DE3003107A1 - Salicylazosulfapyridin-enthaltendes arzneimittel - Google Patents
Salicylazosulfapyridin-enthaltendes arzneimittelInfo
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Description
HOFFMANN · KIlTJC & PARTNER
PAT IS N TAN WAlVl1E
OR. ING. E. HOFFMANN (1«0-197ί) . D I PL.-I HG. V/.EITI E · D R. RER. ΝΛΤ. K. H O FFMAN N . D I PL.-1 NG. W. LEH N
Dl PL.-I N G. K. FOCHSLf · DR. RER. NAT. B. HANSEN
ARABELLASTRAGGe-S(STERNHAUS) . Ü-EOGO MÖNCHEN 81 . TELEFON (0ß9) 911087 ■ TELEX 0S-2MT9 (PATHE)
32 981 o/fi
JOHAN ALFRED OLOF JOHANSSON Veberöd / Schweden
Die Erfindung betrifft ein Salicylazosulfapyridin-enthaltendes
Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren (ulcerous colit).
Salicyazosulfapyridin ist ein Sulfaarzneimittel, das
für die Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren, unspezifischer Colitis und akuter und chronischer rheumatoider
Arthritis breite Verwendung gefunden hat. Das Produkt, kann z.B. nach dem in der schwedischen Patentschrift
130 524 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Danach wird Sulfapyridin diazotiert und das
gebildete Diazoniumsalz von Sulfapyridin wird mit Salicylsäure unter Bildung von Salicylazosulfapyridin umgesetzt.
Salicylazosulfapyridin. wird z.B. in Form von Tabletten auf den Markt gebracht. Stärke wird dabei als Füllstoff und
Zerfallmittel verwendet.
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Salicylazosulfapyridin hat eine starke Affinität zu mukösen Membranen, was eine gute Verteilung von Salicylazosulfapyridin
im Verdauungskanal, insbesondere in den unteren Regionen erschwert. Diese Schwierigkeiten hinsichtlich
der Verteilung beruht wahrscheinlich darauf, daß Salicylazosulfapyridin leicht an den mukösen Membranoberflächen
haftet, wodurch sich dann Nebenwirkungen und nachteilige Wirkungen ergeben.
Aufgrund der unbefriedigenden Verteilung treten bekannte Nebenwirkungen, wie Indisposition, Appetitmangel, Pruritus,
Hautausschlag, Urticaria, Stomatitis, Parotitis, Pankreatitis, Hepatitis und dergleichen auf. Es besteht deshalb
seit langem das Bedürfnis, diese Nachteile zu beseitigen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, diese Nebenwirkungen
zu einem großen Teil zu vermeiden.
Die Erfindung betrifft eine Salicylazosulfapyridin-haltige Arzneimittelzusammensetzung, die hauptsächlich zur Behandlung
von Magengeschwüren geeignet ist. Die Zubereitung betrifft ein Salicyazosulfapyridin, das chemisch gebunden,
absorbiert oder adsorbiert, an ein hydrophiles, vernetztes,
hydroxylgruppenhaltiges Polymer ist, welches in Wasser unlöslich
ist, aber die Fähigkeit hat, in wasserhaltigen Flüssigkeiten zu quellen und einen Gel mit chromatographischen
Eigenschaften zu bilden.
Solche vernetzten dreidimensionalen Polymere sind als Gele für chromatographische Zwecke bekannt.
Erfindungsgemäß kann man z.B. ein vernetztes Polyalkoholpolyraer,
ein vernetztes Kohlenwasserstoffpolymer, einen vernetzten polymerisierten Kohlenwasserstoff, einen vernetzten
polymeren Zuckeralkohol, einen vernetzten polymerisierten
Zuckeralkohol oder ein Derivat davon, verwendet.
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Vernetzte Zellulose, Stärke, Inulin und Dextran oder deren Derivate, wie Äthylhydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylstärke
und Ilydroxyäthyldextran sind Beispiele für geeignete Produkte der vorerwähnten Klasse.
Auch vernetzte polymerisierte niedrig molekulargewichtigo
Kohlenwasserstoffe, wie Dextrin, Saccharose, Maltose, Glucose, Fructose, Sorbit oder Inosit, können erfindungs—
gemäß verwendet werden.
Die vorerwähnten Verbindungen können in verschiedener Weise vernetzt worden sein. Zum Beispiel kann man die
Vernetzung bewirken durch Umsetzung und/oder Polymerisierung der Ausgangsprodukte mit einer bifunktionellen
Substanz, wie Epichlorhydrin.
Solche vernetzten Polymere sind als solche bekannt, z.B. aus den schwedischen Patentschriften 169 293,
204 906, 209 018, 222 291 und 358 894.
