DE2954639C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Triazolverbindungen mit Wirkung auf Histaminrezeptoren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Es wurden bestimmte heterocyclische Verbindungen gefunden, die eine potente Aktivität als H₂-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen z. B. eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese auf dem Wege über Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966, 27, 427). Diese Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei dem durchströmten Rattenmagen nach der Methode gemäß der DE-OS 27 34 070 gezeigt werden, wobei diese durch Anwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert ist. Diese Wirkung wurde auch bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen waren, nach der Methode von Black et al., "Nature" 1972, 236, 385, bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren weiterhin die Histaminwirkung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens. Sie modifizieren jedoch nicht histamininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch H₁-Rezeptoren hervorgerufen werden. Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung haben weiterhin den Vorteil einer verlängerten Wirkungsdauer.

Verbindungen mit einer Histamin-H₂-Blockierungsaktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, insbesondere bei Gastritis und Magengeschwüren. Sie können weiterhin prophylaktisch in der Chirurgie und zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden. Somit können sie z. B. entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Triazolverbindungen der allgemeinen Formel (I):

und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate, worin
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R₂ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder Trifluormethyl bedeutet, oder worin
R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen alicyclischen Ring bilden können, welcher gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthalten kann, gegebenenfalls durch Hydroxy oder eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen substituiert sein kann und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten kann,
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Q ein Furan- oder Thiophenring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls angrenzend an die Gruppe R₁R₂N-Alk- einen weiteren Substituenten R₇ trägt, oder Q einen Benzolring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in den 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt,
R₇ Halogen oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches durch Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann,
X -CH₂-,

-O- oder -S- bedeutet,
worin
R₆ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
m 2, 3 oder 4 bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Hydroxy-C₂-C₆-alkyl bedeutet und
R₄ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe substituiert, bedeutet und R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet oder worin R₄ und R₅ zusammen die Gruppe =CR₈R₉ bedeuten, worin R₈ Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R₉ Wasserstoff bedeutet.

Vorzugsweise stellt, wenn X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

steht und n den Wert 0 hat, Q nur einen Benzolring dar.

Die Bedeutung "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und ist zum Beispiel Methyl oder Äthyl.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate in Betracht gezogen, wobei R₁ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet und R₂ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-6-Alkenyl, Phenyl-C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl, das durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino oder C_1-4-Dialkylamino substituiert ist, stehen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 8-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der Sauerstoff enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R₇ trägt, der an die Gruppe R₁R₂N-Alk- angrenzt, oder Q einen Benzolring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung erfolgt, R₇ für C_1-4-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann, X für -CH₂-, -O- oder -S- steht, n den Wert 0, 1 oder 2 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, R₃ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Hydroxyalkyl steht und R₄ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl bedeutet und R₅ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem darstellt und X für Sauerstoff steht, n nicht den Wert 0 haben kann.

Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders gut geeignete Salze sind z. B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden, wobei die Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen sollen. Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren vorliegen können, dann soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Salzes vorliegen, können auf jede geeignete Weise formuliert werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Zubereitungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Erforderlichenfalls können solche Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe, z. B. H₁-Antagonisten, enthalten.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit geeigneten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Zur buccalen Verabreichung kann die Zubereitung die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als rektale Zubereitungen, beispielsweise Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und sie können die notwendigen Zusätze enthalten, um pharmazeutisch annehmbare Produkte zu gewährleisten. Sprayzubereitungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können. Sie können auch mittels eines handbetriebenen Zerstäubers zugeführt werden.

Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosierungsmuster der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise 1 bis 6 Dosen für insgesamt etwa 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise die Gesamtsumme von m + n 3 oder 4, mehr bevorzugt 3.

Wenn X für Schwefel steht, dann hat vorzugsweise n den Wert 1 und m hat vorzugsweise den Wert 2. Wenn X für Sauerstoff oder

steht, dann hat n vorzugsweise den Wert 0 und m hat vorzugsweise den Wert 3 oder 4, mehr bevorzugt 3.

Vorzugsweise ist Q ein Furanring, der gegebenenfalls durch die Gruppe R₇ substituiert ist, wobei R₇ für C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, steht, oder ein Benzolring, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt.

Vorzugsweise steht Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe.

Vorzugsweise steht R₁ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und R₂ für C_3-5-Alkenyl oder C_5-7-Cycloalkyl, Benzyl, C_1-8-Alkyl oder C_1-4-Alkyl, das durch C_1-3-Alkoxy, Hydroxy, Di-C_1-3-alkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen alicyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und/oder durch Hydroxy oder eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppe(n) substituiert ist.

Wenn R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, dann kann dieser Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch C_1-3-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2,6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin sein.

Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring darstellt, dann steht vorzugsweise Alk für eine Methylengruppe, beide Substituenten R₁ und R₂ sind C_1-3-Alkylgruppen und R₇ ist, wenn es vorhanden ist, vorzugsweise eine C_1-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C_1-3-Alkoxygruppe substituiert ist, n hat die Bedeutung 1, X steht für Schwefel und m hat den Wert 2. Mehr bevorzugt stellt Q eine substituierte Furangruppe dar, worin R₇ für eine C_1-3-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, steht, die gegebenenfalls mit einer C_1-3-Alkoxygruppe, insbesondere einer Methoxygruppe, substituiert sein kann.

Wenn Q einen Benzolring darstellt, dann steht Alk vorzugsweise für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, n hat den Wert 0, X steht für Sauerstoff oder NH, m hat den Wert 3 oder 4, R₁ steht für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R₂ steht für eine geradkettige C_1-7-Alkylgruppe, die durch eine Methylgruppe verzweigt sein kann, oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3)-alkylamino-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, oder R₂ steht für eine C_5-7-Cycloalkylgruppe oder eine C_3-5-Alkenylgruppe oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, einen 5- bis 8-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthält oder der gesättigt sein kann und durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, z. B. Methylgruppen, substituiert sein kann, und der ein weiteres Heteroatom, z. B. Sauerstoff, enthalten kann, R₃ steht für H oder C_1-2-Alkyl oder Hydroxyäthyl, R₄ steht für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist, und R₅ steht für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl oder R₄ und R₅ bilden miteinander die Gruppe =CHR₈, worin R₈ für Phenyl oder Pyridyl steht.

Wenn Q für Benzol steht, dann stehen mehr bevorzugt R₁ und R₂ für C_1-3-Alkyl, z. B. Methyl, oder R₁ steht für Wasserstoff und R₂ steht für C_1-7-Alkyl, z. B. Methyl, Propyl, Butyl, sec.-Butyl und n-Heptyl, oder C_3-5-Alkenyl, z. B. Allyl, oder C_5-7-Cycloalkyl, z. B. Cyclohexyl, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthält oder gesättigt sein kann und durch eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder Tetrahydropyridin oder Hexamethylenimin, R₃ steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl, beide Substituenten R₄ und R₅ haben die Bedeutung Wasserstoff oder Äthyl oder R₄ und R₅ bilden miteinander die Gruppe =CHR₈, worin R₈ für Phenyl oder 4-Pyridyl steht. Besonders bevorzugte Verbindungen, bei denen Q für Benzol steht, sind solche, bei denen diese Gruppe in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung eingefügt ist und bei denen Alk für Methylen steht, n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, bei denen R₃ für Methyl steht und R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

 1) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-piperidinylmethyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tria-zol-3,5-diamin,
 2) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-pyrrolidinylmethyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tri-azol-3,5-diamin,
 3) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-hexamethyleniminylmethyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2-,4-triazol-3,5-diamin,
 4) N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-d-iamin,
 5) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tr-iazol-3,5-diamin,
 6) 1-Methyl-N³-phenylmethylen-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]p-ropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
 7) 1-Methyl-N³-(4-pyridinylmethylen)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]ph-enoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
 8) 1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-4-methyl-2-furanyl]methyl]-thio]äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
 9) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)äthyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tri-azol-3,5-diamin,
10) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(1-propylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tr-iazol-3,5-diamin,
11) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)methyl]phenoxy]pro-pyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
12) 1-Methyl-N⁵-[2-[[4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl-methyl]thio]äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
13) 1-Methyl-N⁵-[3-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4--triazol-3,5-diamin,
14) 1-Äthyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triaz-ol-3,5-diamin,
15) 1-Methyl-N³-diäthyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]--1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
16) 1-Methyl-N⁵-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]butyl]-1H-1,2,4-triaz-ol-3,5-diamin,
17) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-(4-methylpiperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1H--1,2,4-triazol-3,5-diamin,
18) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(cyclohexylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4--triazol-3,5-diamin,
19) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(2-propen-1-amino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4--triazol-3,5-diamin,
20) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(heptylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-tria-zol-3,5-diamin,
21) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(2-methylpropylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,-2,4-triazol-3,5-diamin,
22) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(2,2,2-trifluoräthylamino)methyl]phenoxy]propyl]--1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
23) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(butylmethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4--triazol-3,5-diamin,
24) 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1-H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
25) 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-[3-[(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H--1,2,4-triazol-3,5-diamin

und ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Von den obengenannten Verbindungen werden die Verbindungen (1), (2), (3) und (4) und ihre Salze besonders bevorzugt.

