DE3027530A1 - Alpha pyrimidinyl-aminocarbonyl-amino-acetamido beta lactams - useful in human and veterinary medicine as broad spectrum antibiotics - Google Patents

Abstract

Beta lactams of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts with bases are new (the keto-dihydropyrimidine tautomers are included); (A is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2- or 3- thienyl, 2- or 3- furyl, cyclohexyl, cyclohexen-1-yl, cyclohexa-1,4-dien-1-yl, or phenyl substd. at 3 and 4 positions by same or different chloro, hydroxy or methoxy; R is 4-YR1-anilino, Y is SO2NH(CH2)n, SO(CH2)n or SO2(CH2)n; n is zero or 1; R1 is phenyl or a 5 or 6 membered heterocycle, both opt. substd. by alkyl, halo, nitro, cyano, amino (opt. substd. by 1 or 2 alkyl, by alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or methylsulphonyl), hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl or aminosulphonyl (opt. itself substd. by 1 or 2 alkyl), carboxy or sulphonic acid; all alkyl have 1-4C. X is one of the gps. (II) or (III); D is H, hydroxy, acetoxy, aminocarbonyloxy, pyridinium (opt. 4-aminocarbonyl substd.) or SHet. Het is tetrazol-5-yl (opt. 1-methyl substd); 1,2,4-thiadiazol-5-yl (opt. 3-methyl substd); 1,3,4-thiadiazol-5-yl (opt. 2-substd. by methyl, methylamino, dimethylamino, formylamino, acetylamino); 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl; 1,2,3-triazol-4-yl; 1,2,4- triazol-3-yl or 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl. E is H or a easily-removed protecting gp.). (I) are useful in human and veterinary medicine for treating or preventing a broad range of infections caused by Gram positive or negative bacteria and bacteria-like organisms. They can also be used as preservatives for polymers, dyes, wood, foods etc. or added to animal feeds and drinking water to stimulate growth and improved feed utilisation. In mice (I) generally have oral LD50 over 4g per kg and subcutaneous LD50 over 3g per kg.

Description

Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ver-New lactams, processes for their production and these

bindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue ß-actame der allgemeinen Fornel I gegebenenfalls ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur ersten lung der Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.Medicaments containing bonds The invention relates to novel β-actams of general formula I. where appropriate, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases, processes for the first development of the compounds and medicaments containing these compounds.

In der obigen allgemeinen Formel 1 bedeutet A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexa-1,4-dien-1-ylgruppe sowie einen in 3,4-Stellung disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten dieses Restes gleich oder voneinander verschieden und Chloratome, Hydroxy-oder Methoxygruppen sein können, R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y die Gruppen der Formazin -S02KH(CH2)n-, -SO(CH2)n-oder -SO2(CH2)n-' mit n = 0 oder 1 darstellt und R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Syrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, wie Fluor oder Chlor durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, AlkFlsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe; und X die Gruppen: worin D ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, Aminocarbonyloxy-, Pyridinium oder 4-Amino carbonyl-pyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet bedeutet, wobei Het die Tetrazol-5-yl-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1 ,2,4-Thiadiazol-5-yl-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Formylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yldie 1 2, 4-Triazol-3-yl-gruppe oder die 4-Methy1-5,6-diozo-1 ,2,4-triazin-3-yl-gruppe darstellt und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Schutzgruppe darstellt. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden können. Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.In the above general formula 1, A denotes phenyl-, 4-hydroxyphenyl-, 2- or 3-thienyl-, 2- or 3-furyl-, cyclohexyl-, cyclohexen-1-yl-, cyclohexa-1,4-diene -1-yl group and a phenyl radical disubstituted in the 3,4-position, where the substituents of this radical can be identical or different and can be chlorine atoms, hydroxyl or methoxy groups, and R is a group of the general formula wherein Y represents the groups of the formazine -SO2KH (CH2) n-, -SO (CH2) n- or -SO2 (CH2) n- 'with n = 0 or 1 and R1 is an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical with preferably 1 to 4 identical or different heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, for example an optionally substituted thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl , Pyrazolyl, oxdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, syrimidinyl, it being possible for these groups R1 to be substituted by the following radicals: by alkyl groups, by halogen atoms, such as fluorine or chlorine by nitro -, cyano, amino, alkyl or dialkylamino groups, through alkylcarbonylamino or alkoxycarbonylamino groups, through hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkFlsulfinyl or alkylsulfonyl groups, through methylsulfonylamino, aminocarbonyl, alkyl lcarbonyloxy or alkoxycarbonyl groups, aminosulfonyl, alkylamino or dialkylaminosulfonyl groups, where the alkyl groups in these radicals can each contain 1-4 carbon atoms, as well as the carboxylic acid or sulfonic acid group; and X the groups: wherein D denotes a hydrogen atom, a hydroxy, acetoxy, aminocarbonyloxy, pyridinium or 4-amino carbonyl-pyridinium group or the group SHet, where Het denotes tetrazol-5-yl, 1-methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-thiadiazol-2-yl-, 2-methyl-1,3 , 4-thiadiazol-5-yl-, 2-methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-formylamino-1, 3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,3 -Triazol-4-yl the 1,2,4-triazol-3-yl group or the 4-methy1-5,6-diozo-1,2,4-triazin-3-yl group and E represents a hydrogen atom or a represents easily cleavable protective group in vitro or in vivo. For the purposes of the invention, suitable carboxyl protective groups are those which have already been used in the field of penicillins and cephalosporins, in particular ester-forming groups that can be removed by hydrogenolysis or hydrolysis or other treatments under mild conditions, or ester-forming groups that are easily found in the living organism can be split off. Examples of protective groups that can easily be cleaved in vitro are, for example, the benzyl, diphenylmethyl, trityl, t-butyl, 2,2,2-trichloroethyl or trimethylsilyl groups.

Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidyl- oder Indanylgruppe.Examples of protecting groups that can be easily cleaved in vivo are e.g. alkanoyloxyalkyl groups, such as the acetoxymethyl, propionyloxymethyl, 2-acetoxyethyl or pivaloyloxymethyl group or the phthalidyl or indanyl group.

Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze oder organische Aminsalze, z.B. mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.If E is a hydrogen atom, the claim also includes pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic bases, such as e.g. the alkali or alkaline earth salts, for example the sodium, potassium, magnesium or Calcium salts, the ammonium salts or organic amine salts, e.g. with triethylamine or dicyclohexylamine.

Steht D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium, dann haben die Verbindungen die allgemeine Formel Ia wobei m 0 oder 1 ist.If D stands for pyridinium or aminocarbonylpyridinium, then the compounds have the general formula Ia where m is 0 or 1.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin A für die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppe, E für Wasserstoff, 2-AcetoxySthyl-oder Pivaloyloxymethyl- steht, D die oben angegebenen Beweutungenbesitzt, und R eine Gruppe der Formel bedeutet, worin Y die Gruppe der Formeln -SO2NH-, -SO- oder 502 bedeutet und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einen der oben genannten gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Reste bedeutet, wobei die Substituenten Methyl-, ydroxy-, Methylsulfinyl- oder -sulfonyl-, Aminocarbonyl-, Acetylamino-, Aminosulfonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxylgruppen sind.Those compounds of general formula 1 are preferred in which A is the phenyl, p-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 2- or 3-thienyl or 2- or 3-furyl group, E is hydrogen, 2-acetoxy-thyl -or Pivaloyloxymethyl-, D has the meanings given above, and R is a group of the formula in which Y denotes the group of the formulas -SO2NH-, -SO- or 502 and R1 denotes either an optionally substituted phenyl ring or one of the abovementioned optionally substituted heterocyclic radicals, the substituents being methyl, hydroxyl, methylsulfinyl or -sulfonyl, aminocarbonyl -, acetylamino, aminosulfonyl, ethoxycarbonyl or carboxyl groups.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbndungen der allgemeinen Formel I, worin die Definition der Reste wie folgt lautet: A steht für Phenyl-, -Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder die 2-Furylgruppe, E steht für ein Wasserstoffatom oder die Pivaloyloxymethylgruppe D steht für ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyltetrazol-5-yl-, die 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, die 2-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl oder die 4-Methyl-5,6-dioxo-1,2,4-trlazin-3-yl-gruppe bedeutet, und Y die Gruppe der Formeln -S02NH-, -SO- oder -S02- und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder eine gegebenenfalls substituierte Thiazolo-, Pyridino-, Pyrimidino- oder Pyridazinogruppe. wobei die SUDStituenten eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl- oder sulfonyl-, Aminocarbonyl-, Acetylamino-, Aminosulfonyl-, Xthoxycarbonyl-oder Carboxylgruppe darstellen.Those compounds of the general formula are particularly preferred I, in which the definition of the radicals is as follows: A stands for phenyl-, -hydroxyphenyl-, 2-thienyl or the 2-furyl group, E stands for a hydrogen atom or the pivaloyloxymethyl group D stands for a hydrogen atom, the acetoxy or aminocarbonyloxy group or the Group SHet, where Het is the 1-methyltetrazol-5-yl-, the 1,3,4-thiadiazol-5-yl-, the 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl or the 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-trlazin-3-yl group and Y denotes the group of the formulas -S02NH-, -SO- or -S02- and R1 either an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted one Thiazolo, pyridino, pyrimidino or pyridazino group. being the SUDstituents a methyl, hydroxy, methylsulfinyl or sulfonyl, aminocarbonyl, acetylamino, Represent aminosulfonyl, xthoxycarbonyl or carboxyl group.

Die B-Lactame der allgemeinen Formel I können in zwei tautomeren Formen (nämlich vom Lactim- und vom Lactamtyp) vorliegen. Es hängt besonders vom jeweiligen Lösemittel und von der Art des Substituenten R ab, welche der beiden Formen I oder I' überwiegt: Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen vom Typ I immer beide Tautomeren umfassen.The B-lactams of the general formula I can exist in two tautomeric forms (namely of the lactim and lactam type). It depends in particular on the respective solvent and on the type of substituent R which of the two forms I or I 'predominates: It goes without saying that the compounds of type I given at the outset always include both tautomers.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich.The compounds of general formula I can with respect to.

des Chiraiitätszentrums C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser beiden Xonfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.of the chirality center C + in the two possible R and S configurations, however, they can also be present as a mixture of these two configurations. Particularly Those compounds for which the D = R configuration applies are preferred.

Wenn das Endprodukt in der D, L-Form anfällt, gelingt es, die reinen D- und L-Diastereomeren durch präparative Flüssig-Keitschromatographie (HPLC) herzustellen Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kennen vie folgt hergestellt werden: 1. Verbingungen der allgemeinen Formel I, in er D die angegebene Bedeutung mit Ausnahme der einer Pyritinium- oder Aminoc arbonylpyridiniumgrupp e besitzt, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A und X die oben angegebene Bedeutung und D die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme der einer Pyridinium oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzen, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.If the end product is obtained in the D, L-form, it is possible to prepare the pure D- and L-diastereomers by preparative liquid chromatography (HPLC). The compounds of the general formula I know how to prepare the following: 1. Compounds of the general formula I, in he D, has the meaning given with the exception of a pyritinium or aminocarbonylpyridinium group e, by reacting a compound of the general formula in which A and X have the meaning given above and D have the meaning given above with the exception of a pyridinium or aminocarbonylpyridinium group, with a pyrimidine derivative of the general formula in which R is as defined above and B is the group -NCO or a reactive derivative of the group -NHCOOH, such as, for example

die Gruppen -NHCCCl, -NHCOBr oder wobei die Gruppen-NCO und -NRCOCl besonders bevorzugt sind.the groups -NHCCCl, -NHCOBr or the groups —NCO and —NRCOCl being particularly preferred.

Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III verwendet werden, in der 3 teils die eine und teils die andere der vorstehend genannen Bedeutunge besitzt, z.B. die Gruppen -NCO und gleichzeitig nebe. einander.It is also possible to use mixtures of such pyrimidine derivatives of the general formula III in which 3 has partly one and partly the other of the meanings mentioned above, for example the groups -NCO and at the same time nebe. each other.

Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so können die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II in Form ihrer anorganischen oder organischen Salze, z.B. als Triäthylainitoniumsalz oder Natriumsalz, eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B. Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt werden. Dabei hält man den pH der Reaktiosmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich, die Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-0thylpiperidin durchzuführen.If E is a hydrogen atom, the starting products can general formula II in the form of its inorganic or organic salts, e.g. as Triäthylainitoniumsalz or sodium salt, can be used. The reaction can then in any mixtures of water with such organic solvents that are miscible with water, such as ketones, e.g. acetone, cyclic ethers, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, nitriles, e.g. acetonitrile, formamides, e.g. dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or alcohols e.g. isopropanol or in hexametapol. It holds the pH of the reaction mixture by adding bases or using buffer solutions in a pH range from about 2.0 to 9.0, preferably between pH 6.5 and 8.0. But it is also possible to carry out the reaction in anhydrous organic solvents, e.g. halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride under To carry out the addition of bases, preferably triethylamine, diethylamine or N-0thylpiperidine.

Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z*B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, .B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureåthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z.B. Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.Furthermore, the reaction can be in a mixture of water and a Solvents immiscible with water, such as ether, e.g. Diethyl ether, halogenated Hydrocarbons, .B. Chloroform or methylene chloride, carbon disulfide, ketones, e.g. isobutyl methyl ketone, esters, e.g. ethyl acetate, aromatic solvents, e.g. run benzene, whereby it is advisable to stir vigorously, and the pH value by adding a base or using buffer solutions in a range of about pH 2.0 to 9.0, preferably between 6.5 and 8.0. You can see the reaction but also in water alone in the presence of an organic or inorganic base or with the addition of buffer substances.

Bedeutet E die Trimethylsilylgruppe, d.h. verwendet man als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II (z.B. Mono- oder zweckmäßigerweise die an der Amino- und Carboxylgruppe silylierten Di-trimethylsilylderivate) und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser-und hydroxyl-gruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Als gegebenenfalls. zugesetzte Basen werden zweckmäßigerweise tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin -oder Triäthylamin, oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amin, wie Dicyclohexylamin, benützt.If E means the trimethylsilyl group, i.e. it is used as starting materials for the process according to the invention, the silyl derivatives of the compounds of the general Formula II (e.g. mono- or, more appropriately, those on the amino and carboxyl groups silylated di-trimethylsilyl derivatives) and sets them up with compounds of the general Formula III, it is generally expedient to work in anhydrous and hydroxyl-free groups Solvents, for example in halogenated hydrocarbons, e.g. methylene chloride or chloroform, benzene, tetrahydrofuran, acetone or dimethylformamide, etc. The The addition of bases is not necessary here, but can be advantageous in individual cases to improve the yield and purity of the products. As if necessary. added bases are expediently tertiary aliphatic or aromatic Amines, such as pyridine or triethylamine, or difficult to acylate due to steric hindrance secondary amine, such as dicyclohexylamine, is used.

Bedeutet E eine der anderen obengenannten in vitro oder in vivo leicht spaltbaren Schutzgruppen, z.B. die Diphenylmethylestergruppe oder die Pivaloyloxymethylgruppe, so empfiehlt es ßich ebenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel zu arbeiten, z.B. in absolutem Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformanid.E means any of the others mentioned above in vitro or in vivo easily cleavable protecting groups, e.g. the diphenylmethyl ester group or the pivaloyloxymethyl group, so it is also advisable to work in an aprotic solvent, e.g. in absolute methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran or dimethylformanide.

Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem Moläquivalent Base.The amount of bases used is, for example, due to the desired compliance a certain pH value. Where a pH measurement and adjustment is not occurs or because of the lack of sufficient water in the diluent not possible or not useful in the case of using the nonsilylated Compounds of the general formula II preferably 1.0 to 2.0 molar equivalents of bases used. If the silylated compounds are used, preference is given to using up to one molar equivalent of base.

Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Bases that can be used in principle are all commonly used in organic chemistry Organic and inorganic bases used are used, such as alkali and Alkaline earth hydroxides, alkaline earth oxides, alkali and alkaline earth carbonates and hydrogen carbonates, Ammonia, primary, secondary and tertiary aliphatic and aromatic amines as well heterocyclic bases.

Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Diäthylamin, blethyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen bezüglich der Art der Basen beachtet werden. Examples are sodium, potassium and calcium hydroxide, calcium oxide, Sodium and potassium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate, diethylamine, methylethylamine, Triethylamine, hydroxyethylamine, aniline, dimethylaniline, pyridine and piperidine are mentioned. When using the silylated starting materials, however, the above should be used Restrictions regarding the type of bases must be observed.

Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen verwendet werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer. All customary buffer mixtures can be used as buffer systems e.g. phosphate buffer, citrate buffer and tris (hydroxymethyl) amino methane buffer.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -20 und +500C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C. The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range will. In general, one works between -20 and + 500C, preferably between 0 and + 200C.

Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im überschub zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern oder um die Ausbeute zu steigern. The reactants of the general formulas II and III can from are reacted with one another in equimolar amounts from the outset. It can but in individual cases it can be useful to use one of the two reactants To be used in excess to facilitate cleaning of the end product or to increase the yield.

2) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D-dle ie oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium-oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven Derivaten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der X die oben angegebenen Bedeutungen, mit Ausnahme der Formel, in der D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium steht, hat.2) Compounds of the general formula I in which D-has the meanings given above with the exception of a pyridinium or aminocarbonylpyridinium group, by reacting ureidocarboxylic acids of the general formula IV, in which A and R have the meanings given above, their salts or reactive derivatives, with compounds of the general formula V, in which X has the meanings given above, with the exception of the formula in which D is pyridinium or aminocarbonylpyridinium.

Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise deren Säureanhydride wie z.B.As reactive derivatives of the ureidocarboxylic acids of the general formula IV are, for example, their acid anhydrides such as e.g.

die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl- oder isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das -entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide in Frage.those that differ from chloroformic acid esters, e.g. chloroformic acid ethyl or isobutyl ester, or their reactive esters, such as the p-nitrophenyl ester or the N-hydroxysuccinimide ester, or their reactive amides, such as the N-carbonylimidazole, but also their acid halides, such as the corresponding acid chloride or their Acid azides in question.

Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der 3-nactamchemie bekannt sind, verwendet werden.In principle, however, all linking methods, as they are from the 3-nactamchemie are known to be used.