Es ist aber auch möglich, andere Polymere als die oben erwähnten zu verwenden unter der Bedingung, daß diese
die gleichen Eigenschaften haben. Ein Beispiel für solche Polymere sind vernetztes Polyvinylchlorid und/
oder vernetztes Polyacrylamid.
Hydrophile vernetzte wasserunlösliche Polymere mit gelchromatographischen
Qualitäten zeichnen sich durch ihre Fähigkeit, in Wasser zu quellen, aus. Die Quellfähigkeit
kann man messen, indem man z.B. 1 Gramm eines trockenen
vernetzten Polymeren vollständig in einem Überschuß von destilliertem Wasser quellen läßt und dann das Gelvolumen
abgießt. Die Quellfähigkeit wird in ml/g ausgedrückt.
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Gemäß der Erfindung soll das vernetzte Polymere eine
Quellfähigkeit von 1,5 bis 100 ml/g, z.B. 1,5 bis 50 ml/g, haben.
Das vernetzte Polymere kann Ionenaustauschergruppen enthalten. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung enthält
dan vernetzte Polymere anionische Gruppen. Diese anionischen Gruppen können z.B. Carboxygruppen, Sulfonsäuregruppen
oder Phosphorsäuregruppen sein. Das Prinzip, anionische und kationische Gruppen an verschiedene Polymere
zu binden, ist bekannt und wird z.B. in den US-Patentschriften 3 275 576 und 3 277 025 sowie in der schwedischen
Patentschrift 222 291 beschrieben.
Phosphorsäuregruppen lassen sich an Hydroxylgruppen binden, z.B. an Kohlenwasserstoffpolymere, durch Veresterungsreaktionen.
Der Anteil der ionenaustauschenden Gruppen in dem vernetzten Polymer kann als Äquivalentgewicht oder durch die
Ionenaustauschkapazität, ausgedrückt in mekv/g ausgedrückt werden. Die Ionenaustauschkapazität des vernetzten Polymers
kann bis zu 5 mekv/g betragen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Salicyiazosulfapyridin absorbiert und/oder adsorbiert
an das vernetzte Polymer, bevor eine Tablettenproduktion erfolgt. Diese Absorption und/oder Adsorption
kann schon während des Herstellungsverfahrens erfolgen. Das Suifapyridin wird zunächst diazotiert und dann läßt
man das Diazoniumsalz mit Salicylsäure im alkalischen Milieu reagieren. Das gebildete Salicyiazosulfapyridin
ist im alkalischen Milieu löslich. Es läßt sich leicht filtrieren~ Dann gibt man zu der filtrierten Lösung
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ein vernetztes Polymer und läßt das Salicylazosulfapyridin
unter Rühren in das vernetzte Polymer diffundieren. Wenn sich ein Gleichgewicht eingestellt hat,
wird das Salicylazosulfapyridin durch Ansäuern, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, ausgefällt. Auf diese Weise
wird das Salicylazosulfapyridin auf einer großen Oberfläche in dem dreidimensionalen Polymer niedergeschlagen,
wodurch eine wirksame Reinigung des Rohproduktes bewirkt wird. Nach dem Waschen und einer gegebenenfalls durchgeführten
Trocknung kann man Tabletten direkt aus dem so erhaltenen Produkt zusammen mit eventuellen Additiven
herstellen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird das fertige Produkt Salicylazosulfapyridin in Form einer Lösung von
einem vernetzten Polymer absorbiert und/oder adsorbiert und das Polymer wird daraufhin getrocknet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann man das Salicylazosulfapyridin
chemisch derart an das vernetzte Polymer binden, daß das Salicylazosulfapyridin von dem vernetzten
Polymer abgetrennt wird, wenn es in Berührung mit beispielsweise Eingeweideflüssigkeit kommt. Eine chemische
Bindung kann man z.B. erzielen, indem man Hydroxylgruppen des vernetzten Polymers mit den Carboxylgruppen des SaIicylazosulfapyridins
in bekannter Weise umsetzt, wodurch dann eine Veresterung erfolgt.
Erfindungsgemäß werden viele Vorteile gegenüber den bekannten Saiicylazosulfapyridin-haltigen Arzneimitteln erzielt.
Das dreidimensionale Polymere stellt einen ausgezeichneten Füllstoff und ein gutes Zerfallmittel in Tabletten
dar. Außerdem kann man eine sehr viel bessere Ver-
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teilung des Salicylazosulfapyridins im Verdauungskanal erzielen, was auf das dreidimensionale Polymer zurückzuführen
ist. Dadurch vermindern sich die vorerwähnten Nebenwirkungen.
Durch die Fähigkeit des dreidimensionalen Polymers,in
wasserhaltigen Flüssigkeiten zu quellen, findet eine Volumenerhöhung statt, und dies hat einen positiven Einfluß
auf die intestinale Peristaltik. Dadurch wird der Heilprozeß bei Magen- und Darmgeschwüren beschleunigt.