Bei den nachfolgend angegebenen Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I kann es naturgemäß bei bestimmten Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Ein solcher Schutz und eine darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann besonders wesentlich sein, wenn R₁ in Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, Wasserstoffatome ist und/oder wenn R₃ in den Zwischenprodukten eine Alkylgruppe ist, die einen Hydroxysubstituenten trägt, und/oder wenn R₄ und/oder R₅ in bestimmten Zwischenprodukten Wasserstoffatome sind. Es können Standardschutz- und Abspaltungsmethoden angewendet werden:

So kann z. B. die Bildung von Phthalimid- (im Falle von primären Aminen), Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, oder Trichloräthoxycarbonylderivaten vorgenommen werden. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt durch herkömmliche Verfahrensweisen. Somit kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z. B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z. B. Methylamin, abgespalten werden. Benzyl- oder Benzyloxycarbonylderivate können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Palladium, gespalten werden. Trichloräthoxycarbonylderivate können durch Behandlung mit Zinkstaub gespalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen stehen, die in solche Gruppen umwandelbar sind, und Z für 2 Wasserstoffatome steht, cyclisiert.

Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es zweckmäßig, Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, indem man eine Verbindung der Formel:

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe, z. B. eine Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkylthiogruppe steht, mit einem Hydrazin:

R₃NHN = Z (IV)

worin R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome steht, umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, einem Alkanol, z. B. Äthanol oder Isopropanol, Wasser oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel II wird auf diese Weise gebildet und sie cyclisiert in situ zu einer Verbindung gemäß der Erfindung.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, auch auf dem Wege über das Zwischenprodukt II aus einem Diamin der Formel:

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _mNH₂ (V)

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel:

worin R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe, die leicht unter Erhalt von 2 Wasserstoffatomen entfernt werden kann, z. B. eine Benzylidengruppe, steht, hergestellt werden.

Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. von Toluol, Äthanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril oder Wasser, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Wenn die Reaktion mit einer Verbindung VI durchgeführt wird, bei der Z für eine Schutzgruppe steht, dann ist es erforderlich, die Schutzgruppe zu entfernen, bevor die Cyclisierung stattfinden kann. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie mit einer wäßrigen Säure, z. B. Salzsäure, entfernt werden. Unter diesen Bedingungen cyclisiert das Zwischenprodukt II, worin Z für 2 Wasserstoffatome steht, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie auch in der Weise entfernt werden, daß man mit einem Amin, z. B. Piperidin, erhitzt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Verbindungen der Formel VI können aus Verbindungen der Formel:

worin L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung hat und L′ eine der Bedeutungen von L haben kann oder eine Niedrigalkylsulfoxidgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindung VII wird mit dem Hydrazin IV umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, einem Alkanol oder Acetonitril, und vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

worin V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y für NH steht und worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, erhitzt.

Verbindungen VIII, bei denen V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man einen Alkylisothioharnstoff:

worin R₁₀ für eine C_1-4-Alkylgruppe steht, mit einem Semicarbazid, Thiosemicarbazid oder Aminoguanidin X:

worin Y für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, umsetzt.

Verbindungen der Formel VIII, bei denen V für Schwefel oder Sauerstoff steht, Y für NH steht und beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, können durch Umsetzung der Verbindung XI:

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _m-NCY (XI)

worin Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und R₁, R₂, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminoguanidin X, worin Y für NH steht und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines Niedrigalkanols, z. B. Äthanol, oder Acetonitril, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CR₈R₉ haben, können aus einem Aminoguanidin XII:

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Carbamoylhalogenid XIII:

R₄R₅NCOHal (XIII)

worin R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CR₈R₉ haben und Hal für ein Halogenatom steht, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, durchgeführt.

Das Aminoguanidin XII kann durch Umsetzung eines Thioharnstoffs XIV:

mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Säure unter Bildung des Alkylisothioharnstoffs IX hergestellt werden. Die Reaktion dieses Alkylisothioharnstoffs IX mit dem Hydrazin IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe Z, wenn es erforderlich ist, liefert das Aminoguanidin XII.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

worin Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei mindestens einer der Substituenten D, D′ und D′′ für eine reduzierbare Gruppe steht und der andere die geeignete Bedeutung entsprechend der Formel I hat, worin D für R₁R₂NAlk- oder eine Gruppe, die unter reduzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, steht, wobei R₁, R₂ und Alk die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei D′ für -CH₂NH- oder eine Gruppe -CONH- oder -CH=N- steht und wobei D′′ für NR₄R₅, wobei R₄ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R₅ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet, oder eine Gruppe -NR₄COR₁₁ steht, worin R₄ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und R₁₁ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder Alkoxy steht, reduziert.

So können z. B. Verbindungen der Formel I, worin R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel:

worin W für die Gruppe -CHO oder -(CH₂) _pCONR₁R₂ steht, Q, n, X, m, R₃, R₄, R₅, R₁ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und p den Wert 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 hat, reduziert. Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für CH₂ steht, können aus der Verbindung XVI, worin W für die Gruppe -CHO steht, durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin R₁R₂NH in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, und durch anschließende Reduktion, z. B. mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, z. B. Palladium oder Platin, hergestellt werden.

In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für eine C_1-3-Alkylengruppe steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVI, worin W für die Gruppe R₁R₂NCO(CH₂) _p steht, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XVI können aus einem Amin der Formel:

W-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _m-NH₂ (XVII)

worin W für die Gruppe R₁R₂NCO(CH₂) _p oder eine geschützte Aldehydgruppe, z. B. ein Acetal oder cyclisches Ketal, steht, durch Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die hierin zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I beschrieben werden.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbindungen der Formel XV können Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, durch Reduktion eines Amids XVIII:

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XVIII, bei denen R₃ für Wasserstoff steht und beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben oder bei denen R₃ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Alkyl haben, können aus einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure XIX:

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _{m -1}CO₂H (XIX)

und dem entsprechenden Diaminotriazol XX:

worin R₃ für Wasserstoff steht und beide Substituenten R₄ und R₅ für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder worin R₃ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Alkyl haben, hergestellt werden. Geeignete aktivierte Säurederivate sind z. B. Acylhalogenide, gemischte Säureanhydride, Ester, z. B. Alkylester oder (1-Alkyl-2-pyridinyl)-ester, und Produkte, die durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem Kupplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden.

Das als Zwischenprodukt auftretende Diaminotriazol XX, bei dem beide Substituenten R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reaktion des Carbamoylhalogenids XIII mit dem Aminoguanidin XXI:

in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbindungen der Formel XV können Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, auch durch Reduktion eines Imins XXII:

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind z. B. Metallhydride, wie Alkali- oder Erdalkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Imin XXII kann auch mit Wasserstoff und einem geeigneten Metallkatalysator, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, reduziert werden.

Das Imin XXII kann durch Umsetzung eines Aldehyds XXIII:

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _{m -1}CHO (XXIII)

mit dem Diaminotriazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, vorzugsweise unter Erhitzen und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.

Bei dem obigen Prozeß ist es manchmal unnötig, das Imin XXII zu isolieren. So liefert z. B. die Behandlung eines Gemisches aus einem Aldehyd XXIII und einem Triazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Methanol, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, direkt die Verbindung der Formel I.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt des oben beschriebenen Reduktionsverfahrens können Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ für -CHR₈R₉ steht und R₅ für Wasserstoff steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, wie oben definiert, hergestellt werden, wobei D′′ für -N=CR₈R₉ steht. Die Reduktion kann geeigneterweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, durchgeführt werden. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ Alkenyl oder Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist, sind, in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der mindestens einer der Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff hat, mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton umsetzt und anschließend nach der oben beschriebenen Verfahrensweise reduziert.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des oben beschriebenen Reduktionsprozesses können Verbindungen der Formel I, bei denen die Substituenten R₁ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, worin D für die Gruppe R₁aCONR₂Alk steht und/oder die Gruppe D′′ für die Gruppe -NR₄COR₅a steht, wobei R₁a und R₅a solche Bedeutungen haben, daß bei den Reduktionsbedingungen die Gruppen R₁aCO und R₅aCO in die angestrebten Gruppen R₁ und R₅ umgewandelt werden, hergestellt werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XV, bei denen D und/oder D′′ die Bedeutung R₁aCONR₂Alk oder -NR₄COR₅a haben, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R₁ und/oder R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Säure R₁aCO₂H oder R₅aCO₂H behandelt.

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

R₁R₂NAlkQE (XXIV)

worin E für (CH₂) _nX(CH₂) _mP oder CH₂P′ steht, wobei P und P′ verlassende Gruppen sind, mit einer Verbindung der Formel:

worin U für Wasserstoff, HS(CH₂) _m oder HO(CH₂) _m steht, umsetzt.

So können z. B. Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂) _nX(CH₂) _mP (XXVI)

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und P für eine verlassende Gruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, steht, mit dem Diaminotriazol XXV, worin U für Wasserstoff steht, umsetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXVI, worin P für eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, können aus dem entsprechenden Alkohol (d. h. einer Verbindung der Formel XXVI, worin P für eine Hydroxylgruppe steht) durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXVI, worin P für eine Hydroxylgruppe steht, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Säure XIX oder eines Esters davon hergestellt werden.

Als weiteres Beispiel dieser Reaktion können Verbindungen der Formel I, bei denen n den Wert 1 hat und X für Schwefel steht, in der Weise hergestellt werden, daß man ein Thiol XXVII:

worin m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung XXVIII:

R₁R₂N-Alk-Q-CH₂P′ (XXVIII)

worin R₁, R₂, Alk und Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und P′ für eine verlassende Gruppe, z. B. eine Halogen-, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, z. B. Acetoxygruppe, steht, umsetzt.

