DE3018134A1 - 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE3018134A1
DE3018134A1 DE19803018134 DE3018134A DE3018134A1 DE 3018134 A1 DE3018134 A1 DE 3018134A1 DE 19803018134 DE19803018134 DE 19803018134 DE 3018134 A DE3018134 A DE 3018134A DE 3018134 A1 DE3018134 A1 DE 3018134A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiophene
amino
general formula
carbomethoxy
new
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803018134
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip A. Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Rossy
Friedrich Dipl.-Chem. Dr. 6706 Wachenheim Vogel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE19803018134 priority Critical patent/DE3018134A1/de
Publication of DE3018134A1 publication Critical patent/DE3018134A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • 3>4-Diamino-thiophenderivate und Verfahren zu deren Her-
  • stellung r Die Erfindung betrifft 3,4-Diaminothiophenderivate der allgemeinen Formel 1 in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoo hetzgruppen bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen können und R5 für niederes Alkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder tert-Butyl steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • Als übliche abspaltbare Aminoschutzgruppen verstehen wir im wesentlichen Alkyl-, Trialkylsilyl-, Acyl- oder Oarbamoylgruppen.
  • Insbesondere betrifft sie 3, 4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen; 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen; 3 4-Di-(N-acetylamino) -2-carbomethoxy-thiophen; 3o4-(1,3--Diacetyl-2-o xo-imidazolido ) -2-carbomethoxy-thiophen. Die neuen Thiophenderivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Biotin.
  • Biotin ist eines der für die menschliche Ernährung essentiellen Vitamine (Vitamin H). Physiologisch wirksam ist Jedoch nur eines der 8 möglichen 5tereoisomeren, das die in Formel 1 abgebildete absolute Konfiguration besitzt.
  • Wie alle anderen Biotin Synthesen besitzt auch die technisch bedeutendste Synthese, die von Goldberg und Sternbach entwickelt wurde (siehe US-PS 2 489 232; US-PS 2 489 235 und US-PS 2 489 238), den Nachteil einer sehr hohen Stufenzahl.
  • Die zahlreichen Syntheseschritte sind im wesentlichen bedingt durch die erforderliche all-cis-Anordnung der Substituenten in 1, die nur durch komplizierte Verfahren zu erreichen ist. Ausgehend von einem aromatischen Vorprodukt läßt sich die Stufenzahl wesentlich verringern, da die all-cis-Geometrie durch eine einzige Operation, die Hydrierung des Aromaten erreicht werden kann.
  • In der Vergangenheit ist ein solcher Weg bereits beschritten worden (siehe B. Fabrichnyi, J. Shalavina und Y. Goldfarb, Dokl.Akad.Nauk SSR 162, (1965) 120), Jedoch waren die Ausgangsstoffe nur umständlich und in schlechter Aus-.
  • beute darstellbar. Außerdem scheiterten die meisten Arbeiten an der Hydrierung der entsprechenden Thiophenderivate, weil Thiophenverbindungen bekanntermaßen als Katalysatorgifte (siehe Advances in Catalysis Vol. 27, (1978), 295 f) wirken.
  • Uns ist es nun gelungen, eine Reihe von neuen Thiophenderivaten zu finden, die einerseits auf besonders einfache Weise erhalten werden können und andererseits einen besonders günstigen Zugang zu Biotin eröffnen. Weiterhin können die neuen Thiophenderivate als Zwischenprodukte für Pharmaka und Farbstoff Verwendung finden. Zur Über- PUhrung ins Biotin wird die Estergruppierung der entsprechenden Thiophenderivate der Formel I zunächst mit komplexen Hydriden, wie NaBH4 in die Rydroxylgruppe über führt, diese auf bekannte Weise zur Aldehydgruppe oxidiert. Die erhaltenen l-Bonnyl-3,4-diamlnothiophenderivate können in einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der Formel in der die gestrichelte Linie eine weitere bindung zwischen den C-Atomen bedeuten kann, umgesetzt und schließlich hydriert und mit Phosgen zum Biotin umgesetzt werden. Durch Variation der Phosphorankomponente kann auf diesem Wege eine Vielzahl von Biotin-Ahalogen, die eine von Biotin unterschiedliche Seitenkette besitzen, dargestellt werden.