Falls das vernetzte Polymere in Form von unregelmäßigen Teilchen vorliegt, kann man Tabletten mit einer guten
Festigkeit erhalten.
In einigen Fällen kann es erwünscht sein, die Abgabe von Salicylazosulfapyridin zu verzögern. Dies kann man erzielen,
indem man anionische Gruppen in Säureform an das vernetzte Polymer bindet. Manchmal hat es sich als
vorteilhaft herausgestellt, wenn wenigstens ein Teil der anionischen Gruppen in Form eines Zinksalzes vorliegen,
das eine positive Wirkung auf den Heilprozeß im Zusammenhang mit Eingeweidegeschwüren hat.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können gegebenenfalls mit anderen Additiven zu Tabletten, Dragees, Suppositorien
oder als Suspensionen verarbeitet werden!
(A) Ein vernetztes Carboxymethylstärkepolymer wurde in folgender Weise hergestellt
800 g Carboxymethylstärke mit einem Substitutionsgrad
von 0,25, bezogen auf die Carboxygruppen, wurden zu
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2000 ml Toluol gegeben. Unter Rühren wurden zu der erhaltenen Suspension 200 ml Epichlorhydrin und 500 ml
6 η Natriumhydroxidlösung gegeben.
Die Umsetzung wurde 15 Stunden bei 55°C durchgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Toluol
abgetrennt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, mit^.
1 η Chlorwasserstoff neutralisiert und dann mit destilliertem
Wasser gewaschen. Anschließend wurde es mit Äthanol behandelt, getrocknet und zermahlen. Es wurden 75Og eines
vernetzten Polymer mit einer Quellfähigkeit von 4,8 ml/g erhalten.
(B) Salicylazosulfapyridin wurde in folgender Weise hergestellt
25Og Sulfapyridin wurden in einer Mischung aus 250 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 500 ml destilliertem
Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt und dann wurde das Sulfapyridin mit einer Lösung aus 80 g
Natriumnitrit in 250 ml destilliertem Wasser diazotiert.
Während der Umsetzung, die 3 Stunden dauerte, wurde die Temperatur auf 8°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde
dann mit 500 ml kaltem destilliertem Wasser unter ausreichendem Rühren verdünnt.
Das gebildete Diazoniumsalz wurde zu einer Lösung aus 150 g Salicylsäure gelöst in 1100 ml 5 η Natriumhydroxidlösung
mit einer Temperatur von 00C gegeben. Die Umsetzung wurde bei 0 C 60 Minuten durchgeführt und dann wurde die
erhaltene Lösung filtriert.
Zur Lösung wurden 5 η Chlorwasserstoffsäure gegeben, bis
die Lösung einen pH von 2,7 hatte. Die ausgefällte Suspension wurde durch Filtrieren getrennt, mit destilliertem
Wasser gewaschen und zur Trockne abgesaugt. Das feuchte
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Produkt wurde in 2000 ml 0/7 η Natriunihydroxidlösung gelöst
und in zwei gleiche Teile geteilt. Ein Teil wurde gemäß dem folgenden Absatz (C) und der andere Teil gemäß
dem folgenden Absatz (D) behandelt.
(C) 375 g des gemäß- (A) erhaltenen vernetzten Polymers wurden zu einem Teil der gemäß (B) erhaltenen
Lösung gegeben und die Salicylazosulfapyridinlösung in das vernetzte Polymer während 30 Minuten unter
Rühren eindiffundieren gelassen. Die so erhaltene Suspension wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von
2,8 angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann bis zur Neutralreaktion mit destilliertem
Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhielt 520 g eines Produktes aus vernetzten Carboxymethylstärkepolymeren,
enthaltend Salicylazosulfapyridin.
(D) 375 g des gemäß · (A) erhaltenen vernetzten Polymeren wurden zu dem anderen Teil der gemäß (B)
erhaltenen Lösung zugegeben und die Salicylazosulfapyridinlösung in das vernetzte Polymer unter Rühren während
30 Minuten eindiffundieren gelassen. Die erhaltene Suspension wurde mit 1 η Chlorwasserstoff auf einen pH von 2,9
angesäuert und dann durch Filtrieren abgetrennt. Dann wurde mit destilliertem Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen
und trockengesaugt.
Das Produkt wurde auf einem Filter mit einer Lösung auf 20 g Zinkchlorid in 500 ml destilliertem Wasser behandelt.
Dann ließ man die Lösung langsam durch das Produktbett fließen. Das Produkt wurde bis zur Neutralreaktion mit
destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet.
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Man erhielt 526 g eines Produktes, das aus vernetztem Carboxymethylstärkepolymer bestand, enthaltend Salicylazosulfapyridin.
Der Anteil an Zink in dem Produkt betrug 1,6%.
Ein vernetztes Hydroxyäthylzellulosepolymer wurde in folgender Weise hergestellt
300 g Hydroxyäthylzellulose wurden in 1300 ml destilliertem Wasser, enthaltend 75 g Natriumhydroxid un 5 g Natriumborhydrid,
gelöst. Diese Lösung wurde zu einer weiteren Lösung aus 1500 ml Äthylendichlorid und 90 g eines Stabilisators
(Bayer Cellite BP 900) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf 70 C erwärmt und zum
Vernetzen wurden 50 ml Epichlorhydrin zugegeben. Die Vernetzung wurde unter Rühren bei 70 C 5 Stunden lang
durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 22°C gekühlt und das vernetzte Polymer wurde mit Azeton und 50 %
Äthanol/Wasser gereinigt. Dann wurde das Produkt neutralisiert und mit Äthanol behandelt. Das Produkt wurde
14 Stunden bei 700C in einer Trockenkammer getrocknet. Es wurden 253 g eines vernetzten Hydroxyäthylzellulosepolymeren
mit einem Bettvolumen von 18 ml/g erhalten.
50 g Salicylazosulfapyridin wurden in 500 ml 0,7 η Natriumhydroxidlöung
unter Rühren gelöst. 50 g des obigen vernetzten Polymeren wurden unter Rühren zu dieser Lösung
gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 22°C gerührt
und dann wurden 1 η Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 2,8 zugegeben. Das gebildete Produkt wurde auf
einem Saugtrichter abgetrennt und mit destilliertem
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Wasser bis zur Ncutralreaktion gewaschen. Dann wurde
es 11 Stunden bei 700C in einer Trockenkammer getrocknet.
Es wurden 96 g eines Produktes erhalten aus einem vernetzten Hydroxyäthylzellulosepolymer, enthaltend Salicylazosulfapyridln.
.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist, sondern man zahlreiche
Änderungen vornehmen kann, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
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Claims (9)
- KOPPAFANN · ΕΙΤΙΛΟ Ar PAliPAT KNTAN W Λ ί:ΠΙDP. IHO. Π. IIOPFMANH {J730-WiJ - D I t'L.-l N G. W. IUTLE ■ D R. l:ti:. NAT. K. hOFI ίΛΛΝΝ · DIPL.-I NG. W. Lr Il NDIPL.-ING. K. PCICHSLE · DR. REK. NAT. B. HANSEN ARABELLASTkAi-Sr-I(SlERNHAUS) · D-BOOC MUNCH EN El . TCLf FO N (069) fl 1ÖÜ7 . TELtX 05-27419 (I1ATHI.)32 981 o/fiJOHAN ALFRED OLOF JOHANSSON Veberöd/SchwedenSalicylazosulfapyridin-enthaltendes ArzneimittelPatentansprüche1 » Salicylazosulfapyridin-enthaltendes Arzneimittel·, insbesondere zur Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren, dadurch gekennzeichnet, daß es Salicylazosulfapyridin chemisch gebunden, absorbiert oder adsorbiert an ein hydrophiles vernetztes , hydroxylgruppenhaltiges Polymer, das wasserunlöslich ist, aber in wasserhaltigen Flüssigkeiten quellfähig ist unter Bildung eines Gels mit chromatographischen Eigenschaften, enthält.
- 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Polymer ein vernetztes Poly aiko ho lpolyiiier, ein vernetzter polyreerer Kohlenwasserstoff, ein vernetzter polymerisierter Kohlenwasser-030032/0756BAD ORIGINAL " 2 ~stoff, ein vernetzter polymerer Zuckeralkohol, ein vernetzter polymerisierter Zuckeraükohol oder ein Derivat davon ist.
- 3. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer vernetzte Zellulose, Stärke, Inulin, Dextran oder ein Derivat davon, wie Äthylhydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylstärke oder Hydroxyäthyldextran ist.
- 4. Arzneimittel gemäß Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein polymerisierter und vernetzter niedrig molekularer Kohlenwasserstofff, z.B. Dextrin, Saccharose, Maltose, Glucose, Fructose, Sorbit oder Inosit ist.
- 5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer durch eine zweifunktionelle Substanz, wie Epichlorhydrin, vernetzt worden ist.
- 6. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ionenaustauschende Gruppen enthält.
- 7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die ionenaustauschenden Gruppen anionische Gruppen, z.B. Carboxygruppen, SuIfonsäuregruppen oder Phosphorsäuregruppe^ sind.
- 8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, d a d u r ch gekennzeichnet , daß die anionischen Gruppen wenigstens zum Teil in Säureform und/oder in Form eines Zinksalzes vorhanden sind.030032/0756
- 9. Arzneimittel gemäß.einem der Ansprüche 1 bin 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form von Teilchen mit unregelmäßiger Form vorliegt.030032/0756
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