Die 7-Aminocephalosporansäure oder Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel. V werden vorteilhafterweise in Form eines in vitro oder in vivo leicht spaltbaren Derivates eingesetzt. Hierfür kommen z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Frage, bei denen E die eingangs gegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt; besonders bevorzugte Derivate sind der Diphenylmethylester, der t-Butylester, der Trimethylsilylester oder das N,O-Bistrimethylsilylderivat. The 7-aminocephalosporanic acid or penicillanic acid derivatives of the general Formula. V are advantageously in the form of an easily cleavable in vitro or in vivo Derivatives used. The compounds of the general formula are used for this purpose, for example V in question, where E has the meanings given at the beginning with the exception of one Possesses hydrogen atom; particularly preferred derivatives are the diphenyl methyl ester, the t-butyl ester, the trimethylsilyl ester or the N, O-bistrimethylsilyl derivative.

Beispielsweise werden die Ureidocarbonsäuren, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate mit den 7-Aeinocephalosporan- oder 6-Aminopenicillansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -4O0C und +4O0C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -700C bis +100C in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Di'methylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt. For example, the ureidocarboxylic acids, their salts or their reactive derivatives with the 7-aeinocephalosporan or 6-aminopenicillanic acid derivatives in a solvent at temperatures between -4O0C and + 400C, if necessary in the presence of a base. If e.g. an anhydride of ureidocarboxylic acid, For example, the anhydride with the ethyl chloroformate used, so the Reaction with cooling, for example at -700C to + 100C in the presence of a tertiary Amine, such as triethylamine or N, N-dimethylaniline, in a solvent such as acetone, Tetrahydrofuran, Di'methylformamid, chloroform, dichloromethane, hexametapol or in a mixture of these solvents. For example, if you put one N-hydroxysuccinimide ester of ureidocarboxylic acid with derivatives of the general formula V um, the reaction is preferably carried out at 0 to 200C in the presence of a base, such as triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, Dioxane or carried out in a mixture of such solvents.

Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt -orteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. The implementation of a ureidocarboxylic acid of the general formula IV itself or their salts with compounds of the general formula V advantageously takes place in the presence of a condensing agent, e.g. in the presence of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

3) Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I, in der D die Bedeutungen einer -S-Het-, Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, Het-S-tI , (VII) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht oder mit Pyridin bzw. 4-Aminocarbonylpyridin. Dazu wird z.B. eine Verbindung der Formel VI mit beispielsweise 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, ethyläthylketon, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder eine Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird ein stark polares Lösungsmittel, wie Wasser, Acetonitril oder dergleichen, verwendet: Im Falle von Wasser als Lösungsmittel wird der ph-Wert der Reaktionslösung vorteilhafterweise auf 2 - 10 und insbesondere auf 4 - 8 gehalten. Der gewünschte pn-Wert kann durch Zugabe einer Pufferlösung, wie Natrium phosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschräriungen. Normaierweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von Oo bis 1000C während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchgeführt.3) Cephalosporin derivatives of the general formula I, in which D has the meanings of an -S-Het, pyridinium or 4-aminocarbonylpyridinium group, by reacting a compound of the general formula VI, in which A and R have the meanings given above, either with a compound of the general formula VII, Het-S-tI, (VII) in which Het has the meanings given above and M stands for a hydrogen atom or an alkali metal or an alkaline earth metal or with pyridine or 4-aminocarbonylpyridine. For this purpose, for example, a compound of formula VI with, for example, 5-methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, ethyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, dimethoxyethane, dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide, chloroform or a mixture of these solvents. A strongly polar solvent, such as water, acetonitrile or the like, is preferably used: In the case of water as the solvent, the pH of the reaction solution is advantageously kept at 2-10 and in particular at 4-8. The desired pn value can be set by adding a buffer solution such as sodium phosphate. The reaction conditions are not particularly restricted. The reaction is normally carried out at a temperature in the range from 0 ° to 1000 ° C. for a period of a few hours.

Die nach den Verfahren 1 - 3 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen E für eine in vitro leicht abspaltbare Schutzgruppe steht, können nach bekannten Methoden der Cephalosporin- oder Penicillinchemie in die freien Carbonsäuren (E = Wasserstoff) der allgemeinen Formel I überführt werden. So kann beispielsweise die Trimethylsilylgruppe leicht durch wäßrige Hydrolyse entfernt werden oder die Diphenylmethylestergruppe z.B. durch hydrolytische Spaltung mit Trifluoressigsäure. Diese Eliminierung der Schutzgruppen sind allgemein bekannt.The compounds according to the invention prepared by processes 1 - 3, in which E stands for a protective group that can easily be cleaved in vitro, can according to known methods of cephalosporin or penicillin chemistry into the free carboxylic acids (E = hydrogen) of the general formula I can be converted. For example the trimethylsilyl group can be easily removed by aqueous hydrolysis or the Diphenylmethyl ester group e.g. by hydrolytic cleavage with trifluoroacetic acid. This elimination of the protective groups is well known.

Ebenso können die Antibiotika der Formel I, worin E ein Wasser stoffatom bedeutet, in Acyloxyalkylester, worin 7 z.B einen Pivaloyloxymethylrest bedeutet, überführt werden, indem man-ein Alkalisalz der freien Carbonsäure, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide sind z.B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1-BromSthylacetat.The antibiotics of the formula I, in which E is a hydrogen atom, can also be used in acyloxyalkyl esters in which 7 is, for example, a pivaloyloxymethyl radical means, are converted by - an alkali salt of the free carboxylic acid, for example a sodium or potassium salt, with a pivaloyloxymethyl halide of the formula where Hal stands for chlorine, bromine or iodine. Further suitable acyloxyalkyl halides are, for example, chloromethyl acetate, bromomethyl propionate or 1-bromo-ethyl acetate.

Die Herstellung der Acyloxyalkylester der Formel I wird vorgenommen, indem man das jeweilige Alkalisalz der Stammsäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem leichten molaren Uberschuß des Jod, Brom- oder Chloralkylesters, wie Pivaloyloxymethyljodid, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 40 bis d50C umsetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Methylenchlorid verwendet werden.The preparation of the acyloxyalkyl esters of the formula I is carried out by adding the respective alkali salt of the parent acid in an inert solvent with a slight molar excess of iodine, bromine or chloroalkyl ester, such as pivaloyloxymethyl iodide, Reacts at room temperature or slightly elevated temperature up to about 40 to d50C. Acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, for example, can be used as solvents or methylene chloride can be used.

Die Aufarbeitung der nach den genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ß-Lactam-Antibiotica gebräuchlichen Methoden vorgenommen; dasselbe gilt für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure oder ihre Überführung in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat oder die Umsetzung der freien- Säure mit der entsprechenden Menge Natriumbicarbonat unter pH-Kontrolle und Kühlung sowie anschlieBender Gefriertrocknung.Working up the reaction mixtures obtained by the processes mentioned After the reaction has taken place, the methods customary for ß-lactam antibiotics are used performed; the same applies to the isolation and purification of the end products, for example for the release of the acid or its conversion into other salts by means of inorganic salts or organic bases. Proven for the production of potassium or sodium salts especially the precipitation of these salts from an alcoholic-ethereal solution the free acid by adding potassium or sodium 2-ethylhexanoate or the implementation of the free acid with the appropriate amount of sodium bicarbonate under pH control and cooling as well as subsequent freeze-drying.

Die Ausgangsstoffe der Formel II -(z.B. Ampicillin, Amoxy--cillin, Epicillin, Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester) sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Acylierung der bekannten Aminolactame der Formel IV und, falls erwünscht, anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate der Formel II ('D= -OCOCH3) mit Thiolen der Formel Het-SH. The starting materials of the formula II - (e.g. ampicillin, amoxycillin, Epicillin, cefaloglycine, cefalexin and their esters which are easily cleaved in vivo) known or can in analogy to known substances by methods known per se can be prepared, for example by acylation of the known aminolactams of the formula IV and, if desired, subsequent reaction of cephalosporanic acid derivatives thus obtained of the formula II ('D = -OCOCH3) with thiols of the formula Het-SH.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VIII, in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.The starting materials of the general formula III can, for example, by reacting the corresponding 5-aminopyrimidines of the general formula VIII, in which R is as defined above, can be obtained with phosgene.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan oder Hexametapol bei Tempertaturen zwischen -40° und +60°C, vorzugsweise zwischen -10° und +20°C . Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VIII in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VIII durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan oder Trinethylchlorsilan/Triäthylamin, Trimethylsilyldiäthylamin oder N,O-Bistrimethylsilylacetamid in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel III auch teilweise oder ganz als ein, den Isocn-aten isomeres Dihydrooxazolo-pyrimidin der allgemeinen Formel IIIa, oder bei vorhergehender Silylierung Je nach Art des Substituenten R als ein- oder mehrfach silyliertes Analoges vorliegen.This reaction is preferably carried out in a solvent that does not contain hydroxyl groups, such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethoxyethane or hexametapol at temperatures between -40 ° and + 60 ° C, preferably between -10 ° and + 20 ° C. It is recommended that the hydrogen chloride formed is bound by equimolar amounts of an inert organic base such as triethylamine or pyridine. An excess of pyridine can also be used as a solvent. If the aminopyrimidines of the general formula VIII in question are sparingly soluble in one of the solvents mentioned, the phosgenation can also be carried out in the heterogeneous phase. Furthermore, the aminopyrimidines of the general formula VIII can be converted into one which is generally very easily soluble in the solvents mentioned, singly or several times, depending on the exchangeable hydrogen atoms present, by treatment with a silylating agent such as hexamethyldisilazane or trinethylchlorosilane / triethylamine, trimethylsilyldiethylamine or N, O-bistrimethylsilylacetamide silylated aminopyrimidine are converted, which then reacts with phosgene to form the corresponding compounds of general formula III. Depending on the type of solvent, the temperature, the amount and type of base used, either predominantly the corresponding isocyanate or carbamic acid halide or a mixture of these two compounds is formed. Depending on the reaction conditions, the compound of the general formula III can also be partly or wholly as a dihydrooxazolopyrimidine isomeric to the isocn-aten of the general formula IIIa, or in the case of previous silylation, depending on the nature of the substituent R, in the form of a mono- or polysilylated analog.

Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III bzw. IIIa oder deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln in allgemeinen gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden B-Lactam-derivaten der allgemeinen Formel II direkt umgesetzt werden.The starting products of the general Formula III or IIIa or mixtures thereof are in the solvents mentioned above generally readily soluble and, after removing the excess phosgene, can without further purification with the corresponding B-lactam derivatives of the general Formula II can be implemented directly.

Es ist Jedoch auch möglich, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IIIa zu isolieren, es gegebenenfalls mit einem protischen Lösemittel, beispielsweise Wasser oder Methanol zu entsilylieren, es auf Grund seiner Löslichkeitseigenschaften zu reinigen und in der oben dargelegten Weise umzusetzen.However, it is also possible to use the intermediate of the general formula IIIa to isolate it, if necessary with a protic solvent, for example Desilylate water or methanol because of its solubility properties to be cleaned and implemented in the manner set out above.

Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich leicht durch Umsetzung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten der allgemeinen Formel IX, in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperatruren zwischen -20° und +40°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +20°C, in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittei können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.The ureidocarboxylic acids of the general formula IV can be easily converted by reacting the pyrimidine derivatives of the general formula III with glycine derivatives of the general formula IX, in which A is as defined above. The reaction takes place at temperatures between -20 ° and + 40 ° C, preferably between 0 ° C and + 20 ° C, in a solvent. Mixtures of water and organic solvents which are miscible with water can be used as solvents, for example acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, methanol, dimethyl sulfoxide. It may be necessary to use an agent which binds hydrogen halide, for example trialkylamines such as triethylamine or inorganic bases such as dilute sodium hydroxide solution are suitable as such.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich leicht nach Verfahren 1 herstellen.The starting compounds of the general formula VI can be easily manufacture according to procedure 1.

Die 2-substituierten 5-Amino-4-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen Formel VIII lassen sich z.B. durch Umsetzung von 2-Äthylmercapto-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin (Vorbrüggen und Strehlke, Chem. Ber. 106, S. 3039 (1973)) mit den Aminen H2N-#-Y-R1 und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach bekannten Methoden gewinnen, Statt der 5-Nitro-verbindung kann auch 2-Methylsercapto-4-hydroxy-5-benzoylamino-pyrimidin umgesetzt und anschließend entbenzoyliert werden; des weiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung von 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitropyrimidin mit den Aminen H2N-#-Y-R1 in wäßriger Lösung und anschließender Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden. Zur Charakterisierung der so gewonnenen Ausgangsprodukte sollen hier typische Vertreter genannt werden: 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(anilinosulfonyl)anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-/7' (4"-hydroxyanilinosulfonyl )-anilin7-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4" - aminosulfonylanilinosulfonyl)-anilino7-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2" - thiazolylaminosulfonyl)-anilino] pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'(4" - aminocarbonyl-2"-thiazolylaminosulfonyl)-anilino/-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(5" - äthoxycarbonyl-2"-thiazolylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(5" - tetrazolylaminosulfonyl)-aninilo] pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(3"-pyridylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(6" - methylsufonyl-3" - pyridylamino sulfonyl)-anilino/-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2", 4"-dimethoxy-5"-pyrimidinylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4" - hydroxy-2" - pyrimidinylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(6" - hydroxy-3"-pyridazinylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(phenylsulfinyl)-anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(phenylsulfinyl)-anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4" - aminosulfonyl-phenylsulfinyl)-anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(benzylsulfinyl)anilino]-pyrimidin 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2" - acetylamino-5" -thiazolyl-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin.The 2-substituted 5-amino-4-hydroxypyrimidines of the general Formula VIII can be obtained, for example, by reacting 2-ethylmercapto-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidine (Vorbrüggen and Strehlke, Chem. Ber. 106, p. 3039 (1973)) with the amines H2N - # - Y-R1 and subsequent reduction of the nitro group by known methods, instead The 5-nitro compound can also be 2-methylsercapto-4-hydroxy-5-benzoylamino-pyrimidine reacted and then debenzoylated; furthermore the aminopyrimidines of the general formula VIII by reacting 2-chloro-4-hydroxy-5-nitropyrimidine with the amines H2N - # - Y-R1 in aqueous solution and subsequent reduction of the nitro group can be obtained. To characterize the starting products obtained in this way typical representatives are mentioned here: 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (anilinosulfonyl) anilino] pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- / 7 '(4 "-hydroxyanilinosulfonyl) -aniline7-pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4' - (4" - aminosulfonylanilinosulfonyl) -anilino7-pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "- thiazolylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '(4 "- aminocarbonyl-2" -thiazolylaminosulfonyl) anilino / pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (5 "-ethoxycarbonyl-2" -thiazolylaminosulfonyl) -anilino-7-pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (5 "- tetrazolylaminosulfonyl) aninilo] pyrimidine, 5-Amino-4-hydroxy-2- [4' - (3" -pyridylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (6 "- methylsufonyl-3" - pyridylamino sulfonyl) anilino / pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 ", 4 "-dimethoxy-5" -pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] -pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 " - hydroxy-2 "- pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (6" - hydroxy-3 "-pyridazinylaminosulfonyl) anilino] -pyrimidine 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (phenylsulfinyl) -anilino] -pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (phenylsulfinyl) anilino] pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4' - (4 " aminosulfonyl-phenylsulfinyl) -anilino] -pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (benzylsulfinyl) anilino] -pyrimidine 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-acetylamino-5" -thiazolyl-sulfonyl) -anilino] -pyrimidine.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und syste--mischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. Weiter können diese Verbindungen als :Stoffe zur Konservierung von anorganischen oder organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln verwendet werden.It has been found that the compounds of general formula I are valuable have pharmacological properties with good tolerability. The invention Active ingredients can therefore be used for prophylaxis and chemotherapy by local and systemic Infections can be used in human and veterinary medicine. As diseases that can be prevented or cured by the compounds according to the invention, are for example those of the respiratory tract, the pharynx and the urinary tract; the compounds are particularly effective against pharyngitis, pneumonia, peritonitis, Pyelonephritis, otitis, cystitis, endocarditis, bronchitis, arthritis and general systemic infections. These compounds can also be used as: substances for preservation of inorganic or organic materials such as polymers, lubricants, paints, Fibers, leather, paper and wood as well as food are used.

Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.This is made possible by the fact that the connections of the general Formula I both in vitro and in vivo against harmful microorganisms, in particular against gram-positive and gram-negative bacteria and bacteria-like microorganisms have a very strong effect, whereby they are particularly characterized by a broad spectrum of activity.

Mit diesen B-Lactamen können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Entercbacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Baktenen, z.B. X. pneumoniae; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulcaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenterlae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; :Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobateriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.With these B-lactams, for example, local and / or systemic Diseases treated and / or prevented by the following pathogens or caused by mixtures of the following pathogens: Micrococcaceae, such as Staphylococci; Lactobacteriaceae such as streptococci; Neisseriaceae such as Neisseria; Corynebacteriaceae such as Corynebacteria; Entercbacteriaceae such as Escherichiae bacteria the Coli group, Klebsiella bacteria, e.g., X. pneumoniae; Proteae bacteria of the Proteus group, e.g., Proteus vulcaris; Salmonella bacteria, e.g., S. thyphimurium; Shigella bacteria, e.g. Shigella dysenterlae; Pseudomonas bacteria, e.g., Pseudomonas aeruginosa; : Aeromonas bacteria, e.g., Aeromonas lique faciens; Spirillaceae such as Vibrio bacteria e.g. Vibrio cholerae; Parvobateriaceae or Brucellaceae such as Pasteurella bacteria; Brucella bacteria, e.g., Brucella abortus; Haemophilus bacteria, e.g., Haemophilus influenzae; Bordetella bacteria, e.g., Bordetella pertussis; Moraxella bacteria, e.g., Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, such as Bacteroides bacteria; Fusiform bacteria, e.g., Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus bacteria, e.g., Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, such as aerobic spore formers, e.g., Bacillus anthracis; anaerobic spore-forming chlostridia, e.g., Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, such as Borrelia bacteria; Treponema bacteria, e.g., Treponema pallidum; Leptospira bacteria, like Leptospira interrogans.

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.The above list of pathogens is only exemplary and by no means to be understood as restrictive.

In den folgenden Tabellen 1 und 2 werden typische, besonders gut wirksame Penicilline und Cephalosporine gemäß vorliegender Erfindung aufgezählt. Die genannten Penicilline können nach dem Verfahren 1 oder 2, die Cephalosporine nach den Verfahren 1, 2 oder 3 gewonnen werden.In the following tables 1 and 2 typical, particularly effective Enumerated penicillins and cephalosporins according to the present invention. The mentioned Penicillins can be treated according to method 1 or 2, and cephalosporins according to method 1, 2 or 3 can be won.

