DE3028555A1 - Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel - Google Patents
Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittelInfo
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DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU
DIPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÖNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON (G89M72947
TELEX: 524624 LEDER D TELEGR. ■ LEDERERPATENT
4. Juli 19 80 P.C. 6165
PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyridoindol-Derivate und diese
enthaltende Mittel
Die erfolgreiche Behandlung schizophrenen Verhaltens unter Verwendung antipsychotischer Beruhigungsmittel, wie von
Chlorpromazin, hat die Bemühungen angeregt, weitere neuroleptische
Mittel mit verbessertem biologischem Profil zu finden. Eine solche Klasse von Verbindungen ist die der
Hexahydropyrido/4,3-b/indole. Die Ring-Grundstruktur ist
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und die Stereochemie in 4a-und 9b-Stellung kann eis oder trans
sein. Beispiele für Hexahydropyridoindole, die als Tranquilizer,
Neuroleptika, Anaigetika, Sedativa, Muskelrelaxantien und
Hypotensiva brauchbar sind, sind gut bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß neue Hexahydro-trans-4a,9b-pyrido-/4,3-bJindole,
in 5-Stellung mit einer Arylgruppe und in 2-Stellung
mit einer Aminoalkylgruppe oder einer Amidoalkylgruppe substituiert, starke neuroleptische Aktivität entwickeln.
Die erfindungsgemäßen neuroleptischen Mittel sind (+)-enantiomere,
ein Gemisch (+)-und (-)-enantiomerer oder (-)-racemische Hexahydro-trans-4a,9b-pyridoindol-Derivate der Formel I
und deren pharmakologisch annehmbare Salze.
Die optisch reinen (-)-enantiomeren Derivate der Formel I haben erheblich geringere neuroleptische Aktivität als die
entsprechenden (+)-Enantiomeren oder racemischen Gemische. Somit sind die reinen (-)-Enantiomeren von der Erfindung ausgeschlossen,
aber ihr Gemisch mit verschiedenen Mengen der (+)-Enantiomeren ist umfaßt.
Die variablen Substituenten der Formel I sind wie folgt definiert:
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m = 2 bis 9,
X und Y sind unabhängig H oder F und
R=H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl
mit T bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder die monosubstituierte
Form von Benzoyl oder Phenylsulfonyl, wobei der Substituent F, Cl, Br oder OCH3 ist.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen folgende Derivate:
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1"-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,
5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H) pyrido/4,3-b/indol
der C+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 4, WHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
Formel I, worin m = 4, WHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-pent-5'-yl)-5-(pfIuorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-(H)-pyrido/4,3~b7indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 5, NHR = NHCOCH3, X=F und Y = F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl)-1'-amino-n-hex-6'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b./indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 6, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-hept-7'-yl)-5-(pfluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 7, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-oct-8'-yl)-5-(p-fluorphenyl
) -8-f luor-2,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-'trans-4a, 9b-1 (H) pyrido/4,3-b/indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 8, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
Formel I, worin m = 8, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-non-9'-yl)-5-(p-
fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol
der (+)-enantiomeren oder racemisctien Formel I, worin m = 9, NHR = NHCOCH3, X = F und Y = F;
(+)- oder (-)-2-(N-Benzoyl-1'-amino-n-but-4·-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)
pyrido/4,3-b/indol der C+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOPh, X=F und Y=F;
{+)- oder (-)-2-/N-(o-Methoxybenzoyl)-1'-amino-n-but-4'-yl/-5-Cp-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOC6H4OCH3(o), X=F und
Y = F;
{+)- oder (-)-2-(N-Äthoxycarbonyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-Cp-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3,-b/indol
der (+)-enantiomeren oder racemisciien Formel I, worin m. = 4, NHR = NHCOOC2H5, X = F und Y =
(+)- oder (-) -2- (N-Acetyl-1 '-amino-n-but-4'-yl)-5-pheny 1-2, 3,-4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b7indol
der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOCH3 und X und Y beide Wasserstoff sind.
Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Derivaten der Formel I, die als Neuroleptika
verwendet werden können, sowie deren Verwendung zur Bekämpfung psychotischer Störungen eines Patienten durch
Verabreichung einer wirksamen Menge eines Derivats der Formel I.