Wenn P′ eine andere Bedeutung als Hydroxyl hat, dann wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, z. B. von Natriumhydrid, durchgeführt. Wenn P′ für Hydroxyl steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, bei denen n den Wert 1 hat und X für Sauerstoff steht, können in gleicher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung XXVIII, bei der P′ für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Aminoalkohol XXIX:

umsetzt.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer starken Säure, wie Methansulfonsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Bei dem obigen Prozeß wird die Reaktion mit XXVIII, wobei P′ für Hydroxyl steht, vorzugsweise durchgeführt, wenn Q eine Furan- oder substituierte Furangruppe darstellt.

Verbindungen der Formel I, bei denen Q eine andere Bedeutung als Benzol hat und Alk für eine Methylengruppe steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Gruppe R₁R₂NCH₂ in eine Verbindung der Formel:

worin n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, einführt. Somit kann eine Verbindung der Formel I, bei der Q ein Furan- oder ein substituierter Furanring ist, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XXX mit Formaldehyd und einem Amin R₁R₂NH oder einem Salz davon, wobei R₁ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man das Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbindung XXX umsetzt oder indem man das Aminsalz mit Paraformaldehyd und der Verbindung XXX in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, umsetzt.

Verbindungen der Formel I, bei denen Q eine andere Bedeutung als Benzol hat, Alk für CH₂ steht und R₁ und R₂ die Bedeutung Methyl haben, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XXX mit einer Verbindung der Formel:

umsetzt.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei erhöhter Temperatur, z. B. Rückflußtemperatur, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XXX können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die bereits im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppen R₄ und R₅ miteinander die Gruppe =CR₈R₉ bilden, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, durch Reaktion mit einem Aldehyd R₈R₉CO in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol oder Methanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, können zu Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Methyl haben, umgewandelt werden, indem man sie nach der Eschweiler-Clarke-Reaktion mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt.

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XXXIII oder eine Verbindung der Formel XXXII, worin L′′ für eine verlassende Gruppe, beispielsweise für Halogen, wie Brom, Acyloxy, z. B. Acetoxy, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe steht, mit einem Amin R₁R₂NH oder R₄R₅NH, wobei R₁, R₂, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Reaktion der Verbindungen XXXII, bei denen Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L′′ für Halogen steht, mit dem Amin R₁R₂NH kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, z. B. von Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Der Austausch des Chloratoms in der Verbindung der Formel XXXIII kann in der Weise durchgeführt werden, daß man mit dem entsprechenden Amin auf erhöhte Temperatur erhitzt.

Bei einer Verbindung der Formel XXXII, worin L′′ für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht, kann die Reaktion mit dem Amin R₁R₂NH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Alkanol, z. B. Äthanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders gut zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen Alk die Bedeutung CH₂ hat.

Die Verbindungen der Formel XXXII können durch herkömmliche Methoden beispielsweise aus dem entsprechenden Alkohol (Verbindung der Formel XXXII, worin L′′ für Hydroxy steht) oder der entsprechenden tertiären Aminoverbindung (Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben) hergestellt werden.

Die Chlorverbindung XXXIII kann in der Weise hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel I, bei der beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, umsetzt, wodurch das Diazoniumsalz XXXIV:

worin A⊖ das Anion der bei der Diazotisierung verwendeten Säure darstellt, erhalten wird. Die Reaktion des Diazoniumsalzes XXXIV mit Salzsäure in Gegenwart einer wäßrigen Kupfer(I)-chloridlösung liefert das angestrebte Chlorderivat XXXIII.

Bei einigen Reaktionen, bei denen eine verlassene Gruppe, z. B. eine quaternäre Ammoniumgruppe, durch ein Amin R₁R₂NH verdrängt wird, um die Gruppe R₁R₂N einzusetzen, kann dann eine Cyclisierung unter Bildung des Triazolrings stattfinden. Somit können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen und Alk für CH₂ steht, in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

worin Ra, R^b und R^c für Alkyl oder Aralkyl stehen, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, A ein Anion, z. B. ein Halogenid, bedeutet und Z für eine Schutzgruppe, z. B. Benzyliden, steht, mit einem Amin der Formel R₁R₂NH, worin R₁ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umsetzt. Die Verbindung der Formel XXXV kann in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Benzyljodid, umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln III, V, XIV, XI, XVII, XIX und XXVIII können gemäß den DE-OS'en 27 34 070, 28 21 410 und 28 21 409 oder durch analoge Methoden, wie darin beschrieben, hergestellt werden. Die Aldehyde der Formel XXIII können durch Teilreduktion von Säuren der Formel XIX hergestellt werden.

Wenn das Produkt eines der oben beschriebenen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So kann man beispielsweise als im allgemeinen geeignete Methode zur Bildung der Salze geeignete Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie z. B. Äthylacetat, vermischen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Herstellungsbeispiel 1 N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure, Methylester

Ein Gemisch aus 1,46 g Cyanocarbonimidodithiosäuredimethylester und 1,34 g Benzaldehyd-N-methylhydrazon in Acetonitril wurde 50 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 132 bis 133° (0,73 g) erhalten wurde.

TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke/Äthylacetat: Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) 1 : 4, einziger Flecken Rf 0,35.

In gleicher Weise wurde aus Benzaldehyd-N-äthylhydrazon (3 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (1,46 g) die Verbindung N-Cyano-1-äthyl-2-(phenylmethylen)- hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (2,1 g), Fp. 138 bis 139° hergestellt.

Herstellungsbeispiel 2 3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin

Eine Lösung aus 2-[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol- 1,3-(2H)-dion (90 g) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (200 mg) in Benzol (900 ml) und Äthan-1,2-diol (25 g) wurde 8 h am Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark-Separators erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Wasser, Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde in Tetrahydrofuran (1 l) aufgelöst und 24 h lang mit Hydrazinhydrat (50 ml) von Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (55,2 g), Kp. 134-136° (0,7 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol : Ammoniak 80 : 1; Rf 0,4.

N′-Cyano-N-[3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]- 1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid

3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin (8,92 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure-met-hylester (9,28 g) wurden im Wasser-Pumpe-Vakuum 4 h auf 80° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung in Form eines hellgelben Glases (16,03 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Cyclohexan 1 : 1, Rf 0,2; NMR (CDCl₃) 2,3-3,2 M (10H); 4,36 S (1H), 5,8-6,1 M (8H), 6,55 S (3H), 7,83 M (2H).

Herstellungsbeispiel 3 3-(1-Piperidinylmethyl)-benzoesäure, Methylester

Ein Gemisch aus Piperidin (25 ml) und 3-(Brommethyl)-benzoesäure- methylester (20 g) in Toluol (600 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (17,56 g), Kp. 110° (10^-1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,7.

3-(1-Piperidinylmethyl)-benzolmethanol

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidinylmethyl)-benzoesäure-methylester (17,56 g) und Lithiumaluminiumhydrid (2,68 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (11,1 g), Kp. 135° (10^-1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,2.

2-[[[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenyl]-methyl]-thio]-äthanamin

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidinylmethyl)-benzolmethanol (10,8 g) und Cycteaminhydrochlorid (6,48 g) in konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde 3 h auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zu Äther (500 ml) gegeben und mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Die organische Lösung wurde filtriert und destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines Öls (9,51 g), Kp. 175° (6 × 10^-2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0,7.

Herstellungsbeispiel 4 2-[3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(-2H)-dion

Ein Gemisch aus 4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenol (4,13 g) und Natriumhydrid (0,67 g) in Dimethylformamid wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (6,7 g) wurde bei 0° zugesetzt und es wurde weitere 24 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die genannte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs, der aus Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) umkristallisiert wurde, 2,3 g, Fp. 81 bis 82°; TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0,45.

In ähnlicher Weise wurde aus 4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenol (7,2 g), Natriumhydrid (1,06 g) und N-(3-Brompropyl)-phthalimid (10,7 g) die Verbindung 2-[3-[4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy]propyl]- 1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (5,2 g), Fp. 67 bis 67,5°, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0,5.

4-[3-Aminopropoxy]-N,N-dimethylbenzoläthanamin

2-[3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(-2H)-dion (2,1 g) und Hydrazinhydrat (1,2 ml) wurden 4 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines klaren, gelben Öls, Kp. 170° (0,1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0,35.

Gleichermaßen wurde aus 2-[3-[4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy]- propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (4,4 g) und Hydrazinhydrat (3 ml) die Verbindung 4-(3-Aminopropoxy)- N,N-dimethylbenzolpropanamin (2 g), Kp. 150°/0,06 mm, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0,2.

Herstellungsbeispiel 5 3-[3-[1-Piperidinylmethyl]-phenoxy]-propanamin

2-[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol-1,3-dion (50 g) und Piperidin (20,7 g) in Äthylacetat (750 ml) wurden an 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Hydrazinhydrat (40 ml) wurde zu einer äthanolischen Lösung des Restes von 25° gegeben. Nach 67 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (31,05 g), Kp. 154 bis 158°/0,15 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1; Rf 0,2.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(2) A (50 g) und Hexamethylenimin (25 g) lieferten 3-[3- (1-Hexamethyleniminylmethyl)-phenoxy]-propanamin (19,4 g), Kp. 170 bis 174°/0,25 mm; TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1; Rf 0,2.

(3) A (5 g) und 2,2,2-Trifluoräthylamin (3,21 g) lieferten 3-(3-Aminopropoxy)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)benzolmethanamin (1,5 g), Kp. 130°/0,1 mm. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,57.

(4) A (25 g) und N-Methylbutylamin (20 ml) lieferten 3-(3-Aminopropoxy)-N-butyl-N-methylbenzolmethanamin (1,84 g), Kp. 135°/0,1 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,36.