  • Die Darstellung solcher Biotin-Analogen ist von Interesse wegen eventueller pharmazeutischer Wirkung solcher Analoga.
  • Gegenstand der Erfindung ist neben den 3,4-Diamino-thiophenderivaten der allgemeinen Formel I ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daR man A. ein Derivat des Aminoacetonitrils der allgemeinen Formel II in der R6 für ggf. substituiertes Phenyl steht, unter alkalischen Bedingungen mit Thioameisensäureestern kondensiert, B. das erhaltene neue Kondensationsprodukt der Formel III in der Me für ein Alkalimetall steht, mit einem O(,Halogenessigsäureester umsetzt, C. den erhaltenen neuen Ester der allgemeinen Formel IV unter Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisie, D. das erhaltene neue 3,4-Diamino-thiophenderivat der allgemeinen Formel V ggf. nach Schutz der 3-Aminogruppe durch geeignete Schutzgruppen, in Gegenwart von Säuren zu dem neuen Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia hydrolysie, was E. gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versehen werden kann.
  • Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Aminoacetonitrile der Formel II sind leicht zugängliche handelsübliche Verbindungen. Auch die Thioameisensäureester sind leicht zugänglich.und können auf einfache Weise z.B. durch Umsetzung von Orthoameisensäureestern mit H2S erhalten werden (vgl. Z. Chem. 3 (1963) S. 310).
  • Die Reaktionsschritte B bis D sind für ähnliche, aber nicht zur Herstellung von Biotin verwendbare Verbindung aus Pharmazie 25 (1970) 5. 517 bis 522 bekannt.
  • Zu A: Die Kondensation der Aminoacetonitrile mit den hioane1-sensäureestern erfolgt unter alkalischen Bedingungen, Darunter verstehen wir hierbei beispielsweise Alkali hydroxide in inerten aprotischen Lösungsmittelnß Alkan metallalkoholate in Alkoholen oder Alkalihydride in Ethern oder Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von (-100) bis 150°C je nach den verwendeten Alkalien.
  • Mit besonderem Vorteil wird die Umsetzung in einem Ether wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und In Gegenwart einer Alkalimetallhydrid-Suspension als Base durchgeflihrt.
  • Das bei dieser Umsetzung anfallende 2-Cyano-4-phenyl-3-aza--buta-1,3-dien-1-thiol-Alaklisalz kann entweder durch Einengen des Lösungsmittels als Feststoff isoliert werden oder aber als Lösung weiterverarbeitet werden.
  • Zu B und C: Die anschließende Alkylierung der Thiol-Alkali-Salze der Formel III mit einem arHalogenessigsäureester zu den Estern der Formel IV wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Mit besonderem Vorteil erfolgt die Umsetzung in einem niederen Alkanol wie Methanol als Lösungsmittel, dem später zur Cyclisierung das entsprechende Alkalialkanolat als stark basischer Katalysator zugefügt wird. Die Umsetzung mit dem Halogenessigsäureester erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von -100 bis +100, vorzugsweise etwa -10 bis 0°C. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 5 Stunden.
  • Als stark basische Katalysatoren für die Cyclisierung verwendet man im allgemeinen Alkoholate, Alkallmet2l hydride, Alkalihydroxide oder metallorganische Basen wie Butyllithium u.a., insbesondere Alkalialkanolate.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -100 bis +100, vorzugsweise etwa 0°C durchgeführt und dauert Je nach Katalysator und Reaktionstemperatur etwa 1 bis 20, insbesondere etwa 2 bis 4 Stunden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf übliche Weise durch Versetzen mit Wasser, Extrahieren des Thiophens und Einengen des Extraktionsmittels.