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Für die nachfolgende Erörterung wird der Pyridofi,3-bjindol-Kern
- dargestellt durch
Somit werden Derivate der Formel I durch
-(CH0)NHR
und das Ausgangsmaterial Pyrido/"4,3-b/indol der Formel II
•N-H
...II
durch
0"
dargestellt.
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•I
Die Derivate können synthetisiert werden, indem zuerst das bekannte Ausgangsmaterial Pyrido/"4,3-b/indole der Formel II
mit dem Seitenketten-Synthon der Formel IHa, wie in Schema A beschrieben, oder mit dem sauren Reagens der Formel IHb, wie
in Schema B wiedergegeben, gekoppelt und dann die Seitenketten dieser Kopplungsprodukte modifiziert werden.
Für das Schema A und dessen Erläuterung sind die Substituenten
X, Y und m der Formeln, wie oben definiert, und Hai ist Chlor, Brom, p-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl.
Schema A
Herstellung von Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten der
Formel I
Reaktion
1 Cr
+ Hal (CH2)
CN- (CH9) -CN J
II
Ilia Nitril-Zwischenstufe
Reaktion 2
Reaktion 3a oder b
Nitril-Swischenstufe
N-(CH-) NH
I (R = H)
X^Ni-(CH2)
NHR"
I (R=H)
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Die Reaktion 3a ist eine Acylierung oder SuIfonylierung.
R ist eine Acyl- oder Sulfonylgruppe. Die Reaktion 3b ist eine Alkylierung, R ist eine Alkylgruppe.
Die Reaktion 1 ist die Kupplung des Seitenketten-Synthons
III und des Pyridoindol-Kerns und auf dem Fachgebiet gut bekannt.
Das Reaktionsprodukt ist die Nitril-Zwischenstufe (1),
die zur Herstellung eines Derivats der Formel I weiter modifiziert werden muß. Die Reaktionen 2 und 3 veranschaulichen
diese Umwandlung und sind ebenfalls gut bekannt.
Die Reaktion 1 erfolgt, indem bei Raum- bis Rückflußtemperatur
eine etwa äquimolare Menge des Ausgangsmaterials Pyridoindol der Formel II und des Seitenketten-Synthons der Formel
IHa in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Methanol,
Äthanol, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther (glyme),
Niederalky!keton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit
wenigstens einer äquivalenten Menge eines Neutralisierungsmittels,
wie Natxiumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt wird und die Reaktion bis praktisch zum Ende ablaufen
kann. Das Reaktionsprodukt, die Nitril-Zwischenstufe, kann nach Standardtechniken, wie durch Extrahieren, Kristallisation,
Chromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden, gereinigt werden.
Die Reaktion 2 ist die Reduktion der Nitril-Zwischenstufe zu einem Derivat der Formel I, worin NHR ein primäres Amin, NH-/
ist. Sie kann unter Verwendung bekannter Reagentien, wie Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, oder
Wasserstoff über Pd/C oder einem anderen ähnlichen Katalysator in Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, erfolgen.
Das prim.-Amin-Derivat kann in ein Derivat der Formel I überführt werden, worin R von Wasserstoff verschieden ist, indem
Reaktion 3 angewandt wird (die Reaktion 3a bzw. 3b wird nach-
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folgend angegeben).
Zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R eine Acyl- oder Sulfonylgruppe ist, d.h. Alkanoyl, Alkoxycarbonyl,
Benzoyl, Phenylsulfonyl oder die mono-substituierte Form von Benzoyl oder Phenylsulfonyl, wird das prim.-Amin-Derivat der
Formel I nach Schotten-Baumann oder der Dicyclohexyldiamid-(DCC)-"Acylierung"
acyliert oder sulfoniert. Die Schotten-Baumann- "Acylierung" kann durch Umsetzen des prim.-Amin-Derivats
mit dem geeigneten Acyl- oder SuIfonylhalogenid (Cl, Br) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Niederalkylketon.
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit einem Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder
Triäthylamin, erfolgen. Die DCC-"Acylierung" kann durch Umsetzen
des prim.-Amin-Derivats mit der Carbon- oder SuIfonsäure je nach der gewünschten Acyl- oder Sulfonylgruppe, und
mit DCC in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthylather oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Das nach
einer dieser Methoden erhaltene Produkt kann unter Anwendung von Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren,
Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden.
Ein Derivat der Formel I, worin R Alkyl ist, wird durch Monoalkylieren
des prim.-Amin-Derivats der Formel I hergestellt. Beispielsweise wird ein Äquivalent des Alkylchlorids, -bromids,
-jodids oder -sulfats zu dem prim.-Amin-Derivat in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, ÄthylengIykoldimethyläther
(glyme) oder Tetrahydrofuran, das ein Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin
enthält, gegeben. Das alkylierte Derivat wird nach Standardtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren,
Säulenchromatographie oder eine Kombination dieser Methoden.
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Das Schema B zeigt einen anderen Weg zur Herstellung von Derivaten, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist. Im Schema B
und der folgenden Erörterung sind die Substituenten X, Y, Hai und m wie zuvor definiert, und R hat die vorstehend angegebene
beschränkte Bedeutung.
Schema B
Weiterer Weg zu einigen Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten
Weiterer Weg zu einigen Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten
Reaktion
4 -^\n-h x^^n-co (ch,) cqnhr
O ·■--O
II Acylat
Reaktion _>w ^s^
5 ^ ^N-CO (CH2) roCQ.NHR. ^ ^N- (CH2J1n-1CH
Acylat I
Die Reaktion· 4 besteht in der Kupplung des Ausgangsmaterials Pyridoindol der Formel II und des sauren Reagens der Formel
IHb, HO2C(CH2) 2C0NHR' zum Acylat. Die Kupplungsbedingungen
sind gut bekannt. Das Ausgangs-Pyridoindol wird mit dem sauren Reagens in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC-Bedingungen)
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, behandelt, bis die
Kupplung praktisch beendet ist. Andererseits kann das Ausgangs-Pyridoindol mit dem dem sauren Reagens entsprechenden
Acylhalogenid unter den oben beschriebenen Schotten-Baumann-Bedingungen behandelt werden. Das Acylat wird nach Standardtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren,
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Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden .
Die Reaktion 5 ist die Umwandlung des Acylats in das gewünschte Derivat der Formel I. Die Verwendung eines Reduktionsmittels,
wie von Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther
(glyme) reduziert die Amidfunktionen sowohl in 2-Stellung als auch in der CONHR-Gruppierung zu den gewünschten
Aminfunktionen. Nach dem Zerstören des übrigen Hydrids mit einem Reagens, wie Wasser, Alkohol oder einem
hydratisierten anorganischen Salz, kann das Derivat nach
Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren,
Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden.
Das saure Reagens IHb kann durch Kuppeln des geeigneten Amins, HNHR, mit der geeigneten Halbsäure/Harbester HO2C(CH2)-
_.,CO9CH-., unter DCC- oder Schotten-Baumann-Bedingungen und
nachfolgende Hydrolyse der Esterfunktion des anfallenden Halbes ters/Halbamids hergestellt werden.
Die optisch aktiven oder racemischen Derivate können unter Verwendung der entsprechenden optischen aktiven oder racemischen
Ausgangs-Pyridoindole hergestellt werden. Die racemischen
Derivate können auch nach auf dem Fachgebiet zur Aufspaltung racemischer Amine bekannten Methoden aufgespalten
werden, vgl. Fieser et al. "Reagents for Organic Synthesis", Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Band I, S. 977 und
die darin genannte Literatur. Beispielsweise liefert die Bildung des Aminsalzes unter Verwendung von D-Brenzglutaminsäure
die Diastereomeren, die dann durch fraktionierte Kristallisation
getrennt werden können. Das aufgespaltene (+)-Enantiomer kann durch Basischmachen des aufgespaltenen Salzes erhalten
werden.
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Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Derivate können durch Umsetzen mit etwa einem Äquivalent einer organischen
oder Mineralsäure entweder in wässriger oder nichtwässriger Lösung hergestellt werden. Solche Säuren sind z.B. Salz-,
Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-,
Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein- und Glukonsäure. Das Salz kann durch Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum oder in einem geeigneten Falle durch Fällung isoliert werden.
Die Derivate sind als Neuroleptika bei der Behandlung von Geistesstörungen und Krankheitszuständen einschließlich
Schizophrenie, Psychosen und Neurosen brauchbar. Zu Symptomen, die eine solche Behandlung erfordern, gehören Angstzustände,
Aggresion, Unruhe, Depression, Halluzinationen, Spannung, und emotionale oder soziale Isolierung. Im allgemeinen
zeigen die Derivate eine größere Beruhigungswirkung, haben aber weniger Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten
Arzneimittel.
Die Derivate können zu einer Vielzahl pharmazeutischer Mittel
zusammengestellt werden, die das Derivat alleine oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, wie inerten
festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Lösungen oder verschiedenen nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln und in
Dosierungsformen, wie in Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen,
enthalten. Solche Träger sind z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, pflanzliche öle, Vaseline, Harze, Glykole,
Talkum, Benzoylalkohole und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen
Präparate weiteres Material enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Absorptionsmittel,
Puffermittel und isotonische Mittel.
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- 4-3—
Die Derivate können einem Patienten im Bedarfsfall nach
zahlreichen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, intramuskulär, subkutan
oder intraperitoneal. Im allgemeinen werden anfangs kleine Dosen bei allmählicher Steigerung der Dosis verabreicht,
bis der Optimalwert bestimmt ist. Doch variiert wie bei jedem Arzneimittel die spezielle Dosis, die Zusammensetzung
und der Verabreichungsweg mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten und hängt von der Beurteilung
des ihn betreuenden Arztes ab.
Bei gewöhnlichem Behandlungsverlauf zeigt eine Dosis eines Derivats von etwa 0,1 mg/Tag bis 100 mg/Tag für den menschlichen
Patienten eine wirksame Behandlung. Hat das Derivat eine verlängerte Wirkung, kann die Dosis jeden zweiten Tag
oder in ein oder zwei unterteilten Dosen/Woche verabreicht werden.
Die beruhigende Wirkung der Derivate kann unter Anwendung der gut bekannten Standard-Arbeitsweise zum Antagonismus
amphetamin-induzierter Symptome in Ratten bestimmt werden. Diese Methode steht in ausgezeichneter Korrelation mit der
menschlichen Leistung und stammt von A. Weissman et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, 339 (1966) und von Quinton
et al., Nature, 200, 178 (1963). Wie nachfolgend verdeutlicht, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete
beruhigende Wirkung, verglichen mit dem Standard-Testwirkstoff, Chlorpromazin, haben.
Die den Derivaten eigene beruhigende Wirkung kann unter Anwendung der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol.,
27, 307 (1978) bestimmt werden. Die Fähigkeit des Wirkstoffs, die H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren zu hemmen,
wird gemessen, und die Ergebnisse korrelieren mit der relativen pharmakologischen Stärke von Wirkstoffen, die das
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durch Dopamin-Rezeptoren vermittelte Verhalten beeinträchtigen
(Burt et al., Molecular Pharmacol., J_2, 800 (1976)).
Wie nachfolgend wiedergegeben, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete neuroleptische Aktivität entfalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es versteht sich jedoch, daß sie nicht auf die
speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt sind.
(-)-2-(1'-Cyano-n-prop-3'-yl)-5-p-fluorphenyl-8-fluor-2,3,4,4a,5
, 9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) -pyrido/4, 3-bJ-indol
(Nitril-Zwischenstufe 1)
Eine gerührte Suspension von 1 g (3,49 mMol) 8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-/■4,3-b/-indol
(Ausgangs-Pyridoindol sm) , 0,723 g (4,88 mMol) ^-Brom-butyronitril, 2,1 g (20,9 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat,
0,289 g (1,74 mMol) Kaliumjodid in 40 ml Methylisobutylketon wurde 16h unter Stickstoff rückflußgekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße, feste Rückstand
wurde zwischen Wasser (40 ml) und Chloroform (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase
wurde mit (50 ml) Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt,(über MgSO.) getrocknet und im
Vakuum zu einem blaßgelben öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoffgas in Aceton (40 ml) lieferte nach
Filtrieren und Waschen mit (10 ml) Aceton 0,813 g (60 % Ausbeute) der obigen Titel-Nitril-Zwischenverbindung (1) als
weißen Feststoff, Schmp. 245 bis 249 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C21H31N3F2 · HCl:
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H N
ber.: | 64,67 | 5 | ,42 | 10, | 77 |
gef.: | 64,38 | 5 | /71 | 10, | 71 |
Beispiel 2 |
(-)-2-(4'-Amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,
4a,5,9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) -pyrido/4,3-b7-indol
(Derivat 2)
Zu einer gerührten Suspension von 0,167 g (4,4 mMol)
Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Diäthylather unter Stickstoff
wurde die Nitril-Zwischenstufe (1) des Beispiels 1 (0,781 g, 2,0 mMol) in einer zur Aufreohterhaltung der Reaktionstemperatur
von 28 bis 30 C (15 min) ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raum
temperatur wurden 1,2 g (4 mMol) Glaubersalz (Na-SO4 · 10H2
portionsweise über 10 min zugesetzt. Der weiße Feststoff wurde filtriert und mit (10 ml) Diäthyläther gewaschen und
das Filtrat im Vakuum zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in (35 ml) Äther lieferte
nach Filtrieren und Waschen mit (20 ml) Äther 0,498 g
(64 % Ausbeute) des obigen Titelderivats (2) als weißen Feststoff, Schmp.: 224 bis 227 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C21H25N3F3 · 2,5H2O · HCl:
CHN
ber.: 53,28 6,38 8,87
gef.: 52,98 5,94 8,66
030067/0889
(-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-/4,3-b7indol (Derivat
3)
Zu einer gerührten Lösung von 0,315 g (0,803 mMol) des
Derivats (2) des Beispiels 2, 0,44 ml (3,2 mMol) Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2° (Eisbad)
wurden 0,063 ml (8,8 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid mit einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur
von 2 - 5 0C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
Reaktionsgemisch auf (30 ml) gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit (30 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Schichten wurden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben öl eingeengt. Behandeln
des Öls mit Chlorwasserstoff in (5 ml) Isopropanol lieferte nach Filtrieren 0,230 g (65 % Ausbeute) des obigen
Titelderivats (3) als weißen Feststoff, Schmp.: 243 - 245 0C
(HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C23H37ON3F2 · HCl:
CHN
ber.: 63,36 6,47 9,63
gef.: 63,25 6,48 9,73
(ί)-2-(N-Methylsuccinamoyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,
4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyrido/4,3-b/indol (Acylat4)
Zu einer gerührten Lösung von 1 g 4a,9b-trans-8Fluor-5-(p- . fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-
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IAO ORIGINAL
/4,3-b/indol (Ausgangs-Pyridoindol sM), 9 g N-Methylamidobernsteinsäure
(saures Reagens AR4) und 20 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2 0C (Eisbad) wird 1 g Dicyclohesylcarbodiimid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei 2 bis 4 0C, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Es wird dann auf 2 0C (Eisbad) gekühlt, und der weiße, feste
Dicyclohexylharntoff kann filtriert und mit kaltem Methylenchlorid
(5 ml) gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand kann durch Kristallisieren oder
Chromatographie zum obigen Titel-Acylat (4) gereinigt werden.
(-}-2-(N-Methyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-
8-f luor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) pyrido/"4,3-hJ
indol (Derivat 5)
Zu einer gerührten Suspension von 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Diäthyläther unter Stickstoff wird 1 g
Acylat (4) des Beispiels 4 in einer zur- Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von 2 8 bis 30 0C ausreichenden Geschwindigkeit
gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur können 2 g Glaubersalz (Na2SO4-IOH-O) portionsweise zugegeben
werden. Der weiße Feststoff kann filtriert und mit Diäthyläther gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt
und der Rückstand durch Kristallisieren oder Chromatographie zum obigen Titelderivat (5) gereinigt.
Folgende Derivate wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 5 und unter Ersatz des geeigneten Seitenketten-Synthons
oder sauren Reagens für das Seitenketten-Synthon (SKS1) des Beispiels 1 oder das saure Reagens (AR4) des Beispiels 4 hergestellt.
Weitere Derivate können unter Einsatz des geeigne-
030067/0889
ten Ausgangs-Pyridoindols der Formel II und des geeigneten Seitenketten-Synthons der Formel IHa oder b oder des geeigneten
sauren Reagens der Formel IHc anstelle des entsprechenden Materials in den Beispielen 1 bis 5 hergestellt werden.
Der für fast alle synthetisierten Derivate verwendete Pyridoindol-Kern
ist 5-(p-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-4a,9b-1(H)-pyrido-Z^jS-b/indol.
Daher ist, soweit nicht anders angegeben, die Bezeichnung des Derivats eines jeden der folgenden Beispiele als Substituent in 2-Stellung
(Seitenkette) angegeben, und es versteht sich, daß der obige Pyridoindol-Kern Teil jeder Bezeichnung ist. So ist beispielsweise
die vollständige Bezeichnung für das Derivat des Beispiels 6 2-(N-Acetyl-2-aminoäthyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/
indol.
030067/0889
Beispiel Bezeichnung
10
11
(+) 2-(N-Acetyl-2-aminoä thy I) -Hydrochloric!
(+) 2-(N-Acetyl-l'-aminonr-prop-3-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(N-'!k!etyl-ll-ainino-npent-5'-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(N-icetyl-ll-ainino-n
hSc-6' -yl) - Hydrochlorid
(+) 2-(N-2fcetyl-ll-aminon-hept-7'
-yD-Hydrochlorid
(+) Enanticmer von 2-(N-Acetyl-1'-amino-n-but-4-yl)
(Derivat 3)-Hydrochlorid
Schmp. C | empirische Formel |
Analyse | 1. 2. |
H | ber. gef. |
C | 6.15 | N | |||
229-33 | C21H23ON3F2 | 1. 59.24 | 5.78 | 9.86 | |
.H2O-HCl | 2. 59.34 | 6.08 6.32 |
9.97 | ||
224-7 | C22H25CN3F2 .1/2H2O.HCl |
1. 61.31 2. 61.50 |
6.89 | 9.75 9.30 |
|
237-40 | C24H29CN3F2 | 1. 61.59 | 6.40 | 8.97 | |
.H2O-HCl | 2. 61.82 | 7.00 | 8.80 | ||
204-8 | C25H31CN3F2 | 1. 60.05 | 6.58 | 8.40 | |
.2H2O-HCl | 2. 60.13 | 7.24 7.09 |
8.33 | ||
217-21 | 2 | 1. 62.39 2. 62.41 |
8.39 8.34 |
||
253-6 | wie Derivat (3) |
cn cn cn
Beispiel Bezeichnung
Schmp. C
( (-) Enantiomer van 2- (N-
Acetyl-1'-amino-n-but-4'-yl)
(Derivat ^>)-Hydrochlorid
255-8
CO O O CTS
(+) 2-(N-Benzoyl-l'-amino-i*- 259-62
but-4' -yl) - Hydrochlorid
(+) 2-(N-Ät±ioxycarbonyl-l'- amorph
amlno-n-but-4'-yl)-Hydrochloric!
(+) 2-[N-(o-Mathoxybenzoyl)- Schaum 1' -andi»-r>-but-4' -yl] -Hydrochlorid
(+) 2- (N-pj-Toluolsulfonyl- amorph
1'-amino-n-but-4'-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(Ν-Αοεΐγ1-1·-3πάηο-η- 238-240
but-4'-yl)-5-phenyl-2,3,4,-
4a, 9b-hcxahydrc>-trans-4a, 9b-1(H)-pyrido[4,3-b]indol
empirische Formel
wie
Analyse
C H
Derivat (3)
1.
2.
ber,
gef,
gef,
.2H2O.HCl |
1. 62.97
2. 63.11 |
6.22
6.00 |
7.86
8.03 |
C24H29O2N3F2 | 1. 60.68 | 6.57 | 8.87 |
.1/2 H2O-HCl | 2. 60.46 | 6.49 | 8.79 |
C29H31O2N3F2 | 1. 63.78 | 6.27 | 7.69 |
.H2O'HC1 | 2. 63.50 | 6.13 | 7.55 |
.1/2 H2O.HC1
.1 1/4
1. 60.36
2. 60.13
1. 65.38
2. 65.34
5.97 7.54
6.00 7.25
7.63 9.94
7.09 9.86
O NJ OO
cn cn cn
Antagonismus zu Amphetamin-Symptomen in Ratten Testverfahren und Ergebnisse
Die Wirkungen der obigen Beispiele für Derivate an herausragenden Amphetamin-induzierten Symptomen wurden bei Ratten
nach einer Bewertungsskala nach der von Quinton und Halliwell und Weissman untersucht. Ratten wurden einzeln in einen zugedeckten
Plastikkäfig mit den Abmessungen von etwa 26 χ 42 χ 16 cm gebracht. Nach einer kurzen Eingewöhnungsperiode im
Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe, gewöhnlich 5 Tiere pro Dosismenge, subkutan (s.c.) mit einer ausgewählten Dosis
des zu testenden Derivats behandelt. Dann wurden sie 1, 5 und 24 h später mit 5 mg/kg i.p. mit d-Amphetaminsulfat behandelt.
Eine Stunde nach Amphetamin-Gabe wurde jede Ratte auf charakteristisches Amphetamin-Verhalten des sich im Käfig Rundherumbewegens
beobachtet. Auf der Grundlage des Ansprechens auf die Dosis nach dem Amphetamin konnte dia für den Antagonismus oder
das Blockieren des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung um 50 % der getesteten Ratten (ED150) nötige
wirksame Dosis der Verbindung bestimmt werden. Die gewählte Zeit für die Beurteilung fällt mit der Spitzenwirkung von
Amphetamin zusammen, die 60 bis 80 min nach der Dosisgabe beträgt. Die Ergebnisse (ED50) der Tests mit den Derivaten der
Beispiele 2, 3, 6-17 und dem subkutan verabreichten Chlorpromazin, einem Vergleichswirkstoff, sind in der folgenden Tabelle
1 wiedergegeben :
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Beispiel | 1 h | 0.1-0. | ED50 (mg/kg) | 24 h | |
Tabelle 1 | 2 | 17.7 | 0.05 | 5 h . | 17.7 |
Amphetamin-Test bei der Ratte | 3 | 0.02 | 0.45 | 4.5-11.5 | 0.66 |
6 | 0.11 | 1 | 0.006 | 1 | |
7 | NT | 1.0-0. | 0.36 | NT | |
8 | 0.01 | 5.3 | NT | 0.4 | |
9 | 0.023 | 0.004 | 0.032 | ||
10 | 0.09 | 0.002 | 0.05 | ||
11 | 0.02 | 0.018 | 0.28 | ||
12 (-)-Enantiomer 1 | 0.006 | 1 | |||
13 | 1 | 0.3-1 | |||
14 | .3 0.01-0.03 | 0.3 | |||
15 | 0.02 | 1 | |||
16 | * 0.18 | NT | |||
17 | 1 | 1.0-0.1 | |||
Chlorpromazin | .1 1.0-0.1 | 32 (s.c.) | |||
8.5 | |||||
NT nicht getestet.
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Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren
Testarbeitsweisen und Ergebnisse
Die relative Affinität der Derivate zu Rezeptoren wurde unter Verwendung von H-Spiroperidol (Spiperon) als markierter
Ligand nach der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol., Tl_, 307-316 (1978), untersucht. Die Arbeitsweise
war wie folgt:
Ratten (Männchen, Sprague-Dawley CD, 250 - 300 g, Charles
River Laboratories, Wilmington, MA) wurden geköpft und die Gehirne sofort auf eine eiskalte Glasplatte geschnitten, um
das Corpus striatum (100 mg/Hirn) zu entfernen. Das Gewebe wurde in 40 Volumina (1 g + 40 ml) eiskalten 50 mMol Tris
(Tris/hydroxymethyl7aminomethan); (THAM)-HCl-Puffer pH 7,7,
homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal mit 50 000 g (20 000 U/min) 10 min mit erneutem Homogenisieren des zwischendurch
gebildeten Pellets in frischem THAM-Puffer (gleiches Volumen) zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde
erneut sanft in 90 Volumina kalter, frisch hergestellter (1 Woche alter) Vorratslösung, 50 mMol Tris-Puffer pH 7,6,
mit 120 mMol NaCl (7,O14g/l), 5 mMol KCl (0,3728 g/l), 2 mMol CaCJ2 (0,222 g/l), 1 mMol MgCl2 (0,204 g/l), 0,1 % Ascorbinsäure
(1 mg/1) und 10 μΜοΙ Pargylin (100 μΐ Vorratslösung/
100 ml Puffer; Gehalt =15 mg/10 ml destillierten Wassers) suspendiert. Ascorbinsäure und Pargylin wurden täglich frisch
zugesetzt. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad
von 37 0C gebracht, um Gewebe-Monoaminoxidase zu inaktivieren,
und bis zur Verwendung auf Eis gehalten. Das Inkubations-'jemisch
bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung (gewünschte Konzentration
des zu testenden Derivats in der Vorratslösung), 1,0 ml Gewebehomogenat und 0,10 ml Markierung ( H-Spiroperidol,
New England Nuclear 23,6 Cl/mMol), so hergestellt, um
0,5 nMol im fertigen Inkubationsmedium zu erhalten (gewöhnlich
030067/0889
verdünnt 2,5 yul Vorrat zu 17 ml doppelt destilliertem Wasser).
Röhrchen wurden nacheinander für 10 min bei 37 0C in Gruppen
von drei inkubiert, worauf 0,9 ml eines jeden Inkubationsröhrchensdurch
Whatman FG/B-Filter mit Hilfe einer Hochvakuumpumpe filtriert wurden. Jedes Filtrat wurde in ein Szintillationsgläschen
gebracht, 10 ml flüssiges Fluoreszenzmittel wurden zugesetzt, und jedes Gläschen wurde etwa 5 s kräftig umgeschüttelt.
Die Proben konnten über Nacht stehen, bis die Filter durchscheinend waren, wurden erneut umgeschüttelt und
dann 1,0 min auf Radioaktivität gezählt. Die Bindung wurde
— 15 3
in Femtomol (10 Mol) gebundenen H-Spiroperidols pro mg Protein
berechnet. Kontrollen (Träger oder 1-Butaclamol, 10 Mol;
4,4 mg gelöst in 200/il Eisessig, dann auf 2,0 ml mit doppelt
-4
destilliertem Wasser zu einer 10 -molaren Vorratslösung verdünnt, gekühlt gelagert), Blindprobe (d-Butaclamol, 10 Mol;
—4
4,4 mg/2 ml für eine 10 -molare Vorratslösung, gleiche Vorschrift wie für 1-Butaclamol), und Inhibitorlösungen wurden
dreifach eingesetzt. Die Konzentration, die die Bindung um 50 % reduzierte (IC50), wurde auf halblogarithmischem Papier ermittelt.
Unlösliche Wirkstoffe wurden in 50 % Äthanol (1 % Äthanol-Inkubation) gelöst.
Die Ergebnisse mit den Derivaten der Beispiele 2, 3, 6 bis 17 und mit subkutan verabreichtem Chlorpromazin sind in der
folgenden Tabelle 2 als für eine 50%ige Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung erforderliche Konzentration in Nanomol wiedergegeben.
030067/0889
Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren
Beispiel IC50 (nM)
2 24
3 13
6 16
7 10
8 9
9 8
10 9
11
12 1000
13 19
14 11
15 14
16 27
17 16 Chlorpromazin 51 (s.c.)
030067/0889
Claims (1)
- 4. Juli 19 80 P.C. 6165 (W.G.)Patentansprüche1. (+)-Enantiomeres, ein Gemisch aus (+)- und (-)-Enantiomerem oder (-)-racemisches Hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyridoindol-Derivat der Formel IX ^9 9b__N-(CH2)m-NHRoder dessen pharmakologisch annehmbares Salz, worin m 2 bis 9,
X und Y unabhängig voneinander H oder F sindR H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3
Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Benzoyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Substituent F, Cl, Br oder OCH3 ist.2. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 2, 4, 5, 6 oder 7 ist, X und Y F sind undR Acetyl ist.3. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin X und Y F sind, m 4 und R o-Methoxybenzoyl
ist.4. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 4 ist, X und Y F sind und NHR NHCOOC2H5
ist.5. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 4 ist, X und Y beide H sind und R Acetyl
ist.6. Neuroleptisches Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem Derivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.7. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Bekämpfung psychotischer Störungen durch Verabreichen einer wirksamen Menge an einen Patienten.030067/0889
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