(5) A (15 g) und Piperidin (15 ml) lieferten 3-[4-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (4,92 g), Kp. 200°/0,1 mm. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1; Rf 0,2.

Herstellungsbeispiel 6 3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol

3-Hydroxybenzaldehyd (15 g) und Piperidin (15 ml) in Äthanol (500 ml) wurden an 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff (8,7 g), Fp. 134 bis 137°C, erhalten wurde; TLC Kieselsäure; Methanol; Rf 0,56.

4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanamin

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol (8,7 g) und Natriumhydrid (1,2 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt. N-(4-Brombutyl)-phthalimid (12,8 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 20 h bei 25° und sodann 3 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und die kristalline Verunreinigung wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (2,5 ml) 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (4,1 g), Kp. 140°/0,1 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,32.

Herstellungsbeispiel 7 5-[(4-Aminobutoxy)-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin

Ein Gemisch aus Methansulfonsäure (86 g), 5-[(Dimethylamino)-methyl]- 2-furanmethanol (15,5 g) und 4-Aminobutanol (17,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,5 h auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zu der abgekühlten Lösung gegeben. Die Suspersion wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Wasser aufgelöst und mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (6,6 g), Kp. 100 bis 110°, 0,08 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 0,88 80 : 1, Rf 0,3.

Herstellungsbeispiel 8 2-[3-(4-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol-1,3-dion

4-Hydroxybenzaldehyd (24,4 g) und Natriumhydrid (4,8 g) in trockenem Dimethylformamid (400 ml) wurden 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (55,0 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und der resultierende, weiße Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (42,2 g), Fp. 120 bis 121°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,7.

Herstellungsbeispiel 9 3-[3-[[[(Cyanimino)-(1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]]- methyl]-amino]-propoxy]-N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid

3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,2 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure- methylester (2,52 g) wurden 2 h miteinander auf 100° erhitzt, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Aceton aufgelöst und mit Methyljodid (1,7 g) bei Raumtemperatur behandelt wurde. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Äther (5,58 g) gewaschen wurde. TLC Aluminiumoxid, wäßriges Ammoniak (1,4%), Rf 0,45. NMR (DMSO d₆) 1,7 T (1H); 1,9 S (1H); 1,9-2,2 S (2H); 2,5-2,65 M (4H); 2,7-2,9 M (3H); 5,37 S (2H); 5,8 T (2H); 6,15 Q (2H); 6,45 S (3H); 6,83 S (9H); 7,80 m (2H).

Herstellungsbeispiel 10 3-[3-[[3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-amino]-propoxy]- N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid

Methyljodid (1,9 g) und 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,9 g) in Acetonitril wurden 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde 15 min auf 100° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurde, der gesammelt und mit Acetonitril gewaschen wurde; (4,6 g), Fp. 178 bis 179°.

Herstellungsbeispiel 11

Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 5 lieferten (1) A (10 g) und 4-Hydroxypiperidin (6,54 g) die Verbindung 3-[3-[1-(4-Hydroxypiperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propanamin (3,6 g), Kp. 180°/0,1 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/ Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,2. (2) A (16,34 g) und Diäthylamin (15 ml) die Verbindung 3-(3- Aminopropoxy)-N,N-diäthylbenzol-methanamin (2,63 g), Kp. 130°/0,1 mm; TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,4.

Herstellungsbeispiel 12 1-Methyl-N⁵-(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N′-Cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl)]-N′′-[(phenylmethylen)-amino]- N′′-methylguanidin

Eine Lösung aus 3-Aminopropanol (3 g) und N-Cyano-1-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (9,8 g) in Aceton (50 ml) wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (3,9 g), Fp. 126 bis 127°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,35.

1-Methyl-N⁵-(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N′-Cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl]-N′′-[(phenylmethylen)- amino]-N′′-methylguanidin (3,9 g) und 2N Salzsäure (20 ml) in Aceton (100 ml) wurde 18 h bei 25° gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (2,2 g), Fp. 139 bis 140°, erhalten wurde; TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,5.

Beispiel 1 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N′-Cyano-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- carbamimidothiosäure, Methylester

Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (5 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (3,5 g) in Äther wurde 3 h bei 25° gerührt. Das Produkt (6,7 g) wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, Fp. 118 bis 119°.

Gleichermaßen wurde aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]- propanamin (10 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (5,84 g) die Verbindung N′-Cyano-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)- phenoxy]-propyl]-carbamimidothiosäure-methylester (11,5 g), Fp. 89 bis 90°, erhalten.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N-Cyano-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- carbamimidothiosäure-methylester (1,5 g) und N-Methylhydrazin (1,2 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurden 24 h auf 40°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1,0 g), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,880 Ammoniak 80 : 1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 2 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin- carboximidothiosäure-methylester (166 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)- N,N-dimethylbenzolmethanamin (104 mg) wurde 3 h auf 45° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Aceton wurde zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) kristallisierte, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 95 bis 96,5° (87 mg), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, einziger Flecken Rf 0,4.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Diamin und dem entsprechenden N-Cyano- 1-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure- methylester (A) hergestellt:

(2) Diamin (1 g) und A (1,05 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3- [4-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol- 3,5-diamin (0,47 g), Fp. 125 bis 126°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,56.

(3) Diamin (0,5 g) und A (0,5 g) lieferten 1-Äthyl-N⁵-[3- [3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diami-n (0,48 g), Fp. 116,5 bis 118°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,6.

Beispiel 3 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N-Cyano-1-methylhydrazincarboximidothiosäure-methylester

Ein Gemisch aus Methylhydrazin (0,48 ml) und Cyanocarbon- imidothiosäure-dimethylester (1,3 g) in Acetonitril wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Gummi eingedampft, der aus Acetonitril/Äther kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (210 mg), Fp. 69 bis 71°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol, einziger Flecken Rf 0,7.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4--triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyano-1-methylhydrazincarboximidothiosäure- methylester (200 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyl­ benzolmethanamin (289 mg) wurde 4 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Äther verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die gekannte Verbindung in Form farbloser Kristalle (246 mg), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,880 Ammoniak 80 : 1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 4 1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diaminoxalat N′-Cyano-N[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-[(phenylmethylen)-amino]-N′′-ethylguanidin

Ein Gemisch aus N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin­ carboximidothiosäure-methylester (4,64 g) und 2-[[[5-(Di­ methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (4,28 g) wurde 3 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) kristallisiert, wo­ durch die genannte Verbindung (7,96 g) in Form weißer, fa­ serartiger Kristalle, Fp. 94 bis 97°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, ein­ ziger Flecken Rf 0,7.

1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-oxalat

Eine Lösung aus N′-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2- furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′′-[(phenylmethylen)-amino]- N′′-methylguanidin (3,98 g) in Aceton wird 1 h bei Raumtem­ peratur mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das entstehende Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, von Aceton freigedampft und mit Äther gewaschen. Das wäßrige Gemisch wurde mit über­ schüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthyl­ acetat extrahiert. Beim Eindampfen der Äthylacetatextrakte wurde ein Gummi erhalten, der in Äthanol aufgelöst wurde und mit einem Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol behandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (3,69 g) in Form kleiner, weißer Prismen, Fp. 163 bis 164° (Zers.), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 5 N⁵-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester

2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan­ amin (1,07 g) wurde zu einer Lösung aus Cyanocarbonimidodi­ thiosäure-dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und über Nacht gerührt. Der sich bildende, kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (1,14 g), Fp. 78 bis 79°C, erhalten wurde.

N⁵-2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Hydrazinhydrat (3,5 ml) wurde zu einer Lösung aus N-Cyano- N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (5,47 g) in Äthanol (40 ml) gegeben. Nach 3tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Das restliche Öl wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form weißer Nadeln (2,95 g), Fp. 76 bis 78,5°C, erhalten wurde.

Beispiel 6 (1) N⁵-[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin

N′-Cyano-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- carbamimidothiosäure-methylester (1,0 g) und Hydrazin­ hydrat (825 mg) wurden 3 Tage in Äthanol bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff (870 mg), Fp. 92 bis 93°, erhalten wurde.

(2) Gleichermaßen wurde aus N′-Cyano-N-[3-[3-(1-piperidinyl­ methyl)-phenoxy]-propyl]-carbamimidothiosäure-methylester (14,1 g) und Hydrazinhydrat (10 ml) die Verbindung N³-[3-[3- (1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamin (10,4 g), Fp. 100 bis 101,5°, erhalten. TLC Kie­ selsäure, Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,4.

Beispiel 7 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 3-[3-[1-Pyrrolidinylmethyl]-phenoxy]-propan­ amin (0,97 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)- hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (0,97 g) wurde 8 h bei einem verminderten Druck von 20 mmHg auf 70° erhitzt. Aceton wurde zugegeben und die Lösung wurde 1 h mit Salz­ säure bei Raumtemperatur behandelt, mit Äther gewaschen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein dickes Öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,2 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Metha­ nol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,5, Fp. 95 bis 95,5°.

Die folgenden Verbindungen wurden gleichermaßen aus dem ent­ sprechenden Diamin und dem entsprechenden N-Cyano-1-alkyl-2- (phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (A) hergestellt.

(2) Diamin (1,7 g) und A (2 g) lieferten N⁵-[3-[3-[(Dimethyl­ amino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1-äthyl-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamin (0,22 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,53.

(3) Diamin (0,25 g) und A (0,23 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2- [[[5-[1-pyrrolidinylmethyl]-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,13 g), Fp. 99,5 bis 104,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,6.