  • Die Umsetzungen der Aminoacetonitrile der Formel II zu den 3,4-Diamino-thiophenderivaten der Formel V kann mit und ohne Zwischenisolierung der neuen Zwischenstufen der Formeln III und IV erfolgen.
  • Zu D: Die Thiophenderivate der Formel V können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren in Thiophenderivate der allgemeinen Formel Ia hydrolysiert werden. Als Säuren kommen in Betracht: verdünnte Mineralsäuren, organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und Ameisensäure.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 2000C, vorzugsweise 0 bis 1000C, die nötige Reaktionszeit etwa 1 bis 20 Stunden.
  • Zu E: Die bei der Cyclisierung der Ester der Formel IV gebildete freie 3-Aminogruppe kann vor, aber auch erst nach der hydrolytischen Abspaltung des Benzylidenrestes in an sich bekannter Weise durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden. Ebenso kann die 4-Aminogruppe mit geeigneten Substituenten versehen werden. Die Einführung von geeigneten tSubstituenten am Stickstoff der Aminogruppen als Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzen mit Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Benzoylchlorid. Nähere Angaben über Einführung und Abspaltung von Aminoschutzgruppen finden sich beispielsweise bei J.
  • McOmie "Protective Groups in Org. Chem." Plenum Press N.Y.
  • 1973, 5. 43 f. Weiterhin kann das 3,4-Diamino-2-carboalkoxy-thiophen durch Umsetzen mit Phosgen in einen 3,4--(2'-Oxo-imida.zolido)-thiophen-2-carbonsäurealkylester, d.h. in ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel I, in der R1 und R3 zusammen für -CO- stehen, überführt werden.
  • Die Carbonylierung von Diaminothiophenen oder Diaminothiophanen zu Biotin erfolgt im allgemeinen analog zu den Vorschriften von Cheeney et. al. in J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) SO 731, d.h. das Diamino-Derivat wird in einem basischen Lösungsmittel, wie wäßriger NaOH- oder NaHCO3-Lösung oder Pyridin gelöst und die Lösung mit Phosgen versetzt. Anstelle von Phosgen können auch andere Carbonylierungsmittel, wie Chlorameisensäureester, verwendet werden.
  • Beim Arbeiten mit diesen Diaminothiophenen muß auf Ausschluß von O2 geachtet werden, da sie sehr oxidationsempfindlich sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein weiteres vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man AC) die neuen 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophene der allgemeinen Formel VI in der einer oder beide der Reste R3 und R4 eine durch basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, bei -50 bis +50 0C mit einem Gemisch aus Schwefelsäure und Salpetersäure nitriert, ß) aus dem erhaltenen Gemisch der neuen Nitro-amino--thiophenderivate der allgemeinen Formeln VIIa und VIIb durch übliche Trennmethoden das neue 4-Nitro-isomere VIIa isoliert, t die Nitrogruppe in VIIa auf übliche Weise zur Aminogruppe reduziert und das erhaltene neue Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versieht.
  • 'Die Nitrierung der 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophene wird in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch von Schwefelsäure und Salpetersäure bei Temperaturen von -50 bis +5O0C, vorzugsweise bei Temperaturen von -40 bis OOC durchgeführt.
  • Überraschenderweise erhält man bei dieser Nitrierung ein Nitrierprodukt, das überwiegend das gewünschte 4-Nitro--Isomere enthält. Beide Nitroisomere lassen sich durch übliche Trennoperationen, wie Chromatographie oder Kristallisation voneinander trennen.
  • Das bei der Nitrierung erhaltene N-geschützte 4-Nitro-3--amino-2-carbalkoxy-thiophen läßt sich durch üblicher Weise zur Reduktion von Nitrogruppen verwendeten Reduktionsmitteln, wie komplexen Hydriden oder H2 an geeigneten Katalysatoren wie Pd/C zu dem entsprechenden 3,4-Diamino--2-carbalkoxy-thiophen reduzieren.