Tabelle 1 A Y R1 1 p-Hydroxyphenyl SO,NH-G/ O H 2 p-Hydroxyphenyl S02NH- O -OH H 3 p-Hydroxyphenyl S02NH- O -S02NH2 H 4 Phenyl SO Nil- / -SOz H 2 5 p-Hydroxyphenyl S02NH- O -S°2XH2 -CH2OCOC (cH3)3 6 p-Hydroxyphenyl t S025 H CONH2 7 p-Hydroxyphenyl O2NH 2 H 8 p-Hydroxyphenyl S02JH-\= U H N 9 p-Hydroxyphenyl SO,NH- b H 10 Phenyl S02NH- b H A -Y-R1 E 11 p-Hydroxyphenyl SQ2NH t -CH20COCtCH3)3 12 p-Hydroxyphenyl S02NH-gN \r) H 13 p-Hydroxyphenyl S02NH- U -OH H 14 p-Hydroxyphenyl 0 t-0- H 15 p-Hydroxyphenyl SO2- O H 16 p-Hydroxyphenyl so-/ -S02lXH2 H 1 - 17 p-Hydroxyphenyl S O -S°25E2 H 18 p-Hydroxyphenyl SOCH2- O H 19 p-Hydroxyphenyl S02 4t H NHGOCX3 Tabelle 2 A -Y-R1 D E 1 p-Hydroxyphenyl SOsNt H 3 2 p-Hydroxyphenyl -S02NH- O -OH H cn 3 p-Hydroxyphenyl -S°2NE- O -S02NH2 -S- H H3 4 p-Hydroxyphenyl -S02NH- O -S02NH2 -OCOCH3 H 5 2-Thienyl S°2NH O S02D H 6 p-Hydroxyphenyl -SO2NH-<)i H CH3 7 -Hydroxyphenyl -S02NH-</s < ONH2 H C?(3 3 p-Hydroxyphenyl -SO9NH 4 OCOC3 tI 9 p-Hydroxyphenyl SO2NHQiJ H S½H 10 p-Hydroxyphenyl SO2NH½W\ vOCOCH3 H 11 p-Hydroxyphenyl -S02NT H3 H 12 2-Thienyl SO21I H CH3 A -Y-R1 E 13 p-Hydroxyphenyl -S02KH H 14 p-Hydroxyphenyl -S02NH- b CH20COC(CH) r H CN3 15 p-iiydroxyphenyl SO,NH-Y H PH CH 16 p-Hydroxyphenyl -S02NHtF 2 OGOCHX H 17 p-Hydroxyphenyl -SO O OCOCH3 H 18 p-Hydroxyphenyl -SO- O -S 4U H c113 19 p-Hydroxyphenyl SOSO2NH2 t H H CII 3 20 p-Hydroxyphenyl -SO- O -SO--O2N2 OCOCH H 21 2-Thienyl -S02NH-( 3 H N3 22 p-Hydroxyphenyl -SO O NH--SO22 'S- H A -Y-R1 D ffi 3H N N 23 p-Hydroxyphenyl -S02TH- U CH H OH OH 24 p-Hydroxyphenyl -S02NH- 6 H H3 Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactam-Antibiotika läßt sich durch folgende Untersuchungen beispielhaft demonstrieren: 1. In vitro-Versuche Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstestes im Mikrotitersystem angewandt. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium.Table 1 AY R1 1 p-hydroxyphenyl SO, NH-G / OH 2 p-hydroxyphenyl SO 2 NH-O-OH H 3 p-hydroxyphenyl SO 2 NH- O -SO 2 NH 2 H 4 Phenyl SO Nil- / -SOz H 2 5 p-hydroxyphenyl SO2NH- O -S ° 2XH2 -CH2OCOC (cH3) 3 6 p-hydroxyphenyl t S025 H CONH2 7 p-hydroxyphenyl O2NH 2 H 8 p-hydroxyphenyl SO2JH - \ = UH N 9 p-hydroxyphenyl SO, NH- b H 10 Phenyl S02NH- b H A -Y-R1 E. 11 p-Hydroxyphenyl SQ2NH t -CH20COCtCH3) 3 12 p-Hydroxyphenyl SO2NH-gN \ r) H 13 p-Hydroxyphenyl SO 2 NH-U -OH H 14 p-hydroxyphenyl 0 t-0-H 15 p-hydroxyphenyl SO2-OH 16 p-hydroxyphenyl so- / -S02lXH2 H 1 - 17 p-Hydroxyphenyl SO -S ° 25E2 H 18 p-hydroxyphenyl SOCH2-OH 19 p-Hydroxyphenyl S02 4t H NHGOCX3 Table 2 A -Y-R1 DE 1 p-Hydroxyphenyl SOsNt H 3 2 p-hydroxyphenyl -SO2NH- O -OH H cn 3 p-hydroxyphenyl -S ° 2NE- O -SO2NH2 -S- H H3 4 p-hydroxyphenyl -SO2NH- O -SO2NH2 -OCOCH3 H 5 2-Thienyl S ° 2 NH O S02D H 6 p-Hydroxyphenyl -SO2NH - <) i H CH3 7 -hydroxyphenyl -S02NH - </ s <ONH2 H C? (3 3 p-hydroxyphenyl -SO9NH 4 OCOC3 tI 9 p-Hydroxyphenyl SO2NHQiJ H S½H 10 p-Hydroxyphenyl SO2NH½W \ vOCOCH3 H 11 p-Hydroxyphenyl -SO2NT H3 H 12 2-thienyl SO21I H CH3 A -Y-R1 E. 13 p-Hydroxyphenyl -S02KH H 14 p-hydroxyphenyl -S02NH- b CH20COC (CH) r H CN3 15 p-hydroxyphenyl SO, NH-Y H PH CH 16 p-Hydroxyphenyl -SO2NHtF 2 OGOCHX H 17 p-Hydroxyphenyl -SO O OCOCH3 H 18 p-hydroxyphenyl -SO- O -S 4U H c113 19 p-Hydroxyphenyl SOSO2NH2 t HH CII 3 20 p-Hydroxyphenyl -SO- O -SO - O2N2 OCOCH H 21 2-thienyl -SO2NH- (3H N3 22 p-Hydroxyphenyl -SO O NH-SO22 'S- H A -Y-R1 D ffi 3H NN 23 p-hydroxyphenyl -S02TH- U CH H OH OH 24 p-hydroxyphenyl -SO2NH- 6H H3 The effectiveness of the β-lactam antibiotics according to the invention can be demonstrated by way of example by the following investigations: 1. In vitro tests The method of the serial dilution test in the microtiter system was used for the investigations. The substances were tested for bacteriostasis in a liquid medium.

Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen untersucht: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,12; O,06'ug/ml. The bacteriostatic effect was examined at the following concentrations: 128; 64; 32; 16; 8th; 4; 2; 1; 0.5; 0.25; 0.12; 0.06 g / ml.

Es wurde ein Nährboden folgender Zusammensetzung benutzt: 10 g Pepton, 8 g Fleischextrakt-Oxoid, 3 g Natriumchlorid, 2 g sek. Natriumphosphat werden mit dest. Wasser auf 100 ml aufgefüllt (pH 7,2-7,4). Lediglich bei der Testung gegen Streptokokken wurde 1°,4 Glucose hinzugefügt. Das Alter der Primärkulturen betrug etwa 20 Stunden. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer (nach "Eppendorf") (Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546nm) anhand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3,0 ml ziege Barium-chloridlösung in 97 ml 1% ige Schwefelsäure entstand. Nach der Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1:15 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1:15CO mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt. A nutrient medium with the following composition was used: 10 g peptone, 8 g meat extract oxoid, 3 g sodium chloride, 2 g sec. Sodium phosphate are used with least. Water made up to 100 ml (pH 7.2-7.4). Only when testing against Streptococci were added 1 °, 4 glucose. The age of the primary cultures was about 20 hours. The setting of the germ suspension took place on the photometer (according to "Eppendorf") (test tube diameter 14 mm, filter 546 nm) based on the turbidity of a Barium sulphate reference suspension produced by a barium sulphate suspension which was obtained by adding 3.0 ml of goat barium chloride solution in 97 ml of 1% ige sulfuric acid was formed. After recruitment, Streptococcus Aronson were im Ratio 1:15 and the other test germs in a ratio of 1: 15CO with a saline solution further diluted.

16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10 ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Ldsungsmittel bis zur Marke aufgefüllt. Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt. 16 mg of the respective substance were weighed into 10 ml volumetric flasks and filled up to the mark with the solvent. The further dilution series was made with distilled water or the respective solvent.

Die Vertiefungen der Mikrotlterol.tten wurden mit 3,2 ml Nährmedium, 0,01 ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspenston (0,01 ml) beschickt und 18 bis 20 Spunden bei 370C bebrütet. Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt. The microwell filter wells were filled with 3.2 ml nutrient medium, 0.01 ml of the corresponding substance dilution and with a drop of germ bud clay (0.01 ml) and incubated 18 to 20 bungs at 370C. A solvent control was always carried along.

Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste noch bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde.The reading was taken macroscopically, with the respective Limit concentration (= lowest bacteriostatically effective concentration) determined became.

Als Testorganismen wurden benützt: Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonav.s aeruginosa Hamburgensis und Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 und 272, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (ß-Lactamase-Träger).The test organisms used were: Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonav.s aeruginosa Hamburgensis and Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 and 272, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R + TEM (β-lactamase carrier).

in der folgenden Tabelle 1 sind die ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) für typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt: a) Penicilline Natriumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A=p-Hydroxyphenyl und folgender Bedeutung von -Y-R -Y-R1 Verbindung -S02NH- O A N S02NH-(II B S02NH- SO2NHH y D -SO- O E im Vergleich zu Azlocillin F Tabelle 1 Substanz E. coli Pseud. Pseud. Serrat. Klebs. Klebs. Prot. Prot. Eb. ATCC aerug. aerug. marcesc. pneum. pneum. mira- rett- cloac/ae 11775 Hbg. Walter ATCC ATCC bilis geri ATCC 13880 10031 272 13047 A 0,06 2 2 0,12 0,25 0,25 0,06 0,25 0,5 B 0,26 2 1 0,25 1 2 0,06 1 2 C 0,25 1 2 0,25 1 1 0,06 0,25 1 D 0,12 1 1 0,25 2 2 0,06 0,5 2 E 0,06 1 1 0,06 0,25 0,5 0,06 0,25 0,25 F 8 8 8 4 32 32 2 8 32 Die Tabelle 2 zeigt die MHK-Werte von 3 erfindungsgemäßen Cephalosporinen (A = p-Hydroxyphenyl und E = Wasserstoff) im Vergleich zu Cefuroximund Wephazolin: Tabelle 2 MHK-Werte verschiedener Cephalosporine (in/µg/ml) Verbin- S. aurres E. coli Pseud. Pseud. Klebs. Klebs, Prot. Prot. Eb. E. coli Serr.The following table 1 lists the minimum inhibitory concentrations (MIC) determined for typical representatives of the compounds according to the invention: a) Penicillins sodium salts of compounds of the general formula I with A = p-hydroxyphenyl and the following meaning of -YR -Y-R1 connection -S02NH- OA N S02NH- (II B. S02NH- SO2NHH y D -SO- OE compared to azlocillin F Table 1 Substance E. coli Pseud. Pseud. Serrat. Klebs. Klebs. Prot. Prot. Eb. ATCC aerug. aerug. marcesc. pneum. pneum. mirarett-cloac / ae 11775 Hbg.Walter ATCC ATCC bilis geri ATCC 13880 10031 272 13047 A 0.06 2 2 0.12 0.25 0.25 0.06 0.25 0.5 B 0.26 2 1 0.25 1 2 0.06 1 2 C 0.25 1 2 0.25 1 1 0.06 0.25 1 D 0.12 1 1 0.25 2 2 0.06 0.5 2 E 0.06 1 1 0.06 0.25 0.5 0.06 0.25 0.25 F 8 8 8 4 32 32 2 8 32 Table 2 shows the MIC values of 3 cephalosporins according to the invention (A = p-hydroxyphenyl and E = hydrogen) compared to cefuroxime and wephazolin: Table 2 MIC values of various cephalosporins (in / µg / ml) Verbin- S. aurres E. coli Pseud. Pseud. Klebs. Klebs, Prot. Prot. Eb. E. coli Serr.

dung SG 511 ATCC aerug. aerug. pneum. pneum. mir. rettg. cloa- R + TEM marcesc.dung SG 511 ATCC aerug. aerug. pneum. pneum. me. rescue cloa- R + TEM marcesc.

11775 Hbg. Walter ATCC Hbg. ATCC 10031 272 13880 Cefuroxim 1 8 >128 >128 2 4 0,5 2 32 4 8 Cephazolin 0,06 4 >128 >128 1 2 4 >128 >128 4 >128 G 0,5 0,12 5 4 0,12 0,25 1,12 0,5 0,5 4 0,25 H 0,5 0,5 16 8 0,5 0,5 0,25 1 2 8 1 J 0,5 0,25 4 4 0,25 0,25 0,06 0,25 0,25 4 0,25 Wie aus den vorstehenden Tabellen ersichtlich wird, sind die genannten Verbindungen den Vergleichssubstanzen in ihrer Wirksamkeit gegenüber typischen gramnegativen Hospitalkeimen bei Erhalt der Wirkung gegen grampositive Keime deutlich überlegen. Hervorzuheben ist die gute Wirksamkeit gegen Pseudomonasstämme, die bei Vergleichssubstanzen nicht in so ausgeprägter Weise vorhanden ist. 11775 Hbg.Walter ATCC Hbg.ATCC 10031 272 13880 Cefuroxime 1 8> 128 > 128 2 4 0.5 2 32 4 8 Cephazolin 0.06 4> 128> 128 1 2 4> 128> 128 4> 128 G 0.5 0.12 5 4 0.12 0.25 1.12 0.5 0.5 4 0.25 H 0.5 0.5 16 8 0.5 0.5 0.25 1 2 8 1 J 0.5 0.25 4 4 0.25 0.25 0.06 0.25 0.25 4 0.25 As from the above Tables can be seen, the compounds mentioned are the comparison substances in their effectiveness against typical gram-negative hospital germs on receipt clearly superior to the action against gram-positive germs. The good one should be emphasized Efficacy against Pseudomonas strains, which is not as pronounced in comparison substances Way is present.

Die akute Toxizität wurde durch perorale und subcutane Applikation der Verbindungen der Tabelle 1 und 2 an weißen Laboratoriumsmäusen in steigenden Dosen bestimmt. The acute toxicity was determined by oral and subcutaneous application of the compounds of Tables 1 and 2 on laboratory white mice in increasing Doses determined.

Die LD50 ist die Dosis, nach deren Applikation 50 % der Tiere innerhalb von 8 Tagen sterben. Sämtliche Substanzen zeigten bei oraler Gabe eine LD50 Von über 4 g/kg, bei subcutaner Gabe eine LD50 von über 3 g/kg, d.h. bei 3 g/kg starben keine Tiere, sie sind damit für die Praxis untoxisch. The LD50 is the dose after which 50% of the animals are within die of 8 days. All substances showed an LD50 of when administered orally over 4 g / kg, with subcutaneous administration an LD50 of over 3 g / kg, i.e. at 3 g / kg died no animals, they are therefore non-toxic in practice.

Eine Reihe der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo bei experimentellen Infektionen an Mäusen untersucht. Man verwendete als pathogene Bakterien E.coli ATCC 11775 und Pseudomonas aeruginosa Walter. Es wurde eine intraperitoneale Infektion mit 0,2 ml einer Bakteriensusqension (mit 5 Mucin) gesetzt. Dies entspricht etwa 1,4x10 Keime E.coli bzw. 1,3x106 Keime Pseudomonas/Maus. Weibliche Mäuse vom Stamm NMRI wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgeteilt, zwei Gruppen blieben unbehandelt, die restlichen Gruppen wurden mit verschiedenen Dosen der JeweLligenFerfindungsgem»Ben Cephalosporine subcutan zur Bestimmung der ED50 (Dosis bei der 50 % der Tiere überleben) behandelt. Bei der E.coli-Infektion wurde am ersten Tag dreimal therapiert (1,4 und 7 h post-Infektionem) und am 2. Tag 2 mal. Bei der Pseudomonas-Infektion wurde am ersten Tag 6x (1,3,5,7,9,11 h post-Infektionem) und an den darauffolgenden 2 Tagen zweimal täglich behandelt.A number of the compounds of the invention have been tested in vivo in experiments Investigated infections in mice. E. coli was used as the pathogenic bacteria ATCC 11775 and Pseudomonas aeruginosa Walter. It became an intraperitoneal infection with 0.2 ml of a bacterial suspension (with 5 mucin). This corresponds approximately 1.4x10 E.coli bacteria or 1.3x106 Pseudomonas bacteria / mouse. Tribe female mice NMRIs were divided into groups of 10 animals each, two groups remained untreated, the remaining groups were given various doses of the jewels according to the invention Cephalosporins subcutaneously to determine the ED50 (dose at which 50% of the animals survive) treated. The E. coli infection was treated three times on the first day (1.4 and 7 h post-infectionem) and on the 2nd day 2 times. When the Pseudomonas infection was on the first day 6x (1, 3, 5, 7, 9, 11 h post-infection) and on the following 2 Days treated twice a day.

Der Beobachtungszeitraum betrug in beiden Fällen 7 Tage.The observation period was 7 days in both cases.

Sämtliche Verbindungen der Tabellen zeigten dabei eine ED50 gegenüber E.coli von kleiner 2 mg/kg (pro Dosis) gegenüber Azlocillin ( 35 mg/kg) und Cefuroxim ( 37 mg/kg) und eine ED50 gegenüber Pseudomonas von kleiner 15 mg/kg (pro Dosis) gegenüber Azlocillin ( 110 mg/kg) und Cefuroxim (unwirlisam) Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.All of the compounds in the tables showed an ED50 E.coli of less than 2 mg / kg (per dose) compared to azlocillin (35 mg / kg) and cefuroxime (37 mg / kg) and an ED50 against Pseudomonas of less than 15 mg / kg (per dose) against azlocillin (110 mg / kg) and cefuroxime (unwirlisam) It Another object of the present invention is to provide pharmaceutical agents those used in the treatment of infectious diseases in both humans and Animal are valuable.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Buman-:oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Rörpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seine Fachwissens leicht erfolgen.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, granules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, Called creams, powders and sprays. Advantageously, the active ingredient in the Buman-: or Veterinary medicine or a mixture of the various active ingredients of the general formula I in a dosage between 5 and 500, preferably 10-200 mg / kg body weight administered every 24 hours, if necessary in the form of several single doses. A single gift contains the active ingredient (s) according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 10 to 60 mg / kg of body weight. However, it may be required be to deviate from the dosages mentioned, depending on the Type and weight of the object to be treated, the type and severity of the Disease, the type of preparation and the application of the drug as well as the time period or interval within which the administration takes place. So can In some cases it may be sufficient with less than the above amount of active ingredient get along, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient exceeded must become. Determining the optimal dosage and type of application required in each case the active ingredients can easily be made by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den ublichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden. In the case of application as a feed additive, the new compounds in the usual concentrations and preparations together with the feed or with Feed preparations or be given with the drinking water. This can cause infection prevented, improved and / or cured by gram-negative or gram-positive bacteria and also a promotion of growth and improvement the utilization of the feed can be achieved.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: I. Darstelluna der Ausgansprodukte Beispiel 1 Aminotyrimidine 1a) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4 - (2Epyridylamino5ulfonyl) anilin?Ä-pyrimidin Eine Lösung von 7 g (0,025 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-nitrobenzol in 400 ml Eisessig wird unter Zusatz von 4 g Raney-Nickel 13 Stunden bei 5 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Raney-Nickels wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Nach Absaugen und Trocknen des kristallinen Rückstands erhält man 6,3 g (100 90 ) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin- Fp.: 172-174°C.The following examples are intended to explain the invention in more detail: I. Representation of the starting products Example 1 Aminotyrimidines 1a) 5-Amino-4-hydroxy-2- / 4 - (2Epyridylamino5ulfonyl) aniline -pyrimidine A solution of 7 g (0.025 mol) 4- (2'-pyridylaminosulfonyl) -nitrobenzene in 400 ml of glacial acetic acid, 4 g of Raney nickel are added and the mixture is hydrogenated at 5 bar for 13 hours. After filtering off the Raney nickel, it is evaporated to dryness in vacuo, the residue triturated with water and with concentrated ammonia until alkaline Reaction shifted. The crystalline residue is obtained after filtering off with suction and drying 6.3 g (100-90) of 4- (2'-pyridylaminosulfonyl) aniline, m.p .: 172-174 ° C.

1,5 g (0,006 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin und 0,935 g (0,005 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 40 ml Eisessig 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Methanol aufgekocht und nach dem Erkalten wieder abgesaugt. Man erhält 0,35 g (18 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin.1.5 g (0.006 mol) 4- (2'-pyridylaminosulfonyl) aniline and 0.935 g (0.005 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidine are 8 hours in 40 ml of glacial acetic acid refluxed. The resulting precipitate is filtered off with suction and boiled with methanol and sucked off again after cooling. 0.35 g (18%) of 4-hydroxy-5-nitro-2- [4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) -anilino] -pyrimidine are obtained.

2 g (0,00515 Mol) der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 40 ml Wasser suspendiert, mit 6 ml konzentriertem Ammoniak und untcr Rühren portionsweise mit 8 g Natriumdithionit versetzte wobei die Nitroverbindung unter Wärmeentwicklung in Lösung geht. Es wird noch 3,5 Stunden gerührt und die entstandene Fällung abgesaugt. Man erhält 1,2 g (55,5 %) der gewünschten Verbindung.2 g (0.00515 mol) of the nitro compound thus obtained are in 40 ml Suspended water, with 6 ml of concentrated ammonia and with stirring in portions mixed with 8 g of sodium dithionite, the nitro compound with evolution of heat goes into solution. The mixture is stirred for a further 3.5 hours and the resulting precipitate is filtered off with suction. 1.2 g (55.5%) of the desired compound are obtained.

Fp.: 229-231 0C Ber.: C 46,14 H 3,61 N 21,52 Gef.: 46,31 3,99 21,90 1 b) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidirylaminosulfonyl)anilino/-pvrimidin Eine Lösung von 7,48 g (0,04 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und 4,1 g (0,044 Mol) Anilin in 100 ml Äthylenglykol-mono-äthyläther wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,5 g (80,6 %) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin.M.p .: 229-231 ° C Calc .: C 46.14 H 3.61 N 21.52 Found: 46.31 3.99 21.90 1 b) 5-Amino-4-hydroxy-2- / 4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidirylaminosulfonyl) anilino / -pvrimidine A solution of 7.48 g (0.04 mol) of 4-hydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidine and 4.1 g (0.044 mol) of aniline in 100 ml of ethylene glycol mono-ethyl ether is taken for 4 hours Refluxed. After cooling, the solution is poured into ice water, the precipitated one Sucked off precipitate and dried in vacuo. 7.5 g (80.6%) of 2-anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidine are obtained.

5 g (0,0215 Mol) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin werden unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren in 12 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Es wird 0,5 Stunden bei OOC, dann noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Lösung auf ca. 120 g Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 6,4 g (90 0) 4-(4'-HydroXv-5'-nitro-2'-pyrimidinylamino)-phenyl-sulfochlorid.5 g (0.0215 mol) of 2-anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidine are under Cooled with ice water and stirred into 12 ml of chlorosulfonic acid. It will Stirred for 0.5 hours at OOC, then for a further 4 hours at room temperature and then the solution poured onto about 120 g of ice water. The deposited precipitate is suctioned off and dried in vacuo at room temperature over calcium chloride. You get 6.4 g (90 0) 4- (4'-HydroXv-5'-nitro-2'-pyrimidinylamino) -phenyl-sulfochloride.

3,3 g (0,01 Slol) 4-(4'-Hydroxy-fi' -nitro-2 ' -pyrimidinVlamino)-phenylsulfochlorid werden in 400 ml Aceton suspendiert, die Suspension zum Sieden erhitzt und 2,33 g (0,021 Mol) Isocytosin portionsweise zugesetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird bis auf ca. 20 ml abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhalt man 3,2 g (79 -) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin.3.3 g (0.01 mol) 4- (4'-hydroxy-fi '-nitro-2' -pyrimidine-vlamino) -phenylsulfochloride are suspended in 400 ml of acetone, the suspension is heated to boiling and 2.33 g (0.021 mol) isocytosine added in portions. Then another hour refluxed. The acetone is distilled off to about 20 ml and the Triturated residue with water. After filtering off with suction and drying, 3.2 g are obtained (79 -) 4-Hydroxy-5-nitro-2- [4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine.

2,3 g (0,0056 g Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin werden in 80 ml Wasser und 5 ml konzentriertem Ammoniak suspendiert, unter Rühren 6 g Natriumdithionit zugesetzt und etwa 10 Minuten schwach erwärmt, wobei fast alles in Lösung geht. Nach Abfiltrieren von geringen Mengen unlöslicher Nebenprodukte wird die Lösung mit 2 N-Salzsäure auf pH 7 gebracht und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Man erhält 1 g (47 %) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin.2.3 g (0.0056 g mol) of 4-hydroxy-5-nitro-2- [4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidinylamino-sulfonyl) -anilino] -pyrimidine are suspended in 80 ml of water and 5 ml of concentrated ammonia, with stirring 6 g of sodium dithionite added and warmed gently for about 10 minutes, with almost everything goes into solution. After filtering off small amounts of insoluble by-products the solution is brought to pH 7 with 2N hydrochloric acid and the resulting precipitate sucked off. 1 g (47%) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidinylamino-sulfonyl) -anilino] -pyrimidine is obtained.

Die Aminopyrimidine werden, wenn sie nicht direkt rein anfallen, durch Chromatographie über einer Kieselgelsäule mit Methanol/ Chloroform 1:5 als Fließmittel gereinigt.The aminopyrimidines, if they are not obtained directly, will through Chromatography over a silica gel column with methanol / chloroform 1: 5 as the mobile phase cleaned.

Nach Methode la oder 1b wurden folgende neue Pyrimidine der allgemeinen Formel III synthetisiert: R1 Ausbeute bei der NMR-Spektrum (DMSO/ Reduktion CD3OD) Signale bei ppm; Fp. in OC oder Analysenwerte 1c) 3-Pyridyl- 15 NMR-Spektrum: 7,25, s, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,8 (m,5H); 8,4(d,d2H).The following new pyrimidines of the general formula III were synthesized according to method la or 1b: R1 yield in the NMR spectrum (DMSO / reduction CD3OD) signals at ppm; Fp. In OC or analytical values 1c) 3-pyridyl- 15 NMR spectrum: 7.25, s, 1H); 7.3 (m. 1H); 7.8 (m, 5H); 8.4 (d, d2H).

1d) 6-Methoxy-3- 35 Fp. 215-2180C; IR-pyridyl- Spektrum: 1660, 1165, 1365 cm le) 2-Piperidino-5- 30 NMR-Spektrum: 1,6 pyrimidinyl (breites s,6H); 3,75 (breites s,4H), 7,2 (s,1H); 7,8 (breites rn, 6H).1d) 6-methoxy-3-35 m.p. 215-2180C; IR pyridyl spectrum: 1660, 1165, 1365 cm le) 2-piperidino-5-30 NMR spectrum: 1.6 pyrimidinyl (broad s, 6H); 3.75 (broad s, 4H), 7.2 (s, 1H); 7.8 (broad mn, 6H).

1f) 2,4-Dimethoxy-5- 20 Ber.: C 45,81 H 4,08 pyrimidinyl- N 23,37 S 7,64 GEF.: C 45,28 H 4,10 N 23,72 S 8,00 1q) 6-Methylsulfonyl- 90 NMR-Spektrum: 3,15 3-pyridyl- (s,3H), 7,15(s,1H), 7,8 (breites s, 6H) 8,45 (s, 1H).1f) 2,4-Dimethoxy-5-20 Calcd .: C 45.81 H 4.08 pyrimidinyl- N 23.37 S 7.64 GEF .: C 45.28 H 4.10 N 23.72 S 8.00 1q) 6-methylsulfonyl- 90 NMR spectrum: 3.15 3-pyridyl- (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.8 (broad s, 6H) 8.45 (s, 1H).

1h) 3-Hydroxy-6- Zers. 2150C pyridazinyl-1i) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-thiazolylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin α) 2,5 g (0,01 Mol) 2-(p-Aminobenzolsulfonyl)-aminothiazol und 1,87 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 30 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Wach Abkühlen wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 2,2 g (55,7 % der Theorie), Fp.: > 2700C.1h) 3-hydroxy-6 dec. 2150C pyridazinyl-1i) 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-thiazolylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine α) 2.5 g (0.01 mol) 2- (p-aminobenzenesulfonyl) aminothiazole and 1.87 g (0.01 Mol) 4-hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidine are brought to the boil in 30 ml of glacial acetic acid heated. After cooling, it is filtered off with suction and washed with methanol. Yield 2.2g (55.7% of theory), m.p .:> 2700C.

C13H10N605S2 Ber.: C 39,59 H 2,56 N 20,31 S 16,26 Gef.: 39,66 2,79 20,14 16,56 NMR-Spektrum (DMSO/CD3OD) Signale bei ppm: 6,8 (d,1H), 7,2 (d, 1H), 7,85(s,4H), 9,0 (s,1H).C13H10N605S2 Calc .: C 39.59 H 2.56 N 20.31 S 16.26 Found: 39.66 2.79 20.14 16.56 NMR Spectrum (DMSO / CD3OD) signals at ppm: 6.8 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (s, 4H), 9.0 (s, 1H).

ß) 4,5 g (0,11 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2/4'-(2"-thiazolylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin werden in 50 ml Dimethylformamid und 3,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (20%ig) 8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird weitgehend eingeengt, in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt und das ausgeschiedene Produkt abgesaugt. Man erhält 1,2 o eines oxidationsempfindlichen Produkts, Fp.: >2500C.β) 4.5 g (0.11 mol) of 4-hydroxy-5-nitro-2/4 '- (2 "-thiazolylaminosulfonyl) -anilino-7-pyrimidine are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and 3.5 ml of concentrated hydrochloric acid and shaken with 1 g of palladium on carbon (20%) for 8 hours at room temperature. To The catalyst is largely filtered off, taken up in water and concentrated filtered. The filtrate is adjusted to pH 4 and the precipitated product sucked off. 1.2 o of an oxidation-sensitive product is obtained, melting point:> 2500C.

Nach dieser Methode wurden die folgenden Pyrimidine der allgemeinen Formel III hergestellt: R1 NMR-Spektrum (DMSO/CD3OD), Signale bei ppm, Fp. in°C 1k) 4-Äthoxycarbonyl- NMR-Spektrum: 1,3(t,3H), 4,3(q,2H), 2-thiazolyl- 7,2 (s, 1H), 7,65 (s,1H), 7,3(s,4H).The following pyrimidines of the general formula III were prepared using this method: R1 NMR spectrum (DMSO / CD3OD), signals at ppm, melting point in ° C 1k) 4-ethoxycarbonyl NMR spectrum: 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 2-thiazolyl - 7.2 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.3 (s, 4H).

1l) 5-Äthoxycarbonyl- NMR-Spektrum: 1,3(t,3H), 4,3(q,2H), 2-thiazolyl 7,2 (s, 1H), 7,75 (s, 4H), 8,1 (s, 1H).1l) 5-ethoxycarbonyl NMR spectrum: 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 2-thiazolyl 7.2 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 8.1 (s, 1H).

im) 5-Methyl-3-isoxazolyl Fp. 215-220°C 1n) 4-Carboxy-2-thiazolyl NMR-Spektrum: 7,1 (s, 1H), 7,5(s,1H), 7,7(q,4H).im) 5-methyl-3-isoxazolyl m.p. 215-220 ° C 1n) 4-carboxy-2-thiazolyl Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 7.1 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (q, 4H).

10) 2-Tetrazolyl NMR-Spektrum: 7,2 (s, 1H), 7,75 (s, 4H).10) 2-Tetrazolyl NMR Spectrum: 7.2 (s, 1H), 7.75 (s, 4H).

1p) 5-Amino-4-hydroxy-2- (4 -phenylaminosulfonyl-anilino) -pyrimidin 6,0 g (0,03 Mol) 2-Äthylmercapto-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin und 8,1 g (0,033 Mol) p-Phenylamino-sulfonyl-anilin werden in 50 ml Eisessig zum Sieden erhitzt, wobei der Eisessig kontinuierlich abdistilliert wird. Die Temperatur der zurückleibenden Schmelze wird 15 Minuten auf 180°C gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Äthanol zu und saugt ab.1p) 5-Amino-4-hydroxy-2- (4-phenylaminosulfonyl-anilino) -pyrimidine 6.0 g (0.03 mol) of 2-ethylmercapto-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidine and 8.1 g (0.033 mol) p-Phenylamino-sulfonyl-aniline are heated to boiling in 50 ml of glacial acetic acid, whereby the glacial acetic acid is continuously distilled off. The temperature of the ones left behind The melt is held at 180 ° C. for 15 minutes. After cooling, add 50 ml of ethanol closed and sucks.

Ausbeute: 6,9 g (59,5 %), Fp. > 240°C.Yield: 6.9 g (59.5%), mp> 240 ° C.

3,87 g des so erhaltenen Produkts werden in 70 ml Ammoniak gelöst. Man fügt 5 g Natriumdithionit zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Eiskühlung auf pH 6,2 mit Schwefelsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt.3.87 g of the product thus obtained are dissolved in 70 ml of ammonia. 5 g of sodium dithionite are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The solution is acidified to pH 6.2 with sulfuric acid while cooling with ice and the precipitate sucked off.

Die Reinigung des entstandenen Pyrimidins erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol als Eluens (4:1). Ausbeute: 1,3 g.The pyrimidine formed is purified by chromatography on silica gel with methylene chloride / methanol as the eluent (4: 1). Yield: 1.3 g.

Analyse Ber.: C 53,77 H 4,23 N 19,60 S 8,97 Gef.: 53,10 4,48 19,02 8,97 lq) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-hydroxy-phenylaminosulfonyl) -anilino7-pyrimidin 10 g 4-(4'-Hydroxy-phenylamino-sulfonyl)-anilin werden in 1 1 Wasser bei 700C gelöst. Portionsweise werden 7,5 g 2-Chlor-4-hydroxy- 5-nitro-pyrimidin-Natriumsalz zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 700C, kühlt ab und saugt den Niederschlag ab.Analysis Calc .: C 53.77 H 4.23 N 19.60 S 8.97 Found: 53.10 4.48 19.02 8.97 lq) 5-Amino-4-hydroxy-2- / 4 '- (4 "-hydroxy-phenylaminosulfonyl) -anilino7-pyrimidine 10 g of 4- (4'-hydroxyphenylamino-sulfonyl) -aniline are in 1 1 dissolved water at 700C. 7.5 g of 2-chloro-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidine sodium salt are added in portions admitted. The mixture is stirred at 70 ° C. for 1 hour, cooled and the precipitate is filtered off with suction.

Ausbeute: 5,2 g (50 %).Yield: 5.2 g (50%).

Die Reduktion erfolgt analog Beispiel 1p.The reduction takes place analogously to Example 1p.

Ausbeute: 2,4 g (54,5 %, Analyse: Ber.: C 51,46 H 4,05 N 18,76 Gef.: 51,88 4,20 17,99 1r) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-aminosulfonyl-phenylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin Die Herstellung erfolgte analog Beispiel ig, ausgehend von 9,82 g (0,03 Mol) 4-(4'-Aminosulfonyl-phenylamino-sulfonyl)-anilin und 8,6 g Nitropyrimidin.Yield: 2.4 g (54.5%, analysis: calc .: C 51.46 H 4.05 N 18.76 found: 51.88 4.20 17.99 1r) 5-amino-4-hydroxy-2- / 4 '- (4 "-aminosulfonyl-phenylaminosulfonyl) -anilino-7-pyrimidine The preparation was carried out as in Example ig, starting from 9.82 g (0.03 mol) 4- (4'-aminosulfonyl-phenylamino-sulfonyl) -aniline and 8.6 g of nitropyrimidine.

Die Reduktion erfolgte katalytisch in Methanol unter Zusatz von konzentrierter Salzsäure mit Palladium auf Kohle (10 % ig) als Katalysator.The reduction was carried out catalytically in methanol with the addition of concentrated Hydrochloric acid with palladium on carbon (10%) as a catalyst.

Das Amin wird mit Natronlauge bei pH 5,0 freigesetzt.The amine is released with sodium hydroxide solution at pH 5.0.

Analyse: Ber.: C 44,03 H 3,70 N 19,26 Gef.: 44,20 3,81 18,64 1s) 5-knino-4-h\rdroxv-2-(4'-phenylsulfinvl-anilino)-pyrimidin 2,35 g (0,01 Mol) p-Nitrophenyl-phenylsulfid werden in 40 ml Ameisensäure gelöst und bei Raumtemperatur 0,85 g (0,01 Mol) 40%iges Perhydrol zugesetzt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 2,4 g (97 °s) 4-Nitrophenyl-phenylsulfoxid.Analysis: Calc .: C 44.03 H 3.70 N 19.26 Found: 44.20 3.81 18.64 1s) 5-knino-4-hydroxv-2- (4'-phenylsulfinvl-anilino ) pyrimidine 2.35 g (0.01 mol) of p-nitrophenyl phenyl sulfide are dissolved in 40 ml of formic acid and 0.85 g (0.01 mol) of 40% perhydrol was added at room temperature. After 2.5 hours the solution is evaporated in vacuo, the residue is triturated with water and washed with Shaken out chloroform. Obtained after drying with sodium sulfate and evaporation 2.4 g (97 ° s) of 4-nitrophenylphenyl sulfoxide are added.

2,4 g (0,097 Mol) 4-Nitrophenyl-phenyl-sulfoxid werden in 80 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei 50°C und 5 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Chloroform/Methanol 19:1) gereinigt.2.4 g (0.097 mol) of 4-nitrophenyl-phenyl-sulfoxide are dissolved in 80 ml of ethanol dissolved and hydrogenated in the presence of 0.5 g of Raney nickel at 50 ° C. and 5 bar. Of the The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column (mobile phase chloroform / methanol 19: 1) cleaned.

Man erhält 950 mg (45 %) 4-Aminophenyl-phenyl-sulfoxid.950 mg (45%) of 4-aminophenylphenyl sulfoxide are obtained.

Fp.: 148-150°C.M.p .: 148-150 ° C.

Zu 900 mg (0,00414 Mol) 4-Aminophenyl-phenyl-sulfoxid in 20 ml Dioxan werden 900 mg (0,00417 Mol) 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin-natrium-monohydrat in 20 ml Wasser zugesetzt.To 900 mg (0.00414 mol) of 4-aminophenyl-phenyl-sulfoxide in 20 ml of dioxane 900 mg (0.00417 mol) of 2-chloro-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidine sodium monohydrate are obtained added in 20 ml of water.

Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,3 g g (88 t) 4-Hydroxy-5-nitro-2-(4'-phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidin.The solution is refluxed for 3 hours, the precipitated Sucked off precipitate, washed with water and dried. 1.3 g of g are obtained (88 t) 4-Hydroxy-5-nitro-2- (4'-phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidine.

Zur Suspension von 1,3 g (0,0036 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-(4'-phenylsulfinyl-anilino)-pyrimidin in 30 ml Wasser und 10 ml konzentriertem Fmmoniak werden 3,2 g Natriumdithionit zugesetzt und das Ganze 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Aus der dabei erhaltenen Lösung fällt beim Neutralisieren mit Eisessig ein Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 945 mg (79,4 '-) 5-Amino-4-hydroxy-2- (4' -phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidin.To the suspension of 1.3 g (0.0036 mol) of 4-hydroxy-5-nitro-2- (4'-phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidine 3.2 g of sodium dithionite are dissolved in 30 ml of water and 10 ml of concentrated ammonia added and the whole thing heated on the steam bath for 10 minutes. From the received Solution, when neutralized with glacial acetic acid, precipitates out, which is suctioned off, washed with water and dried. 945 mg (79.4 '-) 5-amino-4-hydroxy-2- (4'-phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidine.

NMR-Spektrum (DMSO/CD30D) Signale bei ppm: 7,1 (s,1H); 7,6 (breites m,9H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO / CD30D) Signals at ppm: 7.1 (s, 1H); 7.6 (wide m, 9H).

Nach Verfahren 1s) wurden folgende neue Pyrimidine synthetisiert: -Y-R1 Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO/CD3OD), bei der Signale bei ppm: Reduktion t) Phenylsulfonyl- 70 7,1(s,1H); 7,7(breites m,9H) u) Benzylsulfonyl- 63 4,5(s,2H); 7,3(m,6H); 7,7 (dd,4H) v) 2-Acetylamino-5- 89 2,2(s,3H); 7,15(s,1H); 7,8 thiazolvlsulfonyl- (breites s,4H); 8,05(s,1H).The following new pyrimidines were synthesized according to method 1s): -Y-R1 Yield NMR spectrum (DMSO / CD3OD), in which signals at ppm: reduction t) phenylsulfonyl- 70 7.1 (s, 1H); 7.7 (broad m, 9H) u) benzylsulfonyl-63 4.5 (s, 2H); 7.3 (m, 6H); 7.7 (dd, 4H) v) 2-acetylamino-5-89 2.2 (s, 3H); 7.15 (s, 1H); 7.8 thiazole vlsulfonyl (broad s, 4H); 8.05 (s, 1H).

w) 4-Acetylamino- 20 2,0(s,3H); 7,1 (s, 1H); 7,75 phenylsulfonyl- (breites d,8H) x) Benzylsulfinyl- 75 4,15 (d,2H); 7,15(s,1H); 7,25 (m, 5H); 7,5 (dd, 4H) y) 4-Aminosulfonyl- 90 7,15(s,1H); 7,9(2dd,8H) phenylsulfonyl z) 4-Aminosulfonyl- 35 7,15 (s, 1H); 7,8(m,8H) phenylsulfinyl Beispiel 2 Darstelluna der Ureidocarbonsäuren a) D- -(4-Hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl) anilinoj-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxy-phenylessigsäure 4,05 g (0,01 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-aminosulfonylphenylsulfinyl)anilino7-pyrimidin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, 10 ml N,N-Diäthyl-trimethvlsilylamin zugegeben und unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst ist. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) Phosgen in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Man läßt 10 Minuten reagieren und entfernt überschüssiges Phosgen durch Einengen im Vakuum auf ca. 150 ml. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 1,84 q (0,011 Mol) D(-)-o('-4-Hydroxyphenylglycin in 50 ml Wasser und einer solchen Menge Triäthylamin' die gerade ausreicht, um das 4-Hydroxyphenylglycin in Lösung zu halten (pH 9), zugetropft. Gegen Ende der Umsetzung wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von weiterem Triäthylamin bei pH 7 gehalten. Es wird 1 Stunde bei OOC, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Lösung auf 300 ml verdünnt, von wenig Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit 2 n Salzsäure auf pH 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.w) 4-acetylamino-20 2.0 (s, 3H); 7.1 (s, 1H); 7.75 phenylsulfonyl- (broad d, 8H) x) benzylsulfinyl-75 4.15 (d, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.25 (m, 5H); 7.5 (dd, 4H) y) 4-aminosulfonyl-90 7.15 (s, 1H); 7.9 (2dd, 8H) phenylsulfonyl z) 4-aminosulfonyl- 35 7.15 (s, 1H); 7.8 (m, 8H) phenylsulfinyl Example 2 Representation of ureidocarboxylic acids a) D- - (4-Hydroxy-2- [4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilinoj-5-pyrimidinyl) -ureido-p-hydroxyphenylacetic acid 4.05 g (0.01 mole) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 "-aminosulfonylphenylsulfinyl) anilino7-pyrimidine are suspended in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, 10 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine added and refluxed until everything is dissolved. It is used in a vacuum Evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and with ice cooling to a solution of 0.99 g (0.01 mol) of phosgene added dropwise in 100 ml of tetrahydrofuran with stirring. The reaction is allowed to take place for 10 minutes and removes excess phosgene by concentrating in vacuo to about 150 ml. The The resulting solution is stirred and cooled with ice to give a solution of 1.84 q (0.011 mol) D (-) - o ('- 4-hydroxyphenylglycine in 50 ml of water and such an amount Triethylamine 'which is just enough to keep the 4-hydroxyphenylglycine in solution (pH 9), added dropwise. Towards the end of the reaction, the pH of the solution is increased by adding kept at pH 7 by further triethylamine. It will be 1 hour at OOC, another Stirred for one hour at room temperature. Then the tetrahydrofuran is in vacuo distilled off, the remaining aqueous solution diluted to 300 ml, of little The insolubles were filtered off and the filtrate was brought to pH 2 with 2N hydrochloric acid. Of the deposited precipitate is filtered off with suction and dried.

Ausbeute: 2,9 g (49 %).Yield: 2.9 g (49%).

NIMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 5,15 (s,1EI), 6,8 (m,3H) , 7,3 (m,3H) , 7,7 (m, 1H), 7,85 (s,oH) , 8,1(d,1II), 3,35 (s,1H) Nach dieser Methode wurden folgende Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV (R= synthetisiert: A Y-R1 Ausbeute (%) NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2b p-hydroxyphenyl 3-Pyridylaminosulfonyl 42,5 5,15(s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (m, 3H) 7,75 (breites m, 5H), 8,3 (s+s, 1+ 1H) 2c p-hydroxyphenyl 4-Hydroxy-2-pyrimidinyl- 57 5,10 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,30 aminosulfonyl (m, 4H), 7,85 (q, 4H), 8,3 (s, 1H) 2d p-hydroxyphenyl Phenylaminosulfonyl 51 5,15 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).NIMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 5.15 (s, 1EI), 6.8 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7, 85 (s, oH), 8.1 (d, 1II), 3.35 (s, 1H) Using this method, the following ureidocarboxylic acids of the general formula IV (R = synthesized: A Y-R1 yield (%) NMR spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 2b p-hydroxyphenyl 3-pyridylaminosulfonyl 42.5 5.15 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7, 3 (m, 3H) 7.75 (broad m, 5H), 8.3 (s + s, 1+ 1H) 2c p-hydroxyphenyl 4-hydroxy-2-pyrimidinyl-57 5.10 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.30 aminosulfonyl (m, 4H), 7.85 (q, 4H), 8.3 (s, 1H) 2d p-hydroxyphenyl phenylaminosulfonyl 51 5.15 (s, 1H) , 6.80 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (s, 1H).

2e p-hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl-amino- 62,5 5,20 (s, 1H), 6,6-7,0(m, 6H), 7,25, sulfonyl (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).2e p-hydroxyphenyl 4-hydroxyphenylamino-62.5 5.20 (s, 1H), 6.6-7.0 (m, 6H), 7.25, sulfonyl (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.30 (s, 1H).

2f p-hydroxyphenyl 2-Thiazolylamino- 39,5 5,10 (s, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 sulfonyl (m, 3H), 7,8 (s, 4H), 8,3 (s, 1H).2f p-hydroxyphenyl 2-thiazolylamino 39.5 5.10 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.2 sulfonyl (m, 3H), 7.8 (s, 4H), 8.3 (s, 1H).

2g p-hydroxyphenyl Phenylsulfinyl 30 5,15 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,85-8,0 (m, 9H), 8,2 (s, 1H).2g p-hydroxyphenyl phenylsulfinyl 30 5.15 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.85-8.0 (m, 9H), 8.2 (s, 1H).

II Darstellung der Penicilline der allgemeinen Formeln I bzw. I' Beispiel 1 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino}-5-pyrimidinyl) -ureidoj-n-hydroxvbenzvlponicillin-Natrium 1,05 g (0,00239 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilinoft-pyrimidin werden mit 10 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und 200 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluß 30 Minuten gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, die im Hochvakuum zur Trockne eingedampft wird. Man löst den Rückstand in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter Eiskühlung zu 250 mg Phosgen, das in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst ist. Man rührt etwa 30 Minuten nach und leitet anschließend Stickstoff durch die Lösung, um nicht umgesetztes Phosgen zu entfernen.II Representation of the penicillins of the general formulas I and I 'example 1 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) -ureidoj-n-hydroxybenzvlponicillin Sodium 1.05 g (0.00239 mol) 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilinoft-pyrimidine are with 10 ml of N, N-diethyltrimethylsilylamine and 200 ml of absolute tetrahydrofuran boiled under reflux for 30 minutes. The result is a clear solution that is in a high vacuum is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran and this solution is added dropwise with ice-cooling to 250 mg of phosgene in 30 ml of tetrahydrofuran is resolved. The mixture is stirred for about 30 minutes and then nitrogen is passed through the solution to remove unreacted phosgene.

Man suspendiert 1,35 g Amoxicillin-trihydrat (0,00322 Mol) in 40 ml wäßrigem 80%igem Tetrahydrofuran und kühlt auf OOC ab.1.35 g of amoxicillin trihydrate (0.00322 mol) are suspended in 40 ml aqueous 80% tetrahydrofuran and cools to OOC.

Dann wird soviel Triäthylamin zugegeben, daß eine Lösung entsteht. Nun wird die Lösung des mit Phosgen umgesetzten 5-Anno-4-hydroxy-2-/4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino/-pyrimidins unter Eiskühlung und Rührung zugetropft, wobei der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7,5 gehalten wird. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt 100 ml Wasser zu und entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum. Die zurückbleibende Wasserphase wird von einer Trübung abfiltriert und unter Eiskühlung bei Temperaturen unter +50C mit 2 n Salzsäure auf pH 2,5 gebracht.Then enough triethylamine is added that a solution is formed. Now the solution of the 5-Anno-4-hydroxy-2- / 4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilino / -pyrimidine reacted with phosgene added dropwise with ice-cooling and stirring, the pH being increased with triethylamine 7.5 is held. The mixture is stirred for one hour at room temperature, 100 ml of water are added and removes the tetrahydrofuran in vacuo. The remaining water phase becomes filtered off from a cloudiness and with ice cooling at temperatures below + 50C with Brought 2N hydrochloric acid to pH 2.5.

Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und im Exsiccator getrocknet. Zu dem Festprodukt wird eine Lösung von 417 mg Natriur.l--äthylhexanoat in 40 ml Methanol zugegeben, wobei der größte Teil in Lösung geht. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen wird die Lösung mit 150 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Natriumsalz wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.The precipitated product is filtered off with suction and dried in a desiccator. A solution of 417 mg of Natriur.l - ethyl hexanoate in 40 ml is added to the solid product Methanol is added, the majority of which goes into solution. After filtering off 150 ml of ether are added to the solution to remove insoluble parts. The unusual one Sodium salt is suctioned off and dried in vacuo.

Ausbeute: 1,10 g Natriumsalz (48,6 %).Yield: 1.10 g sodium salt (48.6%).

-1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1630 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d, 6H), 4,05 (s, 1H), 5, 45 (q, 2H + s, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (s,4H), 8,1 (d,1H), 8,3(s'lH). -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1630 cm NMR spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.05 (s, 1H), 5.45 (q, 2H + s, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.85 (s, 4H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (s'lH).

Beispiel 2 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3"-pyridylaminosulfonyl)anilino}-5-pyrimidinvl) -ureido7-p-hvdroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt.Example 2 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (3 "-pyridylaminosulfonyl) anilino} -5-pyrimidinevl) -ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1 produced.

Man geht aus von 1,05 g Amoxicillin-trihydrat (0,0025 Mol) sowie dem Umsetzungsprodukt von 972 mg (0,0025 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(3"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin mit 10 ml N, N-Diäthyl-trimethylsilyamin und 247 mg Phosgen.One starts from 1.05 g of amoxicillin trihydrate (0.0025 mol) and the Reaction product of 972 mg (0.0025 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (3 "-pyridylaminosulfonyl) anilino] -pyrimidine with 10 ml of N, N-diethyl-trimethylsilyamine and 247 mg of phosgene.

Ausbeute: 1,25 g Natriumsalz (65 e der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1330, 1150 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,1(s,1tI), 5,4 (m,3H), 6,75 (d,2iI), 7,3 (m,3H), 7,75 (breites m,5H), 8,3 (s+2,2H).Yield: 1.25 g of the sodium salt (65% of theory); IR spectrum: 1765, 1660, 1330, 1150 cm NMR spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1tI), 5.4 (m, 3H), 6.75 (d, 2iI), 7.3 (m, 3H), 7.75 (broad m, 5H), 8.3 (s + 2.2H).

Beispiel 3 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino3 -5-pyrimidinyl) ureid7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 1,0 g (0,0024 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 820 mq (0,00218 Mol) 5-snino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin mit 10 ml ETexamethyldisilazan und 216 mg Phosgen.Example 3 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidinylaminosulfonyl) anilino3 -5-pyrimidinyl) ureid7-p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1. It is based on 1.0 g (0.0024 mol) of amoxicillin trihydrate and the reaction product of 820 mq (0.00218 mol) of 5-snino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 "-hydroxy-2" -pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine with 10 ml ETexamethyldisilazane and 216 mg phosgene.

Ausbeute: 700 mg Natriumsalz (40 % der Theorie).Yield: 700 mg of sodium salt (40% of theory).

IR-Spektrum: 1765, 1655, 1600 cm-¹, NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d, 6H), 4,1 (s, 1H). 5,45 (m,3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (m, 4H), 7,8 (q,4H), 8,3 (s,1H) Beispiel 4 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(6"-methoxy-3"-pyrodylaminosulfonyl) anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicilin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 654 mg (0,00156 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 550 mg (0,00142 Mol) 5-Amino-4-hyaroxy-'-(6"-methoxy-3"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin mit 5 ml Hexamethyldisilazan und 140 mg Phosgen.IR spectrum: 1765, 1655, 1600 cm-1, NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1H). 5.45 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.8 (q, 4H), 8.3 (s, 1H) Example 4 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (6 "-methoxy-3" -pyrodylaminosulfonyl)) anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxybenzylpenicilin sodium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1. It is based on 654 mg (0.00156 mol) of amoxicillin trihydrate and the reaction product of 550 mg (0.00142 mol) of 5-amino-4-hyaroxy -'- (6 "-methoxy-3" -pyridylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine with 5 ml of hexamethyldisilazane and 140 mg of phosgene.

Ausbeute: 700 mg Natriumsalz (61 % der Theorie), IR-Spektrum: 1770, 1660 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d,2), 3,8 (s,3H), 4,2 (s,1H), 5,5 (m,3H), 6,75 (m,3H), 7,1-8(breites m, 8H), 8,35 (s,1H).Yield: 700 mg sodium salt (61% of theory), IR spectrum: 1770, 1660 cm NMR Spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 2), 3.8 (s, 3H), 4.2 (s, 1H), 5.5 (m, 3H), 6.75 (m, 3H), 7.1-8 (broad m, 8H), 8.35 (s, 1H).

Beispiel 5 D-α[3-(4-Hydroxy-2-74'-(6"-methylsulfonyl-3"-pyridylaminosulfonyl) anilino-5-pyrimidinyl) ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicilin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 419 mg (0,001 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 390 mg (0,00089 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-j4 - (6"-methylsulfonyl-3"-pyridylaminosulfonyl) anilino/pyrimidin mit 3 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 100 mg Phosgen.Example 5 D-α [3- (4-Hydroxy-2-74 '- (6 "-methylsulfonyl-3" -pyridylaminosulfonyl) anilino-5-pyrimidinyl) ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicilin was prepared analogously to Example II / 1. The starting point is 419 mg (0.001 mol) of amoxicillin trihydrate and the reaction product of 390 mg (0.00089 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2-j4 - (6 "-methylsulfonyl-3" -pyridylaminosulfonyl) anilino / pyrimidine with 3 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 100 mg of phosgene.

Ausbeute: 415 mg Natriumsalz (55 % der Theorie) IR-Spektrum: 1760, 1660 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 3,15 (s,3H), 4,1 (s,1H), 5,5 (m,3H), 6,7 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,8 (breites m, 6H), 8,3(d,2H).Yield: 415 mg sodium salt (55% of theory) IR spectrum: 1760, 1660 cm NMR Spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 4.1 (s, 1H), 5.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.8 (broad m, 6H), 8.3 (d, 2H ).

Beispiel 6 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2",4"-dimethoxy-5-pyrimidinylaminosulfonyl)anilino3-5-pyrimidinyl)ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 189 mg (0,00045 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 200 mg (0,000447 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(2",4"-dimethoxy-5-pyrimidinylaminosulfonyl) anilinoi-pyrimidin mit 10 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 50 mg Phosgen.Example 6 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (2 ", 4" -dimethoxy-5-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino3-5-pyrimidinyl) ureido / -p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1. The starting point is 189 mg (0.00045 mol) amoxicillin trihydrate and the reaction product of 200 mg (0.000447 Moles) 5-amino-4-hydroxy-2- / 4 '- (2 ", 4" -dimethoxy-5-pyrimidinylaminosulfonyl) anilinoi-pyrimidine with 10 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 50 mg of phosgene.

Ausbeute: 150 mg Natriumsalz (40E der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1775, 1660, 1515/1535 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 3,7 (s,3H), 3,9 (s,3H), 4,2 (s,1H) , 5,5 (m,3H), 6,7 (d,2H) 7,3 (d, 2H), 7,7 (m, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) Beispiel 7 D--/3- (4-Hydroxy-2-' - (2"-piperidino-5-pyrimidinylaminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzyl penicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 346 mg (0,000825 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 330 mq (0,00075 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-piperidino-5-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] pyrimidin mit 10 ml Eexamc thyldisilazan und 74 mcJ Phosgen.Yield: 150 mg of sodium salt (40E of theory); -1 IR spectrum: 1775, 1660, 1515/1535 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (s, 1H), 5.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H) 7.3 (d, 2H), 7.7 (m, 4H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) Example 7 D - / 3- (4-Hydroxy-2- '- (2 "-piperidino-5-pyrimidinylaminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl ) -ureido] -p-hydroxybenzyl penicillin sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1. Man assumes 346 mg (0.000825 mol) of amoxicillin trihydrate and the reaction product of 330 mq (0.00075 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-piperidino-5-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino] pyrimidine with 10 ml of Eexamc thyldisilazan and 74 mcJ of phosgene.

Ausbeute: 145 mg Natriumsalz (22,6 % der Theorie), -1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,6 (breites d, 129), 3,7 (breites s, 4II), 5,45 (m, 3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,6-8,1 (m,6H), 8,3 (s,1H).Yield: 145 mg sodium salt (22.6% of theory), -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.6 (broad d, 129), 3.7 (broad s, 4II), 5.45 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.6-8.1 (m, 6H), 8.3 (s, 1H).

Beispiel 8 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,25 g (0,003 Mol) Amoxicillin-trihydrat, 1,09 g (0,003 Mol) 5-Amin-4-hydroxy-2 [4'-(2"-thiazolyl-aminosulfonyl-)anilinoJ -pyrimidin, 15 ml Diathyltrimethyl-silylamin und 300 mg Phosgen.Example 8 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p -hydroxybenzylpenicillin, sodium Production analogous to Example 1 from 1.25 g (0.003 mol) of amoxicillin trihydrate, 1.09 g (0.003 mol) of 5-amine-4-hydroxy-2 [4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonyl-) anilinoJ -pyrimidine, 15 ml of dietary trimethylsilylamine and 300 mg of phosgene.

Ausbeute: 1,1 g (48 % der Theorie), -1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,05 (s,1H), 5,4 (m,3H), 6,75 (m,3H), 7,2 (m,3H), 7,8 (s,4H), 8,3 (s,1H).Yield: 1.1 g (48% of theory), -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR Spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.05 (s, 1H), 5.4 (m, 3H), 6.75 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.8 (s, 4H), 8.3 (s, 1H).

Beispiel 9 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 460 mg (0,0011 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 405 mg (0,001 Mol) 5-Arnino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-aminosulfonyl-phenylsulfinyl)anilino/-pyrimidin mit 3 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 989 mg Phosgen.Example 9 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonylanilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p -hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1. One assumes 460 mg (0.0011 mol) amoxicillin trihydrate and the reaction product of 405 mg (0.001 Moles) 5-amino-4-hydroxy-2- / 4 '- (4 "-aminosulfonyl-phenylsulfinyl) anilino / -pyrimidine with 3 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 989 mg of phosgene.

Ausbeute: 430 mg Natriumsalz (53 % der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1330, 1150 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,1 (s, 1H), 5,4 (d,3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2), 7,5-8,15 (m, 8H), 8,3 (s, 1H).Yield: 430 mg of the sodium salt (53% of theory); IR spectrum: 1765, 1660, 1330, 1150 cm; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1H), 5.4 (d, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2), 7.5-8.15 (m, 8H), 8 , 3 (s, 1H).

Beispiel 10 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-phenylsulfinyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 692 mg (0,00165 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 489 mg (0,0015 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-(4"-phenylsulfinyl-anilino)-pyrimidin mit 5 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und 148 mg Phosgen.Example 10 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4'-phenylsulfinyl-anilino} -5-pyrimidinyl) ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1. The starting point is 692 mg (0.00165 mol) amoxicillin trihydrate and the reaction product of 489 mg (0.0015 Mol) 5-amino-4-hydroxy-2- (4 "-phenylsulfinyl-anilino) -pyrimidine with 5 ml of N, N-diethyltrimethylsilylamine and 148 mg of phosgene.

Ausbeute: 530 mg Natriumsalz (47,3 % der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,1 (s, 1H), 5,4 (m,3H), 6,7 (d,2H) , 7,2 (d,2H), 7,85-8,0 (m,9H), 8,2 (s,1H).Yield: 530 mg of sodium salt (47.3% of theory); IR spectrum: 1765, 1660, 1600 cm; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1H), 5.4 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.85-8.0 (m, 9H), 8.2 (s, 1H ).

Beispiel 11 D-$-/3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4"-aminosulfonylphenylsulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl) ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 646 mg (0,00154 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 590 mg (0,0014 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-'-(4"-aminosulfonyl-phenylsulfonyl)-anilino]-pyrimidin mit 5 ml N,N-Diäthyl-trimethyl-silylamin und 138 mg Phosgen.Example 11 D - $ - / 3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (4 "-aminosulfonylphenylsulfonyl) -anilino} -5-pyrimidinyl) ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was analogous to the example II / 1 produced. It is based on 646 mg (0.00154 mol) of amoxicillin trihydrate as well the reaction product of 590 mg (0.0014 mol) of 5-amino-4-hydroxy -'- (4 "-aminosulfonyl-phenylsulfonyl) -anilino] -pyrimidine with 5 ml of N, N-diethyl-trimethyl-silylamine and 138 mg of phosgene.

Ausbeute: 650 mg Natriumsalz (55,6 % der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600, 1510/1530 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,1 (s,1H), 5,4 (m,3H), 6,75 (d,2II), 7,3 (d,2H), 7,8-8,2 (m,8H), 8,35 (s,1H).Yield: 650 mg of the sodium salt (55.6% of theory); -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1600, 1510/1530 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1H), 5.4 (m, 3H), 6.75 (d, 2II), 7.3 (d, 2H), 7.8-8.2 (m, 8H), 8.35 (s, 1H).

Beispiel 12 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-phenylsulfonylanilino}-5-pyrimidinyl) ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt.Example 12 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4'-phenylsulfonylanilino} -5-pyrimidinyl) ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1 produced.

Man geht aus von 461 mg (0,0011 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 350 mg (0,00102 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-(4'-phenylsulfonylanilino)-pyrimidin mit 3 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 101 mg Phosgen.It is based on 461 mg (0.0011 mol) of amoxicillin trihydrate and the Reaction product of 350 mg (0.00102 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- (4'-phenylsulfonylanilino) pyrimidine with 3 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 101 mg of phosgene.

Ausbeute: 350 mg Natriumsalz (45,4 % der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1765, 1655, 1600, 1520 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6II), 4,1 (s,1H), 5,5 (breites s,3II), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d,2H), 7,5-3,1 (m,9H) , 8,35 (s,1H) Beispiel 13 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt.Yield: 350 mg of the sodium salt (45.4% of theory); -1 IR spectrum: 1765, 1655, 1600, 1520 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6II), 4.1 (s, 1H), 5.5 (broad s, 3II), 6.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.5-3.1 (m, 9H), 8.35 (s, 1H) Example 13 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin, sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1.

Man geht aus von 645 mg (0,00154 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 500 mg (0,0014 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-(4'-benzylsulfonylanilino)-pyrimidin mit 5 ml N,H-Diäthyl-trimethylsilylamin und 140 mg Phosgen.It is based on 645 mg (0.00154 mol) of amoxicillin trihydrate as well the reaction product of 500 mg (0.0014 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- (4'-benzylsulfonylanilino) pyrimidine with 5 ml of N, H-diethyl-trimethylsilylamine and 140 mg of phosgene.

Ausbeute: 530 mg Natriumsalz (49 % der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1765, 1660 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d, 6H), 4,05 (s,1H) , 4,45 (s, 2H), 5,4 (m,3H), 6,7 (d,2t1) , 7,15 (m,7H), 7,5 (d,2H), 7,9 (d,2H) , 8,35 (s,1H) Beispiel 14 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. Man geht aus von 692 mg (0,00165 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 510 mg (0,0015 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-(4'-benzylsulfinylanilino)-pyrimidin mit 5 ml N ,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 148 mg Phosgen.Yield: 530 mg of sodium salt (49% of theory); -1 IR spectrum: 1765, 1660 cm NMR Spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.05 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 5.4 (m, 3H), 6.7 (d, 2t1), 7.15 (m, 7H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d , 2H), 8.35 (s, 1H) Example 14 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p -hydroxybenzylpenicillin, sodium This penicillin was produced analogously to Example II / 1. The starting point is 692 mg (0.00165 mol) amoxicillin trihydrate and the reaction product of 510 mg (0.0015 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2- (4'-benzylsulfinylanilino) -pyrimidine with 5 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 148 mg of phosgene.

Ausbeute: 425 mg (38 % der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1020 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 4,1 (s,1H), 5,35 (m,3H), 6,7 (d,2H), 7-7,5 (m,9H), 7,8 (d,2H), 8,25 (s,1H).Yield: 425 mg (38% of theory); IR spectrum: 1765, 1660, 1020 cm NMR Spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 4.1 (s, 1H), 5.35 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 7-7.5 (m, 9H), 7.8 (d, 2H), 8.25 (s, 1H).

Beispiel 15 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-acetylamino-5"-thiazolylsulfonyl) anilino}-5-pyrimidinyl)ureidog-p-hydroxybenzylpenicillin Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt.Example 15 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (2 "-acetylamino-5" -thiazolylsulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) ureidog-p-hydroxybenzylpenicillin sodium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1.

Man geht aus von 920 mg (0,0022 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 810 mg (0,002 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-acetylamino-5"-thiazolylsulfonyl) anilino]-pyrimidinj mit 10 ml, N, N-Diäthly-trimethylsilylamin und 198 mg Phosgen.It is based on 920 mg (0.0022 mol) of amoxicillin trihydrate and the Reaction product of 810 mg (0.002 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (2 "-acetylamino-5" -thiazolylsulfonyl) anilino] -pyrimidinj with 10 ml, N, N-diethly-trimethylsilylamine and 198 mg phosgene.

Ausbeute: 650 mg Natriumsalz (40 8 der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1670, 1600 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm 1,55 (d,6H), 2,15 (s,3II), 4,0 (s,1H) , 5,35 (m,3H), 6,75 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5-8,1 (m,5II), 8,35 (s,lH).Yield: 650 mg of sodium salt (40 8 of theory); IR spectrum: 1765, 1670, 1600 cm 1 NMR spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm 1.55 (d, 6H), 2.15 (s, 3II), 4.0 (s, 1H), 5.35 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-8.1 (m, 5II), 8 , 35 (s, lH).

Beispiel 16 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4"-acetylaminophenylsulfonyl) anilino}-5-pyrimidinyl)ureidoJ-p-hvdroxçvbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde analog Beispiel II/1 hergestellt. n geht aus von 646 mg (0,00154 Mol) Amoxicillin-trihydrat sowie dem Umsetzungsprodukt von 560 mg (0,0014 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-acetylaminophenylsulfonyl)-anilino] pyrimidin mit 20 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und 140 mg Phosgen.Example 16 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (4 "-acetylaminophenylsulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) ureidoJ-p-hvdroxçvbenzylpenicillin-Natrium This penicillin was prepared analogously to Example II / 1. n assumes 646 mg (0.00154 mol) of amoxicillin trihydrate and the reaction product of 560 mg (0.0014 mol) of 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 "-acetylaminophenylsulfonyl) -anilino] pyrimidine with 20 ml of N, N-diethyl-trimethylsilylamine and 140 mg of phosgene.

Ausbeute: 750 mg Natriumsalz (66 % der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600, 1320, 1145 cm NMR-Spektrum (DMS0 + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 2,1 (s,3H), 4,05 (s,1H), 5,4 (m,3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2EI), 7,5-8,0 (m, H), 8,3 (s,1H) Beispiel 17 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl-aminosul fonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,4 g (0,0033 Mol) Amoxicillin-trihydrat, 1,2 g (0,0033 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(5"-methyl-3"-isoxazolyl-aminosulfonyl)-anilino9-pyrimidin, 1,5 g Diäthyl-trimethylsilylamin und 0,33 g Phosgen.Yield: 750 mg sodium salt (66% of theory); -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1600, 1320, 1145 cm NMR spectrum (DMS0 + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 2.1 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 5.4 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2EI), 7.5-8 , 0 (m, H), 8.3 (s, 1H) Example 17 D-α- [3- (4-ydroxy-2- {4 '- (2 "-thiazolyl-aminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p- hydroxybenzylpenicillin sodium Production analogous to Example 1 from 1.4 g (0.0033 mol) of amoxicillin trihydrate, 1.2 g (0.0033 mol) 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (5 "-methyl-3" -isoxazolyl-aminosulfonyl) -anilino9-pyrimidine, 1.5 g diethyl trimethylsilylamine and 0.33 g phosgene.

-1 IR-Spektrum: 1765, 1660 cm NMR-Spektrum (DMS0 + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,6H), 2,3 (s, 3H), 4,05 (s,1H) , 5,45 (m,3H), 6,1 (s,1H) , 6,75 (d, 2H), 7,3 (d,2H) , 7,8 (s,4H) , 8,3 (s,1H) Beispiel 18 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4"-äthoxycarbonyl-2"-thiazolyl)-amino sulfonyl) - anilino-5-pyrimidinyl) -ureid -p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,6 g (4 mMol) Amoxicillintrihydrat, 1,74 g (4 mMol) 5-Amino-4-hydroxy-2/4'-(4'-äthoxycarbonyl-2"-thiazolyl-aminosulfonyl)-anilino] pyrimidin, 6 g Diäthyltrimethylsilylamin und 400 mg Phosgen. -1 IR spectrum: 1765, 1660 cm NMR spectrum (DMS0 + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 5.45 (m, 3H), 6.1 (s, 1H), 6, 75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.8 (s, 4H), 8.3 (s, 1H) Example 18 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (4 "-ethoxycarbonyl-2" -thiazolyl) -amino sulfonyl) - anilino-5-pyrimidinyl) -ureide -p-hydroxybenzylpenicillin-sodium production analogously to Example 1 from 1.6 g (4 mmol) of amoxicillin trihydrate, 1.74 g (4 mmol) of 5-amino-4-hydroxy-2/4 '- (4'-ethoxycarbonyl-2 "-thiazolyl-aminosulfonyl) -anilino ] pyrimidine, 6 g diethyltrimethylsilylamine and 400 mg phosgene.

Ausbeute: 600 mg (18 % der Theorie); IR-Spektrum: 1770, 1660 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,3 (t,3H), 1,55 (d, 6H), 4,0 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 5,4 (m, 3H), 6,8 (d, 2H) 7,2 (d,2H) , 7,4 (s, 1H), 7,70 (s, 4H), 8,3 (s,1H) Beispiel 19 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(5"-äthoxycarbonyl-2"-thiazolylaminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium benzvlenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,6 g (4 mMol) Amoxicillintrihydrat, 1,7 g (4 MMol) 5-Amino-4-hydroxy-2[4'-(5"-äthoxycarbonyl-2"-thiazolyl-aminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin, 3,6 g Diäthyltzrimethylsilylamin und 0,4 g Phosgen.Yield: 600 mg (18% of theory); IR spectrum: 1770, 1660 cm-1; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO + CD30D) Signals at ppm: 1.3 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 4.0 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 5.4 (m, 3H), 6.8 (d, 2H) 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 8.3 (s, 1H) Example 19 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (5 "-ethoxycarbonyl-2" -thiazolylaminosulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin -Sodium benzvlenicillin sodium production analogous to Example 1 from 1.6 g (4 mmol) amoxicillin trihydrate, 1.7 g (4 MMol) 5-amino-4-hydroxy-2 [4 '- (5 "-ethoxycarbonyl-2" -thiazolyl-aminosulfonyl) -anilino] -pyrimidine, 3.6 g of diethyltrimethylsilylamine and 0.4 g of phosgene.

Ausbeute: 900 mg (27 % der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1665, 1600 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,25 (t, 3H), 1,5 (d, 6H), 4,05 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 5,4 (m, 3H), 6, 75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,75 (s,4H), 8,3 (s,1H).Yield: 900 mg (27% of theory); IR spectrum: 1765, 1665, 1600 cm Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO + CD3OD) signals at ppm: 1.25 (t, 3H), 1.5 (d, 6H), 4.05 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 5.4 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.75 (s, 4H) , 8.3 (s, 1H).

Beispiel 20 D-α-[3-(4-ydroxy-2-{4'-(4"-carboxy-2"-thiazolyl-amino--sulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Di-Hatrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,6 g (4 mMol) Amoxycilintrihydrat, 1,6 g (4mMol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-carboxy-2"-thiazolyl)-aminosulfonyl)-anilino/-pyrimidin, 3,6 g Diäthyl-trimethylsilylamin und 0,4 g Phosgen.Example 20 D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (4 "-carboxy-2" -thiazolylamino-sulfonyl-anilino} -5-pyrimidinyl) ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin -Di-Hatrium Production analogous to Example 1 from 1.6 g (4 mmol) of amoxycilin trihydrate, 1.6 g (4 mmol) 5-Amino-4-hydroxy-2- [4 '- (4 "-carboxy-2" -thiazolyl) -aminosulfonyl) -anilino / -pyrimidine, 3.6 g diethyl trimethylsilylamine and 0.4 g phosgene.

Ausbeute: 600 mg (18 % der Theorie); IR-Spektrum: 1775, 1630 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,55 (d,2H), 5,1 (s,1H), 5,5 (q,2H), 6,9 (d,2H), 7,2 (s,1H) , 7,35 (d,2H), 7,35 (s,4H), 8,25 (s,1H).Yield: 600 mg (18% of theory); IR spectrum: 1775, 1630 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.55 (d, 2H), 5.1 (s, 1H), 5.5 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.35 (s, 4H), 8.25 (s, 1H).

Beispiel 21 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(5"-tetrazolyl-aminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinvl) -ureidoj-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1 aus 1,4 g Amoxicillin-trihydrat 1,3 g (0,004 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(5"-tetrazolylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin, 3,6 g Diäthyl-trimethylsilylamin und 400 mg Phosgen.Example 21 D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (5 "-tetrazolyl-aminosulfonyl) -anilino} -5-pyrimidinevl) -ureidoj-p-hydroxybenzylpenicillin sodium Production analogous to Example 1 from 1,4 g amoxicillin trihydrate 1.3 g (0.004 mol) 5-amino-4-hydroxy-2- [4 '- (5 "-tetrazolylaminosulfonyl) -anilino] -pyrimidine, 3.6 g diethyl trimethylsilylamine and 400 mg phosgene.

Ausbeute: 1,2 g (40 96 der Theorie); IR-Spektrum: 1765 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 1,5 (d,6H), 4,0 (s,1H), 5,35 (m,3H), 6,65 (d,2H), 7,15 (d,2H), 7,65 (s,4H), 3,15 (s,1H).Yield: 1.2 g (40,96 of theory); IR spectrum: 1765 cm NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 1.5 (d, 6H), 4.0 (s, 1H), 5.35 (m, 3H), 6.65 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.65 (s, 4H), 3.15 (s, 1H).

Analog Beispiel II/1 wurden weiter folgende Penicilline der nachfolgenden Formel synthetisiert: R1 Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 22 Phenyl 61 1,55 (d, 2H), 4,05 (s,1H), 5,45 (q+s,3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (m,5H), 7,70 (d,2H), 7,95 (d,2H), 8,35 (s,1H).The following penicillins of the following formula were also synthesized analogously to Example II / 1: R1 Yield NMR spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 22 phenyl 61 1.55 (d, 2H), 4.05 (s, 1H), 5.45 (q + s, 3H), 6.75 ( d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (s, 1H).

23 p-Hydroxy- 46 1,50 (d,6H), 4,0 (s,1H), 5,40 (q,2H), phenyl 5,50 (s,1H), 6,5-7,0 (m,6H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d,2H), 7,85 (d,2H), 8,30 (s,1fT).23 p-Hydroxy-46 1.50 (d, 6H), 4.0 (s, 1H), 5.40 (q, 2H), phenyl 5.50 (s, 1H), 6.5-7.0 (m, 6H), 7.3 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.30 ( s, 1fT).

24 p-Amino- 52,5 1,50 (d,6H), 4,0 (s,1H), 5,45 (q+s, sulfonyl- 2+1H), 7,70 (d, 2H), 7,2 (m,4H), 7,6-phenyl 8,0 (m,6H), 8,30 (s,111).24 p-amino- 52.5 1.50 (d, 6H), 4.0 (s, 1H), 5.45 (q + s, sulfonyl- 2 + 1H), 7.70 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 7,6-phenyl 8.0 (m, 6H), 8.30 (s, 111).

III Darstellung der Cenhalossorine Beispiel 1 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 5,5 g (0,01 Mol) der nach Beispiel I, 2a erhaltenen Ureidocarbonsäure werden zusammen mit 4,2 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 2,27 g (0,011 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugelöst. Die Lösung wird 8 Stunden gerührt, mit 40 ml Tetrahydrofuran verdünnt und 3 Stunden im Eisbad gekühlt. Dann wird vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.III Preparation of the Cenhalossorins Example 1 Sodium 7- {D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) -anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxy -phenylacetamido} -3 - [(1-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylate 5.5 g (0.01 mol) of the ureidocarboxylic acid obtained according to Example I, 2a are combined with 4.2 g (0.01 mol) of 7-amino-3 - [(1-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid benzhydryl ester dissolved in 20 ml of dimethylformamide and 2.27 g (0.011 mol) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved. The solution is stirred for 8 hours and diluted with 40 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath for 3 hours. Then the precipitated urea is filtered off and evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 100 ml Essigester gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum bei 200C getrocknet.The residue is triturated with ether and filtered off with suction. The thus obtained The crude product is dissolved in 20 ml of dimethylformamide and precipitated with 100 ml of ethyl acetate. The precipitate is filtered off and dried in vacuo at 200C.

Ausbeute an Benzhydrylester 8,23 g (80 % der Theorie).Yield of benzhydryl ester 8.23 g (80% of theory).

Der Benzhydrylester wird in wenig Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung 45 Minuten mit 4 ml Anisöl und 20 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen im Vakuum werden zweimal 50 ml Toluol zugesetzt und im Vakuum jeweils zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand, aufgenommen in Methanol, wird die berechnete Menge Natrium-äthylhexanoat in Methanol zugesetzt.The benzhydryl ester is dissolved in a little methylene chloride and under Ice cooling stirred for 45 minutes with 4 ml of aniseed oil and 20 ml of trifluoroacetic acid. To Concentrating in vacuo, 50 ml of toluene are added twice and in each case to Evaporated to dryness. The calculated residue for the residue taken up in methanol Amount of sodium ethylhexanoate in methanol was added.

Durch Zusatz von ether wird die Fällung des Natriumsalzes vervollständigt. Das Natriumsalz wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.The precipitation of the sodium salt is completed by adding ether. The sodium salt is filtered off with suction and dried in vacuo.

Ausbeute an Natriumsalz: 3,56 g (50 e der Theorie); IR-Spektrum: 1760, 1660, 1615 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 3,50 (q,2H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (q,2H, teilweise durch LM verdeckt), 4,85 (d,1H) , 5,50 (s,1H) , 5,65 (d,1H) , 6,8 (m,3H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m,1H), 7,85 (s,4H), 8,1 (d,1H), 8,30 (s,1H).Yield of sodium salt: 3.56 g (50% of theory); IR spectrum: 1760, 1660, 1615 cm Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO + CD30D) signals at ppm: 3.50 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (q, 2H, partially obscured by LM), 4.85 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.85 (s, 4H) , 8.1 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).

Nach Methode III/1 wurden folgende Cephalosporine der nachfolgenden allgemeinen Formel synthetisiert: -R1 mit der Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO + Ureido- CD30D) Signale ei carbon ppm: säure des Beispiels I/ 2 4-Hydroxy-2-pyrimi- 2c 46,5 3,45(q,2II), 3,95(s,3II), dinyl-aminosulfonyl 4,25 (q, 2H), 4,80 (d, 1H) 5,45(s,1H), 5,60(d,1H), 6,80(d,2H), 7,30(m,4H), 7,80(q,2H), 8,3(s,1H).According to method III / 1, the following cephalosporins of the following general formula were synthesized: -R1 with the yield NMR spectrum (DMSO + ureido-CD30D) signals ei carbon ppm: acid of example I / 2 4-hydroxy-2-pyrimi- 2c 46.5 3.45 (q, 2II), 3.95 (s, 3II), dinyl-aminosulfonyl 4.25 (q, 2H), 4.80 (d, 1H) 5.45 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.80 (q, 2H), 8.3 (s, 1H).

3 3-Pyridylamino- 2b 53 3,40 (q, 2H) 3,95(s,3H), sulfonyl 4,30(q,2H), 4,90(d,1H), 5,50(s,1H), 5,60(d,1H), 6,75 (d, 2H), 7, 35 (m, 3H) 7,75(breites m,5H), 8,25(s,1H), 8,30(s,1H).3 3-pyridylamino-2b 53 3.40 (q, 2H) 3.95 (s, 3H), sulfonyl 4.30 (q, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.35 (m, 3H) 7.75 (broad m , 5H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).

4 Phenylamino- 2d 59,5 3,40(q,2H), 3,90(s,3H), sulfonyl 4,30(q,2H), 4,85(d,lH), 5,45(s,1H), 5,60(d,1H), 6,80(d,2H), 7,30(m,5H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) 8,35(s,1H) 5 4-Hydroxyphenyl- 2e 44 3,40(q,2II), 3,95 (s, 3H), amino-sulfonyl 4,20(q,2H), 4,85(d,1H) 5,50 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,6-7,1 (m 6H), 7,25 (d,2H) , 7,55(d,2H), 7,85 (d, 2H), 8,30 (s, 1H) 6 2-Thiazolyl- 2f 49,5 3,35 (q, 2H), 3,90(s,3H), aminosulfonyl 4,25 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,60 (d, 1H) 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,85 (s, 4H), 8,30 (s, 1H).4 phenylamino- 2d 59.5 3.40 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), sulfonyl 4.30 (q, 2H), 4.85 (d, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.65 (d , 2H), 7.95 (d, 2H) 8.35 (s, 1H) 5 4-hydroxyphenyl-2e 44 3.40 (q, 2II), 3.95 (s, 3H), aminosulfonyl 4.20 (q, 2H), 4.85 (d, 1H) 5.50 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.6-7.1 (m 6H), 7.25 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.30 (s, 1H) 6 2-thiazolyl-2f 49.5 3.35 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), aminosulfonyl 4.25 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.60 (d, 1H) 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.85 (s, 4H), 8.30 (s, 1H).

7 Phenylsulfinyl 2g 61 3,40(m,2H), 3,95(s,3H), 4,30 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,65-8,0 (m 9H), 8,2 (s, 1H) Beispiel 8 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat 2,75 g der Ureidocarbonsäure des Beispiels I,2a werden in 50 ml Dimethylformamid nach 25 ml Methylenchlorid zusammen mit 0,5 g N-Methylmorpholin gelöst. Man kühlt auf -250C ab und tropft bei dieser Temperatur 0,55 g Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 10 ml Methylenchlorid zu. Es wird 30 Minuten lang bei -20°C gerührt. Anschleißend gibt man eine Lösung von 2,1 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester zu. Man riihrt eine Stunde bei -100C und eine Stunde bei Raumtemperatur nach und engt anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird einmal mit 50 ml Methanol und einmal mit 50 ml Methylenchlorid ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.7 phenylsulfinyl 2g 61 3.40 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.65-8.0 ( m 9H), 8.2 (s, 1H) Example 8 Sodium 7- {D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) -anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxyphenylacetamido} - 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylate 2.75 g of the ureidocarboxylic acid of Example I, 2a are dissolved in 50 ml of dimethylformamide after 25 ml of methylene chloride dissolved together with 0.5 g of N-methylmorpholine. One cools to -250C and drop at this temperature 0.55 g of ethyl chloroformate, dissolved in 10 ml of methylene chloride. It is stirred for 30 minutes at -20 ° C. Afterwards a solution of 2.1 g of 7-amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid benzhydryl ester is added to. The mixture is stirred for one hour at -100 ° C. and one hour at room temperature then concentrated to dryness. The residue is washed once with 50 ml of methanol and stirred once with 50 ml of methylene chloride, filtered off with suction and dried.

Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1.The further implementation takes place analogously to Example 1.

Ausbeute: 2,42 g Natriumsalz (t der Theorie); -1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR-Spektrum (D:ISO + CD30D) Signale bei ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2II), 4,85 (q, 2H+d, 1H), 5,55 (s,1H), 5,60 (d,1H), 6,75 (m,3EI), 7,20 (m,3H), 7,7 (m,111), 7,85 (q,4H), 8,05 (d,1H), 3,30 (s,1H).Yield: 2.42 g of sodium salt (t of theory); -1 IR spectrum: 1765, 1660, 1600 cm NMR Spectrum (D: ISO + CD30D) signals at ppm: 2.05 (s, 3H), 3.45 (q, 2II), 4.85 (q, 2H + d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.75 (m, 3EI), 7.20 (m, 3H), 7 , 7 (m, 111), 7.85 (q, 4H), 8.05 (d, 1H), 3.30 (s, 1H).

Analog wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel synthetisiert: -YR1 mit der Ureido- Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO + carbonsäure CD30D) Signale bei ppm: des Beispiels 4-Hydroxy-2- I/2c 55 2,05 (s, 3H), 3,50 (q, 2H) pyrimidinyl- 4,90 (m, 2+1h), 5,55 aminosulfonyl (s,1H), 5,60(d,1H) 6,75 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,35 (q, 4H), 3,3 (s, 1H).The following compounds of the general formula were synthesized analogously: -YR1 with the ureido yield NMR spectrum (DMSO + carboxylic acid CD30D) signals at ppm: of the example 4-hydroxy-2-I / 2c 55 2.05 (s, 3H), 3.50 (q, 2H) pyrimidinyl - 4.90 (m, 2 + 1h), 5.55 aminosulfonyl (s, 1H), 5.60 (d, 1H) 6.75 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 7, 35 (q, 4H), 3.3 (s, 1H).

4-Hydroxy- I/2e 41,5 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), phenylamino- 4,85 (m, 2+1H), 5,50 (s, sulfonyl 1H), 5,65 (d, 1H), 6,5-7,1 (m 6H), 7,30 (d, 2H), 7,55(d,2H), 7,85(d, 2H), 8,30 (s, 1H).4-hydroxy-I / 2e 41.5 2.05 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), phenylamino-4.85 (m, 2 + 1H), 5.50 (s, sulfonyl 1H), 5.65 (d, 1H), 6.5-7.1 (m 6H), 7.30 (d, 2H), 7, 55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.30 (s, 1H).

Phenyl- I/2g 60 2,05 (s, 3H), 3,50 (q, 2H) sulfinyl 4,90(m,2+1H), 5,50(s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7-65-8,0 (m 9H), 3,25 (s,lH) IV Darstellung pharmazeutischer Anwendungsformen Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I' lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.Phenyl- I / 2g 60 2.05 (s, 3H), 3.50 (q, 2H) sulfinyl 4.90 (m, 2 + 1H), 5.50 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7-65-8.0 (m 9H), 3, 25 (s, lH) IV Presentation of pharmaceutical application forms The compounds of the general formulas I and I 'can be used in the usual pharmaceutical forms, such as tablets, Work in coated tablets, capsules or ampoules. The single dose is in adults generally between 50 and 1000 mg, preferably 100 to 500 mg, the daily dose between 100 and 4000 mg, preferably 250 to 2000 mg.

Beispiel I Tabletten enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl) anilinoj -5-pyrimldinyl) -ureido/-p-hydroxyphenvleenicillin-.Wlatrium Ein Gemisch bestehend aus 2 kg irksubstanz, 5 kg Lactose, 1,3 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.Example I tablets containing D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilinoj -5-pyrimldinyl) -ureido / -p-hydroxyphenvleenicillin-.wsodium A mixture Consists of 2 kg irksubstanz, 5 kg lactose, 1.3 kg potato starch, 0.1 kg magnesium stearate and 0.1 kg of talc is compressed into tablets in the usual manner such that each tablet Contains 200 mg of active ingredient.

Beispiel II Dragées enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl) anilinoj-5-pyrimidinyl) -ureido7-p-hydroxyphenylpenicillin-Natrium Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.Example II Dragées containing D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilinoj-5-pyrimidinyl) -ureido7-p-hydroxyphenylpenicillin sodium Analogous to the example I tablets are pressed, which then in the usual way with a coating, consisting of sugar, potato starch, talc and tragacanth.

Beispiel III Kapseln enthaltend D-lS- (4-Hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hydroxyphenylpenicillin-Natrium 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.Example III Capsules containing D-IS- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido / -p-hydroxyphenylpenicillin sodium 5 kg of active substance are filled into hard gelatin capsules in the usual way, in such a way that that each capsule contains 500 mg of the active ingredient.

Beispiel IV Trockenampullen enthalten Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxelat In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschutzstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.Example IV Dry ampoules contain sodium 7- {D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) -anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxyphenylacetamido } -3 - [(1-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-7-ceph-3-em-4-carboxelate In an aseptic area, 251 g of active ingredient was added to 2008 ml of distilled water dissolved for injection. The solution was filtered through a Millipore filter (pore size 0.22 µm, product of Millipore Corporation, Bedford, USA). The solution each was poured in an amount of 2.0 ml into 1000 vials (capacity 10 ml) and it was lyophilized. The vials were then sealed with a chewable stopper and closed with an aluminum cap. Thus, vials (No. A) were each with 250 mg of active ingredient received.

Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.A physiological saline solution for injection was given in an amount of 2.0 ml each filled into ampoules and the ampoules were sealed. on ampoules (No. B) were obtained in this way. The physiological saline solution in the ampoules (No. B) was poured into the vial (No. A), creating an injectable Preparation for intravenous administration was obtained.

Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5% igen Lösung von Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.Distilled water for injection was added in an amount of 20 ml Poured into the vial (No. A) and the solution was in a 5% solution of Dissolved glucose for injections (250 ml). In this way solutions were found for the continuous infusion established.

Analog sind Tabletten, Dragées, Kapseln und Arripullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.Tablets, dragees, capsules and arripulles are available in the same way, the one or more of the other active ingredients of the formula I or the physiological contain harmless salts of these compounds.

Claims (11)

Patentansprüche 1. Neue ß-Lactame der allgemeinen Formeln bzw. in welchen A, R und X die folgenden Bedeutungen besitzen: A die Phenyl-, 4-IIydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen- 1-yl-, Cyclohexa-1,4-dien-1-ylgruppe sowie einen in 3,4-Stellung disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten dieses Restes gleich oder voneinander verschieden und Chloratome, flydroxy-oder '1ethoxygruppen sein können R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y die Gruppen der Formeln -SO2NH(CH2)n-, , SO(CH2)n-oder -SO2(CH2)n-, mit n = 0 oder 1 darstellt und R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 5-gliederigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alk~l- oder Dialkylaminogrunpen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkovycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; und X die Gruppen: darstellt, worin D ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, Aminocarbonyloxy-, Pyridinium oder 4-Aminocarbonyl-pyridiniumgruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet, wobei Het die Tetrazol-5-yl-, 1-Nethyl-tetrazol-5-yl-, 1,2 ,4-Thiadiazol-5-yl-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazo 5-yl-, 2-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Formylamino 1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yl- die 1,2,4-Triazol-3-yl-gruppe oder die 4-Methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe darstellt und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Schutzgruppe darstellt und, falls E ein ;asserstoffatom bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.Claims 1. New ß-lactams of the general formulas respectively. in which A, R and X have the following meanings: A denotes the phenyl-, 4-IIydroxyphenyl-, 2- or 3-thienyl-, 2- or 3-furyl-, cyclohexyl-, cyclohexen- 1-yl-, cyclohexa- 1,4-dien-1-yl group and a phenyl radical disubstituted in the 3,4-position, the substituents of this radical being identical to or different from one another and being chlorine atoms, flydroxy or ethoxy groups. R is a group of the general formula wherein Y represents the groups of the formulas -SO2NH (CH2) n-, SO (CH2) n- or -SO2 (CH2) n-, with n = 0 or 1 and R1 is an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted 5- or 5-membered heterocyclic radical with preferably 1 to 4 identical or different heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, for example an optionally substituted thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl , Pyrazolyl, oxdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl groups, it being possible for these groups R1 to be substituted by the following radicals: alkyl groups, halogen atoms such as fluorine or chlorine, nitro -, cyano, amino, alk ~ l or dialkylamino groups, through alkylcarbonylamino or alkoxycarbonylamino groups, through hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups, through methylsulfonylamino, aminocarbonyl, Al kylcarbonyloxy or alkovycarbonyl groups, aminosulfonyl, alkylamino or dialkylaminosulfonyl groups, where the alkyl groups in these radicals can each contain 1-4 carbon atoms, as well as through the carboxylic acid or sulfonic acid group; and X the groups: represents, in which D represents a hydrogen atom, a hydroxy, acetoxy, aminocarbonyloxy, pyridinium or 4-aminocarbonylpyridinium group or the group -SHet, where Het denotes tetrazol-5-yl-, 1-ethyl-tetrazol-5-yl -, 1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-thiadiazol-2-yl-, 2-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-methylamino-1,3,4-thiadiazo 5-yl-, 2-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-formylamino 1, 3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,3- Triazol-4-yl represents the 1,2,4-triazol-3-yl group or the 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl group and E represents a hydrogen atom or represents a protective group which can be easily cleaved in vitro or in vivo and, if E is an hydrogen atom, its physiologically compatible salts with inorganic or organic bases. 2) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formeln bzw. in welchen A die Phenyl-, p-EIydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 2-oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-rurylgruppe bedeutet, X wie im Anspruch 1 definiert ist, in X das Symbol E ein Wasserstoffatom, die o-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe darstellt und D die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie R eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, worin Y die Cruppe der Formeln -SO2NII-, -SO- oder -S02- bedeutet und Ri entweder einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einen gegebenenfalls substituierten Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylrest darstellt, wobei diese Reste durch Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyl-, Aminocarhonyl-, Acetylamino-, Aminosulfonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxylgruppen substituiert sein können, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.2) New ß-lactams of the general formulas respectively. in which A denotes the phenyl, p-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 2- or 3-thienyl or 2- or 3-ruryl group, X is as defined in claim 1, in X the symbol E is a hydrogen atom , the o-acetoxyethyl or pivaloyloxymethyl group and D has the meanings given in claim 1, and R is a group of the general formula denotes where Y denotes the Cr group of the formulas -SO2NII-, -SO- or -S02- and Ri denotes either an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl -, imidazolyl, pyrazolyl, oxdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl radicals, these radicals being represented by methyl, hydroxy, methylsulfinyl or methylsulfonyl, aminocarhonyl , Acetylamino, aminosulfonyl, ethoxycarbonyl or carboxyl groups can be substituted, and, if E is a hydrogen atom, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases. 3) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formeln I bzw. I' gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A die Phenyl-, 0-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder die 2-Furylgruppe bedeutet, X wie im Anspruch 1 definiert ist, wobei ein Wasserstoffatom, die 2-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe darstellt und D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet, worin Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl- oder die 4-Methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylgruppe darstellt, R eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, worin Y eine Gruppe der Formeln -S02NH- -SO- oder -S02- darstellt und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder eine gegebenenfalls substituierte Thiazolo-, Pyridino-, Pyrimidino- oder Pyridazinogruppe bedeutet, wobei die Gruppen durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, .Etethylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Acetylamino-, Aminosulfonyl-, Äthoxycarbonul- oder Carboxylgruppe substituiert sein können und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.3) New ß-lactams of the general formulas I or I 'according to claim 1 or 2, characterized in that A denotes the phenyl, 0-hydroxyphenyl, 2-thienyl or 2-furyl group, X as in claim 1 is defined, where a hydrogen atom represents the 2-acetoxyethyl or pivaloyloxymethyl group and D represents a hydrogen atom, the acetoxy or aminocarbonyloxy group or the group -SHet, in which Het represents the 1-methyl-tetrazol-5-yl-, 1, 3, Represents 4-thiadiazol-5-yl, 2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl or the 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl group, R is a group of the general formula denotes in which Y is a group of the formulas -S02NH- -SO- or -S02- and R1 denotes either an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted thiazolo, pyridino, pyrimidino or pyridazino group, the groups being replaced by a methyl, Hydroxy, methylsulfinyl, .Etethylsulfonyl, aminocarbonyl, acetylamino, aminosulfonyl, ethoxycarbonyl or carboxyl groups can be substituted and, if E is a hydrogen atom, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases. 4) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formeln I bzw. I' gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß A, R und X mit D die in den Ansprüchen 1, 2 oder 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und 5 als leicht abspaltbare Gruppe die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl-, die Trimethylsilylgruppe oder eine Alkanoyloxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Phthlidyl- oder Indanylgrupppe darstellt.4) New ß-lactams of the general formulas I and I 'according to the claims 1 to 3, characterized in that A, R and X with D the in claims 1, 2 or 3 have given meanings and 5 as an easily removable group Benzyl, diphenylmethyl, trityl, t-butyl, the 2,2,2-trichloroethyl, the trimethylsilyl group or an alkanoyloxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the alkanoyl radical and 1 to 3 carbon atoms in the alkylene radical or the phthalidyl or indanyl group represents. 5) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel in der A und R wei in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet.5) New ß-lactams of the general formula in which A and R wei is defined in claims 1 to 4 and m denotes the number 0 or 1. 6) Als neue Verbindungen a) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2-pyridylaminosulfonyl) anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hydroxybenzylper.icillin, b) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4" - hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl)anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, c) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4" - aminosulfonylphenylsulfinyl) anilinoS-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin d) 7-{D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl) anilino]-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hvdroryphenylacCtamidoj 3-[(1-methyl-tetrazol-5-yö)-thiomethyl]-ceph-3-em-4 carbonsäure und e) 7-{D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4" - hydroxy-2" - pyrimidinylaminosulfonyl)anilino7-5-pyrimidinyl)-ureido3-p-hRdroxyphenylacetamidoj-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl7 ceph-3-em-4-carbonsäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.6) As new compounds a) D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (2-pyridylaminosulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido / -p-hydroxybenzylper.icillin, b) D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4 '- (4 " - hydroxy-2 "-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino} -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin, c) D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (4 "- aminosulfonylphenylsulfinyl) anilinoS-5-pyrimidinyl) -ureido7-p -hydroxybenzylpenicillin d) 7- {D-α- [3- (4-Hydroxy-2- {4 '- (2 "-pyridylaminosulfonyl) anilino] -5-pyrimidinyl) -ureido / -p-hvdroryphenylacCtamidoj 3 - [(1-methyl-tetrazol-5-yo) -thiomethyl] -ceph-3-em-4 carboxylic acid and e) 7- {D-α- [3- (4-hydroxy-2- {4'- (4 " - hydroxy-2 "- pyrimidinylaminosulfonyl) anilino7-5-pyrimidinyl) ureido3-p-h-hydroxyphenylacetamidoj-3 - / (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl7 ceph-3-em-4-carboxylic acid and its physiologically compatible salts with inorganic ones or organic bases. 7) Arzneimitel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formeln I odr I' bzw.7) Medicines characterized by a content of one or more Active ingredients of the general formulas I or I 'or Ia gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 neben den üblicher Träger-und/oder Hilfsstoffen. Ia according to claims 1 to 6 in addition to the usual carrier and / or Auxiliary materials. 8) Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactamen der allgemeinen Formeln bzw. 8) Process for the preparation of new ß-lactams of the general formulas respectively. in welchen A, R und X die folgenden Bedeutungen besitzen: A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexa-1,4-dien-1-ylgruppe sowie einen in 3,4-Stellung disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten dieses Restes gleich oder voneinander verschieden und Chloratome, Hydroy-oder Methoxygruppen sein können R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y die Gruppen der Formeln -SO2NH(CH2)n-, , SO(CH2) n oder -S02(CH2) -, mit n = 0 oder 1 darstellt und R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliederigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinylgruppe, weobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkvlcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylarur?pen, wobei die Alkvlqruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsaure-oder Sulfonsäuregruppe; und X die Gruppen: darstellt, worin D ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, Aminocarbonyloxy-, Pyridinium oder 4-Aminocarbonyl-pyridiniumgruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet, wobei Het die Tetrazol-5-yl-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Formylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yl-, die i,2,4-Triazol-3-yl-gruppe oder die 4-Methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe darstellt und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Schutzgruppe darstellt und, falls E ein Wasserstoffatom darstellt, von deren physiolgisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder orangischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bzw. I' in der D die angevebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridinuimgruppe besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A und S. die oben angegebenen Bedeutungen und D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel in der R wie oben definiert ist und 3 die Gruppen -NCO, -NHCOCl, -NHCOBr oder bedeutet, oder mit Gemischen solcher Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten redeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel und bei einem sII-Bereich zwischen 2,0 und 9,0 bei Temperaturen zwischen -200C und +50°C, umgesetzt wird, oder b) zur herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. I', in der D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme dcr einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, eine Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre Salze oder reaktiven Derivate, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der X die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Formel, in der D für Pyridinium oder Aminopyridinium steht, innehat, zwischen -400C und +400C in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt wird oder, c) zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formeln I bzw. I', in der D die Bedeutungen einer -S-Het-, Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel die durch die allgemeinen Formeln I bzw. I' mitumfaßt wird und in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Het-S-N ,(VII) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht oder mit Pyridin bzw. 4-Aminocarbonylpyridin in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei einem pE-Wert der Reaktionslösung zwischen 2 - 10, vorteilhafterweise zwischen 4-8, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1000C umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formeln I oder I', in denen E für eine in vitro leicht abspaltbare Schutzgruppe steht, in die freie Carbonsäure der allgemeinen Formeln I bzw. I', in der E ein Wasserstoffatom ist, berführt wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formeln I oder I', in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, in ihre Ester oder, mittels anorganischen oder organischen arsen, in die entsprechenden Salze übergeführt wird.in which A, R and X have the following meanings: A denotes the phenyl-, 4-hydroxyphenyl-, 2- or 3-thienyl-, 2- or 3-furyl-, cyclohexyl-, cyclohexen-1-yl-, cyclohexa- 1,4-dien-1-yl group and a phenyl radical disubstituted in the 3,4-position, where the substituents of this radical can be the same or different from one another and can be chlorine atoms, hydroxyl or methoxy groups. R is a group of the general formula where Y represents the groups of the formulas -SO2NH (CH2) n-,, SO (CH2) n or -S02 (CH2) -, with n = 0 or 1 and R1 is an optionally substituted phenyl ring or an optionally substituted 5- or 6- membered heterocyclic radical with preferably 1 to 4 identical or different heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, for example an optionally substituted thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl -, oxdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl groups, whereby these groups R1 can be substituted by the following radicals: by alkyl groups, by halogen atoms, such as fluorine or chlorine, by nitro , Cyano, amino, alkyl or dialkylamino groups, through alkylcarbonylamino or alkoxycarbonylamino groups, through hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups, through methylsulfonylamino, aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy or alkoxycarbonyl groups, aminosulphonyl, alkylamino or dialkylaminosulphonyl acids, the alkoxy groups in these radicals each being able to contain 1-4 carbon atoms, as well as through the carboxylic acid or sulphonic acid group; and X the groups: represents, in which D represents a hydrogen atom, a hydroxy, acetoxy, aminocarbonyloxy, pyridinium or 4-aminocarbonylpyridinium group or the group -SHet, where Het denotes tetrazol-5-yl-, 1-methyl-tetrazol-5-yl -, 1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,3,4-thiadiazol-2-yl-, 2-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-formylamino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2 , 3-Triazol-4-yl, the i, 2,4-triazol-3-yl group or the 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl group and E represents a hydrogen atom or a protective group which can easily be cleaved in vitro or in vivo and, if E represents a hydrogen atom, of their physiologically acceptable salts with inorganic or orange bases, characterized in that a) for the preparation of a compound of the general formula I, or . I 'in the D the given meanings mi t with the exception of a pyridinium or aminocarbonylpyridinuimgruppe, a compound of the general formula in which A and S have the meanings given above and D has the meanings given above with the exception of a pyridinium or aminocarbonylpyridinium group, with a pyrimidine derivative of the general formula in which R is as defined above and 3 is the groups -NCO, -NHCOCl, -NHCOBr or means, or with mixtures of such pyrimidine derivatives of the general formula III, in which B has partly one and partly the other of the above-mentioned definitions, in a solvent and with an sII range between 2.0 and 9.0 at temperatures between -200C and + 50 ° C, or b) to prepare a compound of the general formula I or I ', in which D has the meanings given above with the exception of a pyridinium or aminocarbonylpyridinium group, an ureidocarboxylic acid of the general formula in which A and R have the meanings given above, or their salts or reactive derivatives, with compounds of the general formula in which X has the meanings given above, with the exception of the formula in which D stands for pyridinium or aminopyridinium, is reacted between -400C and + 400C in the presence of a solvent and optionally in the presence of a base or, c) for the preparation of cephalosporin derivatives general formulas I and I ', in which D has the meanings of a -S-Het, pyridinium or 4-aminocarbonylpyridinium group, a compound of the general formula which is encompassed by the general formulas I and I 'and in which A and R have the meanings given above, either with a compound of the general formula Het-SN, (VII) in which Het has the meanings given above and M is a Hydrogen atom or an alkali metal or an alkaline earth metal or with pyridine or 4-aminocarbonylpyridine in an organic solvent or in water or in mixtures of these solvents at a pE value of the reaction solution between 2-10, advantageously between 4-8, at a temperature im Range from 0 to 1000C and, if desired, then a compound of the general formulas I or I ', in which E stands for a protective group which can easily be split off in vitro, into the free carboxylic acid of the general formulas I or I', in which E is a hydrogen atom and / or a compound of the general formulas I or I ', in which E is a hydrogen atom, is converted into its ester or, with by means of inorganic or organic arsenic, is converted into the corresponding salts. 9) Verfahren gemäß Anspruch 8 a, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der E Wasserstoff bedeutet, oder eines ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, a) in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in einem pH-Bereich von 6,5 bis 8,0, oder b) in wasserfreien Lösungsmitteln oder c) in einem Gemenge aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln in einem pH-Bereich zwischen 6,5 und 8,0 umgesetzt wird, oder, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der E eine Silylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien bzw. aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird. 9) Method according to claim 8 a, characterized in that a Compound of the general formula II, in which E is hydrogen, or one their salts with inorganic or organic bases with a compound of the general Formula III, a) in water or in water-miscible solvents in the presence of water in a pH range from 6.5 to 8.0, or b) in anhydrous solvents or c) in a mixture of water and water-immiscible solvents is reacted in a pH range between 6.5 and 8.0, or that a compound of the general formula II, in which E is a silyl group or another easily cleavable group Protective group means with a compound of the general formula III in one anhydrous and hydroxyl-free or aprotic solvents, if appropriate in the presence of a base. 10) Verfahren gemaß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV deren Saureanhydride, deren reaktive Ester oder reaktive Amide oder deren Säurehalogenide1 als realxtive das N,O-Bis-trimethylsilylderivat verwendet werden und die Umsetzung in Gegenwart einer Base und/oder eines organischen Lösungsmittels und/oder eines Kondensationsmittels erfolgt und, gewünschtenfalls, das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, in der z eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, anschließend in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der E ein Wasserstoffatom darstellt.10) Method according to claim 8b, characterized in that as reactive Derivatives of the ureidocarboxylic acids of the general formula IV, their acid anhydrides, their reactive esters or reactive amides or their acid halides1 as realxtive the N, O-bis-trimethylsilyl derivative can be used and the reaction in the presence of a Base and / or an organic solvent and / or a condensing agent takes place and, if desired, the product of the general formula I thus obtained, in which z is a removable protective group, then into a compound of the general formula I is converted, in which E represents a hydrogen atom. 11) Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder I', worin in X das Symbol R den Pivaloyloxymethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder I', in der E ein Wasserstoffatom darstellt, in ihr Alkalisalz übergeführt und dieses mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der allgemeinen Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 45 0C umgesetzt wird.11) Process according to claim 3 for the preparation of a compound of general formula I or I ', wherein in X the symbol R denotes the pivaloyloxymethyl radical, characterized in that a compound of general formula I or I', in which E represents a hydrogen atom, in Their alkali salt converted and this with a pivaloyloxymethyl halide of the general formula where Hal stands for chlorine, bromine or iodine, is reacted in a solvent at temperatures between 20 and 45 0C.