(4) Diamin (4,9 g) und A (4,33 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3- [3-[1-hexamethylen-iminylmethyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (6,82 g), Fp. 106 bis 107°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,5.

(5) Diamin (0,42 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[4- [2-(dimethylamino)-methyl-5-thienyl]-butyl]-1H-1,2,4-triazol- 3,5-diamin (0,18 g), Kp. 190° (0,05 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,5.

(6) Diamin (0,8 g) und A (0,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2- [[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,65 g). TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 79 : 1, Rf 0,4, NMR (CDCl₃) 4,01 S (1H); 5,40 T (1H); 5,06 breites S (2H); 6,32 S (2H); 6,56 Q; 6,60 S und 6,65 S (7H); 7,20 M (2H); 7,76 S (6H); 8,02 S (3H).

(7) Diamin (1,54 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,52 g). TLC Kieselsäure, Metha­ nol: 0,88 Ammoniak 79 : 1, Rf 0,5. NMR (CDCl₃) 3,75 D (1H); 3,86 D (1H); 5,20 T (1H); 5,58 S (2H); 6,00 breites S (2H); 6,40 T (2H); 6,60 S; 6,62 Q und 6,73 S (7H); 7,76 S (6H); 8,12 M (2H).

(8) Diamin (0,9 g) und A (0,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[[[5- (dimethylamino)-methyl-4-(1-methyl)-äthyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,54 g), Fp. 76 bis 78°. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 79 : 1, Rf 0,3.

(9) Diamin (3 g) und A (2,63 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2- [[[3-(1-piperidinylmethyl)-phenyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,78 g), Fp. 92 bis 93°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,7.

(10) 2-[[[2-[1-Piperidinylmethyl]-5-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin (2,54 g) und A (2,32 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2- [[[2-(1-piperidinylmethyl)-5-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,1 g), Kp. 250° (0,08 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,6.

(11) Diamin (0,47 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[4-[3-(dimethylamino)-propyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,36 g), Fp. 111,5 bis 113,5°. TLC Kie­ selsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,3.

(12) Diamin (2,3 g) und A (2,04 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[(2,2,2-trifluoräthylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,58 g), Fp. 62 bis 64°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,55.

(13) Diamin (1,8 g) und A (1,67 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[(butylmethylamino)-methyl]-phenoxy]propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (1,25 g). TLC Kieselsäure, Äthylacetat/ Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,47. NMR (CDCl₃) 2,77 T, 1H; 3,0-3,33 M, 3H; 5,52 T (1H); 5,6-6,2 breites S (2H); 5,9 T (2H); 6,47 Q (2H); 6,52 S (3H); 6,61 S (2H); 7,63 M (2H); 7,83 S (3H); 7,93 M (2H); 8,3-8,9 M (4H); 9,10 M (3H).

(14) Diamin (2,0 g) und A (1,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-1,2,4-tri­ azol-3,5-diamin (0,67 g), Fp. 82 bis 82,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,42.

(15) Diamin (0,46 g) und A (0,37 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [2-[[4-brom-5-(dimethylamino)-methyl-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,6 g). NMR (CDCl₃) 3,75 S (1H); 5,6 T (1H); 6,15 breites S (2H); 6,3 S (2H); 6,53 S (2H); 6,6 S (3H); ca. 6,6 T (2H); 7,2 T (2H); 7,73 S (6H). IR (CHBr₃) 3480, 3380, 3430, 1548, 1010, 840 cm^-1.

(16) Diamin (0,5 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [2-[[4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl­ methyl]-thio]äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCl₃) 3,78 S (1H); 5,73 S (2H); 5,55 T (1H); 6,15 breites S (2H); 6,15 S (2H); 6,4-6,7 3S T (1OH); 7,22 T (2H); 7,77 S (6H); IR (CHBr₃) 3460, 3380, 2770, 2815, 1582, 1548, 1075, 840 cm^-1.

(17) Diamin (1,8 g) und A (1,74 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [2-[[5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methoxy]-äthyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,55 g), Fp. (Oxalatsalz) 131 bis 133°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak, Rf 0,5.

(18) Diamin (1,24 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[4-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-tri- azol-3,5-diamin (1,26 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,5.

Beispiel 8 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-pyrrolidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N′-Cyano-N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- carbamimidothiosäure-methylester

Eine Lösung aus N-Cyano-carbonimidodithiosäure-dimethyl­ ester (5 g) in Äthylacetat (50 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin in Äthylacetat (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wodurch die genannte Verbin­ dung als grauweißer Feststoff, Fp. 107 bis 108,5° (7,45 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, einziger Flecken Rf 0,7.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Methylhydrazin (6,9 g) und trockenes Dimethylformamid (10,95 g) wurden 1 h in Toluol am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde N′-Cyano-N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]- propyl]-carbamimidothiosäure-methylester (10 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 h am Rückfluß erwärmt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab die genannte Verbindung als gelbes Öl, die in Äthanol in das Fumaratsalz umgewandelt wurde. Die genannte Verbindung wurde als freie Base mit wäßrigem Natriumcarbonat regeneriert und in Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels und Verrühren des Rück­ stands mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff (3,4 g), Fp. 95 bis 95,5°, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, einziger Flecken Rf 0,5.

Beispiel 9 1-Methyl-N³-dimethyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g) wurde portionsweise bei 5° zu 98%iger Ameisensäure (0,85 ml) gegeben. Sodann wurde eine Formaldehydlösung (37%ig) zugesetzt und das Reaktions­ gemisch wurde auf 100° erhitzt. Nach 12 h wurde das Reak­ tionsgemisch abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Destillation des organi­ schen Extraktes lieferte die genannte Verbindung als farb­ loses Öl (1,03 g), Kp. 180° (0,03 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,54.

Gleichermaßen wurde aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinyl- methyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) die Verbindung 1-Methyl-N³-dimethyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinyl- methyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,99 g), Kp. 223°/0,04 mm, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,55.

Beispiel 10 (1) 1-Methyl-N³-phenylmethylen-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,08 g) und Benzaldehyd (2,4 g) in trockenem Benzol wurde in einer Dean- Stark-Vorrichtung 12 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmit­ tel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulen­ chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (7,4 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,43. NMR (CDCl₃) 0,85 S (1H); 2,05 M (2H); 2,5-3,0 M (4H); 3,0-3,3 M (3H); 5,35 T (1H); 5,88 T (2H); 6,39 Q (2H); 6,42 S (3H); 6,62 S (2H); 7,77 S (6H); 7,83 M (2H).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Aldehyd und 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimetyhl­ amino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (A) erhalten.

(2) 3-Pyridincarboxaldehyd (0,4 g) und A (1,0 g) lieferten 1-Methyl-N³-(3-pyridinylmethylen)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g), Fp. 92 bis 93°. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,4.

(3) 4-Pyridincarboxaldehyd (0,4 g) und A (1,0 g) lieferten 1-Methyl-N³-(4-pyridinylmethylen)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,12 g), Fp. 127 bis 128°. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80 : 1, Rf 0,4.

Beispiel 11 (1) 1-Methyl-N³-phenylmethyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N³-phenylmethylen-N⁵-[3-[3-[(di­ methylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamin (2,0 g) und Natriumborhydrid (0,95 g) in Methanol wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen und destilliert, wo­ durch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (1,4 g), Kp. 180° (0,04 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,7.

Gleichermaßen wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Imin und Natriumborhydrid erhalten.

(2) Das 3-Pyridinylimin von Beispiel 10(2) (0,56 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten 1-Methyl-N³-(3-pyridi­ nylmethyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,43 g). TLC Kiesel­ säure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,4. NMR (CDCl₃) 1,41 D (1H); 1,58 DD (1H); 2,30 DD (1H); 2,8 M (2H); 3-3,4 M (3H); 5,55 M (1H); 5,61 S (2H); 5,92 T (2H); 6,49 M (2H); 6,6 S (5H); 7,33 M (1H); 7,76 S (6H); 7,6-8,2 M (2H).

(3) Das 4-Pyridinylimin von Beispiel 10(3) (0,5 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten 1-Methyl-N³-4-(pyridi­ nylmethyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,4 g), Fp. 110 bis 111°, TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,4.

Beispiel 12 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenylamino]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 3-[(3-Aminopropyl)-amino]-N,N-dimethylbenzamid

Ein Gemisch aus 3-Amino-N,N-dimethylbenzamid (15,4 g) und N(3-Brompropyl)-phthalimid (12 g) in trockenem Xylol wurde 12 h am Rückfluß erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde in Methanol aufgelöst und mit Äthylacetat versetzt. Das Ge­ misch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde zu einem rohen Öl (15 g) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Das Öl und Hydrazinhydrat (5,55 g) wurden 2 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt und dann auf 25° abgekühlt. Es bildete sich ein fester Niederschlag, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die genannte Verbin­ dung (2,2 g), Kp. 170 bis 175° (0,01 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,2.

3-[[3-[(3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]- propyl]-amino]-N,N-dimethylbenzamid

3-[(3-Aminopropyl)-amino]-N,N-dimethylbenzamid (0,8 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximido­ thiosäure-methylester (0,84 g) wurden zusammen bei vermin­ dertem Druck von 14 mmHg während 4 h bei 100°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Aceton aufgelöst, mit 1N Salzsäure (2 ml) behandelt und 0,5 h auf 60° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch ge­ macht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte erhielt man ein viskoses Öl, das mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,49 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,63. NMR (CDCl₃) 2,9 M (1H); 3,2-3,7 M (3H); 5,28 T (1H); 6,12 S (2H); 6,7 S (3H); 7,0 S (6H); 6,4-7,4 M (5H); 8,23 T (2H).

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenylamino]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 3-[[3-[(Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5- yl)-amino]-propyl]-amino]-dimethylbenzamid (0,47 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) in trockenem Tetrahydro­ furan wurde 12 h bei 25° gerührt. Wasser wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wo­ durch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff (0,07 g), Fp. 101 bis 102°, erhalten wurde. TLC Kiesel­ säure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,53.

Beispiel 13 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-piperidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[3-[1-Piperidinylmethyl]-phenoxy]-propanamin (2,48 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximido­ thiosäure-methylester (2,32 g) wurden unter Wasser-Pumpe- Vakuum 4 h auf 70° erhitzt. Aceton wurde zugegeben und die Lösung wurde 1 h mit verdünnter Salzsäure behandelt, mit Äther gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat ex­ trahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Toluol/Äther kristallisierte, wodurch man die genannte Verbindung als weißen Feststoff (0,98 g), Fp. 94 bis 95°, erhielt. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,5.

Beispiel 14 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N′-Cyano-N-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phen­ oxy]-propyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carbox­ imidamid (2,62 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 0,5 h mit 2 N Salzsäure (5 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge­ misch wurde mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (9 ml) behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge­ misch wurde mit Natriumborhydrid (1,5 g) behandelt, 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, fil­ triert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das re­ sultierende Öl wurde zwischen Äthylacetat und Wasser ver­ teilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kiesel­ säure unter Verwendung von Methanol gereinigt. Eindampfen der Eluate lieferte die genannte Verbindung, die aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wurde, (1,26 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure, Methanol/ Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus N′-Cyano-N-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1- methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(2) A (3,00 g) und 4-Methylpiperidin (10 ml) lieferten 1-Metyhl-N⁵-[3-[1-(4-methylpiperidinyl)-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,67 g), Fp. 133 bis 134°. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,7.

(3) A (2,70 g) und Cyclohexylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl- N⁵-[3-[3-[(cyclohexylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,03 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,7.

(4) A (3,12 g) und Heptamethylenimin (10 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(1-heptamethyleniminyl)-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,63 g), Fp. 71 bis 73°. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

(5) A (1,74 g) und Allylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[(2-propen-1-amino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,47 g), Fp. 71 bis 72°. TLC Kiesel­ säure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

(6) A (2,42 g) und Benzylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[[(phenylmethyl)-amino]-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,44 g), Fp. 90 bis 91°. TLC Kieselsäure, Methanol : Ammoniak 80 : 1, Rf 0,8.

(7) A (3,43 g) und n-Propylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl- N⁵-[3-[3-[(1-propylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,2 g), Fp. 79 bis 81°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Isopropanol/Wasser-Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,7.

(8) A (3,2 g) und Morpholin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-(4-morpholinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-tri­ azol-3,5-diamin (0,74 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 55° (er­ weicht). TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/ 0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,48.

(9) A (2,2 g) und 2,6-Dimethylmorpholin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[4-(2,6-dimethylmorpholinyl)-methyl]-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,6-diamin (0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 60° (erweicht). TLC Kieselsäure, Äthyl­ acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,5.

(10) A (3,2 g) und N,N-Dimethyläthylendiamin (5,5 ml) lie­ ferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(4,4-dimethylaminoäthylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g), Kp. 250°/0,04 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Iso­ propanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,3.

(11) A (1,98 g) und Heptylamin (15 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[(heptylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-tri­ azol-3,5-diamin (0,21 g), Fp. 64 bis 65°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,5.

(12) A (2,47 g) und Isobutylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl- N⁵-[3-[3-[(2-methylpropylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g), Fp. 89 bis 90°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

(13) A (2,0 g) und 2-Methoxyäthanamin (20 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[[(2-methoxyäthyl)-amino]-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g), Fp. 61 bis 62,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,58.

(14) A (4,4 g) und n-Butylamin (20 ml) lieferten 1-Methyl- N⁵-[3-[3-[(butylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,3 g), Fp. 99,5 bis 101°. TLC Kiesel­ säure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,45.

Beispiel 15 (1) 1-Methyl-N³-diathyl-N⁵-[3-[3 34486 00070 552 001000280000000200012000285913437500040 0002002954639 00004 34367-[(dimethylamino)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und Acetaldehyd (10 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Der Katalysa­ tor wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wo­ durch das Produkt als schwachgelbes Öl (0,95 g), Kp. 190° (6 × 10^-2 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,58.

Gleichermaßen wurde aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g) und Propionaldehyd (3 ml) die Verbindung 1-Methyl-N³-di­ propyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g), Kp. 200°/0,06 mm, er­ halten. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,53.

Beispiel 16 (1) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[3-(Aminopropoxy)]-N,N-dimethylbenzoläthanamin (0,36 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarbox­ imidothiosäure-methylester (0,37 g) wurden 4 h in Toluol am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit verdünn­ ter Salzsäure (5 ml) während 1 h behandelt, mit Äthylacetat gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch die ge­ nannte Verbindung als weißer Feststoff (0,11 g) nach der Umkristallisation aus Toluol erhalten wurde, Fp. 81 bis 82°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammo­ niak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,35.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Diamin und dem geeigneten N-Cyano-1- alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure- methylester (A) erhalten.

(2) Diamin (0,6 g) und A (0,55 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [2-[[[4-methyl-5-(1-pyrrolidinylmethyl)-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCl₃) 4,03 S (1H); 6,38 S (2H); 6,52 S (2H); 6,6 S + T (5H); 7,30 T (2H); 7,52 M (4H); 8,10 S (3H); 8,31 M (4H);

Analyse: für C₁₆H₂₆N₆OS
berechnet: C 54,83; H 7,48; N 23,98;
gefunden: C 54,95; H 7,85; N 23,89%.

(3) Diamin (0,82 g) und A (0,81 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [2-[3-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-äthyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,22 g), Fp. 72°, TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,3.

Beispiel 17 1-Methyl-N³-äthyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N-[5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-acetamid

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g), Essig­ säureanhydrid (0,35 g) und Pyridin (50 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Pyridin wurde entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (1,1 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,49. NMR (CDCl₃) 1,42 breites S (1H); 2,81 M (1H); 3-3,4 M (3H); 5,34 T (1H); 5,98 T (2H); 6,52 S (3H); 6,65 S (2H); 6,5 M (2H); 7,8 S (6H); 7,5-8,1 M (2H); 7,9 S (3H).

1-Methyl-N³-äthyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-[5-[[3-[3-[(dimethylamino)-methyl)-phen­ oxy]-propyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-acet­ amid (1,1 g), Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) und Tetra­ hydrofuran (20 ml) wurde 12 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch man die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,6 g), Kp. 220°/0,06 mm, erhielt. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,54.

Beispiel 18 1-Methyl-N³-methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1- methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbaminsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g), Äthyl­ chlorformiat (0,72 g) und Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die orga­ nischen Extrakte verdampft, wobei die genannte Ver­ bindung als schwachgelbes Öl (2,1 g) zurückblieb. TLC Kie­ selsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,61. NMR (D₂O) 2,52 T (1H); 2,8-3 M (3H); 5,42 S (2H); 5,6-6 M (6H); 6,48 T (2H); 6,5 S (3H); 7,09 S (6H); 7,88 M (2H); 8,67 T (3H).

1-Methyl-N³-methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]- propyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbaminsäure­ äthylester (0,35 g), Lithiumaluminiumhydrid (0,13 g) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 48 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (0,5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbin­ dung als schwachgelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. TLC Kie­ selsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,43. NMR (CDCl₃) 2,78 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,47 T (1H); 5,95 T + breites S (3H); 6,50 Q (2H); 6,6 S (5H); 7,17 T (3H); 7,78 S (6H); 7,93 M (2H).

Beispiel 19 (1) 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (2,92 g) und 2-Hydroxyäthylhydrazin (1,52 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 25° entfernt, wodurch ein schwachgelbes Öl (3,4 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Das Öl (3,4 g) und Benzaldehyd (2,12 g) wurden 2 h bei 30° gerührt und das resultierende Gemisch wurde mit Äther ver­ rührt, wobei ein Feststoff (4,15 g) zurückblieb, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Der Feststoff (2,0 g) wurde mit 3-(3-Aminopropoxy)-N,N- dimethylbenzolmethanamin (1,59 g) bei 60° im Wasser-Pumpen- Vakuum während 3 h erhitzt, wodurch ein teerartiger Rück­ stand erhalten wurde, der mit Äther gewaschen und mit Äthyl­ acetat extrahiert wurde. Der Äthylacetatextrakt wurde ein­ gedampft und der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) aufge­ löst. 2N Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde 1 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Äthylacetat (25 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2N Natriumhydroxid behandelt und mit Ähtylacetat extrahiert. Die organische Extrakte wurden eingedampft und der Rück­ stand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die ge­ nannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,14 g), Fp. 105 bis 106°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Metha­ nol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,36.

(2) In ähnlicher Weise wurde aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)- phenoxy]-propylamin (1,7 g) die Verbindung 1-(2-Hydroxy­ äthyl)-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,1 g), Fp. 90 bis 91°, erhal­ ten. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,37.

Beispiel 20 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-piperidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Salz mit Bernsteinsäure (2 : 1), Hydrat

Eine Lösung von 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-piperidinylmethyl]- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (34 g) in Äthylacetat (85 ml) wurde zu eine Lösung aus Bernsteinsäure (5,9 g) in siedendem Äthanol (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wodurch die genannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (33,1 g), Fp. 118 bis 121°, erhalten wurde. UV- Werte: E¹ in Wasser bei 267 nm = 46,2.

Beispiel 21 1-Methyl-N³-[5-Hydroxypentyl]-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)- methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und 5-Hydroxypentanal (1,9 ml) wurden 5 h in Äthanol (30 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 5° abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,76 g) behandelt. Die resultierende Suspension wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser behandelt und im Vakuum eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,47 g), Kp. 250°/0,5 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthyl­ acetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,6.

Beispiel 22 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 3-[3-[(3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5- yl)-amino]-propoxy]-N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid (1 g) und Piperidin (2,14 ml) in Wasser (1 ml) wurde 8 h am Rück­ fluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Bildung eines Öls ein­ gedampft, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,36 g), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

Beispiel 23

Man arbeitete gemäß dem Verfahren von Beispiel 7.

(1) Diamin (2,0 g) und A (1,96 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3- [3-[(diäthylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-tri­ azol-3,5-diamin (0,25 g), Fp. 68 bis 69°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,7.

(2) Diamin (0,23 g) und A (0,23 g) lieferten 1-Methyl-N⁵- [3-[3-[3-(dimethylamino)-propyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin (0,12 g), Fp. 64 bis 65,5°. TLC Kiesel­ säure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,3.

Beispiel 24 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-(4-hydroxypiperidinyl)-methyl]-phenoxy]- propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Man arbeitete nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16. Das ge­ eignete Diamin (1,0 g) und A (0,23 g) lieferten die genannte Verbindung (0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 148° (Zers.). TLC Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,6.

Beispiel 25 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-4,5-diamin

Eine Lösung aus 3-[3-[[[(Cyanimino)-[1-methyl-2-(phenyl­ methylen)-hydrazino]]-methyl]-amino]-propoxy]-N,N,N-tri­ methylbenzolmethaniumjodid (1,07 g) und Piperidin (1,7 g) in Wasser (1 ml) wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wurde unter Bildung eines Öls entfernt, das durch Säulen­ chromatographie unter Verwendung von Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Dabei erhielt man die genannte Verbindung als weißen Feststoff (0,2 g), Fp. 94 bis 95°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,6.

Beispiel 26 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[3-[(1-Methyl-3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]- propoxy]-benzolmethanol, Hydrochlorid. N′-Cyano-N-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1- methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid (18,2 g) in Tetrahyrofuran (150 ml) wurde 30 min bei 30° mit 5N Salzsäure (30 ml) behandelt. Triäthylamin (20 ml) wurde zuge­ setzt, gefolgt von Natriumborhydrid (8,0 g). Das entstehende Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthyl­ acetat (150 ml) verdünnt und zu einem roten Öl eingedampft, das in Äthylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung ge­ waschen und eingedampft wurde, wobei ein Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (8 g), Fp. 148 bis 149°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthyl­ acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,56.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(brommethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin, Hydrobromid

Eine Lösung aus 3-[3-[(1-Methyl-3-amino-1H-1,2,4-triazol- 5-yl)-amino]-apropoxy]-benzolmethanol (1,9 g) in Methylen­ chlorid (25 ml) wurde mit Phosphortribromid (3,27 g) 76 h bei Raumtemperatur behandelt. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/ Methanol 8 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1,7 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,72, Fp. 129 bis 130°.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(brommethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin-hydrobromid (0,3 g) wurde in Äthanol (5 ml) aufgelöst und mit Piperidin (0,3 g) bei Raumtempera­ tur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,22 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Was­ ser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,5; Fp. 93 bis 94°.

Beispiel 27 N³-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin [3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-isothiocyanat

Eine Lösung aus Schwefelkohlenstoff (3,3 ml) in Aceton (8 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 3-[3-(1- Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (12,4 g) in Aceton (30 ml) im Verlauf von 15 min bei einer Temperatur zwischen -5° und -10°C gegeben. Die Lösung wurde auf -14°C abgekühlt, und mit Quecksilber(II)-chlorid (13,6 g) in Aceton (30 ml) während 45 min versetzt. Triäthylamin (16 ml) wurde während 15 min bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 45 min am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde durch Filtration gereinigt und das Filtrat wurde im Vakuum einge­ dampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gerei­ nigt, wodurch die genannte Verbindung (6 g) als bernstein­ farbenes Öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,4.

Analyse: gefunden C 65,9%; H 7,7%; N 9,6%; S 11,1%;
theoretische Werte für C₁₆H₂₂N₂OS: C 66,2%; H 7,6%; N 9,6%; S 11,0%.

N³-[3-[3-(Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-tri­ azol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus [3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- isothiocyanat (0,9 g) und Aminoguanidin (0,45 g) wurde 3 h auf 140 bis 160° erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylace­ tat/Äthanol/0,88 Ammoniak (100 : 10 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung (0,1 g), Fp. 100 bis 101,5, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/ Äthanol/0,88 Ammoniak 10 : 1 : 1, Rf 0,3.

Beispiel 28 1-Methyl-N⁵-[3-[[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-meth­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol (0,31 g), 1-Methyl-N⁵-(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-triazol- 3,5-diamin (0,72 g) und Methansulfonsäure (1,2 ml) in trocke­ nem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt und dann 8 h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. NMR (CDCl₃) 3,75 D (1H); 3,86 D (1H); 5,20 T (1H); 5,58 S (2H); 6,00 br.S (2H); 6,40 T (2H); 6,60 S (2H); 6,62 Q (2H); 6,73 S (3H); 7,76 S (6H); 8,12 M (2H). TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 79 : 1, Rf 0,5.

Beispiel 29 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N′-Cyano-N-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]- propyl]-1-methyl-2-phenylmethylen-hydrazin-carboximidamid (2,50 g) in Piperidin (6 ml) wurde 70 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und das resultie­ rende Öl wurde auf Kieselsäure chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (1 : 1) lie­ ferte ein Öl , das aus einem Gemisch von Benzol und Cyclo­ hexan kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbin­ dung (0,29 g), Fp. 117 bis 118°, erhalten wurde. TLC Kiesel­ säure (Methanol), Rf 0,7.

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 1-Methyl-N⁶-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phen­ oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (106 mg) in Tetra­ hydrofuran (2 ml) wurde eine halbe Stunde bei Raumtempera­ tur mit 2N Salzsäure (0,2 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Piperidin (0,5 ml) behandelt, 1 h bei Raumtemperatur ge­ rührt und dann mit Natriumborhydrid (75 mg) behandelt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultie­ rende Öl wurde aus einem Gemisch von Benzol und Cyclo­ hexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (60 mg), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80 : 1, Rf 0,5.

Beispiel 30 N⁵-[4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanitril

3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol (11,2 g) wurde zu einer ge­ rührten Suspension aus Natriumhydrid (1,5 g) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 4-Brom­ butanitril (9 g) behandelt. Nach weiteren 24 h bei Raumtem­ peratur wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Äthyl­ acetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Was­ ser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die genannte Verbindung (14,8 g), Kp. 200°/0,06 mm erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80 : 1, Rf 0,8.

4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal, Semicarbazon

Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-buta­ nitril (5,16 g), Natriumacetat (7,38 g) und Semicarbazid­ hydrochlorid (7,76 g) in Äthanol (60 ml) und Wasser (60 ml) wurde über Raneynickel (12 g) bei Raumtemperatur und Atmo­ sphärendruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml reduziert. Die resultie­ rende Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organi­ schen Extrakte wurden eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als Elu­ ierungsmittel chromatographiert wurde. Dabei wurde die genannte Verbindung als farbloses Öl (4,4 g) erhalten. TLC Kie­ selsäure, Methanol/Ammoniak 80 : 1, Rf 0,7. NMR (CDCl₃) 0,28 breit. S (1H); 2,6-2,9 M (2H); 3,0-3,4 M (3H); 4,4 breit. S (2H); 6,02 (2H); 6,57 S (2H); 7,4-8,9 M (14H).

4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal

Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanol­ semicarbazon (4,34 g) in 2N Salzsäure (40 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (40 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum ein­ gedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel chroma­ tographiert, wodurch die genannte Verbindung (1,93 g) als farbloses Öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0,5. NMR (CDCl₃) 0,1 T (1H); 2,75 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 6,02 T (2H); 6,55 S (2H); 7,35 M (2H); 7,5-7,7 M (4H); 7,88 M (2H); 8,2-8,6 M (6H).

N⁵-[4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal (522 mg) und 3,5-Diamino-1,2,4-triazol (200 mg) in absolutem Äthanol (20 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Natriumborhydrid (200 mg) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatogra­ phiert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (250 mg) er­ halten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Isopropanol/ Wasser/Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,4. NMR (CDCl₃) 2,8 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,3 M (2H); 6,2 M (2H); 6,6-6,8 M (4H); 7,7 M (4H); 8,0-8,8 M (1OH).

Beispiel 31 1-Methyl-N³-(2-methoxyäthyl)-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)- phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,39 g) und Methoxyacetaldehyd- diäthylacetal (2,96 g) wurden 24 h in Äthanol (50 ml) und 2N Salzsäure (10 ml) am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Natriumborhydrid (7,6 g) behan­ delt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser behandelt, filtriert und das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,2 g), Kp. 250°/0,06 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,65.

Beispiel 32

Pharmazeutische Zubereitungen

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm-Sieb gesiebt, mit den Trägern vermengt und unter Verwendung einer Stanze mit ei­ nem Durchmesser von 6,5 mm und 8,0 mm zu einer Festigkeit von 20 bzw. 40 mg verpreßt. Tabletten mit anderen Festig­ keiten können hergestellt werden, indem man das Kompressi­ onsgewicht erhöht und passende Stanzen verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Mate­ rialien, z. B. Methylcellulose, Äthylcellulose oder Hydroxy­ propylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschich­ tet werden. Alternativ können die Tableten auch mit Zucker beschichtet werden.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm-Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien gemischt. Das Gemisch wird in Hart­ gelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderli­ chenfalls die Kapselgröße angepaßt wird, um eine Anpassung an die Erhöhung vorzunehmen.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm-Sieb gesiebt und mit Cutina HR und Lactose gemischt. Das Pulvergemisch wird mit technischem methylierten Sprit 74 O. P. befeuchtet. Es wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt wird. Die mit dem Schmier­ mittel versehenen Granulate werden unter Verwendung einer Stanze mit 8,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 kp (Schleuniger-Test) er­ halten werden.

(d) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
% Gew./Vol.
Wirkstoff
0,25
Wasser zur Injektion BP auf	100,00

Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß eine maximale Stabilität erhalten wird.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmol­ zen werden. Die injizierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehm­ baren Zyklus erhitzt werden. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedin­ gungen in sterile Ampullen eingefüllt werden.

(e) Sirup
mg/5 ml Dosis
Wirkstoff
20,0
Saccharose	2750,0
Glycerin	500,0
Puffer (wie erforderlich) @	Aromatisierungsmittel (wie erforderlich) @	Färbemittel (wie erforderlich) @	Konservierungsmittel (wie erforderlich) @	destilliertes Wasser	auf 5,0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Konservierungsmittel und das Färbemittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Der Rest des Wassers wird auf etwa 80°C erhitzt, und die Saccharose wird darin aufgelöst. Es wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vermischt, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.

(f) Creme

Eine 1%ige Creme kann hergestellt werden, indem der fein­ verteilte Wirkstoff in einem der zwei Formulierungsmittel für Cetamacrogol Cream B. P. C. aufgelöst wird.

(g) Salze
% Gew./Gew.
Wirkstoff
1,0
Propylenglykol	5,0
weißes Weichparaffin	auf 100,0

Der feinverteilte Wirkstoff wird in dem Propylenglykol sus­ pendiert und das Gemisch wird in dem geschmolzenen Weich­ paraffin dispergiert. Das Gemisch wird gerührt, bis es kalt ist.

Beispiel 33 N′-Cyano-N-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1-methyl- 2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid

Eine Lösung aus 2-(2-Furanylmethylthio)-äthanamin (7,85 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximido- thiosäure-methylester (11,60 g) in Toluol wurde 4 h am Rück­ fluß erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde abfil­ triert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die ge­ nannte Verbindung in Form farbloser Nadeln (11,2 g), Fp. 124 bis 125°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äther, Rf 0,35.

1-Methyl-N⁵-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N′-Cyano-N-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid (6,82 g) in Aceton wurde 15 min mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser ver­ dünnt, mit Toluol gewaschen und mit überschüssigem Kalium­ carbonat basisch gemacht. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte einen Gummi, der mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (4,2 g), Fp. 49 bis 51°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol, Rf 0,65.

1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-dihydro­ chlorid

Eine Lösung aus 1-Methyl-N⁵-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (253 mg) und Dimethyl- (methylen)-ammoniumchlorid (206 mg) in Acetonitril wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und in gesättigter Natriumcarbonat­ lösung aufgelöst. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden durch präpara­ tive Schichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwen­ dung von Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) getrennt. Die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,45 wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung (45 mg) in Form farbloser Körner, Fp. 157°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0,4.

Die Verbindungen der Formel I haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modi­ fizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen, und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.

Die Ratten werden durch eine Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.

Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abge­ trennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr einge­ führt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann ober­ halb der Kanüle abgeschnitten.

In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öff­ nung gemacht. Eine große Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, daß das Einlaßende der Kanü­ le aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert wird und daß ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Ma­ gens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten und sie werden so positioniert, daß die Hauptblutgefäße nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elek­ trode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flach­ bettrekorders aufgezeichnet.

Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mit­ tels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.

Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säure­ sekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustands bestimmt.

Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekre­ tion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.

Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basa­ len Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l errechnet. Die Ver­ minderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die pro­ zentuale Verminderung der Säuresekrektion, die durch Verab­ reichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.

Die ED₅₀-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, daß man eine Dosis der Testverbin­ dung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED₅₀-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Qua­ drate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.

Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise werden die fol­ genden ED₅₀-Wert erhalten:

Beispiel Nr.
ED₅₀-Wert
1
0,075
2(2)	0,17
4	0,42
7(1)	0,046
7(6)	0,06
10(1)	0,049
11(2)	0,34
13	0,022
14(1)	0,02
14(2)	0,043
14(7)	0,013
14(12)	0,054
16(1)	0,065
19(1)	0,043

Claims (4)

1. Triazolverbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate, worin
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R₂ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Phenyl- C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder Trifluormethyl bedeutet, oder worin
R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen alicyclischen Ring bilden können, welcher gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthalten kann, gegebenenfalls durch Hydroxy oder eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen substituiert sein kann und gegebenenfalls ein Sauer­ stoffatom enthalten kann,
Alk eine geradkettige oder verzweite Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Q ein Furan- oder Thiophenring bedeutet, dessen Ein­ fügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt, wobei der Furanring gege­ benenfalls angrenzend an die Gruppe R₁R₂N-Alk- einen weiteren Substituenten R₇ trägt, oder Q einen Benzol­ ring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Mole­ küls durch Bindungen in den 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt,
Halogen oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches durch Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann,
X -CH₂-, -O- oder -S- bedeutet,
worin
R₆ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
n 0,1 oder 2 bedeutet,
m 2, 3 oder 4 bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Hydroxy-C₂-C₆-alkyl be­ deutet und
R₄ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe substituiert, bedeutet und R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃- Alkyl bedeutet oder worin R₄ und R₅ zusammen die Gruppe =CR₈R₉ bedeuten, worin R₈ Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R₉ Wasserstoff bedeutet.

2. 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1-piperidinylmethyl]phenoxy]propyl]- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und seine physiologisch annehm­ baren Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• (a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel: in der R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R₃ die Zusammen­ hang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder für Gruppen stehen, die in diese Gruppen umwan­ delbar sind, und Z 2 Wasserstoffatome bedeutet, cyc­ lisiert oder
• (b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, eine Verbindung der Formel: worin V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y für NH steht und worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der For­ mel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, cyclisiert,
• (c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CR₈R₉ haben, eine Verbindung der Formel: worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammen­ hang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Carbamoylhalogenid der Formel:R₄R₅NCOHal (XIII)worin R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, daß sie eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CR₈R₉ haben, und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt, oder
• (d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR₈R₉ haben, eine Verbindung der Formel: worin Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei min­ destens eine der Gruppierungen D, D′ und D′′ eine re­ duzierbare Gruppe ist und die andere(n) die entspre­ chenden Bedeutungen gemäß der Formel I hat bzw. haben, wobei D für R₁R₂NALk- oder eine Gruppe, die unter re­ duzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwan­ delbar ist, steht, wobei R₁, R₂ und Alk die im Zu­ sammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei D′ für -CH₂NH- oder die Gruppe -CONH- oder -CH=N steht und wobei D′′ für NR₄R₅, wobei R₄ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Be­ deutung besitzt und R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet, oder eine Gruppe -NR₄COR₁₁ steht, worin R₄ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeu­ tung hat und R₁₁ für Wasserstoff, C₁-C₂-Alkyl oder Alkoxy steht, reduziert, oder
• (e) eine Verbindung der Formel: R₁R₂N-AlkQE (XXIV)in der E für (CH₂) _n X(CH₂) _m P oder CH₂P′ steht, wobei P und P′ verlassende Gruppen sind, mit einer Verbin­ dung der Formel: in der U für Wassserstoff, HS(CH₂) _m oder HO(CH₂) _m steht und R₁, R₂, Alk, Q, R₃, R₄, R₅ und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutun­ gen haben, umsetzt, oder
• (f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q eine andere Bedeutung als Benzol hat und Alk für Methylen steht, eine Gruppe R₁R₂NCH₂- in eine Verbindung der Formel: in der R₁, R₂, n, X, m, R₃, R₄ und R₅ die im Zusam­ menhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen ha­ ben, einführt, oder
• (g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ miteinander die Gruppe =CR₈R₉ bilden, eine Verbindung der Formel I, in der beide Substi­ tuenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mti einem Aldehyd R₈R₉CO, wobei R₈ und R₉ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Be­ deutungen haben, umsetzt, oder
• (h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Me­ thyl haben, eine Verbindung der Formel I, bei der beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt, oder
• (i) eine Verbindung der Formel XXXIII oder eine Verbin­ dung der Formel XXXII, worin L′′ für eine verlassende Gruppe steht, mit einem Amin R₁R₂NH oder R₄R₅NH, wobei R₁, R₂, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, worin Alk, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder
• (j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₄ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben und Alk für CH₂ steht, eine Ver­ bindung der Formel: worin Ra, R ^b und R ^c für Alkyl oder Aralkyl stehen, Q, n, X, m und R₃ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, A für ein Anion steht und Z eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel R₁R₂NH, worin R₁ und R₂ die im Zu­ sammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umsetzt, oder
• (k) wenn die Verbindung der Formel I als freie Base er­ halten wird, gegebenenfalls die freie Base in ein Salz überführt wird.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß An­ spruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch an­ nehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.