  • Die Reduktion einer NO2 -Gruppe unter Erhalt einer Alkoxycarbonylgruppe wird beispielsweise in J.C.S. Chem. Comm.
  • (1979) s. 796 beschrieben.
  • Es wurden neue 3,4-Diamino-thiophen-2-carbonsäureester gefunden, die einen günstigen Zugang zu Biotin eröffnen.
  • Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahren sind die neuen Verbindungen vorteilhaft herstellbar.
  • Beispiel 1 a) Herstellung von 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thlophen 0,706 kg 3-Amino-2-carbomethoxy-thiophen werden binnen 45 Min bei 60 bis 7O0C in 0,95 1 Acetanhydrid eingetragen.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 60 bis 70 0C gerührt und anschlieRend in 8 1 Wasser gegossen. Der ausgefallene 6 'Feststoff wird nach 1 h abgenutscht und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 803 g 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 92 bis 950C (Ausbeute 99 % der Theorie).
  • b) Herstellung von 4-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen Zu einer Lösung von 60 g (0,30 Mol) des in Beispiel la erhaltenen 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thiophens in 300 ml conc. Schwefelsäure werden bei -30 bis -35°C innerhalb von 1 h 30 ml einer 98 %igen Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 Min. bei dieser Temperatur gerührt, anschließend in eine Mischung von 1,5 kg Eis und 1,5 1 Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt besteht aus einem Gemisch aus 4-Nitro- und 5-Nitro-3-N-acetyl amino-2-carbomethoxy-thiophen das durch Kristallisation aus Toluol in seine Komponenten zerlegt werden kann. Man erhält so 40,3 g (55 % der Theorie) 4-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 113 bis 1160C neben 2596 g (35 Z d.Th. 5-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen, Fp = 176 bis 17800.
  • c) Herstellung von 4-Nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophen Zu einer Suspension von 146,5 g (0,60 Mol) des nach Beispiel lb erhaltenen Produktes in 2,5 1 Methanol wird bei Raumtemperatur 120 g einer 30 %eigen Natriummethylatlösung in Methanol (0,66 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 60°C gerührt und anschließend in ein Gemisch von 7,5 1 Wasser und 7,5 kg Eis gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und in 3 1 Methylenchlorid auf- genommen Die org. Phase wird getrocknet und eingeengt.
  • Man erhält 119 g (98 d.Th.) 4-Nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 119 bis 121°C.
  • d) Herstellung von 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 60,6 g (0,30 Mol) des nach Beispiel 1c erhaltenen Produktes in 600 ml Essigsäuremethylester wird mit 15 g Pd/Kohle (5 %ig) versetzt und dann 20 h bei 50 0C und 100 bar H2 hydriert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Essigsäuremethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt Man erhält 51,3 g (99 % d.Th.) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp.
  • 94 bis 96°C.
  • e) Herstellung von 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 80 g (0,465 Mol) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen in 1,5 1 Chloroform wird mit 112 ml (1,39 Mol) Pyridin versetzt und hierzu bei 5 bis 10 0C innerhalb von 1 h 130 ml (1,12 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Nach.
  • einer weiteren Stunde bei 50C wird mit Wasser, 10 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
  • Man erhält 168 g (95 % doTho) 3,4-Di(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp 149 bis 151°C.
  • Beispiel 2 a) Herstellung von 1-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-dien--l-thiol-Natriumsalz Zu 14,4 g (100 m Mol) N-Benzyliden-aminoacetonitril in 200 ml Tetrahydrofuran (TXF) werden 3,0 g (100 m Mol) einer 80 zeigen Natriumhydrid-Suspension zugegeben. Zu dem 'Reaktionsgemisch gibt man bei 0 bis 5°C 9,0 g (100 m Mol) Thioameisensäureethylester. Nach 2,5 h wird eingeengt, mit Ether aufgeschlämmt und der erhaltene Feststoff isoliert.
  • Man erhält 19,2 g (92 % d.Th.) 2-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta--1,3-dien-1-thiol-Natriumsalz (E/Z-Isomerengemisch ca.
  • 80/20) vom Fp. 1800C (Zer.).
  • b) Herstellung von 4-N-Benzyliden-amino-3-amino-2--carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 21 g (100 mMol) eines gemäß Beispiel 2a dargestellten Salzes in 100 ml Methanol wird bei -10 bis OOC mit 10,9 g (100 mMol) Chloressigsäuremethylester versetzt. Nach 4 h werden dem Reaktionsgemisch bei 0 0C 0,81 g (15 mMol) frisch hergestelltes Natriummethylat zugegeben. Nach weiteren 3 h wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter NaGl--Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
  • Nach Umkristallisation erhält man 19,5 g (75 % d.Th.) 4-N-Benzylidenamino-3-amino-2-carbcmethoxy-thiophen vom Fp. 124 bis 1260C.
  • Beispiel 3 Analog der Vorschrift gemäß Beispiel le werden aus 10 g 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen mit Acetylchlorid 10,8 g (80 %) 3,4-Di-(N-acetylamino)-2-carbomethoxy--thiophen vom Fp. 140 bis 1410C, erhalten.
  • Beispiel 4 34,4 g (0,20 Mol) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen werden in 500 ml H20 gelöst und mit 43 g Na2CO3 versetzt. In diese Lösung wird bei 0 bis 50C Phosgen eingeleitet bis zu einem pH-Wert von 6,5. Der dabei ausgefallene Fest- 'stoff wird abgetrennt, mit H20 gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält 35,2 g (89 % d.Th.) 3,4-(2'-Oxoimidazolido)--thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 245 bis 2500C (Zersetzung).
  • Beispiel 5 0,60 g (3,03 mMol) des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produktes werden mit 15 ml Acetanhydrid 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird eingeengt und über Silicagel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 0,30 g (35 % d.Th.) 3,4-(1's3'-Diacetyl-2'-oxo-imidazolido)-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 220 bis 225°C (Zer.).
  • Beispiel 6 3,44 g (20 m Mol) 2,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen werden in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0 0C mit 4,32 g (40 m Mol) Chlortrimethylsilan unter Rühren versetzt. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100 g Silicagel mit Toluol-Essigsäureethylester (50 : 50) chromatographiert. Es werden 2,2 g 2,4-Di(trimethylsilylamino)-2-carbomethoxy-thiophen -D1 ( t rimethylsilylamino)-2-carbomethoxy-thiophen als farbloses öl erhalten.
  • Analyse: C12H24N2 0 2O2SSi2 C H N ber.: 45,6 7,60 8,86 gef.: 45,9 7,55 8,72.
  • Beispiel 7 Aus 21 g (100 m Mol) eines gemäß Beispiel 2a dargestellten l-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-dien-1-thiol-Natriumsalzes und 18,4 g (100 m Mol) Chloressigsäurebenzylester werden analog Beispiel 2b 21,8 g 4-N-Benzylidenamino-3-amino-2 -carbobenzyloxy-thiophen als teilweise kristallisierendes öl erhalten (Ausbeute 65 % der Theorie).
  • Analyse: C19 1116 2 2 C H N S ber.: 67,9 4,76 8,33 9,52 gef.: 67,3 4,64 8,4 10,0

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. 3,4-Diamino-thiophenderivate der allgemeinen Formel mel I in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppen bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen können, R5 für niederes Alkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder tert.-Butyl steht.
    2. 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen.
    3. 3>4-Di-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen.
    4. 3,4-D1-(N-acetylamino)-2-carbomethoxy-thiophenO 5. 3,4-(2'-oxo-imidazolido)-2-carbomethoxy-thiophenO 6. 3,4- 3-Diacetyl-2-oxo-imidazolido)-2-carbomethoxy--thiophen.
    7. Verfahren zur Herstellung der Thiophenderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man A. ein Derivat des Aminoacetonitrils der allgemeinen Formel II in der R6 für ggf. substituiertes Phenyl steht, unter alkalischen Bedingungen mit Thioameisensäureestern kondensiert, B. das erhaltene neue Kondensationsprodukt der Formel III in der Me für ein Alkalimetall steht, mit einem «,HalogenessigsSureester umsetzt, C. den erhaltenen neuen Ester der allgemeinen Formel IV unter Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisiert, D. das erhaltene neue 3>4-Diamino-thiophenderivat der allgemeinen Formel V ggf. nach Schutz der 3-Aminogruppe durch geeignete Schutzgruppen, in Gegenwart von Säuren zu dem neuen Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia hydrolysiert, was E. gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versehen werden kann.
    8. Verfahren zur Herstellung von Thlophenderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophene der allgemeinen Formel VI in der einer oder beide der Reste R3 und R4 eine durch basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, bei -50 bis +500C mit einem Gemisch aus Schwefelsäure und Salpetersäure nitriert,.
    R) aus dem erhaltenen Gemisch der neuen Nitro-amino--thiophenderivate der allgemeinen Formeln VIIa und VIIb durch übliche Trennmethoden das neue 4-Nitro--isomere VIIa isoliert, die Nitrogruppe in VIIa auf übliche Weise zur Aminogruppe reduziert und das erhaltene neue Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versieht.
DE19803018134 1980-05-12 1980-05-12 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE3018134A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803018134 DE3018134A1 (de) 1980-05-12 1980-05-12 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803018134 DE3018134A1 (de) 1980-05-12 1980-05-12 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3018134A1 true DE3018134A1 (de) 1981-11-19

Family

ID=6102204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803018134 Withdrawn DE3018134A1 (de) 1980-05-12 1980-05-12 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3018134A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2668770A1 (fr) * 1990-11-07 1992-05-07 Nyco Sa Esters d'acides amines heterocycliques et leurs derives, et leur application comme additifs anti-oxydants pour les huiles de graissage a temperature elevee.
JP2008007771A (ja) * 2006-06-02 2008-01-17 Air Products & Chemicals Inc 縮合した複素環式イミダゾロン、ジオキソロン、イミダゾールチオン及びジオキソールチオンモノマー

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2668770A1 (fr) * 1990-11-07 1992-05-07 Nyco Sa Esters d'acides amines heterocycliques et leurs derives, et leur application comme additifs anti-oxydants pour les huiles de graissage a temperature elevee.
EP0485290A1 (de) * 1990-11-07 1992-05-13 Nyco S.A. Antioxidations- und/oder Antikorrosionsmittel, insbesondere zur Verwendung als Zusätze in Schmiermittel-Zusammensetzungen, vorzugsweise für Turbinen bestimmt
JP2008007771A (ja) * 2006-06-02 2008-01-17 Air Products & Chemicals Inc 縮合した複素環式イミダゾロン、ジオキソロン、イミダゾールチオン及びジオキソールチオンモノマー

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2627704C2 (de) Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0270982B1 (de) Derivate bicyclischer Aminocarbonsäuren, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3309159A1 (de) Neue optisch aktive chromanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie neue zwischenprodukte
EP0217018B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoacrylsäureestern
DE3018134A1 (de) 3,4-diamino-thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2057840C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE1793693C3 (de)
EP0003105B1 (de) Verfahren zur Anilidierung von Carbonsäureestern
DE3018109A1 (de) Verfahren zur herstellung von biotin sowie neue ausgangsverbindungen fuer dieses verfahren
DE2046904A1 (de) Indohzinessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH630887A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten.
DE930565C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen oder von im Phenylrest substituierten 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen
DE960813C (de) Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª†- und ª€-Laktonen
DE2628469B2 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2221123C2 (de) Reserpsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
EP0486806B1 (de) Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten
DE68904680T2 (de) Carbamatderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2463432C2 (de)
AT262514B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderivaten
CH618673A5 (de)
DE2100422A1 (de) Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2147707A1 (de) Verfahren zur herstellung von carbonsaeuren
DE3206889A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsaeure
DE2204117A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der DL^-Amino^-arylessigsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination