevent) are extremely effective for this purpose. In particular, anhydrous salts of nickel are effective in the desired reaction. Although most nickel compounds cause the reaction to some extent, The preferred nickel salts are nickel chloride or nickel bis (acetylacetonate).
Es hat sich auch weiterhin herausgestellt, dass eine teilweise Reduktion des Nickelkatalysators durch eineIt has also been found that a partial reduction of the nickel catalyst by a
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Vorbehandlung eine überraschende Erhöhung der Wirksamkeit des bevorzugten Nickelkatalysators bewirkt. Ein so vorbehandelter Katalysator ist insbesonders bevorzugt. Die Vorbehandlung besteht in der Zugabe von 0 bis 5 Moläquivalenten von Alkylaluminiumverbindungen, beispielsweise Tri-isobutylaluminium, Diäthylaluminiumchlorid oder -bromid, Triäthylaluminium, Aethylaluminium, Dichlorid, zum Nickelsalz in einer Aether- oder Tetrahydrofuran-lösung, unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis 3 Stunden. Ebenso wirksame Bedingungen für die Vorbehandlung schliessen die Reaktion von 2-Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid mit wasserfreiem Nickeibis (acetylacetonat) bei -30 bis 0 C ein, und insbesonders bei der oben erwähnten Reaktion gemäss Schritt 1).Pretreatment causes a surprising increase in the effectiveness of the preferred nickel catalyst. A pretreated one Catalyst is particularly preferred. The pretreatment consists in the addition of 0 to 5 molar equivalents of alkyl aluminum compounds, for example tri-isobutylaluminum, Diethyl aluminum chloride or bromide, triethyl aluminum, Ethyl aluminum, dichloride, to the nickel salt in an ether or tetrahydrofuran solution, under an inert atmosphere for 0.5 to 3 hours. Equally effective pretreatment conditions include the reaction of 2 molar equivalents Diisobutylaluminum hydride with anhydrous Nickeibis (acetylacetonate) at -30 to 0 C, and in particular in the above-mentioned reaction according to step 1).
Die Ausbeuten werden stark erhöht, und zwar sowohl in Schritt 1) wie auch in Schritt A) durch die Evakuation des Aethylengases nach der Absorption des Aethylens im Grignard-Reagens. Die Absorption wird bewirkt durch die Sättigung der Reaktionsmischung mit dem Gas unter 3 bis 4 Atmosphären Druck unter heftigem Schütteln oder Rühren, und.sie ist vollständig wenn die Reaktionsmischung keine weitere Absorption an Aethylen mehr zeigt.The yields are greatly increased, both in step 1) and in step A) through the evacuation of the ethylene gas after the absorption of the ethylene in the Grignard reagent. The absorption is caused by the saturation of the reaction mixture with the gas below 3 to 4 atmospheres Pressure with vigorous shaking or stirring, and it is complete when the reaction mixture shows no further absorption of ethylene.
Die Ausbeuten werden ebenso in vorteilhafter Weise beeinflusst, und zwar in beiden Schritten 1) und A), durch die Zugabe von Aethylmagnesiumbromid zur Reaktionsmischung, wie das oben beschrieben wurde, und ebenso nachdem die Mischung keine weitere Aufnahme an Aethylen mehr zeigt.The yields are also influenced in an advantageous manner, in both steps 1) and A), by adding ethyl magnesium bromide to the reaction mixture, as described above, and also after the mixture shows no further uptake of ethylene.
Es zeigt sich in Schritt 1), dass die Absorption von Aethylen in einem Aetherlösungsmittel, wie zum BeispielIt turns out in step 1) that the absorption of ethylene in an ether solvent, such as
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'28-'28 -
Di-n-butyläther oder Diäthyläther, und vorzugsweise in Diäthyläther eintritt. Andererseits tritt im wesentlichen keine Reaktion auf in einer Reaktionsmischung, welche Tetrahydrofuran, Methylendichlorid, 1,2-Dimethoxyäthan oder eine Mischung äquivalenter Mengen von Diäthyläther und Toluol als Lösungsmittel aufweist. Ganz im Gegensatz dazu hat sich herausgestellt, dass beim Schritt A) die Absorption von Aethylen in unerwarteter Weise eine hohe Ausbeute in einem Aetherlösungsmittel ergibt, wie zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran, Mischungen davon, oder vorzugsweise einem der beiden Aether in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-hilfsüßungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan. In dieser Reaktion wird andererseits nur eine vernachlässigbare Ausbeute erhalten in Diäthyläther, Dioxan, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, Di-n-butyläther, Diglym, n-Butylathylather, η-Butylmethylather, Dimethoxymethan, 2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Da 2-Methyltetrahydrofuran kostspieliger ist, ist die bevorzugte Aetherkomponente des Lösungsmittelsystems für diese Reaktion Tetrahydrofuran. Di-n-butyl ether or diethyl ether, and preferably in diethyl ether entry. On the other hand, essentially no reaction occurs in a reaction mixture which contains tetrahydrofuran, Methylene dichloride, 1,2-dimethoxyethane or a mixture having equivalent amounts of diethyl ether and toluene as solvents. In contrast, it turned out that that in step A) the absorption of ethylene unexpectedly results in a high yield in an ether solvent results, as for example in tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, mixtures thereof, or preferably one of the two ethers in combination with a hydrocarbon auxiliary sweetener such as, for example Toluene or hexane. In this reaction, on the other hand, only a negligible yield is obtained in diethyl ether, Dioxane, 2,5-dimethyltetrahydrofuran, di-n-butyl ether, diglyme, n-butyl ethyl ether, η-butyl methyl ether, dimethoxymethane, 2-methyltetrahydrofuran or 4-methyldioxolane. Because 2-methyltetrahydrofuran is more expensive, the preferred ether component of the solvent system for this reaction is tetrahydrofuran.
Es hat sich jedoch auch herausgestellt, dassHowever, it has also been found that
die Verwendung des Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan, in vorteilhafter Weise die Bildung unerwünschter Nebenprodukte bei der Reaktion des Schrittes A) vermindert. Günstige Verhältnisse von Aether zu Kohlenwasserstoff in einer Lösungsmittel-Hilfslösungsmittelmischung reichen vom Verhältnis 1 : 1 bis 1:0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittels im Schritt A) bewirkt einen unerwarteten Vorteil, indem die Bildung von Dimeren vermindert wird, und dementsprechend diethe use of the hydrocarbon auxiliary solvent such as toluene or hexane, advantageously the Reduced formation of undesired by-products in the reaction of step A). Favorable conditions of ether to hydrocarbon in a solvent-cosolvent mixture range from 1: 1 to 1: 0 ratio. The use of the hydrocarbon cosolvent im Step A) brings about an unexpected benefit in that the formation of dimers is reduced, and accordingly the
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Bildung des erwünschten Produktes der Formel II" erhöht wird, und dementsprechend existiert ein bevorzugtes Volumen-Verhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 3,5 : 2, wobei 1 : 1 insbesonders bevorzugt ist.Formation of the desired product of Formula II "is increased, and accordingly a preferred volume ratio exists in the range from 1: 1 to 3.5: 2, with 1: 1 being particularly preferred.
Reaktionen die ähnlich sind wie die oben beschriebenen können ausgeführt werden, bei welchen die Bromidverbindungen der Formeln III und III" durch die entsprechenden Chlor- oder Jodverbindungen ersetzt werden.Reactions similar to those described above can be carried out using the bromide compounds of the formulas III and III "are replaced by the corresponding chlorine or iodine compounds.
Aehnliche Bedingungen werden angewandt mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten und den entsprechenden Produkten II und II", welche carboxyliert und angesäuert werden, und wodurch man die Verbindungen I und I" in ähnlicher Weise erhält, wie das in der Folge beschrieben wird.Similar conditions are used with appropriate modifications depending on the reactants and the reactants corresponding products II and II ", which are carboxylated and acidified, and whereby the compounds I and I" in a manner similar to that described below.
Die Mischung die aus den Schritten 1) und A) erhalten wird, wird gekühlt für die Carboxylierung in Schritt 2) oder Schritt B), und zwar jeweils auf Temperaturen zwischen + 10 C und - 30 C. Die Mischungen werden sodann mit trockenem Kohlenstoffdioxid (CO ) -gas behandelt und anschliessend angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Eine so erhaltene organische Phase wird mit Wasser extrahiert und ebenso mit schwach alkalischen Lösungen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kalium-bicarbonat. Die Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert und aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2) oder B) nach üblichen Verfahrensweisen isoliert und gereinigt, d.h. beispielsweise durch Extraktionen, Eindampfungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie und ähnlichem.The mixture obtained from steps 1) and A) is cooled for carboxylation in Step 2) or step B), each at temperatures between + 10 C and -30 C. The mixtures are then with treated with dry carbon dioxide (CO) gas and then acidified, for example with hydrochloric acid. An organic phase obtained in this way is extracted with water and also with weakly alkaline solutions, such as, for example Sodium or potassium bicarbonate. The compounds of the formulas I or I ″ are isolated and from the combined aqueous Extracts from the corresponding steps 2) or B) isolated and purified according to customary procedures, i.e. for example by extractions, evaporation, distillation, crystallization, chromatography and the like.
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. ORSGlNAL INSPECTED. ORSGlNAL INSPECTED
Es sei hier noch festgehalten, dass eine styrolartige Verbindung der Formel IV und IV" auch mit einem Aethylmagnesiumbromid unter den entsprechenden optimalen Bedingungen, die weiter oben beschrieben wurden, umgesetzt werden kann, um das erwünschte Grignard-Reagens der Formel II, bzw. II" wie folgt zu erhalten:It should be noted here that a styrene-like Compound of the formula IV and IV "also with an ethyl magnesium bromide implemented under the appropriate optimal conditions described above can to obtain the desired Grignard reagent of the formula II or II "as follows:
+ H3C-CH2-MgBr+ H 3 C-CH 2 -MgBr
Katalys.Catalytic
Aethylen und/oder + Aethylmagnesiumbromid Ethylene and / or + ethylmagnesium bromide
MgBrMgBr
IV"IV "
(Qi)n(Qi) n
+ H3C-CH2MgBr+ H 3 C-CH 2 MgBr
NiCl2 KatalysatorNiCl 2 catalyst
- Aethylen und/oder + Aethylmagnesiumbromid - ethylene and / or + ethylmagnesium bromide
II11 II 11
MgBrMgBr
wobei in diesen Formelnbeing in these formulas
n, Q und Q- alle wie oben definiert sind.n, Q and Q- are all as defined above.
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Obwohl Finkbeiner et al., der weiter oben bereits zitiert wurde, einen Austausch von Olefinen, beispielsweise Styrol, mit einem Grignard-Reagens beschreibt, berichtet er nichts über das erfindungsgemässe neuartige Verfahren wie es oben dargestellt ist und das darin besteht, dass man die Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Aethylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Nickelkatalysators umsetzt. Although Finkbeiner et al., Already cited above, an exchange of olefins, for example Describing styrene with a Grignard reagent, he reports nothing about the novel according to the invention Process as shown above and that consists in that the compounds of the formulas IV and IV "with ethylmagnesium bromide in the presence of a nickel catalyst.
Es sei festgestellt, dass diese Reaktionen der Verbindungen IV und IV" mit Aethylmagnesiumbromid in der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt werden, indem man Bedingungen anwendet wie sie für die Schritte 1) und A) weiter oben jeweils festgehaltenwurden.It should be noted that these reactions of the compounds IV and IV "with ethylmagnesium bromide in the In the presence of a catalyst, can generally be carried out using conditions such as those for the steps 1) and A) above.
Die verbesserten Bedingungen für die Kupplungsreaktion gemäss der vorliegenden Erfindung sind oben angeführt für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, und im allgemeinen werden sie in folgender Weise beschrieben. The improved conditions for the coupling reaction according to the present invention are given above for the preparation of compounds of formula IV, and in general they are described in the following manner.
Als erstes seien die bevorzugten Ausführungsformen für die Kupplungsreaktion wie folgt beschrieben: Eine Benzollösung der Verbindung der Formel V.. wird gleichzeitig mit einer Säure der nicht-wässrigen Mischung eines Ueberschusses der Verbindung VI1 mit festem Natrium- oder Kalium-nitrit zugesetzt. Alternativerweise kann eine Benzollösung der Verbindung V., gleichzeitig mit einer Säure zu einer Mischung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel VI- und einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumnitrit zugefügt werden. Das Verhältnis der Mengen derFirst, the preferred embodiments for the coupling reaction are described as follows: A benzene solution of the compound of the formula V .. is added simultaneously with an acid to the non-aqueous mixture of an excess of the compound VI 1 with solid sodium or potassium nitrite. Alternatively, a benzene solution of the compound V. can be added simultaneously with an acid to a mixture of an excess of the compound of the formula VI and an aqueous solution of sodium or potassium nitrite. The ratio of the quantities of
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Verbindungen V1 zu VI1 liegt im Bereich von 5 : 10 bis 1 : 10, Die Säure kann eine Mineralsäure sein, wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie zum Beispiel Benzoesäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird im Bereich zwischen etwa 25 C und der Siedetemperatur der Mischung gehalten. Temperaturen im höheren Teil dieses Bereiches sind bevorzugt. Molare Mengen der Säure und des Natrium- oder Kaliumnitrites zu der Menge der Verbindung V, liegen im Bereich von dem 1- bis 4-fachen, und vorzugsweise wird das 2,5-fache angewandt. In einer insbesonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel V, und Essigsäure tropfenweise zu einer Mischung des wässrigen oder nicht-wässrigen Metallnitrites in der Komponente VI. zugefügt. Rühren während 2 bis 18 Stunden nach vollständiger Zugabe bei der bevorzugten Temperatur der Reaktion ist vorteilhaft. Das Produkt der Formel IV wird durch Kühlen der Reaktionsmischung, Waschen, Abdampfen, Destillieren oder anderer üblicher Verfahrensweisen isoliert. Eine insbesonders einfache und bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht in der Eindampfung und Extraktion mit Hexan und Waschen mit 8 5-prozentiger Schwefelsäure. Das rohe Produkt der Formel IV1 wird erhalten und eine weitere Reinigung muss nicht unbedingt notwendig sein für die Verwendung dieses Produktes bei der Herstellung des Arylmagnesiumbromides der Formel III, welches weiter nach dem erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits können Nitroverbindungen als Nebenprodukt dieser Reaktion auftreten, und so ist es vorteilhaft die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eisen/Essigsäure-mischungen oder Natriumdithionit zu reduzieren, wodurch diese Neben-Compounds V 1 to VI 1 is in the range from 5:10 to 1:10. The acid can be a mineral acid, such as sulfuric acid, or an organic acid, such as benzoic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid or acetic acid. The temperature of the reaction mixture is kept in the range between about 25 ° C. and the boiling point of the mixture. Temperatures in the higher part of this range are preferred. Molar amounts of the acid and the sodium or potassium nitrite to the amount of compound V are in the range of 1 to 4 times, and preferably 2.5 times are used. In a particularly preferred embodiment, the compound of the formula V and acetic acid are added dropwise to a mixture of the aqueous or non-aqueous metal nitrite in component VI. added. Stirring for 2 to 18 hours after addition is complete at the preferred temperature of the reaction is advantageous. The product of formula IV is isolated by cooling the reaction mixture, washing, evaporating, distilling or other conventional procedures. A particularly simple and preferred work-up method consists in evaporation and extraction with hexane and washing with 8 5 percent sulfuric acid. The crude product of the formula IV 1 is obtained and further purification does not have to be absolutely necessary for the use of this product in the preparation of the arylmagnesium bromide of the formula III, which is further reacted by the process according to the invention. On the other hand, nitro compounds can occur as a by-product of this reaction, and so it is advantageous to reduce the reaction mixture by adding iron / acetic acid mixtures or sodium dithionite, thereby reducing these by-products.
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produkte zu Aminen reduziert werden, sodass diese vom Produkt durch einfaches Waschen mit Säure entfernt werden können. Bedingungen für die Reduktion dieser Nitroverbindungen sind ähnlich zu denjenigen wie sie von S.R. Faudler et al., in "Organic Functional Group Preparations", Band 1, Academic Press, New York, 19 68, Seite 339 beschrieben werden.products are reduced to amines, so that these can be removed from the product by simply washing with acid. Conditions for the reduction of these nitro compounds are similar to those reported by S.R. Faudler et al., in "Organic Functional Group Preparations", Volume 1, Academic Press, New York, 1968, page 339.
Wenn die Kupplungsreaktion unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metallnitrit ausgeführt wird,, ist es ebenso vorteilhaft einen Wasserabsorber zuzusetzen, wie zum Beispiel wasserfreies Magnesiumsulfat, Silicagel oder Celite. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kaliumnitrit anstelle von Natriumnitrit bei diesen Reaktionen vorteilhaft, da sie eine höhere Ausbeute ergibt und dementsprechend zählt die Verwendung von Kaliumnitrit zu den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreien Kupplungsreaktionen.When the coupling reaction is carried out under non-aqueous conditions with solid metal nitrite, is It is just as advantageous to add a water absorber, such as anhydrous magnesium sulfate, silica gel or Celite. In addition, the use of potassium nitrite instead of sodium nitrite is beneficial in these reactions, since it gives a higher yield and accordingly the use of potassium nitrite is one of the preferred conditions for the anhydrous coupling reactions.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion hat sich herausgestellt, dass bei den zweiphasigen wässrigen Reaktionsmischungen Fluorwasserstoffsäure und Fluorborsäure wirksam sind. Jedoch ergibt Fluorborsäure (HBF^) eine insbesonders hohe und unerwartet hohe Ausbeute. VJenn Schwefelsäure angewandt wird, ist eine 10-prozentige Lösung bevorzugt.In addition to the acids mentioned above for use in this reaction, it has been found that hydrofluoric acid in the two-phase aqueous reaction mixtures and fluoroboric acid are effective. However, fluoroboric acid (HBF ^) gives a particularly high and unexpected one high yield. If sulfuric acid is used, a 10 percent solution is preferred.
Bei der Herstellung der insbesonders bevorzugten 4-Brom-2-fluorbiphenyl-verbindungen der Formel IV für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wie sie hier beschrieben sind, ist die bevorzugte Temperatur für die Kupplungsreaktion im Bereich von 25 - 80°C und insbesonders bevorzugt bei 60 C.In the preparation of the particularly preferred 4-bromo-2-fluorobiphenyl compounds of the formula IV for the use in the subsequent reaction according to the invention Process as described herein, the preferred temperature for the coupling reaction is Range from 25 - 80 ° C and especially preferably at 60 C.
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Die alternative Kupplungsreaktion, wie sie ebenso weiter oben dargestellt wurde, verwendet Alkylnitrite anstelle von Natriumnitrit, und sie wird ausgeführt in Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung der Formel V1 im Ueberschuss in Benzol umgesetzt mit Alkylnitrit, wie zum Beispiel Isoamylnitrit in Gegenwart der Verbindung der Formel VI. bei 20 - 80°C während einer Zeitspanne von 5-20 Minuten. Vorzugsweise wird bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Isoamylnitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel V1 in Benzol jeweils tropfenweise getrennt aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer Ueberschussmenge der Verbindung der Formel VI1 zugefügt, während man die Temperatur im Bereich von 25 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hält, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 65 C arbeitet. Das Produkt der Formel IV1 wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und in einer Weise isoliert, wie sie weiter oben für die bevorzugten Kupplungsreaktionen unter Anwendung von Metallnitriten beschrieben wurde.The alternative coupling reaction, also outlined above, uses alkyl nitrites in place of sodium nitrite and is carried out in the absence of water. In this reaction, an excess solution of the compound of the formula V 1 in benzene is reacted with alkyl nitrite, such as, for example, isoamyl nitrite, in the presence of the compound of the formula VI. at 20 - 80 ° C for a period of 5-20 minutes. In this embodiment of the present invention, isoamyl nitrite and a solution of the compound of the formula V 1 in benzene are each added dropwise separately but simultaneously over a period of about 20 hours to an excess amount of the compound of the formula VI 1 , while the temperature is in the range of 25 C to the boiling point of the solvent, and preferably works at a temperature of about 65 C. The product of formula IV 1 is treated with a reducing agent and isolated in a manner as described above for the preferred coupling reactions using metal nitrites.
Schliesslich können alle hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, wie dies bereits früher festgestellt wurde, indem man die Reaktionen in Gegenwart von Kupfer ausführt. Beispielsweise ist die Verwendung eines nicht-wässrigen Mediums zusammen mit Natrium- oder Kaliumnitrit insbesonders bevorzugt wenn Kupfer anwesend ist. Das Kupfer kann in Form von Kupferpulver oder als Kupfersalz vorliegen. Wenn jedoch ein Kupferpulver angewandt wird, dann gewährleisten die angewandten Reaktionsbedingungen eine Herstellung des Kupfersalzes in situ mit der Zeit. Nach dem Stand der Technik sind Kombinationen vonFinally, all of the coupling reactions described here can be further modified like this previously established by carrying out the reactions in the presence of copper. For example, the Use of a non-aqueous medium together with sodium or potassium nitrite, especially preferred when copper is present. The copper can be in the form of copper powder or a copper salt. However, if a copper powder is applied then the reaction conditions used ensure the production of the copper salt in situ currently. The prior art includes combinations of
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Reaktionsbedingungen wie sie hier geoffenbart werden, nämlich die Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in welchem ebenso Kupfer anwesend ist, nicht bekannt. Dementsprechend ist diese spezielle Kupplungsreaktion selbst neuartig. Die Bromierung von 2-Fluoranilin die weiter oben beschrieben worden ist, wird im allgemeinen durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Bromierungsmittel zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin erreicht, wobei man Bedingungen anwendet wie sie von J. B. Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (siehe oben) zitiert werden. Temperaturen von 0 bis -500C, und vorzugsweise von -23 bis -34°C, sind notwendig um die selektive Bromierung in der 4-Stellung zu erhalten und eine minimale Bildung von dibromierten Produkten zu erhalten. Das Bromierungsmittel und Lösungsmittel für die Bromierung von 2-Fluoranilin zur Anwendung beim neuartigen erfindungsgemässen Verfahren kann unter denjenigen ausgewählt werden, die nach dem Stand der Technik dafür als geeignet bekannt sind. Jedoch sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamide oder N-Bromimide, wobei Dibromantin, wie weiter oben bereits erwähnt, insbesonders bevorzugt ist. Es hat sich nun herausgestellt, dass die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid sind, und wobei DMF insbesonders bevorzugt ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel ergeben unerwartet hohe Ausbeuten und unerwartet hohe selektive Bromierung in der 4-Stellung, und dementsprechend ergeben sie Vorteile die nach dem Stand der Technik nicht bekannt waren.. Weitere andere Lösungsmittel können ebenso angewandt werden, wie zum Beispiel Formamid, N-Methylformamid, Dioxan, Diglyme in Aethylenchlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat einen Vorteil, der darin besteht, dassReaction conditions as disclosed here, namely the use of solid sodium or potassium nitrite in a non-aqueous acidic medium in which copper is also present, are not known. Accordingly, this particular coupling reaction itself is novel. The bromination of 2-fluoroaniline described above is generally accomplished by adding dropwise a solution of brominating agent to a solution of 2-fluoroaniline using conditions such as those described by JB Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (see above). Temperatures from 0 to -50 0 C, and preferably -23 to -34 ° C are necessary in order to obtain selective bromination in the 4-position and to obtain a minimum formation of dibrominated products. The brominating agent and solvent for the bromination of 2-fluoroaniline for use in the novel process of the present invention can be selected from those known in the art to be suitable therefor. However, the preferred brominating agents are N-bromamides or N-bromimides, with dibromantine, as already mentioned above, being particularly preferred. It has now been found that the preferred solvents are dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide, and DMF is particularly preferred. These preferred solvents give unexpectedly high yields and unexpectedly high selective bromination at the 4-position, and accordingly they give advantages not known in the prior art. Other other solvents can also be used, such as, for example, formamide, N-methylformamide , Dioxane, diglyme in ethylene chloride or benzene. One advantage to using benzene is that
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die Reaktionsmischung in der Kupplungsreaktion angewandt werden kann, wie das hier beschrieben ist, ohne dass eine weitere Reinigung notwendig ist. Eine weitere mögliche vorteilhafte Variation besteht in der in situ Herstellung des Bromierungsmittels, nämlich N-Bromacetamid in Dimethylformamid.the reaction mixture can be used in the coupling reaction as described herein without any further Cleaning is necessary. Another possible advantageous variation consists in the in situ preparation of the brominating agent, namely N-bromoacetamide in dimethylformamide.
Die oben erwähnten insbesondere bevorzugten Lösungsmittel geben auch die erwähnten Vorteile bei bekannten entsprechenden Chlorierungen von 2-Fluoranilin.The above-mentioned particularly preferred solvents also give the mentioned advantages in known ones corresponding chlorinations of 2-fluoroaniline.
Das gebildete 4-Brom-2-fluoranilin kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographie, Destillation oder Kombinationen dieses Verfahrensweisen. In den folgenden Beispielen werden alle Temperaturen in °C angegeben, die Abkürzung ml bedeutet Milliliter. Die Abkürzung glc bedeutet Gas-liquidus-chromatographie. Die Abkürzung g-at bedeutet Gramm-atoin.The 4-bromo-2-fluoroaniline formed can be isolated from the reaction mixture by customary procedures, such as by extraction, chromatography, distillation or combinations of these procedures. In the the following examples all temperatures are given in ° C, the abbreviation ml means milliliter. The abbreviation glc means Gas liquid chromatography. The abbreviation g-at means gram-atoin.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugteIn the following examples are preferred
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Insbesonders wird die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, welche eine insbesonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung ist, beschrieben. Es sei jedoch festgehalten, dass der Erfindungsgedanke nicht durch diese Beispiele eingeengt wird, welche nur ausgewählte bevorzugte Ausführungsfomren der Erfindung darstellen.Embodiments of the present invention described. Especially the production of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, which is a particularly preferred compound according to the invention is described. It should be noted, however, that the idea of the invention is not restricted by these examples, which only selected preferred embodiments represent the invention.
Beispiel 1: Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyD-propionsäure I! Example 1: Preparation of 2- (2-fluoro-4-biphenylyD-propionic acid I !
A) Herstellung_yon_4-Brom;2-fluoranilin_V^:- A) Manufacture_yon_4-bromine; 2-fluoroaniline_V ^ : -
Zu 36,5 g (0,125 Mol , bezogen auf einen Gehalt von 97,7 %) !,S-Dimbrom-BjS-dimethyl-hydantoin ("Dibromantin")To 36.5 g (0.125 mol, based on a content of 97.7%)!, S-Dimbrom-BjS-dimethyl-hydantoin ("Dibromantin")
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wird unter einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Tropftrichters 37,5 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird gerührt bis die Feststoffe sich aufgelöst haben, und sodann wird die hellgelbe Lösung tropfenweise während 55 Min. zu einer Lösung von 24 ml (0,2 50 Mol) 2-Fluoranilin in 30 ml Dimethylformamid zugefügt, welche bei -34 bis -23°C mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades gehalten wird, zugefügt. Der Tropftrichter wird mit 5 ml Aethylenchlorid ausgewaschen, welches ebenso der Reaktionsmischung zugefügt wird. Die Reaktionsmischungwwird in einen Scheidetrichter eingefüllt, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11 g 50-%ige Natronlauge und 120 ml Wasser enthält. Nach der Phasenseparation wird die wässrige Schicht mit 50 ml 20-%igem Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Eindampfen der organischen Lösung auf ein konstantes Gewicht ergibt 46,4 g (98 % der Theorie) eines Oeles. Die Gaschromatographie-Analyse ergibt die folgenden chemischen Ausbeuten:is made under a nitrogen atmosphere using a dropping funnel 37.5 ml of dimethylformamide were added. The mixture is stirred until the solids have dissolved and then the light yellow solution is added dropwise over 55 minutes to a solution of 24 ml (0.2 50 mol) of 2-fluoroaniline in 30 ml Dimethylformamide added, which is kept at -34 to -23 ° C by means of a dry ice-acetone bath, added. Of the The dropping funnel is washed out with 5 ml of ethylene chloride, which is also added to the reaction mixture. The reaction mixture will Filled into a separatory funnel, which 27 ml of methylene chloride, 128 ml of heptane, 11 g of 50% sodium hydroxide solution and contains 120 ml of water. After the phase separation, the aqueous layer is washed with 50 ml of 20% strength methylene chloride extracted in heptane, and the combined organic extracts are washed three times with 100 ml of water each time. Evaporation the organic solution to a constant weight gives 46.4 g (98% of theory) of an oil. Gas chromatography analysis gives the following chemical yields:
4-Brom-2-fluoranilin 94 %4-bromo-2-fluoroaniline 94%
2-Fluoranilin 0,2 %2-fluoroaniline 0.2%
2-Brom-6-fluoranilin 0,3 % 4,6-Dibrom-2-fluoranilin 0 %2-bromo-6-fluoroaniline 0.3% 4,6-dibromo-2-fluoroaniline 0%
Anstelle von Dibromantin können andere N-Bromamide oder -imide verwendet werden, wie zum Beispiel N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid und andere Bromierungsmittel. Dibromantin ist bevorzugt.Instead of dibromantine, other N-bromoamides or imides can be used, such as, for example, N-bromoacetamide or N-bromosuccinimide and other brominating agents. Dibromantine is preferred.
B) Herstellung_von_4-Brom-2-fluorbigheny^_iy^B) Production_of_4-Brom-2-fluorbigheny ^ _iy ^
(1) Natriumnitrit-verfahren mit Wasser.(1) Sodium nitrite method with water.
Eine Lösung aus 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml BenzolA solution of 96 g (0.50 mol) of crude 4-bromo-2-fluoroaniline and 60 g (1.0 mole) of glacial acetic acid in 100 ml of benzene
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wird tropfenweise während 7 Stunden zu einer Mischung aus 69,0 g (1,0 Mol) Natriumnitrit, 69 ml Wasser und 700 ml Benzol tropfenweise zugefügt, und die Mischung wir^ bei 6 5°C gehalten. Die Mischung wird sodann bei 25°C über Nacht (12 Stunden) gerührt, wobei eine Stickstoffatmosphäre a\ frecht erhält. Die gekühlte Mischung wird zweimal mit 400 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und sodann auf Rückflussbedingungen über Nacht (13 Stunden) erhitzt, und zwar zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.is added dropwise over 7 hours to a mixture of 69.0 g (1.0 mol) of sodium nitrite, 69 ml of water and 700 ml of benzene added dropwise, and the mixture we ^ at 65 ° C held. The mixture is then stirred at 25 ° C. overnight (12 hours), a nitrogen atmosphere being created receives. The cooled mixture becomes 1 normal twice with 400 ml Washed hydrochloric acid and then heated to reflux conditions overnight (13 hours) together with 20 g (0.36 mol) of iron powder, 250 methanol and 150 ml (1.8 mol) of concentrated hydrochloric acid.
Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und die Benzolschicht wird mit M-90 ml Wasser gewaschen und man dampft bei 40°C und einem Druck von 40 mm Quecksilbersäule ein. Das so erhaltene dunkle OeI wird bei 10 nun Quecksilbersäule Druck destilliert, wodurch man 64,6 g (51,5 %) an H-Brom-2-fluorbiphenyl in Form des gesamten Destillates mit einem hauptsächlichen Siedepunkt von ungefähr 132 - 141 C bei einem Druck von 8 mm erhält. Das Produkt kristallisiert beim animpfen.The resulting solution is cooled and the benzene layer is washed with M-90 ml of water and man evaporates at 40 ° C and a pressure of 40 mm of mercury a. The dark oil obtained in this way now becomes mercury at 10 Distilled pressure, whereby 64.6 g (51.5%) of H-bromo-2-fluorobiphenyl in the form of the entire distillate with a main boiling point of approximately 132-141 C at a pressure of 8 mm. The product crystallizes when inoculating.
Variationen beim Natriumnitritverfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV^ ergeben entsprechende Resultate wie dies in der Taoelle I gezeigt ist.Variations in the sodium nitrite process for making 4-bromo-2-fluorobiphenyl of Formula IV ^ result corresponding results as shown in Taoelle I.
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NaNO NONaNO NO
mMolmmol
<i:<i:
2 (2)2 (2)
H2O mlH 2 O ml
Säure
mMolacid
mmol
Zugabe-
Temp, zeitEncore
Temp, time
°C Std.° C h
Ausbeute yield
Andere mMolOther mmoles
co ο ο cu cn ·>. ο cn co coco ο ο cu cn ·>. ο cn co co
COCO
1) f1) f
50 50 5050 50 50
50 5050 50
5050
125125
(2)(2)
100100
7979
<i)<i)
6,9 105 Essigsäure 60 6,9 105 Benzolsäure 606.9 105 acetic acid 60 6.9 105 benzene acid 60
6,9 100 Dichlor- 60 essigsäure6.9 100 dichloro-60 acetic acid
keine 105 Essigsäureno acetic acid
100 Methansulfonsäure 100 methanesulfonic acid
6,9
keine 100 Essigsäure6.9
not 100 acetic acid
100 (BF4H)100 (BF 4 H)
(10%H2S04)(10% H 2 S0 4 )
keine 152 Trichlor-no 152 trichloro
essigsäure 13acetic acid 13
3
2
33
2
3
3,5
23.5
2
2
2,5
bis yi 2
2.5
until yi
55 52 5355 52 53
53 5353 53
61 55 8261 55 82
7 2 wasserfrei7 2 anhydrous
72 wasserfrei MgSO4 72 anhydrous MgSO 4
15 Cu Pulver u 83 MgS0uwasser Hfrei15 Cu powder u 83 MgS0 u water H free
■ar '■■ ar '■
ίο-ίο-
(2) Isoamylnitrit Verfahren.(2) Isoamyl nitrite method.
Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamylnitrit und 378 g (2,0 Mol) rohem 4-Brom-2-fluor-anilin in 250 ml Benzol werden getrennt aber gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3 500 ml Benzol unter hettigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt, und man hält in einem Wasserbad bei 65°C. Die Mischung wird bei 65°C über Nacht belassen, und sodann gekühlt, zweimal mit 2 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wird in 7 50 ml Methanol und 4 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) Zinkgranulat behandelt, welches in kleinen Portionen während 6 Stunden zugefügt wird. Um diese "reduktive Produktverbesserung" zu vervollständigen wird die Lösung mit 5H g (1,0 Mol) feinen Eisenspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb 1 Stunde wird die Farbe der Mischung sichtbar heller. Die Lösung wird mit 1 Liter Wasser verdünnt, und es wird 1 Liter Skellysolve B (eine Mischung von isomeren Hexanan) zugefügt, und die Flüssigkeiten werden vom zurückbleibenden Metall dekantiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit 1 Liter Skelllysolve B (einer Mischung aus isomeren Hexanen) extrahiert, und sodann wird dieses mit Wasser, 1 Liter 1-normaler Natronlauge und 1 Liter Wasser extrahiert. Die Lösung wird sodann durch wasserfreies Natriumsulfat hindurchgeleitet und eingedampft wodurch man 389 g 4-Brom-2-fluor-biphenyl erhält. Dieses Material wird im Vakuum destilliert, wodurch man eine Fraktion von 282 g (56 %) 2-Fluor-4-brombiphenyl mit einem Siedepunkt von 137 bis 155°C bei einem Druck von 11 mm Quecksilbersäule erhält, und dieses Produkt kristallisiert beim Stehenlassen.Solutions of 375 ml (325 g, 2.8 mol) of isoamyl nitrite and 378 g (2.0 mol) of crude 4-bromo-2-fluoro-aniline in 250 ml of benzene are separated but at the same time dropwise over about 20 hours to 3,500 ml of benzene under hettigem Stir in a nitrogen atmosphere is added and hold in a water bath at 65 ° C. The mixture is over at 65 ° C Left overnight, and then cooled, washed twice with 2 50 ml of water and evaporated. The dark oily residue is dissolved in 7 50 ml of methanol and 4 50 ml of concentrated hydrochloric acid and treated with 138 g (2.1 mol) of zinc granules, which is added in small portions over 6 hours. To complete this "reductive product improvement" the solution with 5H g (1.0 mol) of fine iron filings treated for 0.5 hours. The color of the mixture becomes visibly lighter within 1 hour. The solution is with Dilute 1 liter of water and add 1 liter of Skellysolve B (a mixture of isomeric hexanes) and the liquids are decanted from the remaining metal. The aqueous phase is washed twice with 1 liter of Skelllysolve B (one Mixture of isomeric hexanes), and then this is extracted with water, 1 liter of 1 normal sodium hydroxide solution and 1 liter Water extracted. The solution is then passed through anhydrous sodium sulfate and evaporated, whereby one 389 g of 4-bromo-2-fluoro-biphenyl are obtained. This material will distilled in vacuo, giving a fraction of 282 g (56%) of 2-fluoro-4-bromobiphenyl with a boiling point of 137 to 155 ° C at a pressure of 11 mm of mercury, and this product crystallizes on standing.
Variationen bezüglich der Alkylnitrit-Verfahrensweise für die Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV1 sind in der Tabelle II dargestellt, ebenso dieVariations on the alkyl nitrite procedure for the preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl of formula IV 1 are shown in Table II, as are those
1300353/0~598130035 3/0 ~ 598
TABELLE IITABLE II
NH:NH:
BrBr
mMolmmol
Isoamyl- HO SäureIsoamyl HO acid
nitritnitrite
Temp. Zugabe- Aus- Andere zeit beuteTemp. Addition- Off Other time loot
mMolmmol
ml mMolml mmol
Std.Hours.
% mMol% mmol
CO O OCO O O
O 'O '
2) a2) a
2) b2 B
5050
5050
kein 76 Trichlor- 3 bisno 76 trichloro 3 bis
essig- 18 3/4vinegar- 18 3/4
säureacid
kein 76 Trichlor- 3 bisno 76 trichloro 3 bis
essig- 18 3/4vinegar- 18 3/4
säureacid
8787
8888
15 Cu Pulver 83 MgSO4 15 Cu powder 83 MgSO 4
wasserfreianhydrous
15 Cu Pulver kein MgSO4 15 Cu powder no MgSO 4
CDCD
eraera
N>N>
■ta-■ ta-
30463223046322
Alle Verfahrensschritte werden unter eine Stickstoffatmosphäre oder unter einer CH2=CH2-Atmosphäre in einer Vorrichtung zum Arbeiten unter Feuchtigkeitsausschluss ausgeführt. All process steps are carried out under a nitrogen atmosphere or under a CH 2 = CH 2 atmosphere in a device for working with exclusion of moisture.
Zu 12,2 g (0,50 g-Atom) Magnesium in 100 ml wasserfreiem Aether werden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromäthan zugefügt. Nachdem das Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss nachgelassen hat, wird während 2 Stunden eine Lösung von 104,4 g (0,416 Mol) destilliertem 4-Brom-2-fluorbiphenyl in 300 ml Aether tropfenweise zugefügt. Diese Mischung wird sodann während 1 Stunde auf Rückflussbedingungen erwärmt, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vervollständingen. Die Mischung wird sodann auf -200C gekühlt und mit Aethylengas gesättigt und 1,08 g (8,5mMol) wasserfreies Nickelchlorid (NiCl-) werden zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur unter einer Atmosphäre von Aethylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären unter heftigem Schütteln oder Rühren erwärmen gelassen. Nach V2 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur (die Gasflüssigkeits-chromatographie zeigt keine weiteren Veränderungen mehr) wird das überschüssige Aethylen gründlich aus dem System entfernt, indem man abwechselnd auf ein Vakuum von 10 Inch unter heftigem Schütteln oder Rühren evakuiert und wieder belüftet und diese Operation 6-mal durchführt. Die Mischung wird sodann auf -10 C gekühlt, und man behandelt mit C02~Gas bis keine exotherme Reaktion mehr auftritt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 150 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wird 2-mal mit 100 ml Wasser gewaschen und sodann mit 4 Portionen von 100 ml 1-normaler Kalium-15.6 g (0.083 mol) of 1,2-dibromoethane are added dropwise to 12.2 g (0.50 g atom) of magnesium in 100 ml of anhydrous ether. After the boiling of the reaction mixture under reflux has subsided, a solution of 104.4 g (0.416 mol) of distilled 4-bromo-2-fluorobiphenyl in 300 ml of ether is added dropwise over 2 hours. This mixture is then refluxed for 1 hour to complete the formation of the Grignard reagent. The mixture is then cooled to -20 0 C and saturated with ethylene gas and 1.08 g (8.5 mol) of anhydrous nickel chloride (NiCl-) are added, and the mixture is heated to room temperature under an atmosphere of ethylene gas at a pressure of 3 to Allowed to warm to 4 atmospheres with vigorous shaking or stirring. After V2 to 2 hours at room temperature (the gas-liquid-chromatography no further changes shows more), the excess ethylene is thoroughly removed from the system by alternately evacuated to a vacuum of 10 inches with vigorous shaking or stirring and aerated again and this operation 6 times. The mixture is then cooled to -10 C, and treated with C0 2 ~ gas until no more exothermic reaction occurs. The mixture is then warmed to room temperature and acidified with 150 ml of 6N hydrochloric acid. The organic phase is washed twice with 100 ml of water and then with 4 portions of 100 ml of 1 normal potassium
130035/0598130035/0598
bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden 4-mal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und sodann mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird 2-mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, welches über wasserfreies Natriumsulfat geleitet wird, und sodann engt man ein, wodurch man ein kristallines Rohprodukt, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure If (Flurbiprofen) in einer Ausbeute von 50 - 80 %, bezogen auf das Ausgangsmaterial Biphenyl, erhält.bicarbonate solution extracted. The combined aqueous extracts are washed 4 times with 50 ml of methylene chloride and then acidified with 40 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is extracted twice with 50 ml of methylene chloride, which is passed over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated, whereby a crystalline crude product, namely 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid I f (flurbiprofen) in a yield of 50-80%, based on the starting material biphenyl.
Das Material wird mehrmals aus dem Vierfachen seines Gewichtes (in ml) 10- bis 25-%igem Essigsäureäthylester in Skellysolve B (eine Mischung aus isomerenHexanen) oder in Heptan umkristallisiert, wobei man 5 Gew.-% Aktivkohle (beispielsweise Pittsburgh Cal-carbon) als Entfärbemittel bei der letzten Kristallisation anwendet, wodurch man Flurbiprofen in 34- bis 54%-iger Ausbeute, bezogen auf das Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114 C erhält.The material is several times from four times its weight (in ml) 10- to 25-% ethyl acetate Recrystallized in Skellysolve B (a mixture of isomeric hexanes) or in heptane, adding 5% by weight of activated carbon (for example Pittsburgh Cal-carbon) as a decolorizing agent in the final crystallization, whereby one Flurbiprofen in 34 to 54% yield, based on the biphenyl, with a melting point of 110 to 114 ° C.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Mischkatalysator für die obige Reaktion im Massstab von 60 mMol hergestellt, indem man tropfenweise 0,83 ml (1,2 mMol) einer 2 5-%igen Lösung von Triäthylaluminium in Hexan zu einer Suspension von 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem Nickel-bis-(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem Bad bei -14 bis -3 5°C unter einr Stickstoff- oder Aethylenatmosphäre zufügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und sodann der Aryl-Grignardlösung bei -20° zugefügt, wie das oben beschrieben wurde. Die Aethylenaufnahme in diesem Experiment ist gleich schnell wie bei dem Experiment, bei welchem 3 Mol-% Nickelchlorid angewandt werden, welches nicht behandelt wurde vor der Alkylaluminiumreduktion. Die chemische Ausbeute an FlurbiprofenIn a preferred embodiment, the Mixed catalyst for the above reaction on a scale of 60 mmol prepared by adding 0.83 ml (1.2 mmol) dropwise a 2-5% solution of triethylaluminum in hexane to a suspension of 164 mg (0.60 mmol) of anhydrous nickel bis (acetylacetonate) in 2 ml of anhydrous diethyl ether in a bath at -14 to -3 5 ° C under a nitrogen or ethylene atmosphere inflicts. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours and then the aryl-Grignard solution added at -20 ° as described above. The uptake of ethylene in this experiment is just as fast as in the experiment using 3 mol% nickel chloride which was not treated before the alkylaluminum reduction. The chemical yield of flurbiprofen
- 41 -130035/0598 - 41 - 130035/0598
-U--U-
30455223045522
bestimmt mittels Gasliquidus-chromatographie, betrug 82 %.determined by gas liquidus chromatography, was 82%.
Beispiel 2: Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure I" Example 2 : Preparation of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid I "
Die Herstellung erfolgt gemäss dem folgendenManufacture is carried out according to the following
Formelchema:Formula scheme:
HBrHBr
Isobutylbenzol M.G. : 134,2Isobutylbenzene M.G. : 134.2
p-Bromisobutylbenzol M.G. : 213,1p-bromoisobutylbenzene M.G. : 213.1
.r&h.r & h
Variante ('ohne Katalysator: Variant ('without catalyst:
Zu einer Lösung von 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer Stickstoff atmosphäre und bei einer Kühlung auf -32 C (in einem Bad von -4 50C) werden während 13 Minuten 9 5,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom zugefügt. Die Mischung wird bei etwa -33 C während 1 Stunde belassen, und sodann mit 2 5 ml Wasser behandelt, und man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, während welcher Zeit das Schwefeldioxid und der als Nebenprodukt entstandene Bromwasserstoff abdampfen. Die so erhaltene organische Phase wird von der kleinen wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 7 5 ml Wasser verdünnt, und man extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit .der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, und man wäscht mit 25 ml 20-%iger Natriumhydroxyd-Atmosphere under a nitrogen to a solution of 67.1 g (0.50 mol) of isobutylbenzene in 125 ml of liquid sulfur dioxide and at a cooling to -32 C (in a bath at 5 0 -4 C) during 13 minutes 9 5, 9 g (0.60 mol) of liquid bromine were added. The mixture is left at about -33 ° C. for 1 hour and then treated with 25 ml of water and allowed to warm to room temperature, during which time the sulfur dioxide and the hydrogen bromide formed as a by-product evaporate. The organic phase thus obtained is separated off from the small aqueous phase. The aqueous phase is diluted with 75 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined with the original organic phase and washed with 25 ml of 20% sodium hydroxide
-42--42-
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lösung und sodann zweimal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und sodann unter Vakuum eingeengt, wodurch man 107,5 g eines hellgelb gefärbten Oeles erhält.solution and then twice with half-saturated sodium chloride solution. The organic solution is dried over anhydrous calcium chloride and then concentrated in vacuo, whereby 107.5 g of a light yellow colored oil are obtained.
Die Gasliquidus-chromatographie Analyse des Produktes zeigte 1,4 % Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, 5,1 % o-Bromisobutylbenzol und 94,0 % p-Bromisobutylb enzol. Daraus ergibt sich eine Ausbeute (% der Theorie) von 5 % o-Bromisobutylbenzol und 95 % p-Bromisobutylbenzol.The gas liquidus chromatography analysis of the product showed 1.4% starting material, namely isobutylbenzene, 5.1% o-bromoisobutylbenzene and 94.0% p-bromoisobutylbenzene. This gives a yield (% of theory) of 5% o-bromoisobutylbenzene and 95% p-bromoisobutylbenzene.
Dieser Versuch ist sehr ähnlich der unkatalysierten Reaktion, jedoch mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei -50 bis -60°C abläuft, nachdem man die Katalyse bei -7 C ausgeführt hat.This attempt is very similar to the uncatalyzed reaction, except that the reaction takes place at -50 to -60 ° C after the catalysis has been carried out at -7 ° C.
2 ml Brom werden zu einer Aufschlämmung von2 ml of bromine become a slurry of
1,39 g (0,025 g-Atom, 5 Mol-%) Eisenpulver in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid, das bei -7°C gehalten wird, zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei -7°C wird die Mischung auf -66°C gekühlt und das Isobutylbenzol (67,1 g, 0,5 Mol) wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -52 bis -60 C gehalten, während man den Rest von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom zufügt, was eine Zeitspanne von 6,5 Minuten erfordert. Die Mischung wird bei -53 bis -57 C während 50 Minuten gehalten, und sodann mit 49 ml Wasser behandelt und man arbeitet im wesentlichen in gleicher Weise auf, wie dies im obigen Versuch A) beschrieben wurde. Die rohe Ausbeute beträgt 106,7 g, deren Analyse einen Gehalt von 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho- und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol ergibt. Daraus berechnet sich eine Ausbeute von 6 % o-Bromisobutylbenzol1.39 g (0.025 g-atom, 5 mol%) iron powder in 125 ml liquid Sulfur dioxide, which is kept at -7 ° C, is added. After 0.5 hours at -7 ° C, the mixture is cooled to -66 ° C and the isobutylbenzene (67.1 g, 0.5 mole) is added. The reaction mixture is kept at -52 to -60 C, while adding the remainder of a total of 101.9 g (0.64 moles) of bromine, requiring a period of 6.5 minutes. The mixture is kept at -53 to -57 C for 50 minutes, and then treated with 49 ml of water and you work in essentially in the same way as was described in experiment A) above. The crude yield is 106.7 g, the analysis of which shows a content of 0.16 g of isobutylbenzene, 5.9 g of ortho- and 91.3 g of para-bromoisobutylbenzene. From it a yield of 6% o-bromoisobutylbenzene is calculated
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und 93 % p-Bromisobutylbenzol.and 93% p-bromoisobutylbenzene.
Der hauptsächliche Unterschied zwischen diesem Versuch und dem vorangegangenen ist die Geschwindigkeit der Bromierung bei niedrigen Temperaturen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Reaktionsproduktes zeigte etwa 5 % Ausgangsmaterial nach etwa 1 Stunde Reaktionszeit bei -33°C in der vorangegangenen Reaktion und nur 0,3 % nach 1 Stunde bei -57^ C im vorliegenden Fall, was anzeigt, dass vorgebildetes Eisen-(III)-bromid die Bromierung bei niedrigen Temperaturen beschleunigt.The main difference between this attempt and the previous one is the speed of the Bromination at low temperatures. The gas liquidus chromatography analysis of the reaction product showed about 5% starting material after about 1 hour of reaction time at -33 ° C in the previous reaction and only 0.3% after 1 hour at -57 ^ C in the present case, which indicates that preformed Iron (III) bromide bromination at low temperatures accelerated.
Variante c) unter Anwendung von Antimontrichlorid als Katalysator; Variant c) using antimony trichloride as a catalyst;
Eine Mischung aus flüssigem SchwefeldioxidA mixture of liquid sulfur dioxide
(20 ml),Antimontrichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mMol) die sich bei efcier Temperatur von -30 C befindet, wird auf -72°C gekühlt (es entstehen einige Feststoffe) und man behandelt weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol. Die Mischung, welche wesentliche Mengen an Feststoffen enthält, wird bei -69 bis -72°C während 70 Minuten gerührt, und anschliessend wird die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin abgestoppt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen (das Schwefeldioxid verdampft), und das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, um eine gas-chromat.ographische Analyse durchzuführen. Aufgrund der Resultate ergeben sich folgende Ausbeuten: 16 % Isobutylbenzol, 4 % o-Bromisobutylbenzol und 79 % p-Bromisobutylbenzol. (20 ml), antimony trichloride (149 mg) and bromine (0.52 ml, 1.52 g, 9.5 mmol) which is at an efcier temperature of -30 C, is cooled to -72 ° C (some solids are formed) and treated with 1.57 ml (10.0 mmol) for less than 3 seconds Isobutylbenzene. The mixture, which contains substantial amounts of solids, is left at -69 to -72 ° C for 70 minutes stirred, and then the reaction is stopped with 1.2 g (10.9 mmol) of resorcinol. The mixture is then allowed to warm to room temperature (the sulfur dioxide evaporates) and the product extracted with hexane. the Hexane solution is washed with aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and diluted with hexane to a volume of 100 ml in order to carry out a gas chromatographic analysis. Due to the The results are as follows: 16% isobutylbenzene, 4% o-bromoisobutylbenzene and 79% p-bromoisobutylbenzene.
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Dieses und die folgenden zwei Experimente sind Vergleichsexperimente um die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten bei 70°C während 6 5 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen werden abgestoppt indem man Resorcin zufügt, welches nahezu augenblicklich mit dem verbleibenden Brom reagiert. Ein üblicher Versuchsablauf ergab ohne Katalysator 22 % Isobutylbenzol, 2 % ortho- und 74 % para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umwandlungsfaktor im vorliegenden Experiment zeigt an, dass Antimontrichlorid die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.This and the following two experiments are comparative experiments on relative reaction rates to be determined at 70 ° C for 6 5 to 70 minutes. The reactions are stopped by adding resorcinol, which reacts almost instantly with the remaining bromine. A conventional test procedure resulted in no catalyst 22% isobutylbenzene, 2% ortho- and 74% para-bromoisobutylbenzene. The higher conversion factor in the present experiment indicates that antimony trichloride increases the rate of reaction.
Variante d) unter Verwendung von Bromchlorid als Bromierungsmittel: Variant d) using bromine chloride as the brominating agent:
Bromchlorid (von Dow Chemical, 1,12 g, 9,7 mMol) wird in einem Rohr kondensiert, indem man eine Kühlung mit Trockeneis anwendet und sodann wird mit 20 ml an flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die so erhaltene Lösung wird auf -720C gekühlt. Es wird Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol) zugefügt, und die so erhaltene Mischung wird bei -70 C während 6 5 Minuten gerührt bevor man mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin ablöscht. Aufarbeitung und Analyse wie oben beschrieben ergibt 8 % Isobutylbenzol, 6 % ortho- und 83 % para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt an, dass die Bromierung mit Bromchlorid schneller ist als mit molekularem Brom, und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist.Bromine chloride (from Dow Chemical, 1.12 g, 9.7 mmol) is condensed in a tube, by applying a cooling with dry ice, and then is diluted with 20 ml of liquid sulfur dioxide, and the solution thus obtained is 0 to -72 C chilled. Isobutylbenzene (1.57 ml, 10.0 mmol) is added, and the mixture thus obtained is stirred at -70 ° C. for 6 5 minutes before being quenched with 1.2 g (10.9 mmol) of resorcinol. Working up and analysis as described above gives 8% isobutylbenzene, 6% ortho- and 83% para-bromoisobutylbenzene. This result indicates that bromination is faster with bromine chloride than with molecular bromine and that the degree of ortho-bromination is somewhat higher.
Ein ähnliches Experiment wurde ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass die BrCl-Lösung in flüssigem Schwefeldioxid in Isobutylbenzol in flüssigem So bei -70 C zugefügt wird, und es ergeben sich Ausbeuten von jeweils 16 %, 5 % und 80 %.A similar experiment was carried out, except that the BrCl solution was in liquid Sulfur dioxide in isobutylbenzene is added in liquid So at -70 C, and there are yields of 16% each, 5% and 80%.
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Variante e) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid:Variant e) using N-bromosuccinimide:
Zu einer Mischung von 1,7 8 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid bei-30°C werden 1, 57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wird bei -30 bis -80°C während 65 Minuten gerührt und sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Analyse ergibt nur 2 % p-Bromisobutylbenzol und 88 % zurückgewonnenes Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, und dies zeigt an, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur abläuft.To a mixture of 1.7 8 g (10 mmol) of N-bromosuccinimide 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene are added in 20 ml of liquid sulfur dioxide at -30 ° C. The mixture is stirred at -30 to -80 ° C for 65 minutes and then worked up as described above. The analysis only reveals 2% p-bromoisobutylbenzene and 88% raw material recovered, namely isobutylbenzene, and this indicates that the reaction with NBS is very slow at this temperature.
Variante f) unter Verwendung von N-Bromacetamid katalysiert durch BrCl:Variant f) catalyzed using N-bromoacetamide by BrCl:
Zu einer Mischung von 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid bei -700C wurden 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wurde mit einer Lösung 0,05 ml BrCl in 1,5 ml SO2 behandelt, und sodann rührte man bei -70°C. während 65 Minuten, und nach dieser Zeit wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigte 62 % Isobutylbenzol, 1,5 % ortho-Bromisobutylbenzol und 35 % para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass N-Bromverbindungen als Bromierungsmittel wirksam sind, wenn ein Säurekatalysator (entsprechend HCl) zugesetzt wird. Die Niedertemperatur-reaktion in flüssigem SO- wird durch Eisenpulver oder Antimontrichlorid katalysoert, aber diese sind nicht notwendig für eine wirksame Bromierung. Bromchlorid ist ebenso ein wirksamer Katalysator für das Bromierungsmittel, und es ergibt bis zu 90-%ige Umwandlung in das p-Bromisomer.To a mixture of 1.39 g (10 mmol) of N-bromoacetamide in 19 ml liquid sulfur dioxide at -70 0 C were added 1.57 ml of isobutylbenzene (10.0 mmol). The mixture was treated with a solution of 0.05 ml of BrCl in 1.5 ml of SO 2 and then stirred at -70 ° C. for 65 minutes, after which time it was worked up as described above. Gas liquidus chromatography analysis showed 62% isobutylbenzene, 1.5% ortho-bromoisobutylbenzene and 35% para-bromoisobutylbenzene. This result shows that N-bromine compounds are effective as brominating agents when an acid catalyst (corresponding to HCl) is added. The low temperature reaction in liquid SO- is catalyzed by iron powder or antimony trichloride, but these are not necessary for effective bromination. Bromine chloride is also an effective catalyst for the brominating agent and it gives up to 90% conversion to the p-bromine isomer.
- i*6 -- i * 6 -
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^lbugrofen):^ lbugrofen):
Die Herstellung erfolgt gemäss folgendem Formel-The production takes place according to the following formula
schema:scheme:
+ Mg+ Mg
1) + Aethylen1) + ethylene
'Ol " katalyt.'Oil' catalyt.
2) - Aethylen2) - ethylene
MgBrMgBr
'MgBr'MgBr
COOHCOOH
Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromäthan in 10 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise während
5 Minuten zu einer Mischung aus 1,90 g (78 g-Atom) Magnesiumspänen in 10 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird
während 2 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, und sodann durch tropfenweise Zugabe während 50 Minuten mit einer Lösung
von 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobutylbenzol in 20 ml Tetrahydrofuran
behandelt. Die so erhaltene Mischung wird während
15 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf -20 C gekühlt,
und es werden 240 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei
man heftig rührt oder schüttelt und unter einer Atmosphäre aus Aethylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären arbeitet.
Nach 0,5 bis 2 Stunden und bei einer Temperatur bis zu 30°C verschwindet die Aethylenaufnähme, und die Mischung wird
auf einen Unterdruck von -10 Inch Quecksilversäule evakuiert, und man schüttelt bei diesem Druck während 20 Minuten (Badtemperatur
4 5°C) um überschüssiges Aethylen vollständig aus
der Lösung zu entfernen. Die Mischung wird sodannauf -15 CA solution of 1.0 ml of 1,2-dibromoethane in 10 ml
anhydrous tetrahydrofuran (THF) is added dropwise during
Added 5 minutes to a mixture of 1.90 g (78 g atom) of magnesium turnings in 10 ml of tetrahydrofuran. The mix will
heated to reflux temperature for 2 minutes, and then treated by adding dropwise over 50 minutes with a solution of 12.85 g (60 mmol) of p-bromoisobutylbenzene in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture thus obtained is during
Heated to reflux for 15 minutes to complete the reaction. The mixture is then cooled to -20 C, and 240 mg of anhydrous nickel chloride are added, and the mixture is allowed to warm to room temperature while stirring or shaking vigorously and working under an atmosphere of ethylene gas at a pressure of 3 to 4 atmospheres. After 0.5 to 2 hours and at a temperature of up to 30 ° C, the uptake of ethylene disappears, and the mixture is evacuated to a negative pressure of -10 inches of mercury, and it is shaken at this pressure for 20 minutes (bath temperature 4 5 ° C) to completely remove excess ethylene
to remove the solution. The mixture is then brought to -15 ° C
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gekühlt und mit einem Ueberschuss an Kohlendioxidgas behandelt. Das Produkt wird durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Aether mit 1-normaler Kaliumhydroxidlösung und anschliessendem Ansäuern der letzteren Lösung isoliert, wodurch man das rohe Ibuprpfen erhält. Auf Basis der Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Rohproduktes beträgt die chemische Ausbeute 47 %. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74°C wird in 91-%iger Ausbeute erhalten, indem man das Natriumsalz aus Wasser umkristallisiert und anschliessend ansäuert.cooled and treated with an excess of carbon dioxide gas. The product is made by acidification, extraction of the acidic product from ether with 1 normal potassium hydroxide solution and subsequent acidification of the latter solution, whereby the crude Ibuprpfen is obtained. Based on gas liquidus chromatography analysis the chemical yield of the crude product is 47%. Pure ibuprofen with a melting point from 73-74 ° C is obtained in 91% yield by recrystallizing the sodium salt from water and then acidified.
Die vielen Hydratropsäuren, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind als therapeutische Mittel gut bekannt. Beispielsweise siehe dazu Wong, Kapitel 18, nicht-steroidische entzündungshemmende Mittel (Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolic Diseases and Endrocrine Function, Ed: Morland, Seiten 172 - 181 (1975)), sowie die U.S. Patentschriften Nr. 3,624,142, Nr. 3,755,427, Nr. 3,865,949, Nr. 3,748,705 und Nr. 4,052,514. Aehnlich sind substituierte Biphenyl-verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Kupplungsverfahren hergestellt werden können, entweder als therapeutische Wirkstoffe bekannt, oder als Vorläufer von therapeutischen Wirkstoffen. Die Ausgangsmaterialien, wie sie in. erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, sind bekannt und/oder handelsüblich erhältlich.The many hydratropic acids which can be prepared by the process of the invention are as therapeutic agents well known. For example, see Wong, Chapter 18, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents (Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolic Diseases and Endocrine Function, Ed: Morland, pages 172-181 (1975)), as well as U.S. Patents No. 3,624,142, No. 3,755,427, No. 3,865,949, No. 3,748,705 and No. 4,052,514. Substituted biphenyl compounds are similar, which according to the inventive coupling process Can be produced, either known as therapeutic agents, or as precursors to therapeutic agents Active ingredients. The starting materials as used in. In accordance with the invention Processes are used, can be prepared by known procedures, are known and / or commercially available.
Beispiel 3: Alternative und bevorzugte Aufarbeitung von Flurbiprofen durchDestillation.Example 3: Alternative and preferred work-up of flurbiprofen by distillation.
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Ein Toluolextrakt der rohen Säuren aus der Hydrolyse und Extraktion der Grignard-Carboxylierung, enthaltendA toluene extract of the crude acids from hydrolysis and extracting the Grignard carboxylation
51.3 g Flurbiprofen gemäss Gasliquidus-chromatographie-Analyse wird eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum desilliert. Die Fraktion, welche zwischen 119 - 1-76°C (und vorwiegend 172 - 176°C) bei einem Druck von 0,4 bis 0,5 ml siedet, wird gesammelt (49,2 g, und das Produkt verfestigt sich) und man kristallisiert aus einer Mischung von 2 5 ml Essigsäureäthylester und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco G-60 Aktivkohle) um. Das getrocknete Produkt wiegt 44,6 g (87 % Ausbeute, bezogen auf das zur Verfügung stehende Produkt). Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt eine Reinheit von51.3 g of flurbiprofen according to gas-liquidus chromatography analysis is evaporated and the residue is distilled in vacuo. The fraction, which between 119 - 1-76 ° C (and predominantly 172 - 176 ° C) boils at a pressure of 0.4 to 0.5 ml, is collected (49.2 g, and the product solidifies) and it is crystallized from a mixture of 2.5 ml of ethyl acetate and 170 ml of heptane (decolorization with 0.5 g of Darco G-60 Activated carbon). The dried product weighs 44.6 g (87% yield based on the available product). the Gas liquidus chromatography analysis shows a purity of
98.4 %.98.4%.
Beispiel 4: Bromierung von 2-Chloranilin.Example 4: Bromination of 2-chloroaniline.
Eine Lösung von 286 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml Dimethylformamid wird tropfenweise während 3 Stunden zu einer Lösung von 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml Dimethylformamid zugefügt, und man hält bei -30 bis -40 C, indem man ein Aceton-Trockeneis-bad anwendet, und man arbeitet unter einer Stickstoff-schutzgasatmosphäre. Die Mischung wird im Kühlschrank bei 00C über Nacht aufbewahrt und sodann bezüglich des Ausgangsmateriales, nämlich 2-Chloranilin, mittels Gasliquidus-chromatographie-Analyse analysiert. Da ein kleiner Anteil an 2-Chloranilin (etwa 2 %) zurückgeblieben ist, wird eine zusätzliche Menge von 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin in 3 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Zugabe zur Reaktionsmischung, welche auf -25°C gekühlt ist, innerhalb von 3 Minuten erfolgt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 20 C aufgewärmt, und man verdünnt auf genau 1000 ml mit Dimethyl-A solution of 286 g (1.0 mol) of dibromantine in 300 ml of dimethylformamide is added dropwise over 3 hours to a solution of 250 g (2.0 mol) of 2-chloroaniline in 235 ml of dimethylformamide, and it is maintained at -30 to - 40 C by using an acetone dry ice bath and working under a nitrogen protective gas atmosphere. The mixture is kept in the refrigerator at 0 0 C overnight and then with respect to the starting material, namely, 2-chloroaniline, analyzed by Gasliquidus chromatography analysis. Since a small amount of 2-chloroaniline (about 2%) has remained, an additional amount of 2.86 g (0.01 mol) of dibromantine in 3 ml of dimethylformamide is added, the addition to the reaction mixture, which is heated to -25 ° C is cooled, takes place within 3 minutes. The reaction mixture is then warmed to 20 C, and diluted to exactly 1000 ml with dimethyl
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formamid, um eine Probe für die Gasliquidus-Chromatographie-Analyse zu nehmen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt an, dass die Ausbeute an 4-Brom-2-chloranilin 99 % beträgt. Die Dimethylformamid^ sung wird in einem Scheidetrichter mit einer Mischung aus 96 g (1,2 Mol) 50-%iger Natriumhydroxidlösung, 1,25 1 20-%igem Methylenchlorid in Hexanlösung und 500 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml 20-%igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert.formamide to a sample for gas liquidus chromatography analysis gain weight. The gas liquidus chromatography analysis indicates that the yield of 4-bromo-2-chloroaniline is 99%. The dimethylformamide solution is in a separatory funnel with a mixture of 96 g (1.2 mol) of 50% sodium hydroxide solution, 1.25 liters of 20% methylene chloride in hexane solution and 500 ml of water are shaken. The aqueous phase will extracted with 200 ml of 20% strength methylene chloride in hexane.
Die organischen Phasen werden nacheinander mit jeweils 500 ml Aliquoten an Wasser gewaschen und sodann mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, sobald das Produkt zu kristallisieren beginnt, aufgrund der Entfernung von Dimethylformamid. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und sodann im Vakuum eingedampft, wodurch man eine dicke Aufschlämmung erhält. Diese wird mit 4 50 ml Heptan verdünnt und erhitzt um die Kristalle zu lösen und sodann abkühlen gelassen, und anschliessend wird angeimpft, wodurch man eine Mischung aus Kristallen und OeI erhält (dies ist darauf zurückzuführen, dass DMF anwesend ist). Anschliessend v?ird die Mischung wieder erhitzt und mit 250 ml Wasser behandelt, abgekühlt und angeimpft. Das Produkt kristallisiert schön aus dem zweiphasigen System. Es wird mit 300 ml Wasser und mit 2 50. ml Hexan, das eine Temperatur von -20° aufweist, gewaschen und über Nacht bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch man 367 g (91 %) 4-Brom-2-chloranilin mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71°C erhält.The organic phases are washed successively with 500 ml aliquots of water each time and then with 300 ml of methylene chloride diluted once the product begins to crystallize due to the removal of dimethylformamide. The solution is washed with 500 ml of water and then evaporated in vacuo to give a thick slurry receives. This is diluted with 4 50 ml of heptane and heated to dissolve the crystals and then allowed to cool, and then it is inoculated, whereby a mixture of crystals and oil is obtained (this is due to the fact that that DMF is present). The mixture is then heated again and treated with 250 ml of water and cooled and inoculated. The product nicely crystallizes from the two-phase system. It is mixed with 300 ml of water and with 2 50 ml Hexane, which has a temperature of -20 °, washed and dried overnight at room temperature, whereby 367 g (91%) 4-Bromo-2-chloroaniline with a melting point of 69 to 71 ° C.
Beispiel 5: Herstellung von 4-Brom-2-chlorbiphenyl. Example 5: Preparation of 4-bromo-2-chlorobiphenyl.
Zu einer Lösung von 304 g (4,41 Mol) Natriumnitrit und 244 ml Wasser in 2,5 Liter Benzol, wobei man unterTo a solution of 304 g (4.41 mol) of sodium nitrite and 244 ml of water in 2.5 liters of benzene, with one under
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einer Stickstoffatmosphäre in einem Wasserbad bei 620C arbeitet, wird tropfenweise während 8 Stunden eine Lösung von 365 g (1,77 Mol) von 4-Brom-2-chloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol zugefügt. Die dunkle Mischung wird über Nacht gerührt. Die untere, wässrige Schicht wird entfernt, und das Benzol wird bei Atmosphärendruck abgedampft. Der Rückstand wird mit 600 ml Methanol und 81,H g Eisenpulver vermischt, und sodann werden 1,093 Liter konzentrierte Chlorwasserstoff säure langsam zugefügt. Die Mischung wird während 5,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und sodann mit 1,4 Liter Hexan verdünnt, und es werden 1,4 Liter Wasser zugefügt und man lässt abkühlen. Die so erhaltene Auschlämmung wird durch Cellit filtriert, und man spült gut mit Hexan nach. Die Hexanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 40 g Aktivkohle (Pittsburgh) gerührt, nochmals abfiltriert und auf ein konstantes Gewicht eingedampft (35 5 g). Der Cellit-kuchen wird mit Aceton extrahiert und getrennt aufgearbeitet.a nitrogen atmosphere in a water bath at 62 ° C., a solution of 365 g (1.77 mol) of 4-bromo-2-chloroaniline and 212 ml (3.71 mol) of glacial acetic acid in 212 ml of benzene is added dropwise over 8 hours . The dark mixture is stirred overnight. The lower, aqueous layer is removed and the benzene is evaporated at atmospheric pressure. The residue is mixed with 600 ml of methanol and 81.1 g of iron powder, and then 1.093 liters of concentrated hydrochloric acid are slowly added. The mixture is refluxed for 5.5 hours and then diluted with 1.4 liters of hexane and 1.4 liters of water are added and allowed to cool. The slurry obtained in this way is filtered through cellite and it is rinsed thoroughly with hexane. The hexane phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, stirred with 40 g of activated charcoal (Pittsburgh), filtered off again and evaporated to a constant weight (35 5 g). The Cellit cake is extracted with acetone and worked up separately.
Der rohe eingedampfte Acetonextrakt wird mit einer Mischung aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 85-%iger Schwefelsäure und 300 ml Hexan verrührt. Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml 85-%iger Schwefelsäure gewaschen und jede Waschlösung wird jeweils mit 200 ml Portionen an Hexan rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden schliesslich mit Wasser gewaschen und man engte ein, wodurch man 28 g eines Oeles erhielt, welches eine wesentliche Menge des Produktes enthielt.The crude evaporated acetone extract is with a mixture of 200 ml of methylene chloride, 200 ml of 85% sulfuric acid and stirred up 300 ml of hexane. The organic phase is washed three times with 200 ml of 85% sulfuric acid and each Wash solution is back-extracted with 200 ml portions of hexane. The organic phases were finally washed with water washed and concentrated, giving 28 g of an oil which contained a substantial amount of the product.
Dieses wurde mit den obigen 3 55 g des Rohproduktes vereinigt, und man chromatographierte auf 3 kg Silicagel mit Hexan. Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden gesammelt, vereinigt und bis zu einem konstanten Gewicht eingedampft, wodurch man eine Totalausbeute von 292,9 g (62 %)This was combined with the above 3,55 g of the crude product and chromatographed on 3 kg of silica gel with hexane. Fractions containing the product were collected, pooled and evaporated to constant weight, resulting in a total yield of 292.9 g (62%)
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4-Brom-2-chlorbiphenyl in Form eines farblosen Oeles erhielt. Die gaschromatographisch-massenspektrometrische Analyse bestätigte die Struktur: das Massenspektrum zeigte eine typische BrCl (Bromchlorid) Triade bei 266 (M+), 268 (Basispeak) und 270.4-Bromo-2-chlorobiphenyl was obtained in the form of a colorless oil. The gas chromatographic-mass spectrometric analysis confirmed the structure: the mass spectrum showed a typical BrCl (bromine chloride) triad at 266 (M +), 268 (base peak) and 270
Beispiel 6: Herstellung von 2-(2-Chlor-(l,l)-biphenyl-4-yl)-propionsäure. Example 6: Preparation of 2- (2-chloro- (l, l) -biphenyl-4-yl) propionic acid.
Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-Atom) Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Aether wird eine Lösung aus 2,1 ml (24 mMol) 1,2-Dibromäthan unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Sobald die Reaktion nachlässt wird langsam während 2 Stunden eine Lösung von 3 2,4 g (121 mMol) 4-Brom-2-chlorbiphenyl in 40 ml wasserfreiem Aether zugefügt. Die Reaktionsmischung wird nahe der Siedetemperatur während der Zugabe gehalten, und die Reaktion wird vervollständigt indem man die Mischung während 15 Minuten nach Ende der Zugabe weiterhin auf Rückflusstemperatur hält. Die Mischung wird sodann in einen Parr-kolben übergeführt, und man kühlt auf tiefer als -200C, und es werden 470 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und der Kolben wird in einen Parr-apparat eingespannt und unter einer Atmosphäre von Aethylengas mit einem Druck von 60 psig (Pfund pro Quadratinch Ueberdruck) geschüttelt. Die Mischung wird sodann heftig ohne erhitzen während 15 Minuten geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur der Inhaltsstoffe auf 2S°C ansteigt. Es wird im Kühlmantel mit Wasser gekühlt um eine Temperatur von 28 - 30°C aufrecht zu erhalten. Nach einer totalen Zeitspanne von 38 Minuten nimmt die Aufnahme an Aethylengas ab. Der Ueberdruck wird abgelassen und die Mischung wird geschüttelt, wobei man gelegentlich evakuiert umA solution of 2.1 ml (24 mmol) of 1,2-dibromoethane is added under a nitrogen atmosphere to a suspension of 3.8 g (0.156 g-atom) of magnesium turnings in 50 ml of anhydrous ether. As soon as the reaction subsides, a solution of 3 2.4 g (121 mmol) of 4-bromo-2-chlorobiphenyl in 40 ml of anhydrous ether is slowly added over a period of 2 hours. The reaction mixture is kept near the boiling temperature during the addition and the reaction is completed by continuing to reflux the mixture for 15 minutes after the addition is complete. The mixture is transferred then butt Parr-in, and cooled to lower than -20 0 C, and there are added 470 mg of anhydrous nickel chloride, and the piston is clamped in a Parr shaker and under an atmosphere of ethylene gas at a pressure shaken at 60 psig (pounds per square inch gauge). The mixture is then shaken vigorously without heating for 15 minutes, during which time the temperature of the ingredients rises to 20 ° C. It is cooled with water in a cooling jacket in order to maintain a temperature of 28-30 ° C. After a total of 38 minutes, the uptake of ethylene gas decreases. The excess pressure is released and the mixture is shaken, evacuating from time to time
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einen Druck unterhalb Atmosphärendruck (1-8 Inch Vakuum) während etwa Y2 Stunde aufrecht zu erhalten. Die Mischung wird sodann auf ungefähr -13°C gekühlt, indem man ein Kühlmittel mit einer Temperatur von -35° im Kühlmantel zirkulieren lässt. Der Kolben wird sodann mit trockenem Kohlendioxidgas auf einen Druck von 20 Pfund pro Quadratinch Ueberdruck aufgefüllt, und die Mischung wird während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur sich auf 20°C erhöht.maintain sub-atmospheric pressure (1-8 inches vacuum) for about Y2 hours. The mixture is then cooled to approximately -13 ° C by circulating a coolant at a temperature of -35 ° in the cooling jacket. The flask is then filled with dry carbon dioxide gas to a pressure of 20 pounds per square inch gauge and the mixture is shaken for about 0.5 hour during which time the temperature increases to 20 ° C.
Der Ueberdruck wird abgelassen, und die Reaktionsmischung wird mit einem Ueberschuss an 1-normaler Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die Aetherschicht wird abgetrennt, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen und mit einer ausreichenden Menge 1-molarer Kalilauge extrahiert, um einen pH-Wert von in der wässrigen Schicht zu erreichen. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 50 ml Aether gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden mit einem Ueberschuss an 10-%iger Schwefelsäure angesäuert und mit 150 ml, bzw. 25 ml Portionen an Aether extrahiert. Die zwei Aetherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Baumwollpropfen in einen trockenen Behälter übergeführt.The excess pressure is released and the reaction mixture is treated with an excess of 1 normal hydrogen chloride acidified. The ether layer is separated off, washed twice with 25 ml of water and with a sufficient amount Amount of 1 molar potassium hydroxide solution extracted to a pH of to achieve in the aqueous layer. The organic phase is extracted with 25 ml of water and the combined aqueous Phases are washed with 50 ml of ether. The aqueous extracts are acidified with an excess of 10% sulfuric acid and extracted with 150 ml or 25 ml portions of ether. The two ether extracts are combined and washed with 50 ml of water and through a cotton plug into a dry container convicted.
Die Aetherlösung wird mit 250 ml wasserfreiemThe ethereal solution is anhydrous with 250 ml
Aether verdünnt, und man rührt unter einer Ammoniak-atmosphäre während 0,5 Stunden, um das Ammoniumsalz auszufällen. Nach Kühlen der Aufschlämmung in Eis wird das Salz gesammelt, mit Aether gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 26,4 g (79 %) des Ammoniumsalzes als granulierten, schmutzig-weissen Feststoff erhält.Dilute ether and stir under an ammonia atmosphere for 0.5 hours to precipitate the ammonium salt. After cooling the slurry in ice, the salt is collected with Washed ether and dried in a stream of nitrogen, whereby 26.4 g (79%) of the ammonium salt as granulated, dirty-white solid is obtained.
Das Ammoniumsalz wird aus Wasser umkrxstallisiert, welches eine kleine Menge Ammoniak enthält. Die freie SäureThe ammonium salt is converted from water, which contains a small amount of ammonia. The free acid
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wird beim Ansäuern des Ammoniumsalzes erhalten und sie wird aus Heptan-Essigsäure-äthylester umkristallisiert, wodurch man 18,4 g (58 %) "Chlorbiprofen" mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136°C erhält.is obtained on acidification of the ammonium salt and it is recrystallized from heptane-ethyl acetate, whereby 18.4 g (58%) of “chlorobiprofen” with a melting point of 134-136 ° C. are obtained.
Beispiel 7: Herstellung von 4-Brom-2~fluorbiphenyl;Example 7: Preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl;
Eine Aufschlämmung enthaltend 1,0 g (15 mMol)A slurry containing 1.0 g (15 mmol)
Kupferpulver, 12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol wird bei 23 - 26°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre während 4V2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 6°C gekühlt, und es werden 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamylnitrit zugefügt. Nach Abwarten von 1V2 Minuten wird eine Lösung enthaltend 9,5 g (50 mMol) 4-Brom-2->fluoranilin in 50 ml Benzol tropfenweise während }/2 Stunde der Aufschlämmung züge fügt, wobei man die Temperatur der Aufschlämmung zwischen und 17°C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist wird die grüne Aufschlämmung auf 25°C erwärmen gelassen, und man rührt bei 23 - 25°C über Nacht.Copper powder, 12.5 g (76.5 mmol) of trichloroacetic acid and 125 ml of benzene are stirred at 23-26 ° C. under a nitrogen blanket for 4 1/2 hours. The slurry is cooled to 6 ° C and 10.5 ml (78.5 mmol) of isoamyl nitrite are added. After waiting of 1V2 minutes, a solution containing 9.5 g (50 mmol) of 4-bromo-2-> fluoroaniline in 50 ml of benzene dropwise added during} / 2 hour, the slurry trains, wherein the temperature of the slurry is between 17 ° and C holds. Once the addition is complete, the green slurry is allowed to warm to 25 ° C and stir at 23-25 ° C overnight.
Die Analyse durch Gasliquidus-chromatographie zeigt eine chemische Ausbeute von 88,7 %.Analysis by gas liquidus chromatography shows a chemical yield of 88.7%.
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Claims (3)
2-Fluoranilin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel ausführt, welches im wesentlichen aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid besteht.Iy process for the bromination or chlorination of
2-fluoroaniline, characterized in that the reaction is carried out in a solvent which essentially consists of dimethylformamide or dimethylacetamide.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |